Vesicare, ytterligare ett antikolinergt läkemedel mot överaktiv blåsa

Transkript

1 1(12) Läkemedel: Vesicare (solifenacin) Företag: Astellas Pharma AB Godkänt för försäljning: Utlåtande från Läksaks expertgrupper för urologiska sjukdomar har vid överaktiv blåsa uppvisat de effekter och bieffekter som kan förväntas av ett antikolinergt läkemedel, och tillsammans med tolterodin är de rekommenderade preparaten i Kloka listan. Valet mellan de olika antimuskarina preparaten bör lämnas fritt till förskrivande läkare, i första hand primärvårdsläkare. Medicineringen med preparatet borde ha pågått åtminstone 4-6 veckor innan en meningsfull utvärdering kan ske, förutsatt att inte allvarliga biverkningar har inträffat. Ifylld miktionslista bör göras såväl före, som under, liksom vid avslutande av eventuell behandling för att utvärdera behandlingseffekten. Vesicare, ytterligare ett antikolinergt läkemedel mot överaktiv blåsa Sammanfattning Vesicare (solifenacin) är ett antikolinergikum, godkänd för behandling av symtom vid överaktiv blåsa (OAB) såsom urinträngningar (urgency), med eller utan trängningsinkontinens (urge-inkontinens), oftast med ökad urineringsfrekvens och nokturi. Rekommenderad dos solifenacin är 5 mg dagligen, men kan vid behov ökas till 10 mg. Försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre som har ökad risk för antikolinerga CNS-biverkningar samt behandling av patienter med bakomliggande ökad risk för urinretention eftersom detta symtom förekommer som sällsynt biverkan. metaboliseras av CYP3A4 och risk för interaktion finns med starka CYP3A4-hämmare såsom ritonavir, nelfinavir, itrakonazol och ketokonazol. i doserna 5 och 10 mg dagligen i tolv veckor var effektivare än placebo, utan någon direkt påtaglig dosskillnad med avseende på effekten. Antalet miktioner per dygn med solifenacin minskade med cirka två per dygn jämfört med cirka en mindre miktion per dygn för placebo. Trängningsinkontinensepisoder per dygn minskade med cirka en och en halv för solifenacin jämfört med cirka en halv för placebo. Andra antikolinerga läkemedel visade i en Cochrane-studie på i medeltal fyra till fem färre miktioner eller inkontinensepisoder per vecka. 5 mg gav färre biverkningar än solifenacin 10 mg men båda doserna gav fler biverkningar än placebo. Muntorrhet, förstoppning och dimsyn var

2 2(12) antikolinerga biverkningar som förekom i studierna. Muntorrhet sågs hos 8-14 procent samt procent av patienter behandlade med solifenacin 5 mg respektive 10 mg dagligen. Förstoppning förekom hos fyra till sju procent samt åtta till nio procent av patienter med solifenacin 5 mg respektive 10 mg dagligen. Blygsamma livskvalitetsförbättringar trots statistisk signifikans sågs i ovanstående studier. Effekten av långtidsbehandling med solifenacin, och om effekten består efter utsättning, har inte klarlagts. Studie som klarlägger långtidseffekter av solifenacin jämfört med placebo efterfrågas. i flexdos (5 mg-10 mg) jämfördes i en non-inferiority studie med tolterodin SR 4 mg. var inte sämre än tolterodin SR även om solifenacin var numerärt bättre vid vissa effektmått. hade däremot fler biverkningar än tolterodin SR. Med solifenacin noterades muntorrhet hos 30 procent jämfört med 24 procent vid tolterodin SR-behandling. Biverkningsfrekvensen för solifenacin jämfört med tolterodin SR talar inte för någon fördel av solifenacins M3-receptorsselektivitet. är endast explorativt jämfört med tolterodin IR. Jämförelser mellan solifenacin och alternativa behandlingar av överaktiv blåsa har inte gjorts. Andra antikolinerga läkemedel med indikationen överaktiv blåsa har jämförts med alternativa behandlingar och en meta-analys har visat på större symtomförbättringar med antikolinerg behandling jämfört med blåsträning. Studier som jämför solifenacin med alternativa behandlingar vid symtom på överaktiv blåsa vore värdefullt. Bakgrund Överaktiv blåsa (overactive bladder - OAB) har definierats av International Continence Society (ICS) som urinträngningar (urgency) med eller utan trängningsinkontinens (urge-inkontinens), oftast med ökad frekvens miktioner och nokturi, utan bakomliggande infektion eller annan uppenbar patologisk process [1]. I sex europeiska länder (Frankrike, Tyskland, Italien, Spanien, Sverige och Storbritannien) uppvisade 16,6 procent av populationen över 40 års ålder symtom på överaktiv blåsa och prevalensen ökade med åldern. Skillnader i prevalens förekom mellan de olika länderna, från tolv procent i Frankrike till 22 procent i Italien [1]. I USA visade en studie från 2003 att 16,5 procent av populationen (16 procent av männen, 16,9 procent av kvinnorna) över 18 år hade symtom på OAB [2]. OAB är associerat med ofrivilliga kontraktioner av detrusormuskeln, definierat som överaktivitet hos detrusormuskeln som inträffar när urinblåsan fylls. Vid normal funktion ska urinblåsan vara avslappnad när den fylls med urin [1]. Orsaken till överaktiviteten hos detrusormuskeln är inte känd men det finns två stycken huvudsakliga teorier. Den ena teorin, muskelteorin (the myogenic theory) föreslår att det beror på partiell denervering av detrusormuskeln som kan leda till en förändring av detrusormuskelns egenskaper med ökad nervexcitabilitet. Detta leder i sin tur till ökad tryckstegring i blåsan. Den andra

3 3(12) teorin, nervteorin (neurogenic theory) föreslår att skador på centrala inhibitoriska nervbanor eller sensitisering av perifera afferenta nervterminaler i urinblåsan leder till igångsättning av primitiva miktionsreflexer som triggar igång detrusormuskulaturen. En tredje teori som nyligen föreslagits, autonoma blåshypotesen, innebär att detrusoraktiviteten är en konsekvens av osynkroniserad muskelaktivitet. Detrusormuskelns nervförsörjning kommer från det parasympatiska nervsystemet (sakralt S2-S4). Den huvudsakliga neurotransmittorsubstansen är acetylkolin som verkar på M3-receptorer i detrusormuskeln i urinblåsan. I detrusormuskeln domineras muskarinreceptorpopulationen av M2-receptorer (två tredjedelar) medan M3-receptorer utgör en tredjedel. M3-receptorerna anses emellertid huvudsakligen ansvariga för kontraktionen av detrusormuskeln. M3-receptorerna finns även i annan glatt muskulatur, spottkörtlar, ögon och hjärna. Det har på grund av detta varit svårt att få fram urinblåseselektiva antikolinerga läkemedel för att undvika biverkningar [1]. Vid urodynamisk undersökning med cystometri hos patienter med överaktiv blåsa sågs ofta, under fyllnadsfasen, att kontraktioner i urinblåsans detrusormuskel uppkom, samtidigt som en känsla av trängning uppstod. Behandlingsmetoder för syndromet överaktiv blåsa inkluderar elektrostimulering, blåsträning och antikolinerga läkemedel [3]. Indikation och dosering (Vesicare) är ett antikolinergt läkemedel godkänt för behandling av syndromet överaktiv blåsa [3]. Rekommenderad dos är 5 mg en gång dagligen och kan vid behov ökas till 10 mg dagligen [4]. Farmakologi är en muskarinreceptorantagonist. Acetylkolin drar samman den glatta detrusormuskulaturen genom att binda till muskarina receptorer, framförallt till M3-subtypen [4]. Jämfört med tolterodin uppvisar solifenacin in vitro och in vivo två till tre gånger ökad selektivitet för glatt muskulatur i urinblåsa jämfört med salivkörtel i djurstudier [5, 6]. Hur det förhåller sig i människa är inte visat. metaboliseras huvudsakligen i levern via CYP3A4. Alternativa metabolismvägar kan dock bidra till solifenacins metabolism. Distributionsvolymen är 600 liter, systemisk clearance är 9,5 l/timme och solifenacins halveringstid är timmar. En farmakologisk aktiv metabolit och tre inaktiva metaboliter har identifierats i plasma. Cirka 70 procent av solifenacin utsöndras i urin och cirka 23 procent i faeces. I urinen utsöndras cirka elva procent som oförändrad aktiv substans och cirka åtta procent som aktiv metabolit [4].

4 Klinisk prövning 4(12) Fas 2-studie I en dose-finding, multicenter studie, randomiserades 225 män och kvinnor mellan år (medelålder år) med överaktiv blåsa (OAB) till antingen solifenacin 2,5 mg (n=41), solifenacin 5 mg (n=37), solifenacin 10 mg (n=35), solifenacin 20 mg (n=37), tolterodin 2 mg x 2 (n=37) eller placebo (n=38) [7]. För inklusion krävdes en medelfrekvens av 8 miktioner per dygn och åtminstone tre trängningsepisoder och/eller tre inkontinensepisoder per dygn. Patienterna i studien fick antingen aktiv substans eller placebo i fyra veckor. Patienter med symtom på bara trängningsinkontinens utgjorde cirka två tredjedelar, övriga patienter hade både trängning- och ansträngningsinkontinens men med trängningsinkontinens som dominerade. 5, 10 och 20 mg, men inte tolterodin, visade signifikanta minskningar av antalet miktioner per dygn (primärt effektmått) jämfört med placebo (tabell 1). Inga signifikanta minskningar av antalet trängningsinkontinensepisoder per dygn jämfört med placebo sågs vare sig för solifenacin eller tolterodin. Effekten av solifenacin 5, 10 och 20 mg kom i de flesta fall inom två veckor. Totalt 33 stycken (15 procent) avbröt studien varav 14 stycken (sex procent) avbröt på grund av biverkningar. Muntorrhet som biverkan drabbade 38 procent av de som behandlades med solifenacin 20 mg och 14 procent av patienter med solifenacin 5 och 10 mg jämfört med 24 procent med tolterodin 2 mg x 2. 5 och 10 mg har sedan använts i fas 3-studierna. Tabell 1: Chapple et al. [7] Placebo (n=36) 2,5 mg (n=40) 5 mg (n=37) 10 mg (n=33) 20 mg (n=34) Tolterodin 2 mg x 2 (n=37) Miktioner per dygn 11,1-1,0-9,0 11,9-1, ,5-2,2-18* 11,4-2,5-21** 11,7-2,8-23*** 12,1-1,8-15 Inkontinensepisoder per dygn 1,7-0,3-17 1,6-0,7-41 1,5-0,8-55 1,7-0,8-46 1,0-0,6-58 1,5-0,4-27 Trängningsepisoder per dygn 5,2-1,0-20 5,9-1,1-18 5,6-2,4-42 5,3-2,5-46 5,2-2,2-43 5,7-1,6-28 primärt effektmått, * p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 (jämfört med placebo) Fas 3-studier I en fas 3-studie randomiserades patienter till placebo, solifenacin 5 eller 10 mg, eller tolterodin 2 mg x 2 [8]. Kvinnor och män över 18 år (medelålder 57,5 år) med symtom på OAB i minst tre månader kunde inkluderas om de haft i medeltal minst åtta miktioner per dygn och åtminstone tre trängnings- och eller inkontinensepisoder under den tredagarsperiod som dagbokfördes. Ungefär en tredjedel av patienterna hade tidigare fått behandling för OAB och över 90 procent i varje grupp var inkontinenta (framförallt trängningsinkontinens). Effektanalysen baserades på 1033 patienter (1077 inkluderades i studien) som fick

5 5(12) åtminstone en dos studieläkemedel och som hade data från åtminstone ett behandlingsåterbesök. Studieläkemedel gavs i sammanlagt tolv veckor. Primär målsättning med studien var att jämföra effekterna av solifenacin och placebo (flera effektmått såsom antal urintömningar, trängningsepisoder och episoder av trängningsinkontinens per dygn studerades). Den statistiska powerberäkningen byggde på förväntad skillnad i antalet urintömningar per dygn mellan solifenacin och placebo. Tolterodin jämfördes explorativt med placebo och solifenacin utan formell statistisk testning. Signifikanta minskningar av antalet trängningsinkontinensepisoder och antalet inkontinens- och trängningsepisoder per dygn sågs både för solifenacin 5 och 10 mg när dessa jämfördes med placebo (tabell 2). För solifenacin 5 och 10 mg minskade antalet trängningsepisoder per dygn från i medeltal cirka sex till tre. Inkontinens och trängningsinkontinensepisoder (läckage) minskade också. Noteras bör att för de sistnämnda effektmåtten är antalet patienter i varje grupp i princip halverat vilket beror på att färre patienter hade dessa symtom (tabell 2). 105 patienter avbröt studien (9,7 procent), 31 av dessa på grund av biverkningar (2,9 procent). Studieavbrott på grund av biverkningar var något lägre i tolterodingruppen (tabell 2). Tabell 2: Chapple et al. (Fas III) [8] Placebo 5 mg 10 mg Tolterodin 2 mg x 2 Trängningsepisoder per dygn (n= per grupp) 5,3-1,4-33 5,7-2,8-52 5,8-3,0-55 5,4-2,0-38 Trängningsinkontinensepisoder per dygn (n= per grupp) 2,0-0,6-40 2,3-1,4-65 2,1-1,4-63 1,9-0,9-58 Miktioner per dygn (n= per grupp) 12,2-1,2-8,0 12,0-2, ,3-2, ,0-1,9-15 Förekomst av biverkningar (%) (n= per grupp) Muntorrhet Förstoppning Dimsyn 4,9 1,9 2,6 14,0 7,2 3,6 21,3 7,8 5,6 18,6 2,6 1,5 Studieavbrott pga biverkningar (%) (n= per grupp) 3,7 3,2 2,6 1,9 I en annan, tolvveckors, fas 3-studie randomiserades 911 män och kvinnor över 18 år (medelålder 55,8 år) till antingen placebo, solifenacin 5 eller 10 mg. 907 av dessa fick studieläkemedel [9]. Inklusionskriterierna var som i den ovannämnda studien [8]. Effektanalysen inkluderade alla randomiserade patienter som fått

6 6(12) åtminstone en dos studieläkemedel och där det fanns basvärdedata från åtminstone ett behandlingsåterbesök. Signifikanta minskningar av antalet miktioner per dygn (primärt effektmått) noterades jämfört med placebo för både solifenacin 5 och 10 mg. Bland de sekundära effektmåtten sågs signifikanta minskningar av antalet trängningsepisoder för både solifenacin 5 och 10 mg jämfört med placebo samt nokturiepisoder för solifenacin 10 mg. Studieavbrott på grund av biverkningar var numerärt något vanligare för patienter behandlade med solifenacin 10 mg jämfört med både solifenacin 5 mg och placebo (tabell 3). Tabell 3: Cardozo et al. [9] Placebo 5 mg 10 mg Miktioner per dygn (n= per grupp) # -1, , ,8-22 Trängningsepisoder per dygn (n= per grupp) -2, , ,9-52 Nokturiepisoder per dygn (n= per grupp) -0, , ,7-38 Studieavbrott pga biverkningar (%) (n= per grupp) 3,3 2,3 3,9 Studieavbrott totalt (%) (n= per grupp) 10,3 7,4 7,8 primärt effektmått, # basvärde 12,1-12,3 miktioner per dygn (övriga basvärden ej angivna) Två opublicerade fas 3-studier Två ytterligare fas 3-studier är ännu inte publicerade i sin helhet utan finns endast i abstract-form [10] samt på FDA:s hemsida (godkännandedokumentet för VESIcare) där data från dessa studier presenteras i två tabeller [11]. I båda studierna har solifenacin 10 mg jämförts med placebo och med antalet miktioner per dygn som primärt effektmått (studie 905-CL-013 och studie 905-CL-014). I studierna ingick ungefär 300 patienter i varje grupp (placebo respektive solifenacin 10 mg) och pågick i tolv veckor varav åtta veckor med studieläkemedel. Liknande inklusionskriterier förekom som i studierna ovan. Signifikanta skillnader sågs för solifenacin 10 mg jämfört med placebo i båda studierna med avseende på det primära effektmåttet. Det rörde sig även här om små faktiska skillnader såsom två till tre färre miktioner per dygn i solifenacingrupperna jämfört med en till en och en halv färre miktioner i placebogrupperna. Non-inferiority studie jämfört med tolterodin SR I tidigare studier har solifenacin jämförts med placebo och explorativt med tolterodin IR (immediate-release) två gånger dagligen. Tolterodin SR (slowrelease) som doseras en gång dagligen har tidigare jämförts med tolterodin IR och

7 7(12) visats sig vara något mer effektiv och med något färre biverkningar (23 jämfört med 30 procents muntorrhet) [12]. I en tolvveckors non-inferiority studie jämfördes solifenacin 5 till 10 mg dagligen med tolterodin SR (4 mg) en gång dagligen avseende effekt och tolerabilitet (STAR-studien) [13]. I studien ingick 1177 patienter, 578 randomiserades till solifenacin 5 mg och 599 till tolterodin SR 4 mg. Efter fyra veckor fanns möjlighet att höja dosen av solifenacin från 5 till 10 mg medan patienter med tolterodin SR fick tillägg av placebo. I solifenacingruppen valde 48 procent en doshöjning (51 procent i tolterodingruppen). visade sig inte sämre än tolterodin SR (p=0,004 för non-inferiority) vad gäller minskning av antalet miktioner per dygn (tabell 4). Muntorrhet och andra antikolinerga biverkningar förekom i något högre utsträckning för solifenacin jämfört med tolterodin SR. Studieavbrott på grund av biverkningar var 3,5 procent för solifenacin jämfört med 3,0 procent för tolterodin SR. Fler patienter med tolterodin SR (två procent) avbröt studien på grund av bristande effekt jämfört med solifenacin (1,2 procent). Tabell: 4: Chapple et al. STAR-studien [13] Miktioner per dygn Trängningsepisoder per dygn Trängningsinkontinensepisoder per dygn Inkontinensepisoder per dygn Förekomst av biverkningar (%) Muntorrhet Förstoppning Dimsyn 5-10 mg 11,8-2,4* 6,0-2,8 2,3-1,4 2,8-1,6 30,0 6,4 0,7 Tolterodin SR 4 mg 11,7-2,2 5,8-2,4 2,1-0,8 2,6-1,1 24,0 2,5 1,7 Studieavbrott pga biverkningar (%) 3,5 3,0 primärt effektmått, * p=0, 004 för non-inferiority ( inte sämre än ) Långtidsstudie Med säkerhet och tolerabilitet som primära effektmått gjordes en öppen 40 veckors studie som förlängning på två stycken tolvveckors, placebokontrollerade, dubbelblinda studier [8, 9] av solifenacinbehandling hos patienter med OAB [14]. Patienter som hade fått antingen solifenacin 5 eller 10 mg i tolvveckorsstudierna erbjöds att fortsätta ta solifenacin, inledningsvis 5 mg i fyra veckor sedan valmöjligheten att antingen stå kvar på 5 mg eller höja till 10 mg vid varje återbesök. Av patienterna från korttidsstudierna valde 91 procent (1637 av 1802) att delta och 81 procent (1329 patienter) fullföljde 40-veckorsstudien. Alla patienter som fick åtminstone en dos studieläkemedel i den öppna förlängningsstudien (n=1633) ingick i säkerhetsanalysen. I förlängningsstudien avbröt 4,7 procent på grund av biverkningar. Cirka 21 procent drabbades av mild

8 8(12) till svår muntorrhet, 9,6 procent mild till svår förstoppning och 6,9 procent mild till svår dimsyn. I analysen av långtidseffekten med solifenacin ingick endast 931 patienter eftersom patienter som tidigare randomiserats till placebo eller tolterodin exkluderades. Livskvalitet I de båda korttidsstudierna [8, 9] samt förlängningsstudien på dessa [14] mättes livskvalitet, Quality of Life (QoL), som sekundärt effektmått. Dessa data sammanställdes i en liten meta-analys [15]. The International Continence Society (ICS) rekommenderar att livskvalitet mäts i alla studier som värderar behandlingar av OAB som ett komplement till effektmått avseende urinvägssymtom [15]. QoLformuläret i studierna ovan [8, 9] var The King s Health Questionnaire (KHQ) vilket är sjukdomsspecifikt, validerat och applicerbart på både män och kvinnor [16]. Formuläret består av 21 frågor, fördelade på nio domäner: allmän hälsouppfattning (en fråga), påverkan på inkontinensen (en fråga), begränsningar på grund av inkontinensen (två frågor), social begränsning (två frågor), fysisk begränsning (två frågor), personliga relationer (tre frågor), känslor (tre frågor), sömn/energi (två frågor), mått på svårighetsgrad (fem frågor). Dessa frågor graderas poäng. Därutöver finns en tionde domän med elva frågor konstruerade för att identifiera individuella blåsproblem och effekten på patienten (symtomens svårighetsgrad). Dessa frågor graderas 0-30 poäng. Minskning av domänpoäng motsvarar en förbättring av livskvalitet (QoL) för den domänen [15]. Poängen relaterades till patientens upplevelse av blåsfunktionen där liten förbättring motsvarade en poängs förbättring av QoL-poängen, måttlig förbättring motsvarade två poängs QoL-förbättring och stor förbättring motsvarade tre poängs QoL-förbättring [17]. En QoL-poängsförbättring på åtminstone fem poäng inom varje KHQ-domän har föreslagits som en klinisk meningsfull förändring [18]. I ena studien (1033 patienter ingick i analysen) [8], sågs en statistisk signifikant förbättring av QoL för både solifenacin 5 och 10 mg jämfört med placebo inom fem av tio domäner (begränsningar på grund av inkontinensen, fysisk begränsning, känslor, mått på svårighetsgrad samt symtomens svårighetsgrad). Endast för solifenacin 10 mg noterades även en signifikant förbättring av QoL jämfört med placebo för påverkan på inkontinensen. I andra studien (857 patienter ingick i analysen) [9], visades en statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo för både solifenacin 5 och 10 mg inom fem av tio domäner (påverkan på inkontinensen, begränsningar på grund av inkontinensen, känslor, sömn/energi samt symtomens svårighetsgrad). Endast med solifenacin 10 mg sågs en signifikant förbättring av QoL jämfört med placebo för fysisk begränsning samt mått på svårighetsgrad. Båda dessa tolvveckorsstudier uppvisade således förbättringar av QoL-poäng i storleksordningen fem till sex poäng vilket kan tolkas som på gränsen till kliniskt meningsfulla skillnader. Vad gäller den tionde domänen (symtomens svårighetsgrad) noterades förbättring i QoL-poäng på endast en poäng i solifenacingrupperna jämfört med placebo där skillnaden blev signifikant. I förlängningsstudien påvisades små ytterligare förbättringar i livskvalitet [14]. En ytterligare livskvalitetsstudie är publicerad men den är emellertid oblindad och icke-kontrollerad varför bevisvärdet är ringa [19]. Två stycken validerade verktyg

9 9(12) för livskvalitet användes, Perception of Bladder Condition (PPBC) scale och the overactive bladder questionnaire (OAB-q) [20, 21] för att utvärdera effekten av solifenacin 5 till 10 mg hos 2205 patienter i tolv veckor. Signifikanta förändringar noterades för båda måtten. Det totala studiebortfallet var 18 procent och bortfall på grund av biverkningar var 9,7 procent (huvudsakligen antikolinerga biverkningar). Antikolinerga läkemedel jämfört med placebo I en Cochrane-analys från 2006 sammanfattades att antikolinerga läkemedel gav i medeltal fyra färre läckageepisoder och fem färre miktioner per vecka jämfört med placebo. Livskvalitetsförbättringarna av de antikolinerga medlen jämfört med placebo bedömdes som blygsamma [22]. Detta kan sättas i relation till studierna av Pleil där patienternas upplevda nytta av behandlingen har evaluerats. När antalet miktioner minskade med sex eller mindre per vecka upplevdes ingen nytta av behandlingen. Liten nytta upplevdes när antalet miktioner minskade med 13 per vecka och stor behandlingsnytta upplevdes när antalet miktioner minskade med 21 miktioner per vecka [23]. Jämförelser med andra behandlingar En Cochrane-analys har sammanställt studier som jämför antikolinerga läkemedel (inte solifenacin) med andra behandlingsalternativ vid överaktiv blåsa där de vanligaste var blåsträning, bäckenbottenträning med eller utan biofeedback och elektrostimulering för att påverka detrusormuskelaktivitet. Denna analys visade att symtomförbättring var vanligare med antikolinerga läkemedel jämfört med blåsträning (RR 0,73; 95 % KI 0,59 till 0,90). Kombinationen med antikolinerga läkemedel och blåsträning var också bättre än enbart blåsträning (RR 0,55; 95 % KI 0,32 till 0,93) [24]. har ännu inte jämförts med icke farmakologiska behandlingsalternativ. Biverkningar och riskgrupper Muntorrhet noterades hos 8-14 procent med 5 mg solifenacin och hos procent med 10 mg (jämfört med 19 procent med tolterodin IR). Förstoppning förekom hos fyra till sju procent respektive åtta till nio procent med solifenacin 5 mg respektive 10 mg (tre procent med tolterodin IR) [8, 9]. I STAR-studien noteras muntorrhet hos 30 procent vid behandling med solifenacin (5-10 mg) och hos 24 procent vid behandling med tolterodin SR. Förstoppning förekom också i högre utsträckning med solifenacin (6 procent) jämfört med tolterodin SR (2,5 procent) [13]. Urinretention noteras som sällsynt biverkan, solifenacin är kontraindicerat till patienter med urinretention och bör användas med försiktighet till patienter med kliniskt betydelsefull blåsobstruktion med risk för urinretention [4]. Man bör även vara försiktig vid behandling av äldre som har ökad risk för antikolinerga CNS-biverkningar.

10 Interaktioner 10(12) Vid samtidig behandling med annat antikolinergt läkemedel riskeras ökning av den terapeutiska effekten och fler biverkningar. För att undvika detta bör det gå cirka en vecka efter det att behandlingen med solifenacin avslutats innan en annan antikolinerg behandling påbörjas. Den terapeutiska effekten av solifenacin kan försvagas vid samtidig behandling med kolinerg receptoragonist [4]. Kolinesterashämmare har en teoretisk risk för interaktion med antikolinerga läkemedel eftersom dessa förväntas minska effekten av antikolinerga läkemedel [25]. Urininkontinens är ofta förekommande hos dementa och kombinationen kolinesterashämmare och antikolinergika användes i praktiken i omfattningen cirka 30 procent i en kohortstudie [26]. Risken för delirium vid samtidig behandling med kolinesterashämmare och tolterodin har pekats ut i en publikation av tre fallrapporter [27]. Effekten av läkemedel som stimulerar den gastrointestinala motiliteten, t ex metoklopramid och cisaprid, kan minskas av solifenacin [4]. Att CYP 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 från humana levermikrosomer inte blir hämmade av terapeutiska koncentrationer av solifenacin har visats i in vitro studier. metaboliseras av CYP3A4. När en kraftig CYP3A4-hämmare, ketokonazol i dosen 200 mg/dag gavs samtidigt med solifenacin resulterade detta i en fördubbling av solifenacins AUC, medan ketokonazol 400 mg/dag åstadkom en tredubbel ökning av solifenacins AUC. Maximal dos av solifenacin bör därför begränsas till 5 mg vid samtidig behandling med ketokonazol eller terapeutiska doser av andra kraftiga CYP3A4-hämmare. Vid svår njurinsufficiens eller måttlig leverinsufficiens är samtidig behandling med solifenacin och en kraftig CYP3A4- hämmare kontraindicerat. Möjliga interaktioner med andra CYP3A4-substrat med högre affinitet (t ex verapamil, diltiazem) och CYP3A4-inducerare (rifampicin, fenytoin, karbamazepin) kan finnas men detta har inte studerats. har inte setts påverka farmakokinetiken av vare sig peroralt antikonceptionsmedel av kombinationstyp (etinylöstradiol/levonorgestrel), warfarin eller digoxin [4]. Graviditet och amning [4] Risken för fosterskador hos människa, samt i vilken utsträckning solifenacin förs över till barnet vid amning är okänt eftersom det inte finns tillgängliga data. Kostnad Kostnaden per dygn är 12,40 och 14,97 kr för solifenacin 5 mg respektive 10 mg. Detta kan jämföras med tolterodin 2 mg x 2 och tolterodin SR 4 mg som kostar 12,43 kr respektive13,46 kr per dygn. Diskussion Antikolinerga läkemedel som symtomlindring mot överaktiv blåsa gav i medeltal fyra till fem färre miktioner eller inkontinensepisoder per vecka. s

11 11(12) effekter är jämförbar med dessa och de antikolinerga biverkningarna som ses är förväntade, vilket inte talar för någon klinisk relevans av solifenacins M3- receptorselektivitet. Andra antikolinerga läkemedel mot överaktiv blåsa som solifenacin jämförts med är tolterodin SR och tolterodin IR. Jämfört med tolterodin SR 4 mg dagligen var solifenacin i flexdos (5-10 mg dagligen) inte sämre än men hade däremot mer biverkningar än tolterodin SR. När andra antikolinerga läkemedel mot överaktiv blåsa har jämförts med alternativa behandlingar (såsom blåsträning, bäckenbottenträning och elektrostimulering) konstateras att kombinationen av antikolinerga läkemedel och blåsträning är bättre än enbart blåsträning. har inte jämförts med alternativa behandlingar. Trots att det i studierna är betydligt fler kvinnor än män så har inte eventuella könsskillnader i behandlingsresultatet redovisats. Eftersom solifenacin och andra antikolinerga läkemedel, i de flesta fall, inte helt botar patienter med symtom på överaktiv blåsa och är förknippade med biverkningar i relativt hög utsträckning, vore det eftersträvansvärt att identifiera de patienter som kan erhålla de mest gynnsamma effekterna av en sådan behandling. Före insättning av långtidsbehandling med solifenacin hos en äldre patient (med ökad risk för antikolinerga biverkningar) bör man också beakta att långtidseffekterna av solifenacin är oklara och livskvalitetsförbättringarna blygsamma. Studier som visar långtidseffekter av solifenacin jämfört med placebo efterfrågas. Studier som jämför solifenacin och alternativa behandlingar vid symtom på överaktiv blåsa skulle också vara av värde. Diana Rydberg ST-läkare Rickard Malmström Docent, specialistläkare Klinisk farmakologi Karolinska universitetssjukhuset, Solna Referenser 1. Hashim H, Abrams P, Drug treatment of overactive bladder: efficacy, cost and quality-of-life considerations. Drugs, (15): p Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, Abrams P, Herzog AR, Corey R, Hunt TL, Wein AJ, Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol, (6): p Läkemedelsmonografi. Vesicare. Läkemedelsverket, februari [www] Hämtat från 4 Produktresumé. Vesicare. Fass.se [www]. Läkemedelsindustriföreningen. [Hämtad , uppdaterad ] Hämtad från

12 12(12) 4. Kobayashi S, Ikeda K, Miyata K, Comparison of in vitro selectivity profiles of solifenacin succinate (YM905) and current antimuscarinic drugs in bladder and salivary glands: a Ca2+ mobilization study in monkey cells. Life Sci, (7): p Ohtake A, Ukai M, Hatanaka T, Kobayashi S, Ikeda K, Sato S, Miyata K, Sasamata M, In vitro and in vivo tissue selectivity profile of solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats. Eur J Pharmacol, (2-3): p Chapple CR, Araño P, Bosch JL, De Ridder D, Kramer AE, Ridder AM, appears effective and well tolerated in patients with symptomatic idiopathic detrusor overactivity in a placebo- and tolterodine-controlled phase 2 dose-finding study. BJU Int, (1): p Chapple CR, Rechberger T, Al-Shukri S, Meffan P, Everaert K, Huang M, Ridder A; YM-905 Study Group, Randomized, double-blind placebo- and tolterodinecontrolled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int, (3): p Cardozo L, Lisec M, Millard R, van Vierssen Trip O, Kuzmin I, Drogendijk TE, Huang M, Ridder AM, Randomized, double-blind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol, (5 Pt 1): p Gittelman MC, The efficacy and safety of solifenacin succinate in adults with overactive bladder: a multicenter, placebo-controlled study (abstract TP76). Int J Gynaecol Obstet, (Suppl 3): p Medical review. Vesicare. Drug Approval Packages (Drugs@fda). [www] U.S. Food and Drug Administration, FDA. [Uppdaterad ] Hämtat från Van Kerrebroeck P, Kreder K, Jonas U, Zinner N, Wein A; Tolterodine Study Group, Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in the treatment of the overactive bladder. Urology, (3): p Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, Toozs-Hobson P, Warnack W, Drogendijk T, Wright DM, Bolodeoku J; for the STAR study group, A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol, (3): p Haab F, Cardozo L, Chapple C, Ridder AM; Study Group, Long-term open-label solifenacin treatment associated with persistence with therapy in patients with overactive bladder syndrome. Eur Urol, (3): p Kelleher CJ, Cardozo L, Chapple CR, Haab F, Ridder AM, Improved quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin. BJU Int, (1): p Naughton MJ, Donovan J, Badia X, Corcos J, Gotoh M, Kelleher C, Lukacs B, Shaw C, Symptom severity and QOL scales for urinary incontinence. Gastroenterology, (1 Suppl 1): p. S Reese PR, Pleil AM, Okano GJ, Kelleher CJ, Multinational study of reliability and validity of the King's Health Questionnaire in patients with overactive bladder. Qual Life Res, (4): p Kelleher CJ, Pleil AM, Reese PR, Burgess SM, Brodish PH., How much is enough and who says so? Bjog, (6): p

13 13(12) 19. Garely AD, Kaufman JM, Sand PK, Smith N, Andoh M, Symptom bother and health-related quality of life outcomes following solifenacin treatment for overactive bladder: the VESIcare Open-Label Trial (VOLT). Clin Ther, (11): p Coyne K, Revicki D, Hunt T, Corey R, Stewart W, Bentkover J, Kurth H, Abrams P, Psychometric validation of an overactive bladder symptom and health-related quality of life questionnaire: the OAB-q. Qual Life Res, (6): p Coyne KS, Matza LS, Thompson CL, Kopp ZS, Khullar V, Determining the importance of change in the overactive bladder questionnaire. J Urol, (2): p ; discussion Nabi G, Cody JD, Ellis G, Herbison P, Hay-Smith J, Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2006(4): p. CD Pleil AM, Coyne KS, Reese PR, Jumadilova Z, Rovner ES, Kelleher CJ, The validation of patient-rated global assessments of treatment benefit, satisfaction, and willingness to continue--the BSW. Value Health, Suppl 1: p. S Alhasso AA, McKinlay J, Patrick K, Stewart L, Anticholinergic drugs versus nondrug active therapies for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2006(4): p. CD Stockley s Drug Interactions [www] Hämtad från Carnahan RM, Lund BC, Perry PJ, Chrischilles EA, The concurrent use of anticholinergics and cholinesterase inhibitors: rare event or common practice? J Am Geriatr Soc, (12): p Edwards KR, O'Connor JT, Risk of delirium with concomitant use of tolterodine and acetylcholinesterase inhibitors. J Am Geriatr Soc, (6): p