Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2017

Transkript

1 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2017 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin

2 Omslagsbild: 3D Ultraljudsbild foster. Ylva Carlsson, Överläkare, Petri Laapas, GE Healthcare 2

3 Klinisk forskning 2017 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2017 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Kvinnosjukvård samt Drottning Silvias Barn och ungdomssjukhus bildar tillsammans Område 1 inom Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Området har tre huvuduppgifter: sjukvård, undervisning och forskning. Sektionen för kvinnors och barns hälsa ingår i Institutionen för kliniska vetenskaper vid Sahlgrenska akademin. Sedan snart ett decennium redovisar vi årligen gemensamt forskningen i en särskild katalog som i denna årgång omfattar publikationer utgivna under Syftet med forskningsbokslutet är att samla information om alla forskningsprojekt som bedrivs här i ett dokument så att alla som arbetar vid sjukhuset och inom Västra Götalandsregionen samt vid Sahlgrenska akademin och Göteborgs universitet, men också forskare vid övriga universitetssjukhus liksom en större allmänhet, lätt kan få en bild av vår forskning. Det är angeläget att tillvarata och engagera alla yrkeskategorier av medarbetare i sjukvården som önskar involvering i forskning, utveckling och implementeringsarbete. Som framgår av redovisningen bedrivs klinisk forskning av skiftande slag med hög klass. Området bedriver stora nationella prövningar med eller utan läkemedel. Vi har flera nationella kvalitetsregister som leds av våra medarbetare och bistår vid öppna jämförelser. Området fortsätter ha utmaningar vad gäller resursutnyttjande, vilket sätter på prov både vård och kvalitetssäkring. Bemanningssvårigheter, nygamla sjukdomar som gör sitt intåg, omflyttning av öppenvården närmare hemmet, snabbare hemgång och mer egenvård - allt detta utmanar gamla hjulspår. Detta kräver i än högre grad samverkan mellan sjukvård och akademi. Här har vi möjlighet till nytänkande, att med skärpa omdana vårdprocesser och likväl öka patientsäkerhet samt patientnöjdhet. Vetenskapligt grundad kunskap behöver komma till patientnytta och på ett mer målmedvetet sätt integreras i vårdvardagen för att bidra till framtagande av evidensbaserade vårdprocesser. Kvinnosjukvård & Drottning Silvias barn och ungdomssjukhus Sektionen för kvinnors och barns hälsa Ian Milsom Områdeschef Jovanna Dahlgren Avdelningschef Pediatrik I samarbete med professor Paul Uvebrant och professor Göran Wennergren i redaktionen. 3

4 4

5 Klinisk forskning 2017, Innehåll Disputerade Nyutnämnda docenter Nyutnämnda universitetslektorer Nyutnämnda professorer Barnmedicin Jonas Abrahamsson I. Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatika-terapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi 15 II. Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn 17 Kerstin Albertsson-Wikland Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? 19 Matematiska modeller för analys av tillväxtmönster, bakomliggande hormonella regleringsmekanismer och seneffekter 19 Why is growth in children a marker of health & morbidity? 20 Mathematic modelling for analysis of growth patterns, underlying hormonal mechanisms, and late consequences 20 Stefan Berg Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland 23 Jovanna Dahlgren I. Mekanismer bakom barnfetma: Effekt av tidiga kostvanor, tarmflora och ärftlighet för aptitreglering och energiomsättning 25 II. Behandling av barnfetma 26 III. Endokrin status och tillväxthormonbehandling hos barn med syndrom 26 Olov Ekwall Kliniska och experimentella studier av central toleransutveckling 29 Anders Fasth Barns immunologiska sjukdomar med särskilt fokus på autoinflammation och thymusfunktion vid 22q11-deletionssyndromet 31 Immunological disorders among children focusing on autoinflammatory disorders and thymus function in the 22q11 deletion syndrome 31 Gun Forsander I. Bättre Diabetes Diagnos (BDD) 35 5

6 II. Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM - en nationell preferensstudie: TODS Teenagers on Diabetes Sweden 35 III. Cellförlust vid diabetesdebut, Cell-Diab 36 IV. Diabetes Ketoacidos, DKA 36 V. Tvärsnittsstudie av unga vuxna kvinnor med Typ 1-diabetes avseende kroppssammansättning och bentäthet 36 VI. Studie på kärlhälsa hos barn med Typ1-diabetes 37 Sverker Hansson Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter 39 Bill Hesselmar Allergi och astma hos barn: Livsstilsfaktorer som skyddar mot allergi och astmafenotyper hos förskolebarn 41 Birgitta Lannering I. HIT-SIOP PNET 4 en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandling för medulloblastom hos barn 45 II. The role of epigenetics in the diagnosis and monitoring of treatment response in pediatric brain tumors 45 Anders Lindblad N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning 47 Karin Mellgren I. Utveckling av nya behandlingsmetoder och minskning av biverkningar hos barn med Non Hodgkinlymfom 49 II. Studier av immunologisk återhämtning och dess koppling till biverkningar efter stamcellstransplantation hos barn. 50 III. B-lymfocyt funktion hos barn med cancer effekten av sjukdom och behandling 51 Staffan Mårild I. FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland 53 II. Idefics Family 54 Robert Saalman 1. Studie av immunregulatoriska tillstånd hos levertransplanterade barn Eosinofil esofagit och andra födoämnesinducerade eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen Studier av sjukdomsbild och orsak vid inflammatorisk tarmsjukdom 56 Diana Swolin-Eide Studier av tillväxt och skelettutveckling under barndomen 59 Göran Wennergren Astma och allergi hos Västra Götalands barn, friskfaktorer och riskfaktorer 63 Asthma and allergy in children of Western Sweden, protective factors and risk factors 64 6

7 Barnkardiologi Håkan Berggren I. Congenital heart surgery 67 II. Cerebral oxygenation 67 Malin Berghammer 1. APPROACH-IS Personcentrerad vård för vuxna med medfödda hjärtfel Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta Föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livsvillkor 1995 & Ewa-Lena Bratt 1. Utvärdering av ett strukturerat övergångsprogram för ungdomar med långvariga sjukdomstillstånd vid övergången till vuxenlivet Adole7C (AdolesCents receiving Continuous Care for Childhood- onset Chronic Conditions). Prevalens av och prediktorer för utebliven uppföljning av patienter med långvariga sjukdomstillstånd. Konsekvenser för morbiditet, mortalitet och vårdkonsumtion Prenatal screening för hjärtfel psykosociala konsekvenser 74 Mats Mellander Pre- och postnatal diagnos och behandling av livshotande hjärtfel 77 Birgitta Romlin Mätning av koagulation och trombocytfunktion under barnhjärtkirurgi 81 Jan Sunnegårdh I. Diagnostik och behandling av medfödda hjärtfel och andra hjärtsjukdomar hos barn och ungdomar, samt intellektuell utveckling, kognition och hos hjärtsjuka barn och ungdomar 83 II. Biodraftstudien utveckling av blodprov för rejektionsdiagnostik efter hjärttransplantation 84 III. Fysisk aktivitet hos hjärtsjuka barn och ungdomar 84 IV. RS-virusinfektion hos hjärtsjuka barn 84 Håkan Wåhlander I. Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel 87 II. Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn 88 III. Hjärttransplantation på barn En långtidsuppföljning 88 Ingegerd Östman-Smith Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn 89 Neonatologi Kristina Bry Role of neonatal pulmomary inflammation in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia in the newborn and in the pathogenesis of asthma and COPD in adulthood 95 7

8 Anders Elfvin Neonatal sepsis and necrotizing enterocolitis from early inflammation and dysbiosis to intestinal failure and osteopenia. 97 Maria Hafström I. Longterm outcome in extreme preterm born infants neurobehavioral aspects in a regional cohort 101 II. Cerebral palsy in extremely preterm infants in Sweden; prevalence, spectrum and comorbidities 101 III. Gender differences in symptoms and outcome after metabolic acidosis in term newborns a population based study. 101 Karin Sävman Inflammatorisk aktivering en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder 103 Birger Trollfors Invasiva infektioner hos nyfödda med speciell hänsyn till Grupp B streptokocker 105 Akutsjukvård/Barnkirurgi Kate Abrahamsson I. Neurogen blås- och tarmfunktionsstörning hos ungdomar och vuxna med ryggmärgsbråck 107 II. Kliniska studier av esofagusatresi 108 III. Diagnos och uppföljning av barn med Hirschsprungs sjukdom 110 IV. Gastroschisis 110 Sofia Sjöström Vesicouretral reflux 113 Avföringsvanor hos friska barn 114 Gundela Holmdahl Långtidsuppföljningar av barn med hypospadi och andra genitala missbildningar/dsd 117 Long-term follow-up of children with genital malformations/dsd 117 Barnneurologi, psykiatri, habilitering Per-Anders Bringfelt GOCS Validering av ett verktyg för att analysera resultatet av tidiga insatser 119 Margret Buchholz Fjärrkommunikation för personer med kognitiva och kommunikativa funktionsnedsättningar 121 Niklas Darin Neurodegenerativa sjukdomar hos barn och ungdomar 123 Ingrid Emanuelson I. Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån 127 8

9 II. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors 127 III. Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom 127 IV. Fifteen year follow-up of upper-limb function in children with moderate to severe traumatic brain injury 128 V. Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families 128 VI. Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärn- skadade barn och vuxna 128 Ulrika Ferm LekBot - en talande och lekande robot för barn med funktionsnedsättning 129 Amanda Nyberg Developing and evaluating av maltreatment prevention programme for children with communicative and cognitive disabilities 131 Eva Holmqvist Ögonstyrd dator för barn och ungdomar med flerfunktionsnedsättning vinster, hinder och förutsättningar 133 Hedvig Holm Normer på svenska för flerspråkiga barn i åldrarna 2:6-3:5 år på den impressiva delen av Reynell Developmental Language Scales III 135 Christopher Gillberg Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsåret - Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos 137 Autism and related ESSENCE disorders with early childhood onset - Epidemiology, genetics, neurobiology, psychosocial adjustment, intervention and outcome 137 Tove Hallböök Svårbehandlad epilepsi hos barn diagnostik, sjukdomskonsekvenser och behandlingsutfall 141 Tua Hassling Barns behov av skydd - om att skapa förutsättningar för återhämtning efter att ha upplevt våld i familjen 143 Kate Himmelmann Den västsvenska CP-panoramastudien 145 Ole Hultmann Våld i nära relationer 147 Anna-Lena Lagerkvist I. Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga 149 II. Styrketräning av andningsmuskler hos barn och ungdomar, som upplever andningssvårigheter i samband med fysisk träning 149 9

10 Anna-Clara Reinholdson Språk- och talsvårigheter hos barn screenade för misstänkt autism 151 Gunilla Rejnö-Habte Selassie Bedömning av cerebral lokalisation av språkfunktioner hos barn 153 Gunilla Thunberg KomHIT till SkaS ökad jämlikhet och patientsäkerhet med bilder som stöd i information och kommunikation 155 Már Tulinius Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar 157 Paul Uvebrant Neurologiska skador och funktionsstörningar hos barn. Epidemiologi, etiologi, konsekvenser och behandling av hydrocefalus, ryggmärgsbråck och perinatal plexus brachialspares. 159 Lina Wirehag Nordh Stöd till barn som är anhöriga till en förälder med psykisk ohälsa 161 Elisabet Wentz I. Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 30 år efter debut i tonåren 163 II. Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med neuropsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie 163 II. Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar 164 IV. Autistiskt ätbeteende vid anorexia nervosa 164 V. Kognition och neuropsykiatri vid anorexia nervosa 164 Anestesi Operation IVA Albert Castellheim I. MiLe-1; a project for reducing mortality and mortality in infants with congenital heart diseases after cardiac surgery 167 II. The therapeutic role of hanp infusion on post pediatric cardiac surgery kidney injury; the hanp-project 168 III. General Anesthesia and Neurodevelopmental Disorders in a Swedish Cohort of Twins 169 Kvinnosjukvård Christina Bergh Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet 171 Inger Bryman Hälsa och livskvalitet vid Turners Syndrom. Långtidsuppföljning av morbiditet, mortalitet, familjebildning och livskvalitet relaterat till genotyp och behandling

11 Mats Brännström Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning 177 Female reproductive health; translational and clinical research 177 Pernilla Dahm-Kähler Klinisk gynekologisk cancerforskning 179 Helen Elden Prediktorer och konsekvenser av långvarig graviditetsrelaterad bäcken-smärta: en longitudinell uppföljningsstudie 181 Henrik Hagberg Perinatala hjärnskador 183 Perinatal Brain Injury 183 Margareta Hellgren Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas 187 Ian Milsom Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa 189 Clinical, epidemiological and genetic studies of factors influencing female reproductive health 190 Bo Jacobsson Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik, epidemiologi och probiotika 193 Spontaneuous preterm birth: biomarkers, genetics, epidemiology and probiotics 194 Annika Strandell Acetyl-salicyl syra för att förebygga missfall en randomiserad placebokontrollerad studie 197 Pregnancy of unknown location (PUL) en randomiserad studie för att prediktera högriskgraviditeter 197 Hysterektomi och OPPortunistisk SAlpingektomi (HOPPSA) 198 Karin Sundfeldt Nya metoder för att minska dödligheten i ovarial-cancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer 199 New methods to lower mortality in epithelial ovarian can- cer; studies on ovarian tumorbiology and new biological markers for early stage ovarian cancer 199 Verena Sengpiel Förtidsbörd och andra inflammationsrelaterade graviditetsutfall 201 Ulla-Britt Wennerholm Induktion av förlossning i graviditetsvecka 41 jämfört med induktion i graviditetsvecka

12 12

13 Klinisk forskning 2017 Disputerade samt nya docenter, universitetslektorer och professorer 2017 Disputerade 2017 Barnmedicin Magnus Sabel, disputation 17 maj Brain tumors in children. Intervening with the aftermath: relapse and long term side effects Barnkirurgi Michaela Dellenmark-Blom, disputation 28 april Patient-reported outcomes in children and adolescents born with esophageal atresia - condition-specific aspects of health-related quality of life and coping Barnneurologi, psykiatri, habilitering Åsa Fyrberg, disputation 24 februari Acquired brain injury in children and adolescents: Investigating assessments of communicative participation in daily life situations Obstetrik och gynekologi Panagiotis Tsiartas, disputation 28 april Maternal and placental inflammatory biomarkers in spontaneous preterm delivery - Predictive ability, stability and neonatal associations Katja Stenström Bohlin, disputation 5 maj The importance of lifestyle factors for the outcome of gynecological surgery Linda Ögge-Englund, disputation 5 maj Glycemic properties of maternal diet in relation to preterm delivery and adverse infant birth weight. Nyutnämnda docenter 2017 Neonatologi Helena Wigert Barncancercentrum Margareta Jenholt Nolbris 13

14 Obstetrik och Gynekologi Pernilla Dahm-Kähler Nyutnämnda universitetslektorer 2017 Barnmedicin Gun Forsander, adjungerad universitetslektor Obstetrik och Gynekologi Holter Herberg Nyutnämnda professorer 2017 Barnneurologi, psykiatri, habilitering Niklas Darin, adjungerad professor 14

15 Barnmedicin Huvudman Jonas Abrahamsson Medarbetare Katarina Abrahamsson Bengt Andersson Mats Bemark Torben Ek Anders Fasth Linda Fogelstrand Britta Holmström Jerker Isacson Stefan Jacobsson Mats Josefsson Lene Karlsson Cecilia Langenskiöld Erik Matsson Karin Mellgren Torbjörn Olausson Lars Palmqvist Mirka Pinkava Eric Ronge Anna Schröder-Håkansson Margaretha Stenmarker Alexandra Walsh Finansiärer ALF Västra Götaland Barncancerfonden FoU Västra Götaland I. Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi Forskningsgruppens fokus ligger på projekt I som är indelat i fem delprojekt. Samtliga projekt är starkt kliniskt orienterade och har som syfte att öka effektiviteten av cytostatikabehandling av barn med cancer (huvudsakligen orienterat mot leukemi) och reducera biverkningarna av behandlingen. A) NOPHO-DBH AML Research Study for Treatment of Children and Adolescents With Acute Myeloid Leukaemia 0-18 Years (ClinicalTrials.gov id: NCT ) Detta är gruppens viktigaste projekt och utgörs av ett kliniskt behandlingsprotokoll, som leds från Göteborg, enligt vilket samtliga barn med AML i Norden, Belgien, Holland, Hong Kong, Israel och Baltstaterna behandlas. Det övergripande syftet med protokollet är att öka överlevnaden vid pediatrisk AML. Överlevnaden vid akut myeloisk leukemi (AML) hos barn är trots mycket intensiv behandling bara 65-70%. Den största anledningen till att prognosen är sämre än vid ALL är att sjukdomen är mer resistent mot behandling men flera andra faktorer är också viktiga. Eftersom sjukdomen är ovanlig, bara fall i Sverige årligen, har det av statistiska skäl varit svårare att studera både prognostiska faktorer och betydelsen av olika behandlingselement. Vi har dock nyligen kunnat visa att tidigt terapisvar, mätt med flöldescytometri som sk minimal residual disease (MRD), är den viktigaste prognostiska faktorn. Samtidigt visade vi att det var möjligt att standardisera MRD metoden så att den kunde användas i en klinisk multicenterstudie. Vi har också visat att stamcellstransplantation (SCT) kan användas för att bota även patienter med ett dåligt initialt terapisvar. Vi har därför designat en studie där vi efter två induktionskurer mäter MRD svaret och använder det för riskgruppering av patienterna. De som svarar bra får traditionell konsolidering med cytostatika medan de med dåligt svar (ca 15%) ges SCT. Eftersom resultatet av induktionsbehandlingen är så viktig för utgången inkluderar protokollet två randomiserade studier som testar olika behandlingselement. I första kuren prövar vi vilken av liposomalt daunorubicin eller mitoxantrone som är den mest effektiva antracyklinen och i andra kuren testar vi två etablerade kurer mot varann (Cytarabin/Etoposide/Liposomalt daunorubicin vs Cytarabin/ Fludarabin/Liposomalt daunorubicin). Studien påbörjades april 2013 och har hittills rekryterat ca 150 barn (planerat 300). De övergripande resultaten ser mycket lovande ut. I studien ingår även att jämföra om MRD mätt med PCR av fusionsgener ger adderad prognostisk information jämfört med MRD mätt med flödescytometri. En studie av hälsorelaterad livskvalitet, också ledd från vår grupp, ingår också i studien. Projektet har rönt stort internationellt intresse och Spanien planerar att ansluta

16 B) Optimizing 6-mercaptopurine therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia by using allopurinol (ClinicalTrials.gov id: NCT ) Detta är ett helt nytt projekt som kunde initieras när de randomiserad studierna i delprojekt E slutfördes i mars Underhållsbehandling är en viktig del av behandlingen av ALL och pågår i över ett års tid för majoriteten av patienterna. Barnen får oral terapi med 6-mercaptopurin (6MP) och metotrexate där doserna styrs så att leukocyterna i blodet ligger mellan 1,5-3 x 109/L. Om barnen ofta ligger över målvärdet ökar risken för återfall medan de som ligger under löper risk för allvarliga biverkningar. Metabolismen av 6MP är komplicerad med stor inter-individuell variation. Grovt förenklat metaboliseras 6MP till 6-thioguanine (6TG) som anses stå för den huvudsakliga anti-leukemiska effekten och till 6-metylmercaptopurin (6MMP) som mer tros orsaka biverkningar framför allt från levern. Majoriteten av barnen kan behandlas så att de ligger inom målintervallet under större delen av tiden. Det finns dock en del barn där man trots doshöjningar har svårt att nå målvärdet. Likaledes finns de som får biverkningar i form av svår leverpåverkan och/eller frekventa episoder av hypoglykemi. Dessa barn har ofta höga nivåer av 6MMP och låga 6TG nivåer. Studier på vuxna och barn som behandlas med 6MP för inflammatorisk tarmsjukdom har också visat att en del individer har en hög 6MMP/6TG kvot och att detta samvarierar med dålig effekt och ökade biverkningar. Genom att ge tillägg av allopurinol, som påverkar metabolismen av 6MP, har man lyckats sänka 6MMP/6TG kvoten och få bättre klinisk effekt. Vi har nu startat en klinisk fas 2 studie (Clinical trials id: NCT ) där vi på 60 barn skall utvärdera hur tillägg av allopurinol under en 12 veckors period förändrar metabolitnivåerna, påverkar hematologiska och levervärden samt biverkningar. Studien leds från vår grupp men rekryterar barn från hela Sverige samt delar av Finland. Om studien ger förväntat resultat kan allopurinol prövas i en fas 3 studie i nästa stora behandlingsprotokoll för ALL som väntas starta C) B-lymfocyt funktion hos barn med cancer effekten av sjukdom och behandling Immunsystemet påverkas kraftigt av cytostatikabehandling men framför allt för hematologiska maligniteter inverkar sjukdomen. T cells funktion är relativt väl undersökt på barn med cancer under och efter behandlingen. Däremot är funktionen av B cellerna som är nödvändiga för antikroppsbildning mycket dåligt studerat. Vi har insamlat prover från 35 barn med leukemi och 35 med solida tumörer vid diagnos, uppnådd remission och efter avslutad behandling. Vi har analyserat dessa med kvantifiering av olika B och T cell subset och funktionell karaktärisering av B cellerna pågår. Vi analyserar väldigt många olika immunologiska parametrar och då dessa är starkt korrelerade använder vi multivariata statistiska modeller för att identifiera mönster. Ökad kännedom om B lymfocyternas funktion vid barncancer kan möjliggöra riktade åtgärder i syfte att minska barnens immunsuppression. D) Kvantifiering av cytostatika i enskilda levande leukemiceller Trots att kunskapen om biologiska och genetiska avvikelser i cancerceller ökat explosionsartat det senaste decenniet är målriktad behandling bara en realitet för ett fåtal cancertyper. Därför kommer cytostatika att fortsätta utgöra en hörnpelare för behandling av barncancer. Både den anti-neoplastiska effekten liksom biverkningarna är direkt beroende av de intracellulära koncentrationerna av de cytostatika som används. Idag doseras alla cytostatika i relation till barnens kroppsyta eller vikt. Eftersom det är en stor interindividuell variation i metabolisering och eliminering av dessa droger innebär detta att en del individer exponeras för suboptimala nivåer vilket leder till sämre effekt mot tumörcellerna och en del till för höga nivåer vilket leder till svåra biverkningar. Vi har i m ånga år försökt utveckla en metod att i enskilda levande celler kvantifiera mängden cytostatika. Vi använder Raman spektroskopi för att mäta de specifika Raman signaler som många cytostatika avger. Vårt stora problem är att drogerna finns i låga halter i en miljö där många andra Raman aktiva molekyler finns. Vi har därför utvecklat sofistikerade metoder för signalförstärkning där vi introducerar silverkolloider täckta med ett monolager av en Raman aktiv standard in i cellerna. För att utnyttja informationen från spektra optimalt använder vi sedan avancerad multivariat kalibrering för kvantifikation. Vi kan nu mäta halten av flera cytostatika i plasma och också identifiera cytostatika i relation till intracellulära strukturer. Vi arbetar nu vidare för att söka öka känsligheten i metoden så att vi kan kvantifiera mängden cytostatika i de enskilda cellerna. Om vi lyckas innebär det att man på ett enkelt sätt skulle kunna mäta innehållet i en individs friska och cancerceller och därigenom få möjlighet att optimera doseringen. 16

17 E) ALL2008 protocol for treatment of acute lymphoblastic leukemia in childhood ALL2008 är ett nordiskt kliniskt forskningsprotokoll som startade Huvudsponsor är Rigshospitalet, Köpenhamn men vår grupp har varit nationellt ansvarig för Sverige som bidragit med flest patienter till studien (Göteborg ensamt har bidragit med ca 10% av alla). Protokollet omfattar alla barn med ALL 1 år och hittills är 900 barn inkluderade. Det innefattade två randomiserade studier som avslutades i mars Där kunde vi visa att intensifiering av 6-mercaptopurin dosering under konsolidering inte gav bättre effekt och att reduktion av antalet PEG-asparaginase injektioner från 15 till 8 gav betydligt mindre biverkningar utan att resultera i sämre överlevnad. Protokollet har redan resulterat i flera publikationer men fortfarande återstår många analyser av resultat i olika subgrupper samt analys av specifika biverkningar. Protokollet, som för barnen resulterade i en femårsöverlevnad på runt 90%, inkluderade också vuxna upp till 45 års ålder. För de vuxna innebar behandlingen en dramatisk förbättring av överlevnaden jämfört med tidigare protokoll. II. Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn Allogen stamcellstransplantation (SCT) används vid behandling av särskilt terapiresistenta former av barnleukemi där konventionell behandling med kemoterapi har dålig prognos och vid immundefekter eller medfödda hematologiska sjukdomar. Efter SCT ser man ibland, med hjälp av s.k. chimerismanalys (CA), hur andelen donatorceller successivt sjunker i blodet hos patienten som istället får en ökande andel egna celler. Detta kallas för stigande chimerism och innebär att donatormärgens function sviktar med en mycket kraftigt ökad risk för återfall eller rejektion. Genom immunintervention, där man minskar på den immunhämmande behandling som alla transplanterade patienter får och/eller tillför nya lymfocyter från donatorn kan man i vissa fall stoppa denna stigande chimerism. Detta innebär att man vid maligna sjukdomar minskar risken för återfall och vid benigna risken för rejektion av transplantatet. Flera viktiga frågor behöver besvaras innan man kan optimera denna terapiform. Man vet idag inte vilka subset av vita blodkroppar som bör analyseras för att uppnå bäst känslighet och om samma subset kan användas för uppföljning av maligna och ickemaligna sjukdomar. Likaså vet man inte hur tätt man behöver utföra analysen. Vi har därför mellan 2007 och 2011 longitudinellt följt 50 barn som genomgått SCT vid vår klinik med täta analyser av chimerismen på fyra av de teoretiskt mest intressanta typerna av vita blodkroppar (T-lymfocyter, B-lymfocyter, NKceller och myeloiska celler). Vi har samtidigt analyserat patienternas immunfunktion med avseende på kvantitet och function av olika lymfocytsubset samt registrerat kliniska parametrar som överlevnad och förekomst av avstötning. Den mycket omfattande datamängden kommer nu att analyseras med hjälp av multivariata statistiska modeller. Pågående doktorandprojekt Lene Karlsson (Projekt Ia Prognostiska faktorer vid AML. Jämförelse av flödescytometri och PCR av fusionsgener för bestämning av MRD. Cecilia Langenskiöld (Projekt Ib B lymfocyt funktion hos barn som behandlas för cancer) Anna Schröder-Håkansson (Projekt Ia Hälsorelaterad livskvalitet vid behandling av AML) Alexandra Walsh (Projekt Id Kvantifiering av cytostatika i levande friska och maligna celler) Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Alm, SJ., Engvall, C, Asp, J, Palmqvist, L, Abrahamsson, J & Fogelstrand, L. Minimal residual disease monitoring in childhood B lymphoblastic leukemia with t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1: concordant results using quantitation of fusion transcript and flow cytometry., International journal of laboratory hematology., 39:2, s , Creutzig, U, Dworzak, M N, Zimmermann, M, Reinhardt, D, Sramkova, L, Bourquin, J P, Hasle, H, Abrahamsson, J, Kaspers, G, van den Heuvel, M M, Reedijk, A M J, De Moerloose, B, Locatelli, F & Masetti, R, Characteristics and outcome in patients with central nervous system involvement treated in European pediatric acute myeloid leukemia study groups., Pediatric blood & cancer., 64:12,

18 3. Karlsson, L, Forestier, E, Hasle, H, Jahnukainen, K, Jónsson, Ó G, Lausen, Bi, Norén Nyström, U, Palle, J, Tierens, A, Zeller, B, Abrahamsson, J, Jonsson, OG. & Nyström, U Noren, Outcome after intensive reinduction therapy and allogeneic stem cell transplant in paediatric relapsed acute myeloid leukaemia, British Journal of Haematology., 178:4, s , Marincevic-Zuniga, Y, Dahlberg, J, Nilsson, S, Raine, A, Nystedt, S, Lindqvist, CM, Berglund, E C., Abrahamsson, J, Cavelier, L, Forestier, E, Heyman, M, Lonnerholm, G, Nordlund, J, Syvanen, A-Ch, Lönnerholm, G & Syvänen, A-C, Transcriptome sequencing in pediatric acute lymphoblastic leukemia identifies fusion genes associated with distinct DNA methylation profiles, Journal of Hematology & Oncology., 10, Nielsen, S. N., Eriksson, F., Rosthoej, S., Andersen, M. K., Forestier, E., Hasle, H., Hjalgrim, L. L., Aasberg, A., Abrahamsson, Jonas, Heyman, M., Jonsson, O. G., Pruunsild, K., Vaitkeviciene, G. E., Vettenranta, K., Schmiegelow, K., Jónsson, Ólafur G. & Vaitkeviciené, Goda E., Children with low-risk acute lymphoblastic leukemia are at highest risk of second cancers, Pediatr Blood Cancer., 64:10, Nielsen, Stine Nygaard, G, K, Nersting, J, Abrahamsson, J, Lund, B, Kanerva, J, Jónsson, Ó G, Vaitkeviciene, G, Pruunsild, K, Hjalgrim, L Lyngsie & Schmiegelow, K, DNA-thioguanine nucleotide concentration and relapse-free survival during maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukaemia (NOPHO ALL2008): a prospective substudy of a phase 3 trial., The Lancet. Oncology., 18:4, Ranta, S, Palomäki, M, Levinsen, M, Taskinen, M, Abrahamsson, J, Hasle, H, Jahnukainen, K, Heyman, M & Harila-Saari, A, Presenting features and imaging in childhood acute myeloid leukemia with central nervous system involvement., Pediatric blood & cancer., 64:12, Støve, H K, Sandahl, J Damgaard, Abrahamsson, J, Asdahl, P H, Forestier, E, Ha, Shau-Yin, Jahnukainen, K, Jónsson, Ó G, Lausen, B, Palle, J, Zeller, B, Hasle, H, Stove, Heidi K & Jonsson, O G., Extramedullary leukemia in children with acute myeloid leukemia: A population-based cohort study from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO)., Pediatric blood & cancer., 64:12, Toft, N, Birgens, H, Abrahamsson, J, Griškevičius, L, Hallböök, H, Heyman, M, Klausen, T W, Jónsson, Ó G, Palk, K, Pruunsild, K, Quist-Paulsen, P, Vaitkeviciene, G, Vettenranta, K, Åsberg, A, Frandsen, T L, Marquart, H V, Madsen, H O, Norén-Nyström, U & Schmiegelow, K, Results of NOPHO ALL2008 treatment for patients aged 1-45 years with acute lymphoblastic leukemia., Leukemia., Zeller, B, Glosli, H, Forestier, E, Ha, Shau-Yin, Jahnukainen, K, Jónsson, Ó G, Lausen, B, Palle, J, Hasle, H, Abrahamsson, J & Jonsson, O G., Hyperleucocytosis in paediatric acute myeloid leukaemia: the challenge of white blood cell counts above 200 x 109/l. The NOPHO experience , British Journal of Haematology., 178:3, s ,

19 Barnmedicin Huvudman Kerstin Albertsson- Wikland gu.se Medarbetare Björn Andersson Ebba Brann John Chaplin Lars Gelander Anton Holmgren Berit Kriström Lauren Lissner Elena Lundberg Lotta Moraeus Andreas Nierop Aimon Niklasson Anders Nygren Anders Oden Agneta Sjöberg Anders Tidblad Finansiärer ALF Västra Götaland Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? Matematiska modeller för analys av tillväxtmönster, bakomliggande hormonella regleringsmekanismer och seneffekter Sammanfattning Detta forskningsprogram har som mål att förstå hur barns tillväxt regleras och utröna dess prediktionsvärde för sjukdom under barndom & vuxenliv. Ett barns tillväxt, utgör ett integrerat mått på fysiskt och psykiskt välbefinnande och består av nutritionsberoende spädbarnstid, GH/IGF beroende barndom och en också könssteroid beroende pubertetsperiod. Vår hypotes är, att ökad känslighet för omgivningsfaktorer mellan tillväxtperioder, via epigenetisk genförändring leder till ändrad hormonbalans, tillväxt och metabolism. Vi använder tillväxt som proxy, och kan med hjälp av olika matematiska modeller beskriva de olika tillväxtperioderna. Vi vill nu kartlägga tillväxt hos väldefinierade grupper av barn med olika sjukdomar och syndrom och därefter lägga in den erhållna kunskapen i en datoriserad tillväxtmodul. Vi har utvecklat en unik mortalitetsmodell, baserad på födelseinformation av de ungefär 4 Milj som föddes i Sverige Med hjälp av dessa har vi belagt, att den ökade dödlighet hos de tidigare GH-behandlade kan förklaras av födelsekarakteristika och inte GH-behandling, som felaktigt postulerats, och föranlett underbehandling av GH i världen. Vi har också visat, att den GH-beroende tillväxten utgör en funktion av ett barns GH-insöndring och dess GH-känslighet i vävnader. Vi har utvecklat matematiska prediktionsmodeller för tillväxtsvar på GH-behandling, ett mått på GH-känslighet hos ett enskilt barn. Detta möjliggör paradigmskifte från dagens viktbaserade fixa GH-dos till individuell känslighetsbaserad behandlingsregim, för att med hög säkerhet uppnå ett fördefinierat behandlingsmål avseende vuxenlängd, normaliserad metabolism, QoL och kognition. Våra tillväxtkurvor, baserade på GROWup1974-cohorten infördes vid milleniet som kliniskt verktyg inom svensk hälso-/sjukvård. De kommer att uppdateras med nya tillväxtkurvor baserade på friska barn från ej rökande mödrar från GROWup1990-cohorten, med datoriserat beslutsstöd, då vår innovativa tillväxtmodell, QEPS, möjliggör individuell prediktion med känd precision. Vår forskning berör samtliga barn i världen och stora patientgrupper inom vuxensjukvård. Den syftar till att besvara frågeställningar om hur barns tillväxtmönster normaliseras vid hormonbehandling liksom hur tillväxtmönster avspeglar fysisk/psykisk sjukdom. Händelser som under/ övernutrition under övergångsperioder mellan tillväxtfaser kan ändra reglering av tillväxt, metabolism, fertilitet samt öka risk för morbiditet i vuxenlivet. Utveckling pågår av datoriserade beslutsstöd för tillväxt, 19

20 att användas inom all barnhälsovård, för remittering av rätt barn till rätt instans inom sjukvården. Våra förbättrade diagnostiska och terapeutiska redskap/regimer har redan idag avgörande betydelse för prevention, förbättrad diagnostik och behandlingsstrategier. Bland annat har vi tagit fram: Ny tillväxtmodell (QEPS), som matematisk förklarar tillväxt för att individualisera tillväxtprediktion och förstå patologisk tillväxt; vars matematiska mått (med individuell precision) kan användas för att beskriva och jämföra olika patientmaterial, Prediktionsmodeller för diagnostik och individualiserad GH-behandling för såväl tillväxt som icke tillväxteffekter Optimerad GH-behandling i hela världen tack vare förenklad och effektivare behandling i hemmet med daglig adekvat dos. Mortalitetsmodell (baserad på MFM , av 4 Milj), hitintills använd för att visa att födelsekaraktäristika och inte GH-behandling förklarar ökad mortalitet hos GH-behandlade. Kommande resultat kommer att ytterliga effektivera hälso- och sjukvård, såväl ur hälsoekonomiskt perspektiv: bättre prevention, optimal diagnostik och behandling, som ur patientperspektiv med skräddarsydd behandling av enskilt barn. Vårt långsiktiga tvärvetenskapliga kliniska forskningsprogram, utgår från världsunika populations- och patientmaterial, följda under år avseende tillväxt och hormoner, där våra matematiska modeller nu blir verktyg för att ge oss fördjupad insikt om hur tillväxt regleras och ett barn re-programmeras. Why is growth in children a marker of health & morbidity? Mathematic modelling for analysis of growth patterns, underlying hormonal mechanisms, and late consequences Summary Growth patterns in children mirror physical and psychological well-being and predict future health. Our hypothesis is that growth transition reflects activation of the hormonal axis that is important for the growth phase to come, affecting height, body composition, fertility, cognition and lifespan. We can use growth as a proxy, since we developed growth models, which identify and mathematically describe the functions of the different growth phases for children. This QEPS model has only four functions: Quadratic Exponential Puberty Stop. So far, we have shown gender specific secular trends for growth and detected that childhood BMI is positively associated with earlier onset of reduced specific pubertal growth. Due to increased prepubertal growth they end up with unchanged adult height. We will now continue to scrutinize the different phases of growth of well characterized groups of children with different diseases and syndromes. This model provides tools to identify biological variables for medical decision-making and explore their utility in clinical practice, for individual prediction, improved diagnosis and treatment. By this we will obtain essential new knowledge, needed for being able to develop an outstanding computerized growth model, our ultimate goal, for implementation in preventive health care systems worldwide. This clinical research program is based on years of longitudinal data from generations of population studies. We will now update our gender-specific growth references that in Sweden since the millennium have been based on the GROWup1974 birth cohort by using only data from healthy children of non-smoking mothers from the GROWup1990 birth cohort; Thereby, constructing a sharper tool for identifying abnormal growth. We will study generational growth patterns over 2-3 generations, using our innovative mathematical growth model, QEPS. We will also use our model on data from randomized, controlled clinical trials to elucidate the hormonal mechanisms underlying normal growth and its reprogramming in children with growth failure. GH treatment regimens across the world have been based on our results since 30 years, and can now be changed to individualize GH dosing, that will be based on prediction model-derived estimates of responsiveness. Thereby children can attain a predefined target height with normalized metabolism and cognition. We also have developed an unique mathematic model for mortality using not only age, gender and calendar 20

21 year, but also birth information as gestational age, length, weight and malformations. Data from the entire Swedish population born , ~4 million was used. By using this mortality model adjusting for birth characteristics, we have already shown that these, and not the GH treatment, explain the increased mortality in GH-treated individuals. This research program will be undertaken by a team of researchers who over many years have been the pioneers and leaders in the field of child growth. During the previous period we have finally succeeded in developing innovative mathematic models for growth and mortality, and started to utilize these instruments in our unique cohorts. We wish to continue to explore different patient groups using these tools, and to implement the knowledge obtained into preventive care and clinical practise. Thus, we will not retire but use the coming 3 years for this work, while we are handing over to the young researchers, the PhD students and postdocs of the team, who are eager to continue with the research questions of this project. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Brann, E, Chaplin, J, Leu Agelii, M, Sjöberg, A, Niklasson, A, Albertsson-Wikland, K & Lissner, L, Declining Well-Being in Young Swedes Born in 1990 Versus 1974, The Journal of adolescent health : official publication of the Society for Adolescent Medicine., 60:3, Holmgren, A, Niklasson, A, Gelander, L, Aronson, A S, Nierop, A F M & Albertsson-Wikland, K, Insight into human pubertal growth by applying the QEPS growth model., BMC pediatrics., 17:107, Holmgren, A, Niklasson, A, Nierop, A F M, Gelander, L, Aronson, A S, Sjöberg, A, Lissner, L & Albertsson-Wikland, K, Pubertal height gain is inversely related to peak BMI in childhood., Pediatric research., 81:3, 2017 Disputerade 2017 Elena Lundberg: Responsiveness of Growth Hormone in Children. Huvudhandledare: Med Dr Berit Kriström, Umeå Universitet Ebba Brann: Huvudhandledare: professor Lauren Lissner, Institutionen för Medicin; övriga biträdande handledare: professor Agneta Sjöberg, IKI, docent John Chaplin. Pågående Doktorandprojekt Huvudhandledare Anton Holmgren: Intergenerational variations in growth patterns. Biträdande handledare: docent Aimon Niklasson, professor Lauren Lissner, Med Dr Lars Gelander. Biträdande handledare Anders Tidblad: Short and Long-term Safety of Childhood Growth Hormone Treatment Huvudhandledare: professor Lars Sävendahl; KI; övriga biträdande handledare: docent Klas Ekström, KI; docent Helle Kieler, KI. 21

22 22

23 Barnmedicin Huvudman Stefan Berg Medarbetare Anders Fasth Vanda Friman Eric Ronge Rebecca Rupröder Per Wekell Finansiärer FoU Västra Götaland Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland Sammanfattning Autoinflammatoriska sjukdomar är ett relativt nytt samlingsnamn på en grupp av sjukdomar som alla karaktäriseras av återkommande attacker av generaliserad inflammation (autoinflammation) där ingen infektiös eller autoimmun orsak kan identifieras. Dessa tillstånd har tidigare benämnts periodiska febrar. Vanliga symtom är feber, artralgier/artriter, hudutslag under attacker, kraftig inflammatorisk inflammation och ofta start tidigt i livet. Patienterna är ofta symptomfria mellan attackerna. Autoinflammatoriska sjukdomar kan indelas efter ärftlighet. Familjär Medelhavsfeber (FMF) och Hyper-IgD syndrom (HIDS) är autosomalt recessiva sjukdomar. Till de autosomalt dominanta räknas TNF-receptor associerad periodiskt syndrom (TRAPS), Muckle-Wells syndrom (MWS), Familjär köldurticaria (FCU) och Chronic Infantile Neurological and Cutaneous Articular syndrome (CINCA). Uppskattningsvis finns ingen känd mutation hos 3/4 av patienter med autoinflammatorisk sjukdoma. Av dessa är Periodisk Feber Aftös stomatit, Pharyngit och Adenit (PFAPA) troligen det vanligaste tillståndet. Fortfarande kan dock en stor andel av patienter med periodisk feber ej klassificeras till någon av de kända specifika sjukdomarna. Autoinflammatoriska sjukdomar är viktiga att studera av flera skäl. Med en stor invandring från Östra Medelhavsområdet har FMF kommit att få en allt större betydelse. Sjukdomen är behandlingsbar och utan behandling utvecklar en betydande andel av patienterna amyloidos och njurinsufficiens. Ökad kunskap om mekanismer för inflammation hos de ärftliga autoinflammatoriska sjukdomarna öppnar dörren till terapi. För många barn med autoinflammatorisk sjukdom innebär sjukdomen försämrad livskvalitet med feber, sjukdomskänsla och smärta. För en lite grupp innebär sjukdomen komplikationer i form av amyloidos, njurinsufficiens och för tidig död. Sjukdomsepisoderna får också stora sociala konsekvenser såväl för barnet som dess föräldrar. Syftet med studien är att beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar, vilket hittills är mycket knapphändigt. Vi avser att beskriva den kliniska bilden inklusive inflammatoriska parametrar, ärftlighetsgång och förlopp. Preliminära resultat Etthundrafemtiotvå patienter har undersökts avseende autoinflammatorisk sjukdom. Familjär medelhavsfeber (FMF) var den enskilt största sjukdomen med 68 patienter. Ingen av patienterna med FMF har etniskt ursprung från Sverige. Av de med klinisk diagnos FMF, så har mutationsanalys gjorts på 53. Av dessa var 23 (43%) homozygota för mutation i MEFV genen. Åtta (15%) var heterozygota. Ingen mutation påträffades i 22 fall (42%). 23

24 Den näst vanligaste sjukdomen var PFAPA med 30 fall. Detta är en rent klinisk diagnos och någon känd mutation finns ej. Av dessa har 10 tonsillektomerats på indikationen PFAPA. Alla har förbättrats och åtta (10%) har blivit helt symptomfria. En familj med CINCA/FCU har identifierats. En familj med MWS/FCU utreds. En familj (fyra personer) med misstänkt TRAPS undersöks. Totalt har mutationsanalys gjorts på 24 patienter med symtom som skulle kunna stämma med HIDS men alla mutationsanalyser har varit negativa. En stor grupp är autoinflammatorisk sjukdom som varken kliniskt eller genetiskt kan klassificerats till en känd sjukdomsgrupp. Fyrtiosju fall av detta har identifierats. Vi förväntar oss att kunna beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar. Uppgifter om incidens och prevalens är ytterst bristfällig förutom avseende FMF. Kliniska data och laboratorieparametrar finns beskrivna för de ärftliga formerna av autoinflammatorisk sjukdom. Vi hoppas att kunna beskriva mer noggrant de icke ärftliga formerna där mycket kunskap saknas. Detta görs för att kunna ge mer information till patienter om prognos och eventuell behandling. Ökad kunskap om de autoinflammatoriska sjukdomarna kan medföra att många onödiga undersökningar undviks, minskade antal sjukbesök och att antibiotikakurer kan förhindras. Bättre kunskap om sjukdomen både hos behandlande läkare och patienter ger även en ekonomisk besparing. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bugaytsova, J A., Björnham, O, Chernov, Y A., Gideonsson, P, Henriksson, S, Mendez, M, Sjöström, R, Mahdavi, J, Shevtsova, A, Ilver, D, Moonens, K, Quintana-Hayashi, M P., Moskalenko, R, Aisenbrey, Cr, Bylund, G, Schmidt, A, Åberg, A, Brännström, K, Königer, V, Vikström, S, Rakhimova, L, Hofer, A, Ögren, J, Liu, Hui, Goldman, M D., Whitmire, J M., Ådén, J, Younson, J, K, Charles G., Gilman, H., Chowdhury, A, Mukhopadhyay, Asish K., Nair, G. Balakrish, Papadakos, K S., Martinez-Gonzalez,, Sgouras, N., Engstrand,, Unemo, M, Danielsson, D, Suerbaum, Sn, Oscarson, S, Morozova-Roche, L A., Olofsson, A, Gröbner, G, Holgersson, J, Esberg, A, Strömberg, N, Landström, M, Eldridge, A M., Chromy, BA., Hansen, Lori M., Solnick, Jay V., Lindén, S K., Haas, R, Dubois, A, Merrell, D. Scott, Schedin, S, Remaut, H, Arnqvist, A, Berg, D E., Borén, T, Koeniger, V, Åden, J, Linden, S K., Boren, T, Bjornham, O., Sjostrom, R., Aberg, A., Brannstrom, K., Koniger, V., Vikstrom, S., Ogren, J., Aden, J., Grobner, G., Stromberg, N. & Landstrom, M., Helicobacter pylori adapts to chronic infection and gastric disease via ph-responsive baba-mediated adherence, Cell Host and Microbe., 21:3, s , Patriksson, K, Berg, M, Nilsson, S & Wigert, H, Communicating with parents who have difficulty understanding and speaking Swedish: An interview study with health care professionals, Journal of Neonatal Nursing., 23:6, s , Wekell, P, Berg, S, Karlsson, A, & Fasth, A, Toward an Inclusive, Congruent, and Precise Definition of Autoinflammatory Diseases., Frontiers in immunology., 8, s. 497,

25 Barnmedicin Huvudman Jovanna Dahlgren Medarbetare Gerd Almqvist-Tangen Marita Andersson-Grönlund Mats Andersson Carina Ankarberg-Lindgren Stefan Bergman Anna Björk Katarina Boustedt Fredrik Bäckhed Karin Fast Hans Fors Eva Gronowitz Ann-Katrine Karlsson Kjersti Kvernebo Sunnergren Joel Kullberg Kajsa Järvholm Thomas Kintis Emma Kjellberg Lovisa Lovmar Helena Ly Torsten Olbers Lovisa Sjögren Eira Stokland Lina Raffa Josefine Roswall Elisabet Wentz Finansiärer ALF Västra Götaland FoU Västra Götaland IngaBritt och Arne Lundbergs Forskningsstiftelse Knut & Alice Wallenberg Vetenskapsrådet I. Mekanismer bakom barnfetma: Effekt av tidiga kostvanor, tarmflora och ärftlighet för aptitreglering och energiomsättning Sammanfattning Globalt över världen fortsätter barnfetman att öka till nivåer som påminner om epidemi med framförallt ett ökat insjuknande i typ-2 diabetes. I Sverige har vi under senaste 5-10 åren lyckats nå en platå där ökningen stannat av och kanske till och med färre är överviktiga. Likväl är dagens siffror på 14% övervikt och knappt 6% fetma alldeles för höga med stora samhälls ekonomiska konsekvenser. Det är viktigt med tidiga förebyggande insatser så att antalet barn som drabbas minskar, samt att tidigt identifiera vilka individer som har ökad risk för snabb viktuppgång. Flera studier har visat att ju tidigare insatser sätts in desto mer framgångsrika resultat. Dessutom leder fetman i sig till sjukdom redan i barndomen såsom insulinresistens, högt blodtryck och lågt HDL-cholesterol, alla symptom på det sk metabola syndromet, och i förlängningen ökad risk för diabetes typ 2, hjärtkärlsjukdom och för tidig död. Data från våra två populationsstudier, där vi följt 400 fullgångna barn respektive 100 prematurfödda, visar på att man redan i förpuberteten kan finna flera av symptomen på metabola syndromet. Det är inte bara ungdomar med högst BMI som drabbas av metabola syndromet innan puberteten, utan även individer med ökade midjemått och stark ärftlighet för typ-2 diabetes. Genom att utveckla icke-strålningsaktiv sensitiv röntgenmetod såsom MRbuk, har vi kunnat beräkna visceralt fett på så små barn som fem år gamla. I dessa publicerade studier ser vi att pojkar redan i förskoleåldern har mer visceralt fett än flickor, och vissa av dessa har också tidiga tecken på metabola syndromet såsom låga HDL-cholesterol och höga blodsocker vid oral sockerbelastning. Under 2016 gjorde vi helkropps-mr på ett 80-tal barn i samarbete med våra kollegor i Uppsala och analyser pågår för att kombinera data med metabola variabler till ny metod - sk imiomics. Även brunt fett studeras hos dessa barn och vi har funnit preliminära korrelationer till insulinkänslighet. I samarbete med våra Hallandskollegor fortsätter vi studera etableringen av tarmfloran från födelsen och hur detta påverkar utvecklingen av fetma respektive metabola syndromet. Genetiska och epigenetiska influenser av bland annat kost studeras också. Så har vi sett att inte amma och att födas med kejsarsnitt leder till ofördelaktig tarmflora. Redan en liten gnutta bröstmjölk om dagen visade sig vara mer fördelaktigt än inget alls. Troligen påverkas det nyfödda barnet mer än vi trott av den kejsarsnittade mammans antibiotikaintag. Vi har även data på samband mellan antibiotikaanvändning och utveckling av vanliga folksjukdomar såsom astma och allergi, förutom fetmautveckling. Vår hypotes är att första levnadsåret är ett fönster för att gynna de bakteriesammansättningar som minskar risken för fetma genom 25

26 kost bestående av mer essentiella fettsyror samt protein och kolhydrat-sammansättning som påminner om bröstmjölk. Huruvida probiotika kan kompensera för detta är tveksamt, men studeras. Tumregeln är ju annars att det gäller att tidigt i livet göda de goda bakterierna! För att få en ökad förståelse för skyddande faktorer för barnfetma, studerade vi under 2016 brunt fett hos familjer med magerhet i flera generationer, utan att ha bakomliggande sjukdom. Vi kunde inte hitta mutationer som gör att individerna hade ökad energiförbrukning och kämpade för att få behålla sin vikt. Uppenbarligen föreligger här andra mekanismer. Vi har utvecklat vidare komplexa multivariata modeller för att identifiera högriskindivider för metabolt farlig fetma redan i barndomen. Förutom de vanliga faktorerna med ärftlighet, låg socioekonomisk status och utbildning, har vi funnit genom geomapping att granskap och påverkan från familjens omgivning är viktig med andra ord vi som medborgare bryr oss om det sociala trycket. Detta är viktigt att känna till och dra nytta av vid planering av förebyggande arbetet i samhället och BVCs insatser i utsatta områden. II. Behandling av barnfetma Sammanfattning Idag börjar effektiva behandlingsformer för att bekämpa barnfetma tas fram, men fortfarande talar mycket för att det krävs en individualiserad strategi där bakomliggande patologi styr vilken behandling som bör ges. Under året har vi publicerat data från vår regionala obesitasmottagning att så mycket som 30% av svårt obesa barn har positiv screening för antingen ADHD eller autism. Att diagnosticera och behandla ADHD med centralstimulantia leder i flertalet fall till samtidig viktnedgång, troligen via ökning av tidigare låga dopaminnivåer i centrala nervsystemet. Å andra sidan, är de ungdomar som inte går ner på centralstimulantiabehandling också en intressant grupp att studera, där vår hypotes är att start av behandling under puberteten eller samtidig behandling med antipsykotika ger sämre viktsvar. Vidare har vi funnit att en stor andel föräldrar har tydliga symptom på ADHD och det är dessa vi i stor utsträckning bör jobba med för att behandla barnfetman. Då behöver vi skräddarsydda behandlingsprogram som tar hänsyn till den specifika problematiken dessa har med följsamhet till behandling, annars är vi kvar i att många barn misslyckas med sedvanliga BMI-minskningsprogram. I uppstartsfas planeras under kommande året för samarbete mellan DART, arbetsterapi och företrädare för Gillbergcentrat för att ta fram mer skräddarsydda utbildningsmaterial. I samarbete med Gillbergcentrat fortsätter vi screena för neuropsykiatri men nu på mindre kliniker och mottagningar i regionen. I samarbete med genetiker undersöks specifika sk fenotyper av obesa barn med stark ärftlighet för fetma, kardiovaskulär sjukdom och neuropsykiatriska funktionshinder. I de mycket svåra behandlingsresistenta obesitasfallen har vi erbjudit ungdomarna kirurgisk behandling inom Adolescent-Morbide-Obese-Surgery (AMOS) studien och publicerade vid årsskiftet data på femårsuppföljning av de metabola, endokrina och psykosociala effekterna av kirurgin. Data visar att de dryga 80 ungdomar som opererades för fetma i barnaåren fortsätter behålla viktnedgången fem år efter operation och jämfört med icke-opererade har de en positiv social situation med partnerförhållande, genomgången skola och många är i arbete. Oroande nog ter sig benmineraliseringen påverkad av gastric by-pass operationen trots extra intag av vitamin D och andra näringstillskott, men denna påverkan är endå inte så uttalad att någon av ungdomarna fått frakturer. Huruvida detta och annan mer fördelaktig påverkan står sig upp till tio år studeras i samarbete med Gastlab på Sahlgrenska. III. Endokrin status och tillväxthormonbehandling hos barn med syndrom En majoritet av kända syndrom är associerade med kortvuxenhet utan att barnet är tillväxthormonbristigt, medan man känner till att vissa syndrom har dysreglering i dygnssekretionen av tillväxthormon. I egenskap av nationellt kunskapscentrum för två syndrom, har vi utrett endokrint och följt longitudinellt förändringar 26

27 i könshormon samt gonadfunktion hos barn med Silver-Russell syndrom respektive Noonan syndrom. Vi har funnit nya genetiska varianter för Noonan syndrom och hur detta påverkar endokrin status och fenotyp. Vidare har vi studerat effekterna av tillväxthormonbehandling, pubertetsutveckling samt hur dessa påverkar uppnådd slutlängd på basen av genetisk potential hos individer med dessa syndrom. Vi har presenterat preliminära data från Silver-Russell syndrom, där alla patienterna har en god tillväxtrespons av hormonbehandling fram till pubertet men under puberteten bromsas hastigt tillväxten in med rejält påverkan på slutlängd hos hälften av studerade patienterna. Sammanställning av longitudinella förändringar i tillväxtfaktorer, könshormon och binjurehormon samt dynamiken i pubertetsspurt och skelettåldersutveckling pågår. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Wentz E, Björk A, Dahlgren J. Neurodevelopmental disorders are highly overrepresented in children with obesity: a cross-sectional study. Obesity (Silver Spring). 2017;25: Beamish AJ, Gronowitz E, Olbers T, Flodmark CE, Marcus C, Dahlgren J. Body composition and bone health in adolescents after Roux-en-Y gastric bypass for severe obesity. Pediatric obesity. 2017;12(3): Raffa LH, Nilsson J, Dahlgren J, Grönlund MA. Electrophysiological changes in 12-year-old children born MLP: reduced VEP amplitude in MLP children. Br J Ophthalmol. 2017;101(9): Olbers T, Beamish AJ, Gronowitz E, Flodmark CE, Dahlgren J, Bruze G, Ekbom K, Friberg P, Göthberg G, Järvholm K, Karlsson J, Mårild S, Neovius M, Peltonen M, Marcus C. Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in adolescents with severe obesity (AMOS): a prospective, 5-year, Swedish nationwide study. The lancet Diabetes & endocrinology. 2017;5(3): Kjellberg E, Roswall J, Bergman S, Strandvik B, Dahlgren J. Serum n-6 and n-9 Fatty Acids Correlate with Serum IGF-1 and Growth Up to Four Months of Age in Healthy Infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr Jul Almquist-Tangen G, Arvidsson S, Alm B, Bergman S, Roswall J, Dahlgren J, Nevonen L. What makes parents act and react? Parental views and considerations relating to child health during infancy. J Child Health Care Dec;21(4): Berggren S, Roswall J, Alm B, Bergman S, Dahlgren J, Almquist-Tangen G. Parents with overweight children age two and five years of age did not perceive them as weighing too much. Acta Paediatr Dec 6. doi: /apa Avklarade halvtidskontroller 2017 Emma Kjellberg: Barnfetma och metabola syndromet hos förskolebarn. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Kerstin Allvin: Tillväxtfaktorer och könshormoner hos barn födda lätt prematura med eller utan intra-uterin tillväxthämning. Bihandledare: docent Aimon Niklasson och Med Dr Carina Ankarberg-Lindgren, båda GU. Katarina Boustedt: Faktorer som påverkar den orala biofilmens sammansättning och dess förhållande till karies hos små barn. Bihandledare: professor Svante Twetman, Köpenhamns Universitet samt Med Dr Josefine Roswall, GU. Emma Kjellberg: Barnfetma och metabola syndromet hos förskolebarn. Bihandledare: professor Stefan Bergman, Institutionen för allmänmedicin samt Med Dr Josefine Roswall, båda GU. Karin Fast: Samband mellan fetma och symptom på ADHD respektive autism hos halländska barn. Bihandledare: professor Stefan Bergman, Institutionen för allmänmedicin, och Elisabet Wentz, professor vid Institutionen för Neurovetenskap och fysiologi. Kjersti Kvernebo Sunnergren. Förbättrad diagnostik och prediktion av behandlingssvar på tillväxthormon 27

28 vid kortvuxenhet hos barn. Bihandledare: Med Dr Carina Ankarberg-Lindgren, GU och docent Karin Åkesson, Linköpings Universitet. 28

29 Barnmedicin Huvudman Olov Ekwall Medarbetare Peter Adrian Martin Berglund Stanley Cheuk Judith Gudmundsdóttir Jenny Lingman-Framme Susanne Lindgren Vanja Lundberg Christina Lundqvist Solveig Óskarsdóttir Esbjörn Telemo Karolina Thörn Finansiärer ALF Västra Götaland AnnMari & Per Ahlqvists Stiftelse Frimurare -Barnhusdirektionen Göteborgs Läkaresällskap Hjärt-Lungfonden IngaBritt & Arne Lundbergs forskningsstiftelse Marianne & Marcus Wallenbergs Stiftelse SSMF Svenska Läkaresällskapet Kliniska och experimentella studier av central toleransutveckling Sammanfattning Bristande reglering av immunsystemet blir mer och mer erkänd som en bidragande orsak till sjukdomar. Inte bara som en huvudsaklig orsak till klassiska sjukdomar som involverar immunsystemet som tex autoimmuna sjuk- domar utan även som en bidragande orsak till många vanliga folksjukdomar som tex åderförkalkning och cancer. Mekanismerna bakom den bristande immunregleringen är flera och i huvudsak okända. Ett vanligt problem är att immunsystemets tolerans för kroppsegna strukturer är förändrad. Detta kan tex leda till att immunsystemet förstör organ eller förändrar deras funktion. Den immunologiska toleransen utvecklas till stor del i thymus (brässen) där t-cellerna mognar och självreaktiva t-celler sorteras bort eller utvecklas till regulatoriska t-celler. Trots att thymus är ett viktigt organ för upprätthållandet av den immunologiska toleransen saknas behandlingsmetoder som påverkar thymus funktion. De olika forskningsprojekten som drivs i gruppen har som gemensam nämnare att skapa ny kunskap kring utvecklandet av den immunologiska toleransen som i slutänden kan möjliggöra utvecklandet av nya behandlingsmetoder som påverkar thymus funktion. I de olika projekten studerar vi växelvis toleransutvecklingen i människor, cellsystem och djurmodeller. Aktuella projekt Thymektomi. Vid operationer av vissa medfödda hjärtfel tas thymus bort i samband med operationen. I en långtidsuppföljning av patienter där thymus opererats bort i nyföddhetsperioden undersöker vi förekomsten av sjukdomar relaterade till immunsystemet samt immunsystemets funktion kliniskt, experimentellt och epidemiologiskt. 22q11-deletionssyndromet. Patienter med 22q11-deletionssydromet har i varierande omfattning liten thymus, sänkta nivåer och för tidigt åldrande av T-lymfocyter, infektionskänslighet och autoimmunitet. Den underliggande thymusdysfuntionen och dess koppling till den ökade risken för infektioner och autoimmuna sjukdomar är otillräckligt känd. Genom kliniska patientstudier och experimentella studier av thymusvävnad från patienter med 22q11-deletionssyndrom undersöker vi detta. Thymusexosomer. Exosomer är små cellbubblor som kan fungera som budbärare mellan olika celler. I thymus är det okänt hur de olika cellerna som samverkar vid toleransutvecklingen kommunicerar med varandra. Vi har lyckats rena fram och beskriva exosomer i human thymusvävnad och går nu vidare med studier av human thymusvävnad, cellodlingar och försöksdjur för att undersöka vad funktionen av dessa exosomer är och om/hur de kan användas för att inducera 29

30 immunologisk tolerans. Post-translationella förändringar. Vid flera autoimmuna sjukdomar förekommer antikroppar och t-cellsreaktivitet mot proteiner med sk. post-translationella modifieringar. Det mest studerade exemplet är förekomsten av immunreaktivitet mot citrullinerade peptider vid reumatoid artrit. Det är okänt huruvida dessa post-translationella modifieringar förekommer i thymus i samband med toleransutvecklingen och i det aktuella projektet studerar vi detta i isolerade epitelceller från human thymus. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar B Raposo, P Merky, H Yamada, V Urbonaviciute, CLundqvist, C Niaudet, B Kyewski, O Ekwall, R Holmdahl and J Bäcklund. T cells specific for posttranslational modifications escape intrathymic tolerance induction (2017) Nature Communications, in press 2. J Gudmundsdottir, J Söderling, H Berggren, SÓskarsdóttir, M Neovius, O Stephansson and O Ekwall. Long term effects of early thymectomy: associations with autoimmune diseases, cancer, infections and atopic diseases (2017) J Allergy Clin Immunol, in press 3. Å Bjorvatn Sævik, A-K Åkerman, K Grønning, I Nermoen, S F. Valland, T E. Finnes, M Isaksson, P Dahlqvist, R Bergthorsdottir, O Ekwall, J Skov, B G. Nedrebø, A-LHulting, J Wahlberg, J Svartberg, C Höybye, I H. Bleskesta, A P. Jørgensen, O Kämpe, M Øksnes, S Bensing and ES. Husebye. Clues for early detection of autoimmune Addison s disease - myths and realities. Journal of Internal Medicine, 2017 Nov 3. doi: /joim D Eriksson, F Dalin, G Nordling Eriksson, N Landegren, M Bianchi, Å Hallgren, P Dahlqvist, J Wahlberg, O Ekwall, P Olcén, O Winqvist, Sergiu-Bogdan C, J Rönnelid; The Swedish Addison Registry Study Group, A-L Hulting, K Lindblad-Toh, MAlimohammadi, E Husebye, P M Knappskog, G Rosengren Pielberg, S Bensing, O Kämpe. Cytokine autoantibody screening in the Swedish Addison register identifies patients with undiagnosed APS1. J Clin Endocrinol Metab, 2017 Oct 20. doi: / jc Gudmundsdottir J, Lundqvist C, Ijspeert H, van der Slik E, Óskarsdóttir S, Lindgren S, Lundberg V, Berglund M, Lingman-Framme J, Telemo E, van der Burg M, Ekwall O. T-cell receptor sequencing reveals decreased diversity 18 years after early thymectomy. J Allergy Clin Immunol Sep 1. pii: S (17) Dalin F, Nordling Eriksson G, Dahlqvist P, Hallgren Å, Wahlberg J, Ekwall O, Söderberg S, Rönnelid J, Olcén P, Winqvist O, Catrina SB, Kriström B, Laudius M, Isaksson M, Halldin Stenlid M, Gustafsson J, Gebre-Medhin G, Björnsdottir S, Janson A, Åkerman AK, Åman J, Duchen K, Bergthorsdottir R, Johannsson G, Lindskog E, Landin-Olsson M, Elfving M, Waldenström E, Hulting AL, Kämpe O, Bensing S. Clinical and immunological characteristics of Autoimmune Addison s disease: a nationwide Swedish multicenter study. J Clin Endocrinol Metab Feb 1;102(2): doi: /jc Disputationer 2017 Judith Gudmundsdóttir. Immunologiska följder av tidig tymektomi. 2 juni Halvtidskontroller 2017 Christina Lundqvist. Studies of human thymic function. 30 november Pågående doktorandprojekt Jenny Lingman-Framme. Thymusdysfunktion vid 22q11-deletionssyndromet. Huvudhandledare: Olov Ekwall, Biträdande handledare: Anders Fasth och Sólveig Óskarsdóttir. Christina Lundqvist. The roles of thymic exosomes in central tolerance development and immune dysregulation. Huvudhandledare: Olov Ekwall, Biträdande handledare: Esbjörn Telemo och Martin Berglund. Vanja Lundberg. Funktionella studier av tymusexosomer. Huvudhandledare: Esbjörn Telemo, Inst. för medicin, GU. Bihandledare: Olov Ekwall och Susanne Lindgren. 30

31 Barnmedicin Huvudman Anders Fasth Medarbetare Boel Anderson-Gäre Stefan Berg Lillemor Berntsson Maria Ekelund Olov Ekwall Anna Karlsson Jenny Lingman-Framme Sólveig Óskarsdóttir Karin Rydenman Johan Richter Elke Schubert Per Wekell Medlemmar i NoSPeR (Nordic Study Group of Pediatric Rheumatology) Barns immunologiska sjukdomar med särskilt fokus på autoinflammation och thymusfunktion vid 22q11-deletionssyndromet Immunological disorders among children focusing on autoinflammatory disorders and thymus function in the 22q11 deletion syndrome Sammanfattning Gruppen bedriver klinisk forskning inom pediatrisk immunologi medfödda immunbrister, autoinflammatoriska sjukdomar och reumatiska sjukdomar. Dessa sjukdomar är sällsynta, kroniska och kan ge stora funktionshinder. De medför stora sociala konsekvenser och är i vissa fall dödliga samt har sin etiologi i ett defekt fungerande immunsystem. Syftet med forskningen är att bidra till förbättrad överlevnad och förhindra skada, funktionsnedsättning och lidande, samt att ge barnen möjlighet att som vuxna leva ett gott och långt liv, fullt delaktiga i samhället. För de primära immundefekterna sker fortsatt kartläggning av genetik, etiologi och patogenes. Denna forskning har gett/ger oväntad insikt om immunsystemets normala funktion med tillämpningar inom de stora folksjukdomars etiologi och ny farmakologisk terapi. Primära immundefekter inom det medfödda och adaptiva immunsystemet studeras särskilt och representeras av autoinflammatoriska sjukdomar respektive thymusfunktionen vid 22q11- deletionssyndromet. Epidemiologisk forskning ger för juvenil idiopatisk artrit (JIA) kunskap om frekvens, klinik, prediktiva faktorer och prognos, vårdbehov samt resultat av intervention. För JIA ger de under lång tid följda populationsbaserade materialet möjlighet till fortsatt forskning kring unga vuxna reumatikers överdödlighet i hjärtkärlsjukdom, diabetes, malignitet och integrering i samhället. Barnreumatologi (AF, L.B, M.E, NoSPeR) Syftet är att förhindra funktionsnedsättning, annan skada och ge barnen möjlighet att som vuxna delta fullt i samhället. Epidemiologisk forskning ger för barn med juvenil idiopatisk artrit (JIA) kunskap om frekvens, klinik, prediktiva faktorer, prognos, vårdbehov samt resultat av intervention. En svensk och en nordisk populationsbaserad kohort som bägge är följda under mer än 15 år ger möjlighet till forskning om prognos, prognosmarkörer, klassificering, komplikationer som överdödlighet i hjärtkärlsjukdom och diabetes. För en svensk populationsbaserad studie har en 17-årsuppföljningen visat att enbart 40% var i remission och personerna hade lägre livskvalitet än genomsnittet. Den nordiska kohorten har under åren resulterat i flera publikationer och avhandlingar. Under det gångna året har insamling av data skett för 15-årsuppföljningen som del i ett doktorandprojekt utgående från Århus och analys av data sker under Ett svenskt doktorand-projekt (M.E) handlar om psoriasisartrit hos barn och ungdomar. Vidare ingår ytterligare tre doktorandprojekt: ett norskt om smärta och smärtans prognostiska värde, ett annat om inflammatorisk ögonsjukdom som komplikation till JIA och ett finskt om bl.a comorbiditet i andra 31

32 autoimmuna sjukdomar. Autoinflammatoriska sjukdomar (P.W, S.B, A.K, K.R, AF) Patienter med autoinflammatoriska sjukdomar är en förhållandevis ny grupp som studeras. Förutom basala mekanismer vid inflammation studeras klinik och epidemiologi för familjär medelhavsfeber och PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis), en viktig differentialdiagnos när förskolebarn söker med hög feber och tecken till kraftigt inflammatoriskt påslag. PFAPA studeras särskilt för att söka förstå patogenes, epidemiologi och sociala konsekvenser för familjen. En ny doktorand (K.R) är inkluderad i denna del. Se också Stefan Bergs rapport om autoinflammatoriska sjukdomar. Primära immundefekter (A.F, O.E, J.L-F, S.Ó, V.F, J.R) För de primära immundefekterna sker fortsatt kartläggning av genetik, etiologi och patogenes, samt resultat och prognos vid allogen hematopoietisk stamcellstransplantation. En forskning som har gett/ger oväntad insikt om immunsystemets normala funktion med tillämpningar inom de stora folksjukdomars etiologi och ny farmakologisk terapi. Genterapi vid osteopetros kombinerar avancerad basal forskning med långsiktig planering för klinisk tillämpning, inte bara för denna lilla grupp, men också för större patientgrupper. Genterapi för osteopetros har under året tagit ett viktigt steg framåt i och med att ett stort amerikansk företag gått i projektet. Se också Olov Ekwalls rapport om thymus roll och Sólveig Óskarsdóttirs rapport om 22q11-syndromet. Summary The group does research within pediatric immunology primary immunodeficiencies, autoinflammatory disorders and rheumatology. All diseases are rare, chronic and can give severe dysfunction. They have import social impact and are sometimes lethal as well as have their etiology in a dysfunctional immune system. The overall aim of the present research is to add to improved survival and prevent disability, loss of function and give the children possibility to grow into adulthood with capacities to take part in society fully. This research has given/gives new insight about the normal function of the immune system; results that have impact on the understanding of the etiology of common disorders and their treatment. Primary immunodeficiencis within the native and the adaptive immune system are specifically studied and are represented by autoinflammatory diseases and the function of thymus in 22q11 deletion syndrome, respectively. Epidemiologic research of juvenile idiopathic arthritis (JIA) gives knowledge about frequency, clinical presentation, outcome, caring needs, and results of therapeutic intervention. The populationbased cohorts followed over long time give opportunity to research about the increased frequency of cardiovascular disease, diabetes and malignancies among patients with chronic arthritis Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Alberdi-Saugstrup M, Enevold C, Zak M, Nielsen S, Nordal E, Berntson L, Fasth A, Rygg M, Müller K. Non-HLA gene polymorphisms in juvenile idiopathic arthritis; Associations with disease outcome. Scand J Rheumatol, 2017; 46:5: Ragnarson Tennvall G, Fasth A. Cord blood transplantation, a cost-effective alternative: a healtheconomic analysis of the National Swedish Cord Blood Bank. Bone Marrow Transplant : Alberdi-Saugstrup M, Zak M, Nielsen S, Herlin T, Nordal E, Berntson L, Fasth A, Rygg M, Müller K; Nordic Study Group of Pediatric Rheumatology (NoSPeR). High-sensitive CRP as a predictive marker of long-term outcome in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2017;37: M Ekelund, K Aalto, AFasth, T Herlin, S Nielsen, E Nordal, SPeltoniemi, MRygg, M Zak, LBerntson. Psoriasis and associated variables in classification and outcome of juvenile idiopathic arthritis - an eightyear follow-up study. Ped Rheumatol, 2017;15: Wekell P, Berg S, Karlsson A, Fasth A. Towards an inclusive, congruent and precise definition of autoinflammatory diseases. Front Immunol 2017;8:497 32

33 6. Nordal N, Rypdal V, Christoffersen T, Aalto K, Berntson L, Fasth A, Herlin T, Nielsen S, Peltoniemi S, Straume B, Zak M, Rygg M, for the Nordic Study Group of Pediatric Rheumatology (NoSPeR). Incidence and predictors of uveitis in juvenile idiopathic arthritis in a Nordic long-term cohort study. Pediatr Rheumatol 2017; 15: Paulsen BS, Mandal PK, Frock RL, Boyraz B, Gutierrez-Martinez P, Wataru E, Fasth A, Agarwal S, Alt FW, Rossi DJ. Manipulation of DNA Damage Repair Pathway Choice Improves Homology-directed Repair During CRISPR/Cas9-Mediated Genome Editing. Nature Biomed Enginer 2017, 1, doi: /s Johansson P, Fasth A, Ek T, Hammarsten O. Validation of a flow cytometry-based detection of γ-h2ax, to measure DNA damage for clinical applications. Cytometry B Clin Cytom. 2017;92: Sundqvist M, Christenson K, Björnsdottir H, Osla, V, Karlsson A, Dahlgren C, Speert D, Fasth A, Brown KL, Bylund J. Elevated mitochondrial reactive oxygen species promote cellular redox imbalance and inflammation in human chronic granulomatous disease. Front Immun 2017; 8:1828.doi: / fimmu Askelöf U, Andersson O, Domellöf M, Fasth A, Hallberg B, Hellström-Westas L, Pettersson K, Westgren M, Wiklund I, Götherström C. Wait a minute? An observational cohort study comparing iron stores in healthy Swedish infants at 4 months of age after 10-, 60- and 180-second umbilical cord clamping. BMJ Open. 2017; 7:e doi: /bmjopen Pettersson J, Bjorkander E, Bark S, Holmgren D, Wekell P Using scenario-based training to promote information literacy among on-call consultant pediatricians. J Med Libr Assoc. 2017; 105: Gudmundsdottir J, Lundqvist C, Ijspeert H, van der Slik E, Óskarsdóttir S, Lindgren S, Lundberg V, Berglund M, Lingman-Framme J, Telemo E, van der Burg M, Ekwall O. T-cell receptor sequencing reveals decreased diversity 18 years after early thymectomy. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140: Papadopoulou M, Zetterberg M, Oskarsdottir S, Andersson Grönlund M. Assessment of the outcome of ophthalmological screening for uveitis in a cohort of Swedish children with juvenile idiopathic arthritis. Acta Ophthalmol. 2017; 95: Huvudhandledare Karin Rydenman Biträdande handledare Maria Ekelund Jenny Lingman-Framme Elke Schubert 33

34 34

35 Barnmedicin Huvudman Gun Forsander Medarbetare Annelie Carlsson Sten Ivarsson Åke Lernmark Johnny Ludvigsson Claude Marcus Eva Örtqvist Andrew Hattersley Mette Bøgelund Ulf Samuelsson Olle Korsgren Oskar Skoog Johan Wersäll Sven-Erik Ricksten Ragnar Hanås Frida Dangardt Paulin Hoffman, Masuma Novak Frida Sundberg Anna Svedlund Daniel Novak Eva Kristansen Per Magnusson Finansiärer Barndiabetesfonden Diabetesfonden Executive Agency for Health and Consumers/EU Inger Hultmans fond Statsanslag inom Strategiska Forskningsmiljöer Svenska Diabetesstiftelsen Vårdalinstitutet Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Stiftelsen Samariten I. Bättre Diabetes Diagnos (BDD) Nationellt samarbetsprojekt för prospektiv datainsamling och kartläggning av HL-A och andra riskgener, diabetesspecifika antikroppar, C-peptid samt koppling till hereditära riskfaktorer såsom CVD, övervik/fetma och autoimmun sjuklighet. Sammanfattning Med denna studie avser vi att öka förståelsen kring vilka faktorer som bidrar till att barn och ungdomar insjuknar i olika typer av diabetes. Vi använder tillgänglig teknik för att identifiera och klassificera nydebuterad diabetes, såväl primär som sekundär hos barn mellan 0-18 år enligt ADA/ WHOs klassificeringssystem. En hypotes som vi studerar är att de faktorer som bidrar till insjuknande i Typ 2 DM också kan påverka insjuknande i Typ 1 DM bland barn och ungdomar, både ålder vid insjuknande, kliniken och sjukdomens svårighetsgrad. Vi identifierar vilka markörer som bäst diskriminerar mellan olika former av diabetes och därigenom snabbast gör att patienterna får en optimal behandling. Studien är en pågående, öppen prospektiv incidensstudie som innefattar alla individer i åldrarna 0-18 år i Sverige som insjuknar i diabetes sedan 1 maj Alla former av diabetes ingår. Diabetes definieras enligt ADA-kriterier (WHO 1999). Sedan 2011 är det klinisk rutin på nationell nivå tack vare BDD-projektet att testa HLA och vissa antikroppar medan den mer avancerade provanalysen fortfarande görs inom studien. Inom ramen för BDD har vi nu publicerat mer än 30 artiklar i välrenommerade, peer-reviewed internationella tidskrifter. Vi har ett aktivt, pågående samarbetes med prof A Hattersley, Exeter, UK för klassificering av ovanliga typer av monogen diabetes samt neonatal diabetes. Idag mer än 7000 patienter inkluderade, vi har en stor biobank och en longitudinell uppföljning som ger oss möjlighet att studera heterogeniciteten i diabetespopulationen även vad gäller långtidskomplikationer. II. Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM - en nationell preferensstudie: TODS Teenagers on Diabetes Sweden It is widely known that when children with diabetes become adolescents, their diabetes becomes more difficult to control. Two papers are published and a third one is submitted for publication. Results Focus Groups The strongest reasons for not controlling blood sugar levels were mainly situation driven and caused by lack of routines and plans, friends needs and other priorities. 35

36 Other areas of difficulties and preferences were also identified. The negative feeling of being bound was very strong among the respondents but was less noticed among those who used the insulin-pump. The people they mostly discussed diabetes with were their parents. However, they really wanted to talk about diabetes with their doctor, who was the only person perceived having more knowledge than themselves. To gain more insight into the teenagers preferences regarding current and future treatment features, the study includes a preference module carried out using discrete choice experiments (DCE). DCEs are based on two premises: 1) treatments can be described by their characteristics or attributes and, 2) the extent to which an individual values the treatment depends upon the nature and levels of these characteristics. Hence, the most important attributes of diabetes treatment have been identified, and then ways of measuring these attributes have been found. Next, relevant levels have been identified for all attributes, and choices of scenarios (choice sets) have been described in terms of characteristics. The target group for the survey is all teenagers in Sweden with Type 1 diabetes born in 1996, 1997 and 1998 (15-17 years old 2013). Approaching the full population of adolescents in Sweden with Type 1 diabetes allows us to do in-depth analysis of both the whole population and subgroups, i.e. girls and boys separately and compare the study population with matched controls of non-participants in the national registry Swediabkids. A number of 4 articles are planned for. One paper is published and another is ready to submit. III. Cellförlust vid diabetesdebut, Cell-Diab I samarbete med prof Olle Korsgren, Uppsala, har vi startat en studie för att undersöka cellförlust i pancreas i samband med diabetesdebut hos barn. Den klassiska uppfattningen är att en autoimmun process leder till selektiv betacellsförstörelse som successivt leder till total betacellsförlust. Nyare forskning ger oss anledning att ifrågasätta denna teori. Vi undersöker på ett speciallaboratorium utomlands cellförlustmarkörer i perifert blod hos 20 nyinsjuknade barn 7-18 år med motsvarande andel matchade, friska kontroller. Vi studerar också perifert blod från 10 barn med kort diabetesduration, 3-6 månader, med motsvarande undersökningsmetod. Parallellt tar vi anamnes via validerade formulär på upplevda mag-tarmsymtom under det senaste halvåret före diabetesdiagnos. Studien som är av pilotkaraktär är nu avslutat avseende inklusionsdelen och bearbetning av data pågår. En större RCT-interventionsstudie (AIDIT) planeras att starta under första halvåret 2018 med syftet att åstadkomma maximal betacellsvila under första året efter diabetesdebut och därigenom åstadkomma bevarande av den endogena betacellsmassan. IV. Diabetes Ketoacidos, DKA Denna nationella studie som är ett doktorandprojekt där jag är bihandledare syftar till att fånga olika delar av DKA-problematiken. En nationell incidensstudie är genomförd och data bearbetas. Påverkan på hjärnans funktion efter DKA kommer studeras genom kort-och långtidsuppföljning av bl a hjärnskademarkörer och kognitiva funktioner. Studien förväntas kunna vara av betydelse för DKA-behandling i framtiden. V. Tvärsnittsstudie av unga vuxna kvinnor med Typ 1-diabetes avseende kroppssammansättning och bentäthet Denna studie görs i samarbete med docent Diana Swolin Eide m fl. Syftet är att undersöka om unga individer med diabetes typ 1 har en lägre bentäthet än friska kontroller. Det är väl känt att diabetessjukdomen ger en starkt ökad risk för mikro- och makroangiopati. Ett hittills tämligen outforskat område är hur diabetessjukdomen påverkar bentätheten, skelettets mikrostruktur och skelettutveckling under ungdomsåren men det är klart visat att det finns en kraftigt ökad frakturrisk hos vuxna patienter med diabetes, såväl vid typ 1 som typ 2 diabetes. Vi avser att undersöka om skelettets mikrostruktur är påverkat och dess relation jämfört med kroppssammansättning, diabetsduration samt metabol kontroll. Projektet genomförs som en tvärsnittsstudie av ca 25 unga kvinnor i åldern år som haft typ 1 diabetes i minst 10 år. Dessa jämförs med friska kontroller avseende kroppssammansättning och bentäthet. Primär frågeställning: Har unga vuxna kvinnor med typ 1 diabetes en lägre bentäthet än friska kontroller? Sekundära frågeställningar: Hur många patienter 36

37 har osteopeni respektive osteoporos vid undersökningen? Skiljer sig den kortikala resp. trabekulära komponenten i benet jmf med kontroller? Finns samband mellan bentäthet och metabol kontroll? Finns det ett samband mellan duration av diabetes och bentäthet, oavsett glykemisk nivå, mätt som HbA1c? VI. Studie på kärlhälsa hos barn med Typ1-diabetes Denna studie görs i samarbete med överläkare Frida Dangardt m fl. som en tvärsnittsstudie på cirka 60 barn mellan 7-18 års ålder med minst 5 års diabetesduration samt friska kontroller. Målsättning är att kartlägga tidiga förändringar i kärl-morfologi, kärlfunktion och autonom funktion hos barn med typ 1 diabetes samt att undersöka riskfaktorer associerade med dessa förändringar. Syftet är att finna unga individer med ökad risk för kärlskador och därigenom tidigt kunna göra en intervention för att förhindra fortsatt skadeutveckling. Undersökningar görs på Barnfysiologen med olika typer av avancerade metoder för bl a endotelfunktion och pulsvågshastighet. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bixo Ottosson A, Åkesson K, Ilvered R, Forsander G, Särnblad S. Self-care management of type 1 diabetes has improved in Swedish schools according to children and adolescents. Acta Paediatr DOI: /apa Boman A, Bohlin M, Eklöf M, Forsander G, Munthe C, Törner M. Health care to empower self-care in adolescents with type 1 diabetes mellitus and an immigrant minority background. SAGE Open Med. 2017;5: Jonsdottir B, Larsson C, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson SA, Lernmark A, Ludvigsson J, Marcus C, Samuelsson U, Örtqvist E, Larsson HE, Better Diabetes Diagnosis Study G. Thyroid and Islet Autoantibodies Predict Autoimmune Thyroid Disease at Type 1 Diabetes Diagnosis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2017;102(4): Särnblad S, Åkesson K, Fernström L, Ilvered R, Forsander G. Improved diabetes management in Swedish schools: results from two national surveys. Pediatric diabetes. 2017;18(6): Sand P, Kljaji M, Forsander G. Improved Health-related Quality of Life in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes: A Two-year Prospective Family Intervention RCT Study. Journal of Health Science 5 (2017) doi: / / Sand P, Dellenmark Blom M, Forsander G, Sparud Lundin C. Family dynamics when a child becomes chronically ill; Impact of type 1 diabetes onset in children and adolescents. Nordic Psychology

38 38

39 Barnmedicin Huvudman Sverker Hansson Medarbetare Eira Stokland Ulf Jodal Per Brandström Rune Sixt Svante Swerkersson Kerstin Lagerstrand Sindri Valdimarsson Yvonne Simrén Carin Gebäck Martin Wennerström Susanne Westphal Tobias Axelsson Magnus Lindén Frida Dangardt Finansiärer ALF Västra Götaland Frimurare- Barnhusdirektionen Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus forskningsfond Stiftelsen Professor Lars- Erik Gelins Minnesfond Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter Sammanfattning Vår forskning kring njurskada hos barn fokuserar på pyelonefrit/ urinvägsinfektioner. Vi kombinerar kliniska och epidemiologiska studier avseende mekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidskomplikationer. Genom vår forskning har kliniska riktlinjer för handläggning av barn med UVI kunnat förenklas. Svenska refluxstudien är den största randomiserade studien av höggradig reflux hittills i sitt slag och har fått stort internationellt genomslag. För att ytterligare belysa långtidsrisken för barn med höggradig reflux fortsätter vi följa barnen i Svenska refluxstudien. I en multicenterstudie med spädbarn med förstagångs-uvi, där vi engagerat Sveriges alla barnkliniker, studeras aktuell epidemiologi och resistents samt följsamheten till nationella vårdriktlinjer. I ett samarbete med Universitetet i Lund kommer också genetiska förutsättningar för UVI-symtom och njurskada studeras i denna population. Sambandet mellan pyelonefrit, vesikoureteral reflux och njurskada har analyserats i ett populationsbaserat 10-års material av drygt 1000 barn med första UVI före 2 års ålder där vi också studerat bakterieresistens och relation till ålder och kön. Vi belyser förekomsten av UVI med låga bakterietal och relationen till inflammatoriska variabler och njurskada. I en prospektiv studie värderas möjligheten att med ultraljudsanalys av njursvullnad och biomarkörer påvisa pyelonefrit/njurskada. I ett MR-projekt studerar vi om invasiva metoder för njurskadediagnostik kan ersättas med MR (diffusionsteknik). Långtidskomplikationer av UVI-associerad njurskada undersöks i ett material av UVI-benägna kvinnor följda i medeltal 35 år efter sin första infektion i barnaåren och i en populationsbaserad grupp barn med pyelonefrit från 70-talet där de med njurskador jämförs med en kontrollgrupp utan njurskada. Slutligen studeras njurtransplantation hos barn vad gäller transplantatfunktion och långtidskomplikationer, med fokus på kronisk rejektion och hjärt-kärlpåverkan. Summary Our research on renal damage in children is focused on pyelonephritis/ UTI combining clinical and epidemiological studies on mechanisms, imaging, treatment and long-term consequences. We have provided scientific evidence for how to simplify guidelines for children with UTI. The Swedish Reflux Trial is so far the largest randomized controlled study of dilating reflux in the world including groups with endoscopic treatment, long-term prophylaxis and no treatment and has had great international impact. To study the longterm risk of high grade reflux the children in the Swedish Reflux Trial will be followed. In a multicenter study with children 0-1 years of age with first time UTI, engaging all pediatric departments in 39

40 Sweden, we will explore epidemiology and resistance pattern in UTI and compliance to national guidelines. In collaboration with Lund s University we will study the genetic factors involved in UTI symptoms and UTI-related renal damage in this population. The relationship between pyelonephritis, vesicoureteral reflux and renal damage is being analyzed in a population-based 10 year material of about 1000 children with their first UTI before the age of 2 years. In this material we will also investigate the occurrence of UTI with low bacterial count and its relation to inflammatory variables and renal damage. Other projects include ultrasonographic renal swelling and test of biomarkers to reveal pyelonephritis and renal damage. In a MR project the ability to replace invasive methods with MR (diffusion technique) for diagnosing renal damage is explored. Long-term complications of pyelonephritic damage will be analyzed in UTI-prone women followed 35 years from the first UTI in childhood and in a population based group of children with pyelonephritis in the 1970s comparing those with renal damage to a control group without damage. Finally renal transplantation in children will be studied regarding graft function and longterm complications with focus on chronic rejection and cardiovascular health. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Stokland, E, Lagerstrand, KM, Valdimarsson, S, Hansson, S & Simrén, Y, Ultrasound is an effective and noninvasive method of evaluating renal swelling in infants with their first urinary tract infection, Acta Paediatrica., 106:11, s , Swerkersson, S, Jodal, U, Sixt, R, Stokland, E & Hansson, S, Urinary tract infection in small children: the evolution of renal damage over time, Pediatric Nephrology., 32:10, s , Valdimarsson, S, Jodal, U, Barregård, L & Hansson, S, Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin and other biomarkers in infants with urinary tract infection and in febrile controls., Pediatric nephrology (Berlin, Germany)., 32:11, s ,

41 Barnmedicin Huvudman Bill Hesselmar Medarbetare Robert Saalman Nils Åberg Göran Wennergren Ia Adlerberth Agnes Wold Bengt Andersson Anna Hicke-Roberts Anna Rudin Anna Sandin Chaifa Maria Al Tamprouri Allergi och astma hos barn: Livsstilsfaktorer som skyddar mot allergi och astmafenotyper hos förskolebarn Sammanfattning av forskningsprojektet Forskningsprojektets primära frågeställningar är att studera hur vardagsnära faktorer i barns livsmiljö påverkar utvecklandet av immunologisk tolerans så att barnen inte blir allergiska eller utvecklar allergisk sjukdom. Den andra primära frågeställningen är att undersöka hur och om vanliga astmaliknande besvär hos förskolebarn består av en eller flera undergrupper, så kallade feno- respektive endotyper. Båda dessa frågeställningar har specifikt studerats i våra tidigare och pågående epidemiologiska studier från Göteborg och Kiruna och frågan om tidig toleransutveckling har också varit en primära frågeställning i de olika ALLERGIFLORA-studierna. Av de allergiskyddande vardagsnära faktorerna i barnens livsmiljö har vi funnit lägre risk för allergi och allergisk sjukdom hos barn med husdjur (Hesselmar 1999), med syskon (Åberg 1995), hos barn där man tidigt introducerat fisk i barnets kost (Hesselmar 2010), där föräldrarna överfört egna munbakterier till barnet genom att själva suga rent barnets napp innan den ges tillbaka till barnet (Hesselmar 2013) och i familjer där man handdiskar och använder en mer traditionell kosthållning (Hesselmar 2015). De epidemiologiska studierna har också visat en kraftig ökning av de allergiska sjukdomarna under perioden (Åberg 1995), men att ökningen av astma och eksem bromsat upp under perioden medan den fortsatt öka för allergisk rinit (Hicke-Roberts 2016). Det fortsatta arbetet med att studera möjliga allergiskyddande faktorer baseras på 8-årsuppföljningen av födelsekohorten ALLERGIFLORA-studien och på tvärsnittsstudien Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen. I båda dessa studier finns mycket noggranna uppgifter om barnens kosthållning och kostintroduktion, och i ALLERGIFLORAstudien finns immunologiska analyser som kan användas för att värdera allergi respektive immunologisk tolerans. Hur tidig kosthållning och specifika kostmönster hos småbarn påverkar senare allergi och allergiutveckling är den primära frågeställningen i Anna Hicke-Roberts pågående doktorandprojekt. Astma används som samlingsbegrepp för tillstånd med variabel bronkobstruktion där astmasjukdomen sannolikt består av flera olika undergrupper. Att astma består av olika undergrupper är särskilt tydligt hos förskolebarn, där vi kunnat visa att persisterande astma med debut före tre års ålder är av annan genotyp och uppvisar annan fenotyp än om den debuterar efter tre års ålder (Hesselmar 2012). Det finns också kliniska observationer och studier som visar att obstruktiva besvär med debut under de första levnads- 41

42 åren är av minst två olika endotyper där den ena har inflammatorisk bakgrund (vanlig/äkta astma) medan den andra övergående typen (förkylningsastma) sannolikt är betingad strukturella orsaker i lungor och luftvägar hos det unga barnet. I ALLERGIFLORA-studien har vi med multivariata statistiska metoder och ROC-kurvor kunnat definiera ett index (Wheeze Asthma Index) som i ALLERGIFLORA-studien med hög säkerhet redan under de första två levnadsåren identifierar vanlig/äkta astma respektive förkylningsastma. Validiteten av indexet kommer i samarbete med Dr. Anna Sandin att testas i NICE-studien. Beskrivning av de enskilda studierna Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen Tvärsnittsstudie inkluderande 1029 barn i åldrarna 7-8 år från Mölndal och Kiruna. Datainsamling avslutades 2007 och studien leds av B Hesselmar, A Hicke-Roberts och G Wennergren. Studien är basen i Anna Hicke-Roberts doktorandprojekt där två vetenskapliga arbeten publicerats (Hesselmar 2015, Hicke-Roberts 2016). FLORA-studierna ALLERGIFLORA-studien är en födelsekohort med 184 deltagande barn. Den startade 1998, och rekryteringen avslutades Huvudsyftet med studien är att studera om och hur den bakteriella koloniseringen av det nyfödda barnets tarm påverkar immunsvar och allergiutveckling under spädbarnstiden och upp i tidig skolålder, men också hur kost och andra faktorer under barnets tidiga år påverkar tolerans- och allergiutveckling. År 2011 avslutades åttaårsuppföljningen, där vi diagnostiserat och karaktäriserar de allergiska sjukdomarna med hjälp av klinisk undersökning, mätning av lungfunktion och bronkreaktivitet, luftvägsinflammation, allergologisk och immunologisk kartläggning samt med genetiska markörer. Allergiflorastudien har hittills genererat ett flertal vetenskapliga originalartiklar och akademiska avhandlingar. Till den ursprungliga ALLERGIFLORA-studien har ytterligare två kohorter adderats: BONDGÅRDSFLORA-studien, där vi ser om barn uppväxta på bondgård med djurhållning har annan tarmflora och bakterieflora än barn som inte vuxit upp i lantbruksmiljö, och STAF-FLORA-studien, där vi studerar effekterna av tidig tarmkolonisering med toxinbildande stafylokocker. FLORA-studierna är ett samarbetsprojekt mellan avdelningen för infektionssjukdomar, avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning samt avdelningen för pediatrik. NICE-studien NICE-studien är en födelsekohort i norra Sverige, där rekrytering påbörjades Studien, som leds av Dr Anna Sandin, skall inkludera 800 barn där kontroller planeras vid 4 månader, ett år och fyra år. För att kunna göra ytterligare studier av endo- och fenotyper av småbarnsastma, och för att kunna testa ovan beskrivna Wheeze Asthma Index på en större kohort förskolebarn, görs lungfunktionsmätningar vid 4 och 12 månaders ålder och blodprov tas vid 12 månaders ålder. Normalvärde cellulär immunitet Studien utgör ett separat projekt, ett samarbete mellan avdelningen för klinisk immunologi och transfusionsmedicin Sahlgrenska universitetssjukhuset, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus samt Angereds Närsjukhus. Nedsatt cellulär immunfunktion förekommer vid olika sjukdomar och effekt på immunförsvaret ses också vid cytostatika- och annan immunhämmande behandling. Nya metoder finns för att mäta funktionen hos T-lymfocyter, naturliga mördarceller och fagocyter som alla är viktiga komponenter i det cellulära immunförsvaret. Normalmaterial finns för vuxna, men inte för barn. Syftet med studien är att ta fram ett normalmaterial för barn i olika åldrar, från sex månader till 18 år. Datainsamling pågår. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Jonsson K, Barman M, Brekke HK, Hesselmar B, Johansen S, Sandberg AS, Wold AE. Late introduction of fish and eggs is associated with increased risk of allergy development - results from the FARMFLORA birth cohort. Food Nutr Res Nov 7;61: doi: / ecollection

43 2. Hesselmar B, Saalman R, Wennergren G, Åmark M, Wold AE, Adlerberth I, Åberg N. An index to predict asthma in wheezing young children produced promising initial results. Acta Paediatr Sep;106(9): doi: /apa Epub 2017 Jul Strömbeck A, Nordström I, Andersson K, Andersson H, Johansen S, Maglio C, Rabe H, Adlerberth I, Wold AE, Hesselmar B, Rudin A, Lundell AC. Allergic disease in 8-year-old children is preceded by delayed B cell maturation. Clin Exp Allergy Jul;47(7): doi: /cea Epub 2017 Apr 10. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Anna Hicke-Roberts. Astma och allergi hos barn; förekomst, förändring över tid, geografiska skillnader, och analys av faktorer som påverkar risken för allergi. Ansökan om registrering inskickad Prof. Göran Wennergren bihandledare. Bihandledare Annika Ljung, Bondgårdsflorastudien. Prof. Ia Adlerbefth huvudhandledare. Chaifa Maria Al Tamprouri, BAS/NICE-studierna. Dr Anna Sandin huvudhandledare. 43

44 44

45 Barnmedicin Huvudman Birgitta Lannering Medarbetare Magnus Sabel Elizabeth Schepke Helena Care n Magnus Tisell Francois Doz Göran Gustafsson Rolf-Dieter Kortmann Maura Massiminio Torsten Pietsch Barry Pizer Stefan Rutkowski Finansiärer Barncancerfonden I. HIT-SIOP PNET 4 en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandling för medulloblastom hos barn Sammanfattning Studien, där BL är internationell PI, har tidigare rekryterat 340 patienter i Europa. Själva behandlingsfrågeställningen är avslutad och publicerad. På det stora patientmaterialet pågår fortsatta studier av tumörvävnad bla avseende epigenetiska metoder för diagnostik. På den kliniska sidan utvärderar vi effekten av neurokirurgi på framtida biverkningar. II. The role of epigenetics in the diagnosis and monitoring of treatment response in pediatric brain tumors Sammanfattning I samarbete med Helena Care n på Sahlgrenska Cancer Center och neurokirurgiska kliniken SU studerar vi prospektivt barnhjärntumörer med epigenetisk metodik (DNA-metyleringsarray). Vi har tidigare publicerat en algoritm för klassificering av barnhjärntumörer. I ett nationellt projekt engagerande alla barncancercentra utför vi prospektivt metyleringsarrayer på alla nyinsjuknade barn i Sverige. Syftet är att studera hur pass förbättrad diagnostiken blir genom att komplettera den morfologiska diagnostiken med denna molekylärbiologiska analys. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Hovén E, Lannering B, Gustafsson G, Boman KK. Information needs of survivors and families after childhood CNS tumor treatment: a population-based study. Acta Oncol Dec 1: Schwalbe EC, Hicks D, Rafiee G, Bashton M, Gohlke H, Enshaei A, Potluri S, Matthiesen J, Mather M, Taleongpong P, Chaston R, Silmon A, Curtis A, Lindsey JC, Crosier S, Smith AJ, Goschzik T, Doz F, Rutkowski S, Lannering B, Pietsch T, Bailey S, Williamson D, Clifford SC. Minimal methylation classifier (MIMIC): A novel method for derivation and rapid diagnostic detection of disease-associated DNA methylation signatures. Sci Rep Oct 18;7(1): Sabel M, Kalm M, Björk-Eriksson T, Lannering B, Blomgren K. Hypothermia after cranial irradiation protects neural progenitor cells in the subventricular zone but not in the hippocampus. Int J Radiat Biol Aug;93(8): Tomić TT, Olausson J, Wilzén A, Sabel M, Truvé K, Sjögren H, Dósa S, Tisell M, Lannering B, Enlund F, Martinsson T, Åman P, Abel F. A new GTF2I-BRAF fusion mediating MAPK pathway activation in pilocytic astrocytoma. PLoS One Apr 27;12(4):e

46 5. Wenger A, Larsson S, Danielsson A, Elbæk KJ, Kettunen P, Tisell M, Sabel M, Lannering B, Nordborg C, Schepke E, Carén H. Stem cell cultures derived from pediatric brain tumors accurately model the originating tumors. Oncotarget Mar 21;8(12): Disputerat 2017 Magnus Sabel, GU. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment. Disputation maj 2017 Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Maral Adel-Fahmideh, KI. Genes and brain tumors. Disputation jan 2018 Elisabeth Schepke, GU. The role of epigenetics in the diagnosis and monitoring of treatment response in pediatric brain tumors. 46

47 Barnmedicin Huvudman Anders Lindblad Medarbetare Per M Gustafsson Paul D Robinson Finansiärer FoU Västra Götaland N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning Sammanfattning Cystisk fibros (CF) leder hos 95% till förtida död i lunginsufficiens genom kronisk infektion/inflammation i luftvägarna. Trots ny teknik är det med förbättrade konventionella sjukvårdsinsatser som prognosen har förbättras dramatiskt de senaste decennierna. CF-lungsjukdomen börjar ofta i de små luftrören redan i spädbarnsåldern. Ytterligare förbättrade behandlingsresultat kräver tidigt insatt behandling under barndomen riktad mot infektion i de små luftrören. Huvudsökanden har vidareutvecklat en patientvänlig, riskfri och extremt känsligt metod (inertgasutköljning)att redan från spädbarnsåldern (MBW-metoden) mäta funktionen i de små luftrören genom normal andningav en gasblandning under några minuter. En metod som kräver ett enda stort andetag (SBW) har också tagits fram. MBW och SBW har sedan 1996 använts på KSS och 2001 vid Barnfysiologen DSBUS för årskontroller av CF. I flera publikationer har vi visat att MBW är känsligare än spirometri och minst lika känslig som datortomografi vid CF. För att MBW ska bli en värdefull klinisk rutinmetod på CF-mottagningar måste MBW bli billigare och enkel att utföra och sambandet mellan MBW och förloppet av sjukdomen fastställas. Vi har utvecklat en förenklad MBW och SBW, baserad på N2-utsköljning genom andning av ren O2, till ett pris motsvarande tre spirometrar och med förenklad användarvänlig hårdvara och mjukvara. Trettio barn med CF 6-18 år gör spirometri (rutin idag), MBW och SBW vid månadskontrollerna på CF-mottagningen DSBUS under 1 års tid. Resultaten relateras till klinik, behandling och symtomformulär och var tredje månads livskvalitetsformulär. Tidsåtgång och praktiska aspekter på MBW och SBW och i vilken mån SBW (snabbare)kan ersätta MBW hos äldre barn utvärderas. Om MBW ger möjlighet att tidigt intervenera i sjukdomsförloppet skapas goda förutsättningar för bättre prognos vid CF. Vår grupp har bra möjligheter att genomföra denna studie genom vår mångåriga kunskap om mätmetoderna samt rutiner för uppföljning av CF. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Gustafsson, PM., Bengtsson, L., Lindblad, A & Robinson, P. D., The effect of inert gas choice on multiple breath washout in healthy infants: differences in lung function outcomes and breathing pattern, Journal of Applied Physiology., 123:6, s ,

48 48

49 Barnmedicin Huvudman Karin Mellgren Medarbetare Torben Ek Mats Bemark Maria Henningsson Anna Schröder-Håkansson Diana Ljung-Sass Britt-Marie Joelsson Ekman Jonas Abrahamsson Tom Nikolajsen Cecilia Langenskiöld Hans Wadenvik Finansiärer Barncancerfonden ALF Västra Götaland I. Utveckling av nya behandlingsmetoder och minskning av biverkningar hos barn med Non Hodgkinlymfom Ia: BFM B-NHL 2013 Non-Hodgkins lymfom (NHL) utgör ca 8% av alla maligna sjukdomar hos barn, och B-cellslymfomen (B-NHL) utgör den största gruppen där Burkitt lymfom, Burkitt leukemi (B-ALL) och diffusa storcelliga B-cellslymfom (DLBCL) är de vanligaste undergrupperna. Den aktuella studien B-NHL 2013, rekryterar patienter från de Nordiska länderna, Tyskland, Österrike, Schweiz och Tjeckien. Studien prövar om ett tillägg av Rituximab kan förbättra prognosen för patienter med spridd sjukdom och om Rituximab kan ersätta vissa cytostatika för patienter med lokaliserad sjukdom. En viktig del i studien är att analysera den immunologiska återhämtningen, i första hand av B-lymfocyter, efter behandling med cytostatika kombinerat med Rituximab. Denna del av protokollet koordineras och leds av forskargruppen i Göteborg. Studien som godkändes av etikprövningsnämnden och Läkemedelsverket i alla deltagande länder januari-februari 2017 och är för närvarande öppen och rekryterar patienter från Finland, Norge, Sverige och Tyskland. Till projektet hör även andra vetenskapliga studier: Studier av faktorer som kan påverka tumörens svar på behandling med Rituximab. Exempel på sådana faktorer är ålder, kön, sjukdomsstadium, alla faktorer som kommer att hämtas från studiedatabasen. Biologiska faktorer från tumörmaterial och blodprover från patienten analyseras avseende receptorer för Rituximab, uttryck av CD20 på tumörcellerna mm. Analys om tecken till spridd sjukdom i blodet (Minimal disseminated disease, MDD) har betydelse för överlevnad. Tecken till MDD analyseras med genetiska metoder i blod och benmärg där man letar efter små mängder tumörceller och jämför förekomst av sådana med utfallsmått som återfallsfrekvens och överlevnad. Analyserna genomförs i Giessen i Tyskland. Kartläggning av genetiska och biologiska markörer i tumörvävnad både vid diagnos och vid återfall av tumörsjukdomen. Analyserna görs i Kiel och resultaten av analyserna kommer att jämföras med utfallsmått som stadium, återfallsfrekvens och överlevnad. Alla nydiagnostiserade patienter och deras föräldrar tillfrågas om de vill fylla i en internationellt validerad enkät; PedsQL med frågor om livskvalitet under behandling och efter avslutad behandling. Betydelse. Införandet av nya behandlingsmetoder som kan komma att påverka immunförsvaret under längre tid, kan potentiellt skapa nya problem för patienterna på längre sikt och det är viktigt att kartlägga vilken påverkan denna nya behandlingsmetod innebär. 49

50 Ib: Post-transplantationslymfom efter hjärttransplantation Hjärttransplantation av barn har varit möjligt i Sverige sen 1989, det utförs på två centra Göteborg och Lund. Den immunosuppressiva behandlingen är en förutsättning för att det transplanterade hjärtat ska accepteras av mottagaren, men behandlingen innebär också en risk för flera typer av maligniteter, där posttransplantations lymfom (PTLD) är den vanligaste formen. Rapporterade riskfaktorer utgörs av dos av induktionsbehandling, serologiskt status avseende Epsten-Barr virus hos donator/recipient, ålder hos recipient och antal rejektioner (Allen, Chinnock, Gao). Det finns spekulationer om ytterligare riskfaktorer, som tex val av och dos av fortsatt immunsuppression, detta är dock inte bevisat. Vi har noterat en hög frekvens av lymfom hos våra hjärttransplanterade barn. Under de senaste fyra åren har vi sett att en tredjedel av de hjärttransplanterade barnen (5/17) drabbats av lymfom, jämfört med tidigare 11 % (6/56). I gruppen barn med underutvecklad vänsterkammare (Hypoplastiskt vänsterkammar syndrom) är lymfomfrekvensen i vårt material 50 %. Detta är en iakttagelse vi inte funnit inom ramen för rapporterade studier internationellt. I vårt material har enbart barn med strukturella hjärtfel som transplantationsindikation drabbats av lymfom och inom den gruppen är frekvensen högre hos dem som utsatt för omfattande hjärtkirurgi under första levnadsveckan. Vi kommer därför att följa hjärttransplanterade barn prospektivt och följa immunförsvarets utveckling efter transplantation och riskfaktorer för utveckling av PTLD. Blodprover från hjärttransplanterade hjärttransplanterade patienter och från en åldersmatchad kontrollgrupp kommer att analyseras avseende Immunbristpanel, T-cellsfunktion (Trec-pcr) och Luminex pcr avseende cytokiner. Studien beräknas öppna för patientinklusion under våren Betydelse En ökad förståelse avseende riskfaktor för PTLD kan möjliggöra förebyggande åtgärder, tex bevara en del av thymus vid all omfattande tidig hjärtkirurgi, anpassa graden och typen av induktionsbehandling och i förlängningen anpassa den fortsatta immunosuppressiva behandlingen. Studien förväntas också ge en ökad förståelse för uppkomsten av lymfom, vilket kan vara tillämpbart för andra patientgrupper. II. Studier av immunologisk återhämtning och dess koppling till biverkningar efter stamcellstransplantation hos barn. IIa Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn Allogen stamcellstransplantation (SCT) används vid behandling av särskilt terapiresistenta former av barnleukemi där konventionell behandling med kemoterapi har dålig prognos och vid immundefekter eller medfödda hematologiska sjukdomar. Efter SCT ser man ibland, med hjälp av s.k. chimerismanalys (CA), hur andelen donatorceller successivt sjunker i blodet hos patienten som istället får en ökande andel egna celler. Detta kallas för stigande chimerism och innebär att donatormärgens funktion sviktar med en mycket kraftigt ökad risk för återfall eller rejektion. Genom immunintervention, där man minskar på den immunhämmande behandling som alla transplanterade patienter får och/eller tillför nya lymfocyter från donatorn kan man i vissa fall stoppa denna stigande chimerism. Detta innebär att man vid maligna sjukdomar minskar risken för återfall och vid benigna risken för rejektion av transplantatet. Flera viktiga frågor behöver besvaras innan man kan optimera denna terapiform. Man vet idag inte vilka subset av vita blodkroppar som bör analyseras för att uppnå bäst känslighet och om samma subset kan användas för uppföljning av maligna och ickemaligna sjukdomar. Likaså vet man inte hur tätt man behöver utföra analysen. Vi har därför mellan 2007 och 2011 longitudinellt följt 50 barn som genomgått SCT vid vår klinik med täta analyser av chimerismen på fyra av de teoretiskt mest intressanta typerna av vita blodkroppar (T-lymfocyter, B-lymfocyter, NKceller och myeloiska celler). Vi har samtidigt analyserat patienternas immunfunktion med avseende på kvantitet och funktion av olika lymfocytsubset samt registrerat kliniska parametrar som överlevnad och förekomst av avstötning. Den mycket omfattande datamängden håller nu på att analyseras med hjälp av multivariata statistiska modeller. 50

51 IIb Studier av graft-versus-host reaktion efter stamcellstransplantation Allogen stamcellstransplantation (SCT) är en väl beprövad behandlingsmetod som används vid terapiresistenta leukemier men också vid andra tillstånd som karaktäriseras av dålig eller felaktiv benmärgsfunktion, t ex hemoglobinopatier, immundefekter och benmärgssvikt. Innan transplantationen ges en cytoreduktiv behandling, oftast i form av cytostatika för att skapa plats i märgen. Metoden kompliceras av en immunologisk reaktion, en så kallad Graft-versus-Host reaktion (GvHD) hos nästan en tredjedel av de transplanterade patienterna. Vi har i samarbete med Uppsala och Huddinge genomfört en genomgång av alla barn transplanterade under perioden och undersökt förekomst av GvHD i tarmen. Tarmbiopsier från alla patienter har eftergranskats och resultaten av denna studie har nu sammanställts och är inskickat till tidskrift för bedömning. Vi har även påbörjat en retrospektiv journalgenomgång på vid alla centra för att jämföra om faktorer som enteral nutrition, sond eller gastrostomi har betydelse för förekomst av tarm-gvhd. III. B-lymfocyt funktion hos barn med cancer effekten av sjukdom och behandling Immunsystemet påverkas kraftigt av cytostatikabehandling men framför allt för hematologiska maligniteter inverkar sjukdomen. T cells funktion är relativt väl undersökt på barn med cancer under och efter behandlingen. Däremot är funktionen av B cellerna som är nödvändiga för antikroppsbildning mycket dåligt studerat. Vi har insamlat prover från 35 barn med leukemi och 35 med solida tumörer vid diagnos, uppnådd remission och efter avslutad behandling. Vi har analyserat dessa med kvantifiering av olika B och T cell subset och funktionell karaktärisering av B cellerna pågår. Vi analyserar väldigt många olika immunologiska parametrar och då dessa är starkt korrelerade använder vi multivariata statistiska modeller för att identifiera mönster. Ökad kännedom om B lymfocyternas funktion vid barncancer kan möjliggöra riktade åtgärder i syfte att minska barnens immunsuppression. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ranta S, Palomäki M,Levinsen M, Taskinen M, Abrahamsson J, Mellgren K,Schmiegelow K, Heyman M, Harila-Saari A. Radiological findings of central nervous system involvement in childhood acute lymphoblastic leukemia: no support for routine imaging Pediatr Blood Cancer Jan;64(1): Svahn T, Mellgren K, Harila-Saari A, Åsberg A, Kanerva J, Jónsson Ó, Vaitkeviciene G, Stamm Mikkelssen T, Schmiegelow K, Heldrup J. Delayed elimination of high-dose methotrexate and use of carboxypeptidase G2 in pediatric patients during treatment for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2017;64(7):e Shekhovtsova Z, Bonfim C, Ruggeri A, Nichele S, Page K, AlSeraihy A, Barriga F, de Toledo Codina JS, Veys P, Boelens JJ, Mellgren K, Bittencourt H, O Brien T, Shaw PJ, Chybicka A, Volt F, Giannotti F, Gluckman E, Kurtzberg J, Gennery AR, Rocha V. A risk factor analysis of outcomes after unrelated cord blood transplantation for children with Wiskott-Aldrich syndrome. Haematologica Jun;102(6): Ekman-Joelsson BM, Wåhlander H, Synnergren M, Sager M, Mellgren K. Post- transplant lymphoproliferative disease is associated with early sternotomy and left ventricular hypoplasia during infancy: a population-based retrospective review. Cardiol Young Nov;27(9): Mårtensson T, Szakos A, Mellgren K, Toporski J, Arvidsson J, Casswall TH, Gustafsson B. Choice of endoscopic procedure in children with clinically suspected gastrointestinal graft-versus-host disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr Oct Landmann E, Burkhardt B, Zimmermann M, Meyer U, Woessmann W, Klapper W, Wrobel G, Rosolen A, Pillon M, Escherich G, Attarbaschi A, Beishuizen A, Mellgren K, Wynn R, Ratei R, Plesa A, Schrappe M, Reiter A, Bergeron C, Patte C, Bertrand Y.Results and conclusions of the European Intergroup EURO-LB02 Trial in children and adolescents with lymphoblastic lymphoma. Haematologica Oct Ronceray L, Abla O, Barzilai-Birenboim S, Bomken S, Brugieres L, Chiang A, Jazbec J, Kabickova E, Lazic J, Beishuizen A, Mann G, Mellgren K, Niggli F, Osumi T, Pillon M, Uyttebroeck A, Williams 51

52 D, Woessmann W, Burkhardt B, and Attarbaschi A on behalf of the European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma (EICNHL) and the international Berlin-Frankfurt-Münster (i-bfm) Study Group. Children and adolescents with nodal marginal zone lymphoma have an excellent prognosis with a watch-and-wait strategy after complete resection only. Pediatr Blood Cancer Dec 29. Pågående doktorandprojekt Cecilia Langenskiöld (Projekt III B lymfocyt funktion hos barn som behandlas för cancer) Anna Schröder-Håkansson (Projekt Ia) Diana Ljung-Sass (doktorandprojekt Ia) 52

53 Barnmedicin Huvudman Staffan Mårild Medsökande Patrick Bergman Gabriele Eiben Christer Forsell Britt-Marie Kjellberg Yvonne Larsson Lauren Lissner Jenny Nilsson Susann Regber Finansiärer EU, Ramverk Forskningsrådet för för hälsa, arbetsliv och välfärd FoU Västra Götaland Majblomman Mary von Sydows Stiftelse I. FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland Sammanfattning Behandlingsmodeller för barn med fetma innehåller ofta insatser för att stimulera till ökad fysisk aktivitet. Vår frågeställning var om extra stimulans till ökad fysisk aktivitet är en betydelsefull komponent i behandlingen av barn med fetma. Behandlingsmodeller och patienter: Barn med fetma (IOTF) randomiserades till behandlingsmodell B1 eller B2. I B1 ingick ett besök per månad under ett års tid till sjuksköterska eller dietist omväxlande. I B2 ersatte en sjukgymnast sjuksköterskan vid fyra besök för att så mycket som möjligt stimulera till ökad fysisk aktivitet. Personalen bedrev enkel rådgivning och arbetade med enkla pedagogiska modeller. Totalt rekryterades och randomiserades 66 barn med fetma, 8,5 till 12,8 år gamla. Utvärdering efter ett år kunde ske på 55 barn, 27 i B1 och 28 i B2. En matchad kontrollgrupp av barn med obehandlad fetma (n=138) skapades från uppgifter på remisser i väntelistan. Längd, vikt och bukomfång mättes vid baseline och efter att behandling pågått i 12 månader. Beräkning av body mass index standardavvikelse, BMISDS, baserades på ett referensmaterial från Göteborg. Behandlingseffekt skattades som förändring under behandlingsåret i detta mått, ΔBMISDS, av bukomfång/längd, ΔB/L, eller i antal barn med övervikt och fetma, Δob. ΔBMISDS användes för jämförelse mellan interventionsgrupperna och kontrollgruppen. För jämförelse av utfallet mellan interventionsgrupperna inbördes användes ΔB/L och Δob. Inga skillnader förelåg vid baseline i ålder, kön, BMISDS eller bukomfång/ längd mellan kontrollgrupp, B1, B2 eller drop-outs. Av de 55 evaluerbara barnen (B1+B2) sågs för Δob att antalet med uttalad fetma sjönk från fyra stycken till noll, med fetma från 48 till 39 medan övervikt hos tre kvarstod (p=0.002 för förändringen totalt). ΔBMISDS var -0,32, samt -0,14 för B1, B2 och kontrollgruppen. Skillnaden var signifikant mellan B1mot kontroll och B2 mot kontroll (p< 0,001) men inte mellan B1 och B2 sinsemellan. Ingen skillnad fanns ΔB/L eller i Δob mellan B1 och B2. Modellen med stimulans till extra fysisk aktivitet gav en större sänkning av BMISDS än konventionell behandling, dock ej signifikant. Båda modellerna sammantaget visade en signifikant sänkning av BMISDS jämfört med obehandlade kontroller och en signifikant minskning av barn med uttalad fetma och fetma. Det är uppmuntrande att intresserad personal, dock utan speciell utbildning i beteendeterapi, får positivt behandlingsutfall. 53

54 II. Idefics Family Sammanfattning Barn under tio års ålder som regelbundet äter med familjen, har kul i en omhändertagande och stödjande hem- miljö och som har en känsla av välbefinnande minskar sin risk att få övervikt och fetma med 50%. Det visar den EU-finansierade forskningsstudien IDEFICS. Men påverkar familjen även tweens som är i tio- till tolvårsåldern i samma utsträckning? Barn i den åldern påverkas ju alltmer av faktorer utanför hemmet. Detta är en central fråga som följs upp i den nyligen påbörjade I. Family-studien. Iris Pigeot, biträdande samordnare för både IDEFICS och I. Family (Bremen, Tyskland), sade under kongres- sen: Barn under tio års ålder som äter ihop med övriga i familjen och som har en känsla av välbefinnande minskar sin risk att få övervikt och fetma med 50%. Deras upplevelse av att leva i en stödjande och omhän- dertagande familj är också central i upprätthållandet av en hälsosam vikt. Göteborgs universitet ansvarar för den svenska delen av studien. Projektledare Gabriele Eiben berättar: Samtidigt som sju andra center i Europa kommer vi här i Göteborg undersöka tweens och därmed bidra till att belysa hur länge familjen påverkar och i vilken mån andra faktorer som exempelvis vänner och närmiljö får en allt viktigare roll. Iris Pigeot avslutar: IDEFICS-studien visade tydligt att ett barns känslomässiga välbefinnande, dess självkänsla, dess relationer inom familjen samt övriga sociala kontakter är centrala faktorer i upprätthållandet av en hälsosam vikt. I. Family kommer att försöka fastställa i vilken utsträckning familjen kan spela en roll för att bekämpa utveckling av övervikt och fetma bland barn. I. Family är ett EU-finansierat forskningsprojekt som ingår i Ramverk 7 i KBBE-programmet som löper från mars 2012 till februari I projektet ingår 17 forskargrupper som arbetar i elva länder och med kohorter från åtta europeiska länder; Tyskland, Italien, Sverige, Ungern, Cypern, Estland, Spanien och Belgien. Studiens urval består av familjerna som deltog i IDEFICS. Dessa barn, som då var under tio års ålder, närmar sig nu tonåren. Avsikten är att identifiera vilka familjer som har antagit ett sunt förhållningssätt till mat och matvanor och vilka som inte har gjort det. I. Family utgår ifrån ett holistiskt perspektiv genom att studera de biologiska, beteendemässiga, sociala och miljömässiga faktorerna som påverkar barns kostvanor under uppväxten. Studien har två strategiska mål: 1. Att förstå samspelet mellan sådant som hindrar respektive främjar hälsosamma livsmedelsval. 2. Att utveckla och sprida strategier vars syfte är att åstadkomma förändringar som främjar hälsosamma levnadsvanor hos europeiska konsumenter, särskilt tonåringar och deras föräldrar. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Brissman, M, Ekbom, K, Hagman, E, Marild, S, Gronowitz, E, Flodmark, CE, Olbers, T, M, C, Physical Fitness and Body Composition Two Years after Roux-En-Y Gastric Bypass in Adolescents, Obesity Surgery., 27:2, s , Gianfagna, F, Grippi, C, Ahrens, W, Bailey, M E S, Börnhorst, C, De Henauw, S, Foraita, R, Koni, A C, Krogh, V, Mårild, S, Molnár, Ds, Moreno, L, Pitsiladis, Y, Russo, P, Siani, A, Tornaritis, M, Veidebaum, T & Iacoviello, L, The role of neuromedin U in adiposity regulation. Haplotype analysis in European children from the IDEFICS Cohort., PloS one., 12:2, Nappo, A, González-Gil, E M, Ahrens, W, Bammann, K, Michels, N, Moreno, L A, Kourides, Y, Iacoviello, L, Mårild, Staffan, Fraterman, A, Molnàr, D, Veidebaum, T, Siani, A & Russo, P, Analysis of the association of leptin and adiponectin concentrations with metabolic syndrome in children: Results from the IDEFICS study., Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases : NMCD., 27:6, Olbers, T, Beamish, A J, Gronowitz, E, Flodmark, C-E, Dahlgren, J, Bruze, G, Ekbom, K, Friberg, P, Göthberg, G, Järvholm, K, Karlsson, J, Mårild, S, Neovius, M, Peltonen, M, Marcus, C. Laparoscopic Rouxen-Y gastric bypass in adolescents with severe obesity (AMOS): a prospective, 5-year, Swedish nationwide study, The Lancet Diabetes and Endocrinology., 5:3, s ,

55 Barnmedicin Huvudman Robert Saalman Medarbetare Timo Käppi Marianne Malmquist Vignir Sigurdsson Gita Gale Carola Kullberg-Lindh Finansiärer ALF Västra Götaland Stiftelsen Professor Lars- Erik Gelins Minnesfond Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond FoU Västra Götaland Sammanfattning Projektets mål är att studera genetiska, immunologiska och mikrobiella orsaker till inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen hos barn. Forskningen har särskilt fokus på immunregleringssjukdomar och opportunistiska infektioner som är relaterade till pediatrisk organtransplantation. 1. Studie av immunregulatoriska tillstånd hos levertransplanterade barn Barn som organtransplanterats har en ökad risk att utveckla olika immun- regulatoriska tillstånd så som olika former av födoämnesallergi, autoimmuna tillstånd och inflammatorisk tarmsjukdom; barn som levertransplanterats synes löpa en särskilt hög risk. Vi har vidare upptäckt ett nytt inflammatoriskt sjukdomstillstånd i munhålan som framför allt uppträder hos levertransplanterade barn som står på immunsuppressiv behandling. Detta nya tillstånd som vi beskrev som första forskargrupp 2010 benämns nu Giant Papillae tongue disorder (GPTD). I vår kohort av levertransplanterade barn studerar vi förekomsten av immunregulatoriska tillstånd och den bakomliggande felregleringen av immunsystemet över tid. Analys utförs även av patienternas immunreaktivitet med FACS, analys av cytokinmönster och kvantifiering av antikroppar mot födoämnen och autoantigen. Den laborativa delen i studien sker i samarbete med Prof. Agnes Wold och Prof. Christine Wennerås, Instit. för biomedicin, Sahlgrenska akademin. Barngastroenterolog och doktorand Timo Käppi är också involverad i projektet. 2. Eosinofil esofagit och andra födoämnesinducerade eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen Barn som levertransplanterats löper en ökad risk att insjukna i eosinofil esofagit och andra associerade eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen t.ex. allergisk enterokolit. Eosinofil esofagit har beskrivits relativt nyligen hos barn. Bakomliggande orsaker till sjukdomen är ofullständigt kända. Vi avser att undersöka de bakomliggande immunologiska mekanismerna med fokus på eosinofilens roll/karakteristika i relation till det kliniska sjukdomsuttrycket. Den kliniska delen av projektet sker i samarbete med NÄLs Barn- och ungdomsklinik (ansvarig NÄL: Överläkare Rikard Arkel). Den laborativa delen av studien genomförs i samarbete med Prof. Christine Wennerås forskningsgrupp, Instit. för biomedicin, Sahlgrenska Akademin. Barngastroenterolog Timo Käppi är doktorand i projektet. Vi har funnit att de immunreglerande ytmarkörerna på blod-eosinofilerna skiljer sig mellan barn med eosinofil esofagit och friska åldersmatchade kontrollbarn. Eosinofilernas ytmarkörer synes korrelerade till ålder. Dessa data har under året publicerats i tidskriften Allergy. 55

56 3. Studier av sjukdomsbild och orsak vid inflammatorisk tarmsjukdom a) Bentäthetsutveckling hos unga vuxna med debut av inflammatorisk tarmsjukdom under barn- och ungdomsåren. Barn och ungdomar med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) löper en ökad risk för störd benmineralisering. Detta projekt är fortsättningen på en longitudinell kohortstudie i vilken vi följt barn och ungdomar som insjuknat med IBD under barn- och ungdomsåren under cirka 8 år. Vi har nu undersökt denna kohort en tredje gång under tidig vuxenålder med DEXA (Dual-energy X-ray absorbtiometry), pqct (peripheral quantitative computed tomografy) och HR-pQCT (High resolution pqct). ST-barnläkare Vignir Sigurdsson är doktorand i projektet. Vi har funnit att framför allt unga vuxna män som insjuknat i Crohns sjukdom under barn- och ungdomsåren löper en ökad risk för nedsatt bentäthet. Artikel rörande den longitudinella bentäthetsutvecklingen upp till ung vuxenålder har under året publicerats i tidskriften Inflammatory Bowel disease. b) Orofacial granulomatos; ett tillstånd med stark association till Crohns sjukdom. Vi studerar en distinkt inflammatorisk entitet i munslemhinnan, orofacial granulomatos (OFG), i syfte att studera bakomliggande immunmekanismer. Detta tillstånd karakteriseras av svullna läppar och orala lesioner så som kullerstensfenomen i munslemhinnan. Tillståndet kan uppträda enskilt men är också starkt associerat med pediatrisk Crohn-sjukdom. Biopsier från mun- och tarmslemhinna analyseras immunhistokemiskt och blodprover analyseras avseende cytokiner och autoantikroppar. Den oral-medicinska delen i projektet genomförs i samarbete med Prof. Bengt Hasséus Kliniken för oral medicin, Odontologen och Med. dr, tandläkare Gita Gale, som tidigare disputerat inom projektet. Barn med Crohns sjukdom och samsjuklighet i OFG har vidare visat sig utveckla en särskild Crohnfenotyp som vid debut karakteriseras av en svårare sjukdomsbild med utbredd granulomatös inflammation i mag-tarmkanalen. I samarbete med barngastroenterolog i Stockholm, Petter Malmborg, studerar vi nu sjukdomsutvecklingen över tid hos barn med Crohns sjukdom och samsjuklighet i OFG. c) Studie av tarm- och munflorans sammansättning och dess association till immunreaktivitet vid inflammatorisk tarmsjukdom. Bakterieflorans sammansättning i munhåla, tunntarm och tjocktarm jämförs mellan barn med nydebuterad inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och barn med liknande symptom, men utan makroskopiska och mikroskopiska avvikelser vid endoskopi av mag-tarmkanalen. Barn med misstanke om IBD inkluderas i studien. Bakterieflorans sammansättning och blodlymfocyternas aktiveringsgrad och andra markörer analyseras med FACS. Samtliga patienter som inkluderas, utreds, följs och kartläggs avseende demografiska data, klinisk sjukdomsbild inkluderande inflammationsgrad/utbredning) och omgivningsfaktorer. Analys av tarmflora och immunaktivering sker i samarbete med Prof. A Wolds forskargrupp, Instit. för biomedicin, Sahlgrenska akademin. Barngastroenterolog M Malmquist är doktorand i projektet. Under året har vi publicerat data rörande bakterieflorans sammansättning i tunntarmen hos patienter med pediatrisk IBD; något som tidigare studerats i ringa omfattning. Summary The overall aim of our research is to study disease mechanisms of gut inflammation disorders. Specific aims: 1) Organ transplantation: Transplant-acquired food allergy such as eosinophilic esophagit and the mechanisms behind the development of allergy/ immunological tolerance. 2) Pediatric inflammatory bowel disease (IBD); a) bone mineralization development from childhood into young adulthood. b) the association between Crohn s disease and orofacial granulomatosis. c) role of the gut flora and the interaction with the immune system in pediatric IBD. Applications: Increased understanding of disease mechanisms behind inflammation in the gastrointestinal tract, with focus on organ transplanted pediatric patients and children with IBD, may contribute to new strategies for prophylaxis and treatment. Improved diagnostic methods may lead to decreased morbidity and better survival. 56

57 Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Kullberg-Lindh C, Saalman R, Olausson M, Herlenius G, Lindh M. Epstein-Barr virus DNA monitoring in serum and whole blood in pediatric liver transplant recipients who do or do not discontinue immunosuppressive therapy. 2017;101(6): Nowrouzian FL, Lina G, Hodille E, Lindberg E, Hesselmar B, Saalman R, Adlerberth I, Wold AE. Superantigens and adhesins of infant gut commensal Staphylococcus aureus strains and association with subsequent development of atopic eczema. Br J Deramatol. 2017;176(2): Lingblom C, Wallander J, Ingelsten M, Bergquist H, Bove M, Saalman R, Welin A, Wennerås C. Eosinophils from eosinophilic oesophagitis patients have T cell suppressive capacity and express FOXP3. Clin Exp Immunol. 2017;187(3): Lingblom C, Käppi T, Bergquist H, Bove M, Arkel R, Saalman R, Wennerås C. Differences in eosinophil molecular profiles between children and adults with eosinophilic esophagitis. Allergy. 2017;72 (9): Hesselmar B, Saalman R, Wennergren G, Åmark M, Wold AE, Adlerberth I, Åberg N. An index to predict asthma in wheezing young children produced promising initial results. Acta Paediatr.2017; 106 (9): Sigurdsson GV, Schmidt S, Mellström D, Ohlsson C, Kindblom J, Lorentzon M, Saalman R. Bone mass development from childhood into young adulthood in patients with childhood-onset Inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2017;23 (12): Sjöberg F, Barkman C, Nookaew I, Östman S, Adlerberth I, Saalman R, Wold AE. Low-complexity microbiota in the duodenum of children with newly diagnosed ulcerative colitis. PLoS One. 2017, Oct 19;12(10), e Pågående doktorandprojekt som huvudhandledare Marianne Malmquist. Tarmflora och immunreaktivitet hos barn med nydebuterad IBD och celiaki. Biträdande handledare: Agnes Wold och Sofia Östman, båda vid Inst. för biomedicin, GU. Timo Käppi. Immunregleringssjukdomar hos organtransplanterade barn med fokus på eosinofil esofagit. Biträdande handledare C Wennerås, Inst. för biomedicin, GU. Vignir Sigurdsson. Benkvalitet och kroppssammansättning hos unga vuxna med pediatrisk inflammatorisk tarmsjukdom. Biträdande handledare Professor Mattias Lorentzon, Inst. för medicin, GU. 57

58 58

59 Barnmedicin Huvudman Diana Swolin-Eide Medarbetare Jovanna Dahlgren Anders Elfvin Gun Forsander Evelina Granlund Tove Hallböök Sverker Hansson Lena Lehto Mattias Lorentzon Amanda Magnusson Per Magnusson Daniel Novak Anna Svedlund Bojan Tubic Cecilia Pettersson Göran Wennergren Kerstin Albertsson- Wikland Finansiärer ALF Västra Götaland Drottning Silvias barn- & ungdomssjukhus Forskningsfond Göteborgs Läkare Sällskap Petter Silfverskiölds HKH Kronprinsessans Lovisas Förening för Barnasjukvård Studier av tillväxt och skelettutveckling under barndomen Sammanfattning Övergripande målet är att studera reglering av bentäthet och tillväxt hos olika pediatriska patientgrupper genom translationella studier för att förhindra tillväxtrubbningar, osteoporos och frakturer. Skelettet byggs upp under barndomen och påverkas av bl.a. hormoner, muskler, nutrition och mineralmetabolismen via njurarna. Mina forskningsprojekt belyser alla dessa områden och studierna bedrivs som större samarbetsprojekt mellan olika grupper vid Barnmedicin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, SU samt att ett nära samarbete finns med Klinisk Kemi, Linköping. Eftersträvansvärt är individuella behandlingsstrategier hos växande patienter genom tidig identifiering av olika sjukdomar. En stark och frisk benvävnad hos en växande kommande generation är av största vikt för att kunna förhindra folksjukdomen osteoporos i framtiden. Med ny kunskap kan vi stärka behandlingsarsenalen samt individanpassa behandlingsmetoderna. I Kronisk njurinsufficiens och benhälsa hos barn och ungdomar Barn med kronisk njurinsufficiens löper risk att utveckla skelettförändringar med risk för benskörhet och försämrad tillväxt. Idag saknas erfarenhet i Sverige hur dessa barn mår i sitt skelett, vilken maximal bentäthet de når under puberteten och hur man skall kunna hjälpa dem för att motverka läkemedelsbiverkningar. Vi undersöker bentäthet och skelettålder hos barnen, hur förloppet är under 5 års tid, och om någon faktor i blodet kan förutsäga och hitta riskindivider för låg bentäthet i longitudinella studier för barn med kronisk njursvikt resp de som genomgått njurtransplanation. Vidare studeras kosten, aktivitetsgrad, hormonnivåer, tillväxtfaktorer och skelettomsättningen med blodprover. Om deras maximala benmassa under puberteten är lägre kan man anta att dessa patienter på lång sikt lättare kommer att utveckla benskörhet senare i livet och att tidig behandling under barn- och ungdomsåren är viktigt för att motverka detta. II Studie av osteocalcin, benmassan och FTO-genen hos patienter med Anorexia nervosa (AN) under intensiv viktuppgångsbehandling Ett samarbetsprojekt på DSBUS mellan Barnmedicin/BUP/Dietistenheten samt Klin Kem Linköping. AN patienterna följs prospektivt under 3 år efter en 12 veckors intensiv viktuppgångsbehandling. Frågeformulär avseende tidigare frakturer, mediciner, ärtflighet etc fylldes i. Blodprover (leptin, adiponektin, βctx, OC, 25(OH)D, ALP, S- TRACP5b, FTO-gen) togs och bentäthetsmätningar med DXA, pqct och häl-dxl gjordes vecka 1, vecka 12 samt efter 3 år. 59

60 III Relationen mellan olika former av osteocalcin och samband med markörer för det metabola syndromet hos barn Hypotesen är att OC är en markör som kan indicera utveckling av det metabola syndromet hos barn. Studera underkarboxylerat osteocalcin (uoc) och karboxylerat osteocalcin (coc) och deras relation med metabola parametrar samt antropometri hos över- och normalviktiga barn. I en deskriptiv tvärsnittsstudie inkluderades totalt 108 deltagare i den svenska delen av IDEFICS studien. Samtliga var 2-9 år gamla, 62 överviktiga/obesa och 46 normalviktiga kontroller matchade med hänsyn till ålder och kön. Total OC, uoc, coc, adiponektin, glukos och insulinnivåer insulin resistans index samt analys av blodfetter genomfördes. En annan population vi avser att undersöka är barn med Typ-1 diabetes. IV Effekter av Vibrationsbehandling på Skelett, Muskler hos Barn och Ungdomar med Fetma Prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie med överviktiga barn i åldern 8-16 år som genomgår helkropps vibrationsträning under 12 veckor. Vibrationsträningen sker 3 ggr/vecka. 50 barn (varav 25 kontroller, ålders- och könsmatchade) med jämn könsfördelning inkluderas från Obesitasmottagningen, DSBUS. Undersökningar sker vid studiestart v 1 samt vid studieslut v 12. Blodprover: total OC, uoc, coc, adiponektin, leptin, HOMA-index, sclerostin, glukos, HbA1C, blodfetter (totalkolesterol, HDL, LDL, triglycerider), ALP, βctx, TRAC5b. Antropometrimätningar görs: vikt, längd, BMI, omfångsmätningar. Häl-DXL mätning görs. V Longitudinell uppföljning av barn som är prematurfödda med NEC avseende tillväxt, rakit, frakturer och bentäthet Vi önskar undersöka om det finns en minskad bentäthet, sämre tillväxt och ökad frakturbenägenhet hos barn som har haft medicinskt och/eller kirurgiskt behandlad NEC. Ökad kunskap om växande barns benvävnad kan på sikt ge möjlighet att förhindra tillväxtrubbningar och identifiera riskindivider för benskörhet och därmed finns möjligheten till intervention på ett tidigt stadium. Uppföljning av bentäthet vid 4-5 års ålder hos prematurfödda barn med och utan NEC ger information om en eventuell osteopeni under neonatalperioden är kvarstående eller övergående. Register studie pågår avseende förekomst av rakit samt frakturer. Summary Bone tissue of children in health and disease will be studied. Much of the focus of bone tissue has been devoted to adults. It is of great importance to carry out research in the field of pediatrics where one is able to intervene earlier or increase quality of life for many more years. An increased knowledge of children s bone health, both in health and disease, can in the future prevent growth problems and minimize the side effects of pharmaceutical strategies such as glucocorticoids or of diseases such as CKD. It is of great importance to find new non-invasive clinical markers for bone diseases and to achieve new, fast with low radiation and reliable bone measurement techniques for children. Strong and healthy bone tissue in a growing generation of children will help to avoid osteoporosis in the future. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Magnusson A, Ahle M, Swolin-Eide D, Elfvin A, Andersson RE. Population-based study showed that necrotising enterocolitis occurred in space-time clusters with a decreasing secular trend in Sweden. Acta Paediatr. 2017;106(7): Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Anna Svedlund: Studier av tillväxt och skelettutveckling hos barn och ungdomar med dietbehandling för 60

61 anorexia nervosa och epilepsi. Biträdande handledare. Doc Anders Elfvin samt Prof Per Magnusson. Biträdande handledare Amanda Magnusson: Longitudinell uppföljning av prematurfödda barn med nekrotiserande enterokolit avseende tillväxt, skelettutveckling och tarmflora. Huvudhandledare: Doc Anders Elfvin. 61

62 62

63 Barnmedicin Huvudman Göran Wennergren Medarbetare Bernt Alm Linda Ekerljung Emma Goksör Anna Landén Freda Lennartsson, Per Möllborg Rolf Pettersson Frida Strömberg Celind Styliana Vasileiadou Nils Åberg Finansiärer ALF Västra Götaland FoU Västra Götaland Stiftelsen Astma- & Allergiförbundets Forskningsfond Astma och allergi hos Västra Götalands barn, friskfaktorer och riskfaktorer Vår forsknings huvudlinje är att belysa riskfaktorer och skyddsfaktorer vid astma och allergi hos barn. I. Astma och allergi hos Västra Götalands Barn I denna studie följer vi 4000 barn från första levnadsåret. De centrala frågeställningarna studien är att kartlägga aktuella frisk- och riskfaktorer för allergisk sjukdom hos barn samt de aktuella prevalenserna i olika åldrar. Under 2011 gjordes en 8-årsuppföljning och under 2015 gjordes en 12-årsuppföljning av barnen. Viktiga fynd har varit att introduktion av fisk före 9 månader har minskat risken för astma, medan bredspektrumantibiotikum första levnadsveckan har ökat risken. För allergisk astma sågs dessa effekter fortfarande både vid 8 års och 12 års ålder (Goksör E, et al 2013, Strömberg Celind F, et al 2018). Även risken för allergisk rinit ökades av antibiotikabehandling första levnadsveckan, medan risken var lägre hos barn som växte upp på lantbruk med djur (Alm B, et al 2014, Vasileiadou S, et al 2018). Effekten av antibiotikan kan tänkas medierad via störning av den tidiga tarmfloran och därmed negativ påverkan på immunsystemets mognad. Flera av våra resultat har således stämt överens med hygienhypotesen eller en modifierad hygienhypotes. Vi avser nu att starta ett nytt projekt 15 år senare för att kunna jämföra förekomst av astma och allergi bland barn födda år 2003 och Vi får i 2018-kohorten också möjlighet att analysera vilka diagnoser som ledde till antibiotikabehandling på neonatalavdelning första levnadsveckan. Föreligger samband mellan diagnos neonatalt och eventuell senare astma hos de tidigt antibiotika-behandlade? Vi kan på så sätt kritiskt pröva vårt fynd från 2003-kohorten att tidig antibiotikabehandling är riskfaktor för utveckling av astma. II. Långtidsförlopp efter astmabesvär som liten I en långtidsuppföljning efter sjukhusvård för svår obstruktiv bronkit före 2 års ålder studerar vi förloppet upp i vuxen ålder. Risken för astma som vuxen var hög med 37 % läkardiagnostiserad astma vid 27 år jämfört med 7 % bland kontrollerna (Goksör E, et al 2015). Samtidigt var sjukdomsförloppet dynamiskt. En del med astma vid 18 år var fria från astma vid 27. Andra som var besvärsfria vid 18 år hade fått astma igen (Goksör E, et al 2015). Ett samarbete med finska kollegor syftar till att hitta genpolymorfismer som är associerade med tidig svår obstruktiv bronkit och senare astma. Ett sådant genlocus som vi har identifierat är KCND3 som tidigare har kopplats till yrkesastma (Pasanen A, et al 2017). I andra analyser, där vår kohort ingår, har en polymorfism i CDHR3-63

64 genen kunnat kopplas till RS-virus-negativ bronchiolitis (Husby A, et al 2017). RS-virus-negativ är i dessa sammanhang som regel rhinovirus. Rhinovirus-C binder till just CDHR3-receptorn. Sannolikt är det egenskaper hos barnet som styr långtidsförloppet snarare än vilket virus som utlöser de första besvären. III. Plötslig spädbarnsdöd, SIDS Vi studerar även epidemiologi och riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd (sudden infant death syndrome, SIDS). Trots den minskade incidensen efter introduktionen av de förebyggande råden är plötslig spädbarnsdöd en viktig dödsorsak bland spädbarn. Svenska spädbarnsföräldrar följer i stort de förebyggande råden men vinster kan göras om användande av magläge eller sidoläge minskas ytterligare (Strömberg Celind F, et al 2017). Doktoranden Freda Lennartsson har utvecklat ett utbildningsprogram för att förebygga sneda eller platta skallar, en oönskad bieffekt när spädbarn sover på rygg (Lennartsson F et al 2015, Lennartsson F et al 2016). I en genomgång av samtliga rättsmedicinskt obducerade plötsliga, oväntade dödsfall hos spädbarn var samsovning tydligt överrepresenterad hos de spädbarn som fick diagnosen SIDS jämfört med de spädbarn där en annan diagnos hittades (Möllborg P, et al 2015). Detta visar hur viktigt det är att ge nyblivna föräldrar råd om säkrare samsovning, safer bed sharing. Per Möllborgs avhandling utsågs av Svenska Barnläkarföreningen till en av 2016 års fyra bästa pediatriska avhandlingar. IV. Samarbeten Vi samarbetar med två andra VGR-baserade studier av astma och allergi: West Sweden Asthma Study, som leds av Bo Lundbäck och Jan Lötvall vid Krefting Research Centre, och Bill Hesselmars Mölndal och Kiruna-studie. Ett viktigt resultat i dessa studier är att prevalensen av allergisk rinokonjunktivit har fortsatt att öka medan den tidigare kontinuerliga ökningen av astma verkar ha brutits. Asthma and allergy in children of Western Sweden, protective factors and risk factors Summary I. Children of Western Sweden In the birth cohort Children of Western Sweden, risk factors and protective factors for asthma and allergy are studied in more than 4,000 children. Important results are a reduced risk of asthma by the introduction of fish before 9 months, while treatment with broad-spectrum antibiotics in the first week of life increases the risk of asthma. Still at 12 years the effects of antibiotics in the first week are seen for asthma, especially allergic asthma. II. Long-term outcome following early severe wheezing In a unique long-term follow-up, we study the outcome in adulthood following bronchiolitis in infancy. Risk of asthma was high with 37 % at age 27 compared with 7 % in the controls. Women with allergy had the highest risk of asthma. Risk of asthma was 10 times greater in the cohort than among the controls (Goksör E, et al. 2015). In analyses where our cohort is part, a polymorphism in the CDHR3 gene has been linked to RS-virusnegative bronchiolitis (Husby A, et al 2017). RS-virus-negative as a rule means rhinovirus. Rhinovirus C binds to the CDHR3 receptor. Our studies indicate that it is characteristics of the child that determines long-term course of airway disease rather than the type of virus that elicited the initial bronchiolitis event. III. Sudden infant death syndrome, SIDS We also study epidemiology and risk factors for sudden infant death syndrome, SIDS. Despite the reduced incidence following introduction of preventive advice, SIDS is an important cause of death in infancy. Overall Swedish parents follow the preventive advice but further reduction of SIDS incidence could be achieved if the use of prone or side sleeping is reduced further (Strömberg Celind F, et al 2017). 64

65 The PhD student Freda Lennartsson has developed an educational program to prevent plagiocephaly or brachycephaly, which can develop when the infant sleeps on its back (Lennartsson F, et al 2015, Lennartsson F, et al 2016). By analysing Swedish data on all sudden unexpected deaths in infancy from 2005 to 2011, we were able to demonstrate that bed sharing and prone sleeping were more common in SIDS than in explained sudden unexpected death in infancy (Möllborg P, et al 2015). This demonstrates the importance of informing parents on safer bed sharing. IV. Network We co-operate with two other VGR based studies on asthma and allergy: West Sweden Asthma Study, led by Bo Lundbäck and Jan Lötvall at the Krefting Research Centre, University of Gothenburg, and Bill Hesselmar s Mölndal and Kiruna study. Important results from these studies have been that the prevalence of allergic rhinoconjunctivitis continues to increase but the previous continuous increase of asthma seems to have reached a plateau. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Strömberg Celind F, Wennergren G, Möllborg P, Goksör E, Alm B. Area-based study shows most parents follow advice to reduce risk of sudden infant death syndrome. Acta Paediatr. 2017; 106 (4): Pasanen A, Karjalainen MK, Bont L, Piippo-Savolainen E, Ruotsalainen M, Goksör E, Kumawat K, Hodemaekers H, Nuolivirta K, Jartti T, Wennergren G, Hallman M, Rämet M, Korppi M. Genome-wide association study of polymorphisms predisposing to bronchiolitis. Sci Rep Jan 31; 7: Hesselmar B, Saalman R, Wennergren G, Åmark M, Wold AE, Adlerberth I, Åberg N. An index to predict asthma in wheezing young children produced promising initial results. Acta Paediatr. 2017; 106 (9): Husby A, Pasanen A, Waage J, Sevelsted A, Hodemaekers H, Janssen R, Karjalainen MK, Stokholm J, Chawes BL, Korppi M, Wennergren G, Heinzmann A, Bont L, Bisgaard H, Bønnelykke K. CDHR3 gene variation and childhood bronchiolitis. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140 (5): e7. Pågående doktorandprojekt Freda Lennartsson. Prevention av lägesbetingad skallasymmetri: Riktlinjer för BVC-sjuksköterskor. Huvudhandledare: Göran Wennergren. Biträdande handledare: Beth Maina Ahlberg, Skaraborgsinstitutet, Skövde och Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Uppsala universitet. Anna Hicke-Roberts. Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Mölndal och Kiruna: förändring över tid, geografiska skillnader och analys av riskfaktorer för allergiutveckling. Huvudhandledare: Bill Hesselmar. Biträdande handledare: Göran Wennergren. Frida Strömberg Celind. Astma hos barn, aktuell förekomst, risk- och friskfaktorer. Huvudhandledare: Göran Wennergren. Biträdande handledare: Emma Goksör, Bernt Alm. Louise Steinhoff, Karolinska Institutet. Sudden Infant Death Syndrome and death scene investigation. Huvudhandledare: Eric Herlenius, Karolinska Institutet. Biträdande handledare: Petra Råsten Almqvist, Rättsmedicinalverket, Stockholm, Göran Wennergren, Bernt Alm, Per Möllborg. 65

66 66

67 Barnkardiologi Huvudman Håkan Berggren Medarbetare Arvid Otterlind Jan Sunnegårdh Mats Synnergren Finansiärer Hjärt-Lungfonden I. Congenital heart surgery Summary International multicentre studies of surgery for congenital heart defects. Several studies are published, such as surgery for; scimitar syndrome, transpositionof the great arteries, transposition/ventricular septal defect/pulmonary stenosis, total anomalous pulmonary return, Ebstein, complications of trans-catheter closure of ASD, GUCH surgery. Ongoing studies are, surgery for; the failing Fontan, pulmonary valve replacement, pulmonary vein stenosis, anomalous origin of coronary arteries from the aorta, Marfan and Loeys-Dietz patients operated in childhood. II. Cerebral oxygenation Summary Certain congenital heart defects are associated with pre-operative reduction in cerebral perfusion such as large persistent ductus arteriosus, total anomalous pulmonary venous return, critical aortic stenosis and hypoplastic left heart syndrome. In addition certain corrective operations demand temporary clamping of cervical vessels or a complete hypothermic circulatory arrest, the duration of which is known to correlate with reduction in postoperative IQ. Therefore certain cannulation-techniques, such as retrograde venous perfusion have been developed to allow at least partial brain perfusion during surgical correction. Patients on long-term treatment with Extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO) are usually cannulated via carotid arteries and also risk impaired cerebral perfusion. Planned project We plan to use near-infrared spectroscopy to measure alterations in regional brain oxygen-saturation non-invasively, and correlate with surgical procedure and hemodynamic state. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Kalfa D, Belli E, Bacha E, Lambert V, di Carlo D, Kostolny M, Salminen J, Nosal M, Poncelet A, Horer J, Berggren H, Yemets I, Hazekamp M, Maruszewski B, Sarris G, Pozzi M, Ebels T, Lacour- Gayet F, European Congenital Heart Surgeons A. Primary Pulmonary Vein Stenosis: Outcomes, Risk Factors, and Severity Score in a Multicentric Study. Ann Thorac Surg. 2017;104(1): Epub 2017/06/ Padalino MA, Frigo AC, Comisso M, Kostolny M, Omeje I, Schreiber C, Pabst von Ohain J, Cleuziou J, Barron DJ, Meyns B, Hraska V, Maruszewski B, Kozlowski M, Vricella LA, Hibino N, Collica S, Berggren H, Synnergren M, Lazarov S, Kalfa D, Bacha E, Pizarro C, Hazekamp M, Sojak V, Jacobs JP, Nosal M, Fragata J, Cicek S, Sarris GE, Zografos P, Vida VL, Stellin G. Early and late outcomes 67

68 after surgical repair of congenital supravalvular aortic stenosis: a European Congenital Heart Surgeons Association multicentric study. Eur J Cardiothorac Surg. 2017;52(4): Epub 2017/11/ Vida VL, Zanotto L, Zanotto L, Stellin G, European Congenital Heart Surgeons Association Study G, Padalino M, Sarris G, Protopapas E, Prospero C, Pizarro C, Woodford E, Tlaskal T, Berggren H, Kostolny M, Omeje I, Asfour B, Kadner A, Carrel T, Schoof PH, Nosal M, Fragata J, Kozlowski M, Maruszewski B, Vricella LA, Cameron DE, Sojak V, Hazekamp M, Salminen J, Mattila IP, Cleuziou J, Myers PO, Hraska V. Left-Sided Reoperations After Arterial Switch Operation: A European Multicenter Study. Ann Thorac Surg. 2017;104(3): Epub 2017/07/ Vida VL, Guariento A, Milanesi O, Gregori D, Stellin G, Scimitar Syndrome Study G. The natural history and surgical outcome of patients with scimitar syndrome: a multi-centre European study. Eur Heart J Epub 2017/10/14. 68

69 Barnkardiologi Huvudman Malin Berghammer Medarbetare Mikael Dellborg Philip Moons Pia Alsén Bengt Johansson Annika Bay Eva Mattson Annika Rydberg Katarina Hanseus Finansiärer Centrum för Personcentrerad vård (GPCC), GU Drottning Silvias Barn- & Ungdomssjukhus Forskningsfond Hjärtebarnsfonden Hjärt-Lung Fonden Högskolan Väst 1. APPROACH-IS Då allt fler barn med medfödda hjärtfel idag överlever och når vuxen ålder finns det idag ett stort behov av att få kunskap om hur det går för dessa barn senare i livet. Gruppen vuxna med medfödda hjärtfel har ökat och överstiger idag också populationen barn med medfödda hjärtfel. För att hälso- och sjukvården skall kunna stödja på bästa sätt är det därför viktigt att få veta mer om hur den övergripande livssituationen hos vuxna med medfödda hjärtfel ser ut, men också hur de upplever sin hälsa och livskvalitet. Därigenom kan också relevant stöd initieras tidigare vilket skulle kunna förebygga en ohälsosam utveckling. För att få mer kunskap kring dessa vuxnas livssituation och hur de skattar hälsa och livskvalitet genomfördes studien Assessment of Patterns of Patient- Reported Outcomes in Adults with Congenital Heart disease International Study (APPROACH-IS) (hemsida: net/). APPROACH-studien är den första internationella studien för denna patientgrupp, där patientrapporterade utfallsmått (såsom hälsa och livskvalitet) rapporteras på ett systematiskt sätt. Forskare från ett 15- tal länder över 5 kontinenter samarbetade i projektet och totalt deltog 4028 patienter, varav 471 var svenska patienter tillhörande center för vuxna med medfödda hjärtfel (GUCH-mottagningarna i Göteborg, Stockholm och Umeå). Internationellt sett har Sverige den tredje största andelen deltagande patienter. Flertalet artiklar med data från studien har publicerats både med internationella men också enbart nationella data. Avseende livskvaliteten hos vuxna med medfödda hjärtfel framkommer det att livskvaliteten generellt är god, men det varierar mellan vuxna i olika delar av världen. Varken typ av hjärtfel, kön eller utbildningsnivå hade någon signifikant påverkan på livskvalitet eller hälsa, utan det som framkom vara associerat med lägre livskvalitet var högre ålder, att vara ogift, arbetslös, vara begränsad r/t sin sjukdom eller en högre NYHA klass. Genom kunskapen från genomförd studie visas att patienter med risk för lägre livskvalitet lättare kan identifieras och att skapande av interventioner i syfte att förbättra livskvaliteten kan göras. 2. Personcentrerad vård för vuxna med medfödda hjärtfel Barn med medfött hjärtfel är många gånger även i behov av vård senare i vuxen ålder och vikten av att vården har ett life-time management har därför påtalats. En vårdmodell som på senare år rönt stort intresse är den personcentrerade vården, där vården bygger på partnerskap mellan den vårdsökande personen och vårdgivaren. En personcentrerad vård associeras också ofta som god vård och hittills har personcentrerad vård främst studerats och etablerats med fokus på äldre personer med förvärvade hjärtsjukdomar. Det påtalar vikten att även studera personcentrerad vård med fokus på en ung population. Vuxna med medfödda hjärtfel är en ung 69

70 population som redan tidigt i livet har stor erfarenhet av vård, men som också senare i livet har behov av vårdinsatser på olika sätt relaterat till hjärtfelet. För att få kunskap om dessa vuxnas erfarenheter av vård, samt deras behov och önskningar av vård men även klargöra både hur och vad en personcentrerad vård kan innebära för vuxna med medfödda hjärtfel, har detta projekt genomförts. Projektet har skett i ett nationellt kontext genom samarbete med GUCHmottagningarna i Göteborg, Stockholm och Umeå, samt hjärtmottagningarna inom VGR (Skövde och Borås) då växelvård bedrivs i VGR. Både intervjuer och enkäter har använts som datainsamlingsmetod och frågeområdena har baserats utifrån kärnvärden knutna till personcentrerad vård, samt belyst god vård och kvalitet utifrån patientens perspektiv. All data är insamlad och bearbetning och analys pågår, publicering planeras under Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta För att kunna erbjuda en optimal vård även i vuxen ålder behövs det även mer kunskap kring nya grupper, såsom personer med ett opererat enkammarhjärta. Ungdomar och unga vuxna med ett opererat enkammarhjärta är under sin uppväxt i behov av förhållandevis täta medicinska kontroller, livslång behandling och i perioder även i behov av omfattande psykosocialt stöd. Behov kan kvarstå även i vuxen ålder men det är till viss del oklart vilka andra behov som då föreligger, vilket påtalar vikten av att lyfta fram det inifrånperspektiv som dessa ungdomar och unga vuxna förmedlar. Denna studie består av två delar, en intervjudel och en enkätdel, där ungdomarnas och de unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta efterfrågas, samt där deras upplevelse av sin livssituation belyses. Den första delen är publicerad (intervjudelen) och den andra delen planeras publicering under Resultatet från intervjudelen visade att ungdomarna och de vuxna upplevde sig själva som friska, starka och exceptionella. De beskrev alla en känsla av att ha ett åtagande till livet eftersom de faktiskt hade överlevt. Känslan av att ha ett åtagande till livet var en styrka och det hjälpte dessa ungdomar och vuxna att möta svårigheter i vardagen och att hantera sin sjukdom. 4. Föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livsvillkor 1995 & 2011 Denna studie innefattar en historisk beskrivning mellan år 1995 & 2011, över familjer som har ett barn med ett enkammarhjärta. Studien innefattar en jämförelse över tid, där föräldrar tillfrågats om sin son/ dotters livskvalitet som barn och sedan som tonåring/ ung vuxen, samt hur barnets hjärtfel har påverkat hela familjens livssituation. Enkäterna distribuerades igen till samma familjer som deltog i den första kartläggningen 1995 och här har även barnen i familjerna (nu ungdomar och vuxna) besvarat likvärdig enkät. All datainsamling är genomförd. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bay, A., Dellborg, M., Berghammer, M., Sandberg, C., Engström, G., Moons, P. & Johansson, B. (2017). Patient reported outcomes are associated with physical activity level in adults with congenital heart disease.. International Journal of Cardiology, 243, Berghammer, M., Mattsson, E., Johansson, B., Moons, P. & Dellborg, M. (2017). Comparison of participants and non-participants in patient-reported outcome surveys: the case of Assessment of Patterns of Patient-Reported Outcomes in Adults with Congenital Heart disease - International Study. Cardiology in the Young, 27(3), Bratt, E.-L., Burström, Å., Hanseus, K., Rydberg, A. & Berghammer, M. (2017). Do not forget the parents-parents concerns during transition to adult care for adolescents with congenital heart disease. Child Care Health and Development. Epub 5 Oct. 4. Caruana M, Apers S Kovacs AH, Luyckx K, Thomet C, Budts W, Sluman M, Eriksen K, Dellborg M, Berghammer M, et al. (2017). Red Flags for Maltese Adults with Congenital Heart Disease: Poorer Dental Care and Less Sports Participation Compared to Other European Patients-An APPROACH-IS Substudy. Pediatric Cardiology, 38(5), Fogleman, N. D., Apers, S., Moons, P., Morrison, S., Wittekind, S. G., Tomlin, M.,Gosney K, Sluman MA, Johansson B, Enomoto J, Dellborg M, Lu CW, Subramanyan R, Luyckx K, Budts W, Jackson J, 70

71 Kovacs A, Soufi A, Eriksen K, Thomet C, Berghammer M, et al (2017). Regional variation in quality of life in patients with a Fontan circulation: A multinational perspective. American Heart Journal, 193(Supplement C), Sparud-Lundin, C., Berghammer, M., Moons, P. & Bratt, E.-L. (2017). Health care providers attitudes towards transfer and transition in young persons with long term illness: a web-based survey. BMC Health Services Research, 11 April, 17(1), 260. Halvtidskontroll februari 2017 Annika Bay. How to support adults with congenital heart disease to increase their physical activity. Institutionen för Folkhälsa och Klinisk medicin, Institutionen för Omvårdnad, Medicinska Fakulteten, Umeå Universitet. 71

72 72

73 Barnkardiologi Huvudman Ewa-Lena Bratt Medsökande Malin Berghammer Sven-Åke Carlsson Christina Christersen Mikael Dellborg Eva Fernlund Katarina Hanséus Britt-Marie Ekman-Joelsson Shalan Fadl Bengt Johansson Antje Johannsmeyer Stina Järvholm Poppy Kazamia Edit Nagy Lars-Åke Mattsson Mats Mellander Philip Moons Annika Rydberg Carina Sparud-Lundin Jan Sunnegårdh Aleksandra Trzebiatowska- Krzynska Ulf Thilén Per Winberg Finansiering Ebba Danielius stiftelse Forte FoU Västra Götaland Göteborgs Universitet Göteborgs barnklinikers forskningsfond Hjärtebarnsfonden Hjärtlungfonden Petter Silverskiölds minnesfond Kempe Karlgrenska stiftelsen SUs forskningsfonder Vetenskapsrådet 1. Utvärdering av ett strukturerat övergångsprogram för ungdomar med långvariga sjukdomstillstånd vid övergången till vuxenlivet Medicinska och kirurgiska framsteg har gett barn och ungdomar med medfödda och förvärvade sjukdomar en ökad förväntad livslängd. Sådana sjukdomar utvecklas ofta till långvariga sjukdomstillstånd och livslång specialistvård behöver erbjudas för att öka möjligheterna att leva ett gott och längre liv. Ungdomar med långvariga sjukdomar behöver succesivt förberedas inför övergången till vuxensjukvården och lära sig att ta över ansvaret för sin hälsa. För att underlätta denna övergång har strukturerade övergångsprogram utvecklats, dock saknas konkreta bevis på effekter av sådana övergångsprogram. STEPSTONES (Swedish transition effect Project Supporting Teenagers with Chronic medical conditions) är ett forskningsprojekt som syftar till att utveckla och utvärdera effekten av ett strukturerat övergångsprogram för ungdomar med långvariga sjukdomstillstånd under övergången från barn- till vuxensjukvård. STEPSTONES är generisk som idé men ska i ett första steg utvecklas och testas för personer som har medfödda hjärtfel (RCT-studie). Syftet med studien är att undersöka effekten av ett strukturerat övergångsprogram som syftar till att öka delaktighet och självbestämmande i syfte att påverka egenvårdsförmåga. Hypotesen är att ungdomar med medfödda hjärtfel som får genomgå ett strukturerat, personcentrerat övergångsprogram under en 2-årsperiod (16-18 år) känner en högre delaktighet och själv- bestämmande än ungdomar som får sedvanlig vård. Projektet är en nationell multicenterstudie där barnhjärtenheterna vid alla sju universitetssjukhusen i Sverige är involverade. 2. Adole7C (AdolesCents receiving Continuous Care for Childhoodonset Chronic Conditions). Prevalens av och prediktorer för utebliven uppföljning av patienter med långvariga sjukdomstillstånd. Konsekvenser för morbiditet, mortalitet och vårdkonsumtion. Personer med långvariga sjukdomstillstånd som debuterat under barndomen behöver ofta livslång medicinsk uppföljning. Tidigare studier visar att upp till hälften av patienterna inte fortsätter sina kontroller efter att de är överförda till vuxensjukvården och att risken är störst för unga personer med medfödda hjärtfel, där mellan 21 och 76 % inte följts. Konsekvenserna för dessa patienter kan vara långtgående, även om evidensen i dagsläget är låg. Den stora variationen tyder på att inte bara patientrelaterade faktorer har betydelse utan att också sjukvårdsrelaterade och organisatoriska faktorer kan spela en roll. Detta innebär att internationella data inte kan generaliseras, och att hälso- och sjukvårdsorganisatoriska och sjukhusrelaterade faktorer måste beaktas. Data samlas in från patienter födda med hjärtfel eller reumatisk hjärtsjukdom. Målen för studien är att undersöka: (i) andelen patienter med medfött hjärtfel eller reumatisk hjärtsjukdom som fortsatt/upphört med sin medicinska 73

74 uppföljning efter att de överförts till vuxensjukvården, och på vilken vårdnivå denna uppföljning sker; (ii) patientnära, sjukhusrelaterade samt hälso- och sjukvårdsorganisatoriska faktorer till att patienter inte följs upp (iii) vilka konsekvenser får detta för mortalitet, morbiditet och vårdkonsumtion. Projektet är en nationellt och internationellt multicenterstudie vid alla sju universitetssjukhus i Sverige. Såväl barnsjukvård som vuxensjukvård är involverade. Projektet är ett samarbete med forskare vid University of Capetown i Sydafrika samt KU Leuven i Belgien där datainsamling sker enligt samma protokoll. Det internationella samarbetet är avgörande för att kunna studera de hälso- och sjukvårdsorganisatoriska faktorerna. 3. Prenatal screening för hjärtfel psykosociala konsekvenser Hjärtfel är den vanligaste medfödda missbildningen; det föds barn per år i Sverige med en hjärtmissbildning. Ungefär hälften av dessa är signifikanta hjärtfel, dvs sådana som kräver kirurgisk eller kateterburen behandling före ett års ålder. Åttiofem procent av barn med medfödda hjärtfel överlever idag till vuxen ålder. Resultaten av barnhjärtkirurgi i Sverige är bland de bästa i världen. Prognosen för vissa mycket komplexa hjärtfel är dock fortfarande oklar eftersom den första generationens överlevare idag precis har nått vuxen ålder. Vid den rutinmässiga ultraljudsundersökningen (RUL) som erbjuds alla gravida i landet kan man detektera hjärtmissbildningar liksom andra avvikelser hos fostret. Att införa prenatal hjärtmissbildnings-screening, medför ett ansvar för vårdgivaren att utvärdera såväl positiva som eventuella negativa effekter av screening, inklusive psykosociala sådana och att ta reda på om den information som ges vid beskedet om diagnosen är tillräckligt omfattande samt förmedlad så att kvinnan/paret kan förstå och fatta väl underbyggda beslut. Vidare är det viktigt att kartlägga vilka behov blivande föräldrar har under tiden från diagnos fram till förlossning. Syftet är att beskriva blivande föräldrars be-hov av information och stöd i samband med prenatal diagnos av hjärtmissbildning. Vidare vill vi beskriva psykosociala konsekvenser av att få besked om att det väntade barnet har en hjärtmissbildning efter prenatal respektive postnatal diagnos av hjärtmissbildning. i. Blivande föräldrars erfarenheter av information i samband med diagnos av fetal hjärtmissbildning. Avsikten är att fokusera på föräldrarnas upplevelse av den information som ges i samband med prenatal diagnos av hjärtmissbildning samt på behov av uppföljning och stöd under den fortsatta graviditeten. Denna första del av projektet är en deskriptiv och explorativ intervjustudie. Intervjuerna kommer att genomföras ca 1 månad efter den prenatala diagnosen samt 6 månader efter barnets födelse. Paret intervjuas var för sig och rekryteras via den fosterkardiologiska mottagningen på KKÖ i Göteborg. ii. Psykosociala konsekvenser av fosterkardiologisk diagnos. Syftet är att undersöka förekomst av psykisk ohälsa hos blivande föräldrar som fått besked att deras foster har en hjärtmissbildning. Denna del av projektet är en prospektiv fall-kontroll studie där variablerna vi avser studera ska undersökas med validerade enkäter. Som jämförelsegrupper studeras dels föräldrar som fått besked om barnets hjärtfel efter födseln som rekryteras vid den barnkardiologiska enheten på Drottning Silvias Barn och ungdomssjukhus i Göteborg. Dels en grupp föräldrar som fått ett friskt barn efter en okomplicerad graviditet som rekryteras vid Kvinnokliniken på Östra sjukhuset i Göteborg, kvinnokliniken vid Södra Älvsborgs sjukhus i Borås, kvinnokliniken vid Norra Älvsborgsjukhus i Trollhättan. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Bratt EL, Burström Å, Hanseus K, Rydberg A, Berghammer M. Don t forget the parents- Parents concerns during transition prior to transfer to adult care for adolescents with congenital heart disease. Child Care Health Dev Oct Burström Å. Bratt EL. Nisell M, Freckner B, Rydberg A, Hanseus K, Öjmyr-Joelsson M. Adolescents with congenital heart disease: their opinions about the preparation for transfer to adult care. Eur J Pediatr Jul;176(7): Sparud-Lundin C, Berghammer M, Moons P, Bratt EL. Health Care Providers Attitudes Towards Transfer and Transition in Young Persons With Long Term Illness and Special Health Care Needs. BMC 74

75 Health Services Research : Acuna Mora M, Sparud-Lundin S, Bratt EL, Moons P. A person-centered transition program to empower adolescents with congenital heart disease in the transition to adulthood: study protocol for a hybrid randomized controlled trial (STEPSTONES project). BMJ Open.April 17:7(4), e Elissa K, Bratt EL, Khatib S, Axelsson Å, Sparud-Lundin C. Societal Norms and Conditions and their Influence on Daily life in Children with Type 1 Diabetes in the West Bank in Palestine. J Pediatr Nurs Mar - Apr;33: Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Mariela Acuna Mora: Patient empowerment during transition to adulthood in young persons with chronic conditions. The Stepstones-project. Institutionen för vårdvetenskap och hälsa, Göteborgs universitet. Genomfört halvtidsseminarium 6 november 2017 Markus Saarijärvi: Clinical effectiveness, process of care, and economic evaluation of a transition program to empower adolescents with chronic conditions in the transition to adulthood. The Stepstonesproject. Institutionen för vårdvetenskap och hälsa, Göteborgs universitet. Sandra Skogby: An integrative study on the role of hospital-related factors for continuing care of adolescents with complex chronic conditions The Adole7C-project. Institutionen för vårdvetenskap och hälsa, Göteborgs universitet. Bihandledare Kawther Atallah Elissa: Children with chronic diseases and their families living in the West Bank. Institutionen för vårdvetenskap och hälsa, Göteborgs universitet. Åsa Burström: Transition from Child Health Care to Adult Health Care for adolescents born with Congenital Heart Disease A multicenter study. Stepstones-project. Doktorand vid Karolinska institutet. 75

76 76

77 Barnkardiologi Huvudman Mats Mellander Medarbetare Marie Bartos Gunnar Bergman Ewa-Lena Bratt Ylva Carlsson Elza Cloete Joanna Dangel Anders Elfvin Britt-Marie Ekman-Joelsson Helena Gardiner Tom Gentles Katarina Hanséus Ulrike Herberg Alexander Kovacevic Katarina Lannering Amanda Magnusson Boris Nilsson, Kajsa Nordenström Karl Wilhelm Olsson Renske Raaijmakers Annika Rydberg Richard Sindelar Sven-Erik Sonesson Gerald Tulzer Annika Öhman Finansiärer Hjärt-Lungfonden Pre- och postnatal diagnos och behandling av livshotande hjärtfel Det övergripande syftet är att förbättra diagnostiken och behandlingen av barn med livshotande hjärtfel. Sen upptäckt av kritisk coarctatio aortae hos nyfödda. En nationell populationsbaserad studie Katarina Lannering, Mats Mellander et al Postnatal screening av nyfödda med pulsoximetri eliminerar nästan helt risken att hjärtfel som ger sänkt syrgashalt i blodet missas på BB. Vissa andra livshotande hjärtfel, där syrgashalten i blodet är normal, upptäcks däremot inte med pulsoximetri. I Sverige har pulsoximetriscreening av nyfödda successivt införts och sedan januari 2014 används metoden på samtliga BB- avdelningar i landet. Vissa livshotande hjärtfel är särskilt svåra att upptäcka såväl under graviditeten vid rutinultraljudet som på BB-avdelningen med pulsoximetri och barnläkarundersökning. Coarctatio aortae är ett exempel på ett sådant livshotande hjärtfel. Vår forskning har visat att hälften av nyfödda med detta hjärtfel skrivs ut från BB utan att hjärtfel misstänks trots införandet av såväl prenatal ultraljudsscreening som postnatal pulsoximetri. Vi har också visat att coarctatio aortae inte alltid upptäcks vid den första ekokardiografiska undersökningen av nyfödda med misstänkt hjärtfel. Syftet med den nu aktuella studien är att på nationell basis utvärdera resultaten av pre- och postnatal screening för hjärtfel, med särskilt fokus på coarctatio aortae, och att identifiera kvarvarande problem och förbättringsområden. Studien är en registerstudie kompletterad med journaldata och strukturerad genomgång av ekokardiografiska undersökningar på missade fall. Tidigare upptäckt av kritisk coarctatio aortae hos nyfödda genom mätning av perifert perfusionsindex. Katarina Lannering, Anders Elfvin, Mats Mellander et al Det finns ett behov av förbättrade screeningmetoder för tidig diagnos av neonatal coarctatio aortae. Perifert perfusionsindex är en icke-invasiv mätmetod för perifer pulsstyrka och mäts idag automatiskt i samband med den nationella screeningen med pulsoximetri, men registreras inte rutinmäsigt. Perifert perfusionsindex har i flera studier används på både sjuka nyfödda och vuxna för att identifiera nedsatt perifer cirkulation. Syftet med denna studie är att först bestämma andelen falskt positiva resultat hos friska, fullgångna barn. Om denna andel är acceptabel (cut-off 0.5%) planeras en fortsatt studie med mätning av perifert perfusionsindex på nyfödda med klinisk misstanke på coarctatio aortae. 77

78 Effekt av prenatal ballongdilatation av aortaklaffen vid fetal kritisk aortastenos. En prospektiv, icke randomiserad, kontrollerad, europeisk multicenter studie Annika Öhman, Gerald Tulzer, Ulrike Herberg, Helena Gardiner, Mats Mellander et al Hypotesen är att ballongvidgning av klaffen i kroppspulsådern hos foster med aortastenos resulterar i en bättre fetal tillväxt av vänster kammare och därmed fler barn med en välfungerande biventrikulär cirkulation. I en retrospektiv studie behandlades foster med ballongdilatation och jämfördes, genom propensity score matchning, med foster som inte behandlades. Ballongdilatation förbättrade vänster kammares tillväxt och den postnatala överlevnaden men resulterade inte i en större andel barn med biventrikulär cirkulation. Nu planeras en prospektiv kontrollerad studie baserad på samma hypotes. Hypoplastisk vänsterkammar-syndrom. Epidemiologi och behandlingsresultat i Sverige Annika Öhman, Gunnar Bergman, Milad El-Segaier, Aldina Pivodic, Sven Erik Sonesson, Katarina Hanseus, Torsten Malm, Boris Nilsson, Annika Rydberg, Mats Mellander Syftet är att kartlägga hur överlevnaden vid hypoplastisk vänsterkammar-syndrom har förändrats i Sverige under den senaste 20-årsperioden i relation till utveckling och förbättring av fosterdiagnostiken samt förbättrade behandlingsmetoder. Studien är en nationell populationsbaserad multicenterstudie och utgörs av en retrospektiv registerstudie. Studien ingår i Annika Öhmans avhandlingsprojekt (disputation 8 juni 2018), och är en del av ett nationellt projekt kring barn och ungdomar med enkammarhjärtan vars syfte är att studera kort-och långtidskomplikationer och att utveckla metoder för att tidigt detektera och förebygga dessa. Hälso- och sjukvårdsorganisatoriska faktorers betydelse för pre- och postnatal detektion av livshotande medfödda hjärtfel. En jämförelse mellan Sverige och Nya Zeeland. Elza Cloete, Tom Gentles, Mats Mellander et al Nya Zeeland har en population på knappt 5 miljoner och ett enda barnhjärtkirurgiskt centrum (Auckland). Screening för livshotande hjärtfel prenatalt är väl utbyggd och andelen prenatalt upptäckta är något högre än nuvarande nivå i Sverige. Screeningen av nyfödda skiljer sig från den i Sverige i flera avseenden; medianvårdtiden på BB är bara 3 timmar, nyfödda undersöks inte av läkare utan av barnmorskor, pulsoximetriscreening har ännu inte införts och 10% av förlossningarna sker i hemmet. Syftet med studien är att jämföra Sverige och Nya Zeeland avseende: (i) prenatal detektion av livshotande hjärtfel (ii) andelen av nyfödda barn med livshotande hjärtfel som skrivs ut från BB utan diagnos (iii) pre- och postoperativ mortalitet hos barn med livshotande hjärtfel (iv) hälso- och sjukvårdsorganisatoriska faktorer av betydelse för detektion av livshotande hjärtfel pre- och postnatalt samt (v) hälsoekonomiska aspekter på screening för livshotande hjärtfel. Orsaker till och resultat av varierande frekvens kirurgisk ductusslutning hos extremt underburna barn. En jämförelse mellan två universitetssjukhus i Sverige. Renske Raaijmakers, Richard Sindelar, Karl Wilhelm Olsson, Mats Mellander Studier har visat att en öppetstående duktus arteriosus hos underburna barn är associerad med högre mortalitet, längre behov av ventilatorstöd, störd lungutveckling, ökad risk för hjärnblödningar och lungblödningar, akuta tarmproblem och sämre neurologisk utveckling. Duktus kan stängas farmakologiskt eller kirurgiskt. Regler för när och hur och hos vilka underburna barn en duktus ska stängas varierar över landet och internationellt. I Sverige är lokala skillnader i behandlingspolicy mycket stora. Vi avser kartlägga de olika behandlingsstrategierna i Sverige, särskilt i de två regioner som har den högsta respektive lägsta operationsfrekvensen för duktus hos underburna, Göteborg och Uppsala. Denna kartläggning har som syfte att identifiera de varierande indikationerna för behandling av öppetstående duktus hos underburna barn och 78

79 att analysera om jämförbara grupper av underburna barn uppvisar skillnader i incidens av öppetstående duktus och i mortalitet/morbiditet mellan centra med hög respektive låg frekvens kirurgi för öppetstående duktus. Riskfaktorer för nekrotiserande enterokolit hos barn med ductusberoende hjärtfel Kajsa Nordenström, Amanda Magnusson, Mats Mellander, Anders Elfvin Nekrotiserande entrokolit är en allvarlig tarmsjukdom som drabbar framför allt för tidigt födda barn. Om nekrotiserande enterokolit drabbar fullgångna så finns det ofta en bakomliggande sjukdom som förklaring till insjuknandet såsom hjärtfel eller asfyxi. I stora delar av världen, t.ex. USA och Nya Zeeland, tillmatas inte nyfödda med vissa ductusberoende hjärtfel från födseln fram till den första hjärtoperationen då risken för nekrotiserande enterokolit då anses öka. Preliminära data tyder på att risken för nekrotiserande enterokolit hos barn födda i Sverige med ductusberoende hjärtfel inte är ökad trots att de i allmänhet tillmatas från födseln. Övergripande mål med studien är därför att studera incidensen av nekrotiserande enterokolit i denna patientgrupp i Sverige jämfört med en liknande population av nyfödda med ductusberoende hjärtfel födda i Nya Zeeland. Ett sekundärt mål är att kartlägga orsaker till nekrotiserande enterokolit hos fullgångna barn födda i Göteborg mellan åren Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Kovacevic A, Öhman A, Tulzer G, Herberg U, Dangel J, Carvalho JS, Fesslova V, Jicinska H, Sarkola T, Pedroza C, Averiss I, Mellander M, Gardiner HM. Fetal hemodynamic response to aortic valvuloplasty and postnatal outcome: a European multicenter study. Ultrasound Obstet Gynecol 2017;Oct 4. Doi: /uog (Epub ahead of print). Pågående doktorandprojekt som huvudhandledare Annika Öhman: Left sided obstructive cardiac lesions in the fetus and neonate. Bihandledare Jan Sunnegårdh. Planerad disputation 8 juni Katarina Lannering: Early detection of critical coarctation of the aorta in the newborn a diagnostic challenge. Bihandledare Anders Elfvin 79

80 80

81 Barnkardiologi Huvudman Birgitta Romlin Medarbetare Håkan Wåhlander Fariba Baghaei Fredrik Söderlund Eva Strömvall-Larsson Mats Synnergren Boris Nilsson Stefan Hallhagen Finansiärer ALF Västra Götaland The Swedish Heart and Lung Foundation Gothenburg Medical Society The Queen Silvia Children s Hospital Research Foundation Mätning av koagulation och trombocyt funktion under barnhjärtkirurgi Barnhjärtkirurgin har utvecklats dramatiskt under de senaste decennierna, idag opereras allt från för tidigt födda barn till ungdomar som vuxit upp med medfödda hjärtfel. Blödning under och efter hjärtkirurgi är fortfarande vanligt och en av de allvarligaste komplikationerna. Stora mängder transfusioner av blodprodukter kan också bidra till att öka sjukligheten och dödligheten i denna patientgrupp. Åtgärder för att begränsa blödning och transfusioner av blodprodukter har idag hög prioritet både inom barn- och vuxen hjärtkirurgi. Projektets övergripande syfte är att studera om dynamisk monitorering av koagulation och trombocytfunktion under och efter barnhjärtkirurgi kan leda till ett bättre strukturerat och individanpassat omhändertagande avseende per och postoperativ blödningskontroll, transfusionsbehov samt farmakologisk behandling avseende trombocythämning för att påverka uppkomst av trombos efter hjärtkirurgi. Målet med studien är att: 1. Minska blödning och transfusioner genom att mäta blodets koagulationsförmåga (levringsförmåga) hos barn som hjärtopererats. 2. Tidigarelägga diagnosen av eventuell koagulationsrubbning genom att göra mätningarna redan under operationen, när patienten fortfarande är på hjärtlungmaskin. 3. Följa effekten av läkemedel som hämmar blodplättarna (acetylsalicylsyra) då vissa patientgrupper behöver denna medicin för att inte bilda blodproppar efter operation. 4. Kartlägga blodplättarnas funktion under hjärtoperationen. Rutinmässig mätning av koagulationsförmågan, i kombination med klinisk bedömning av blödningsstatus under barnhjärtkirurgi, minskar dramatiskt andelen transfunderade barn och mängden blodprodukter. Mätningarna gör det också möjligt att bedöma varje barns specifika behov av blodprodukter. Studierna visar också att det går att få fram analysresultaten snabbare genom att mäta koagulation och funktionen hos blodplättarna redan under tiden på hjärtlungmaskin. Detta gör att man får tidig information om eventuell försämring i barnets koagulationsförmåga och då kan vidta åtgärder i tid. Monitoring of coagulation and platelet function in paediatric cardiac surgery Summary Paediatric cardiac surgery has developed dramatically during the last decades. Today, a wide range of patients is operated on-from premature neonates to grown up children with congenital heart disease. Excessive bleeding during and after cardiac surgery is still common, and it is 81

82 one of the most serious complications. In this thesis, we consider different aspects of monitoring of coagulation and platelet function during and after paediatric cardiac surgery. The aims were to determine (1) whether thromboelastometry analyses can be accelerated, (2) whether routine use of intraoperative thromboelastometry reduces perioperative transfusions, (3) whether platelet inhibition can be monitored with impedance aggregometry in children with systemic-to-pulmonary shunts, (4) how platelet count and function varies periopera-tively, (5) whether ultrafiltration influences coagulation and platelet function, and (6) whether thromboelastometry detects clinically significant platelet dysfunction. Paediatric patients undergoing cardiac surgery were included in five prospective studies. Coagulation was assessed with standard laboratory tests and thromboelastometry while platelet function was assessed with impedance aggregometry. Thromboelastometry can be accelerated by performing the analysis before ultrafiltration and weaning of cardiopulmonary bypass, and by analyzing clot firm-ness after 10 minutes. Routine use of intraoperative thromboelastometry reduces the overall proportion of patients receiving transfusions (64% vs. 92%, p < 0.001). Impedance aggregometry can be used to monitor anti-platelet effects of acetyl sali-cylic acid after shunt implantation in paediatric patients. A substantial proportion of the patients are outside the therapeutic range 3-6 months after surgery. There are substantial reductions both in platelet count and platelet function during and im-mediately after surgery. Platelet function, but not platelet count, recovers during the first 24 hours after surgery. Ultrafiltration has no or limited effect on platelet count, platelet function, and thromboelastometry analyses. Thromboelastometry has ac-ceptable ability to detect intraoperative but not postoperative ADP-induced platelet dysfunction. Monitoring of coagulation and platelet function gives important in-formation about haemostatic disturbances during and after paediatric cardiac sur-gery. Routine monitoring of the coagulation markedly reduces transfusion requirements in paediatric cardiac surgery. After surgery, more specific platelet tests are necessary to assess platelet function. 82

83 Barnkardiologi Huvudman Jan Sunnegårdh Medarbetare Carmen Ryberg Malin Boberg Sandra Buratti Håkan Wåhlander Shalan Fadl Cecilia Olofsson Janus Freyr Gudnason Håkan Berggren Björn Söderberg Jens Böhmer Eva Strömvall Larsson Elin Granbom Estelle Naumburg Mustafa Latif Ali Alexandra Turi Christina Polte Sofia Lüning Annika Rydberg Katarina Hanseus Erik Wiezell Elham Farhadian Finansiärer Stiftelsen Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus forskningsfond Hjärt- och Lungfonden FoU Västra Götaland ALF Västra Götaland Jane och Dan Olssons Stiftelse för Vetenskapliga ändamål Mats Klebergs Stiftelse Stiftelsen Professor Lars- Erik Gelins Minnesfond I. Diagnostik och behandling av medfödda hjärtfel och andra hjärtsjukdomar hos barn och ungdomar, samt intellektuell utveckling, kognition och hos hjärtsjuka barn och ungdomar Carmen Ryberg, Malin Boberg, Sandra Buratti, Håkan Wåhlander, Shalan Fadl, Cecilia Olofsson, Janus Freyr Gudnason, Christina Polte, Håkan Berggren, Björn Söderberg, Mustafa Latif Ali, Alexandra Turi, Jens Böhmer, Eva Strömvall Larsson, Annika Rydberg, Katarina Hanseus, Sofia Lüning, Mats Synnergren, Erik Wiezell Projektet omfattar samtliga barn som opererats för medfött hjärtfel vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus under åren , i vissa fall med ännu längre uppföljningstid. I vissa delprojekt studeras resultaten nationellt. Överlevnad kontrolleras i folkbokföringsregistret och riskfaktorer för död eller annan sjuklighet vid journalgenomgång retrospektivt. Vid uppföljning i januari 2012 (median uppföljningstid från födelsen 12,9 år) var överlevnad i hela materialet (2439 patienter) 92,5%. Överlevnad hos barn opererats till tvåkammarsystem (2135 patienter) var 95%, hos barn med endast en hjärtkammare (320 patienter) 73%. Pågående delprojekt är: 1. Nationell uppföljning av patienter opererade för truncus arteriosus communis (Janus Gudnason) 2. Pågående studie av långtidsöverlevnad och riskfaktorer för död efter kirurgi och kateterbehandling för valvulär aortastenos. (Cecilia Olofsson) 3. Resultat efter kateterbehandling vid pulmonalatresi och intakt kammarseptum (Sofia Lüning) 4. Resultat efter kirurgi för medfött hjärtfel hos barn med Down s syndrom (Eva Strömvall Larsson) 5. Kärlring hos barn och ungdomar, epidemiologi och resultat efter behandling (Jens Böhmer) 6. Ebstein s anomali; epidemiologi och resultat efter kirurgi (Mustafa Latif Ali) 7. Subaortal stenos; epidemiologi och resultat efter kirurgi (Alexandra Turi) 8. Nationell epidemiologisk studie av barn födda med med endast en hjärtkammare ; behandlingsresultat 9. Behandlingsresultat vid pulmonalatresi och kammarseptumdefekt; uppföljning av barn opererade (Erik Wiezell) 10. Sen diagnos av allvarlig hjärtsjukdom hos små barn trots avvikande viktutveckling. (Elham Farhadian) 11. Analys av dödsorsaker vid hjärtsjukdom hos barn (Christina Polte m.fl) En studie av psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel med testning av IQ samt besvarande av enkät (PedsQL, hjärtmodul) genomförs inom ramen för avhandlingsprojekt och i samarbete med Institutionen för 83

84 Psykologi (Avhandlingsarbete för Carmen Ryberg). Totalt har över 200 barn testats vad gäller IQ och även intervjuats och besvarat enkäter som belyser livskvalitet (PedQL samt Disabkids). Sammanfattningsvis har vi visat att barn opererade för medfött hjärtfel har samma IQ som friska barn, men barn med mycket komplicerade hjärtfel har något lägre värden. En särskild riskgrupp är barn med mycket komplicerade hjärtfel och samtidigt lågt socioekonomiskt status. Vi har också visat (Sandra Buratti) att en- kät (Peds QL, hjärtmodul) vid jämförelse med IQ testning visat sig fungera väl som screeninginstrument för den kognitiva utvecklingen hos barn som opererats för medfött hjärtfel. I en retrospektiv journal- och registerstudie där patienter som inkluderas var 0-18 år vid diagnos av dilaterad kardiomyopati under tidsperioden , boende i Västra Götaland identifierades 69 fall med olika undergrupper (idiopatisk dilaterad kardiomyopati, familjär kardiomyopati, kardiomyopati associerat till neuromuskulära sjukdomar samt non-compaction kardiomyopati i vänster kammares myokardium. Data som inhämtas är demografiska data, symtom vid debut, ekokardiografiska variabler vid diagnos och kontroller, eventuell virusdiagnostik, ämnesomsättningsrubbningar, EKG-fynd, medicinsk behandling, eventuellt mekaniskt cirkulationsunderstöd, hjärttransplantation och orsak till död. Incidensen beräknades till 0,77 per personår. Mortaliliteten var 23% (n=7) och högst under det första året efter det att diagnosen ställdes. En populationsbaserad studie av dilaterad kardiomyopati hos barn- och ungdomar i hela landet har påbörjats. Projektet drivs som ett avhandlingsarbete i samverkan med medicinska fakulteten vid Örebro Universitet (Shalan Fadl). II. Biodraftstudien utveckling av blodprov för rejektionsdiagnostik efter hjärttransplantation Jens Böhmer, Göran Dellgren, Ann Ricksten, Håkan Wåhlander, Jan Sunnegårdh et. al Hjärttransplantation på 5-10 barn och ungdomar före 18 års ålder per år i Sverige. På vuxna utförs ytterligare cirka hjärttransplantationer på Sahlgrenska universitetssjukhuset årligen. Idag diagnostiseras avstötning med så kallad hjärtbiopsi, vilket tas via vensystemet med hjälp av en biopsitång som förs in i höger kammare. Proceduren är inte helt riskfri för patienten och i viss mån också obehaglig för patienten. Proceduren måste, särskilt under det första året efter transplantationen, upprepas flera gånger för att förebygga dödlig utgång vid eventuell avstötning. Det finns nu möjlighet att mäta donators DNA, cellfritt DNA, med kvantitativ PCR teknik. Metoden har inom ramen för detta projekt etablerats på avdelningen för klinisk kemi på Sahlgrenska universitetssjukhuset. I ett samarbetsprojekt med avdelningen för klinisk kemi och transplantationscentrum vid SU drivs nu detta som ett avhandlingsprojekt (Jens Böhmer). På barnsidan är studien nationell, d.v.s i samarbete med Barnhjärtcentrum i Lund samt den barnkardiologiska enheten i Stockholm. Blodprov tas vid varje tillfälle då patienten inkommer för hjärtbiopsi. Insamling av blodprov har nu pågått i nästan ett års tid, och under 2017 kommer en första jämförande analys av resultat vid biopsi vs nivåer av cellfritt givar-dna att ske. Projektet är ett avhandlingsarbete för Jens Böhmer. III. Fysisk aktivitet hos hjärtsjuka barn och ungdomar Cecilia Olofsson, Daniel Arvidsson, Mats Börjesson Fysisk aktivitet är en grundförutsättning för barns normala utveckling. I ett tidigare avhandlingsarbete har rörelsemätare använts på patienter i olika åldrar, vilka behandlats för medfödda hjärtfel i olika åldrar. Resultaten visade att inga stora skillnader förelåg i jämförelse med ett stort köns- och åldersmatchat normalmaterial som också testades. Metodologin har nu utvecklats ytterligare och en ny typ av accelerometer, som tillåter registrering av rörelser i olika plan och är lätt att applicera, provas ut vid Idrottshögskolan i Göteborg. I ett samarbete kommer vi att genomföra mätningar av fysisk aktivitet hos barn med olika typer av medfödda hjärtfel, med start hösten Arbetet bedrivs delvis som ett avhandlingsarbete (Cecilia Olofsson) med en större, sannolikt nationell cohort av barn och ungdomar med valvulär aortastenos. IV. RS-virusinfektion hos hjärtsjuka barn Elin Granbom, Estelle Naumburg, Jan Sunnegårdh, Eva Fernlund RS-virusinfektion kan allvarligt försämra tillståndet hos små barn med hjärtsjukdom. I en landsomfattande 84

85 epidemiologisk studie har vi visat att risken för sjukhusvård är mångdubblad hos barn med signifikant hjärtsjukdom. Det är också visat att risken för allvarlig försämring av tillståndet hos hjärtsjuka barn föreligger vid RS-virusinfektion inte bara under vinter- utan även under sommarhalvåret. Vi genomför även en hälsoekonomisk studie avseende profylaktisk behandling med palivizumab. Arbetet har presenterats i en medicine licentiatavhandling av Elin Granbom vid Umeå universitet. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Fadl S, Wåhlander H, Fall K, Cao Y, Sunnegårdh J. The highest mortality rates in childhood dilated cardiomyopathy occur during the first year after diagnosis. Acta Paediatr Dec 9. Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Cecilia Olofsson: Valvulär aortastenos hos barn och ungdomar resultat efter kirurgisk behandling samt kartläggning av livskvalitet och fysisk aktivitet Janus Gudnason (anmälan pågående): Truncus arteriosus communis en nationell kartläggning av epidemiologiska aspekter samt kort- och långtidsresultat efter kirurgi. Bihandledare Jens Böhmer: Utveckling av ett blodprov för resektionsdiagnostik efter hjärttransplantation Carmen Ryberg: Psykologisk utveckling, kognition och livskvalitete hos barn och ungdomar som opererats eller kateterbehandlats för medfött hjärtfel Shalan Fadl: Epidemiologisk kartläggning av förekomst, diagnostik, sjuklighet och död hos barn och ungdomar med dilaterad kardiomyopati. 85

86 86

87 Barnkardiologi Huvudman Håkan Wåhlander Medarbetare Fariba Baghaei Thomas Higgins, Lund Anders Jeppson Krister Nilsson Birgitta Romlin Mats Synnergren Eva Strömvall-Larsson Mats Synnergren Boris Nilsson Stefan Hallhagen Finansiärer ALF Västra Götaland Hjärt-Lungfonden I. Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel Sammanfattning Det späda barnets koagulation utmärks av en bristande mognad som funktionellt innebär att koagulationskaskaden är svårare att aktivera, men även svårare att bryta jämfört med vuxna. I samband med hjärtkirurgi i hjärt-lungmaskin krävs intensiv antikoagulationsbehandling för att undvika trombosbildning i hjärt-lungmaskinkretsen. Detta leder ofta till problem med blödningar efter det att hjärt-lungmaskinen avvecklats. Detta problem har vanligen behandlats med omfattande transfusioner av röda blodkroppar och plasma i kombination med noggrann kirurgisk blodstillning. En annan konsekvens av den omogna koagulationen är risk för trombbildning i inopererade shuntar mellan aorta och lungartär, vilket trots antikoagulation med trombocythämning (acetylsalicylsyra) enligt riktlinjer från vuxna patienter, förekommer hos 12-20% av spädbarn opererade på detta sätt. Vår grupp gör studier där vi använder patientnära analyser av koagulationsfunktionen (tromboelastometri (TEG) och impedansaggregometri) för att förbättra och rikta transfusions- behovet vid hjärtkirurgi samt för att förbättra antikoagulationsbehandlingen hos spädbarn med inopererade shuntar. Dessa patientnära analyser kan även studeras för användning för barn som får antikoagulationsbehandling för andra typer av hjärtsjukdomar. Vi har visat att användande av tromoelastometri i samband med hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin hos barn ledde till minskat transfusionsbehov utan att den postoperativa blödningen ökade. Genom användandet av tromboelastometri kunde riktade transfusioner med trombocyter och/ eller fibrinogen ges till barn där funktionen av dessa faktorer var påverkad istället för ospecifika transfusioner av röda blodkroppar och plasma. Den sammanlagda mängden transfusioner minskade och framför allt minskade andelen barn som fick plasma från 78 till 14%. Hos barn opererade med aortopulmonella shuntar gavs rutinmässigt acetylsalicylsyra (ASA) i rekommenderade doser som profylax mot trombosbildning och shuntocklusion. Dosen ASA justerades efter barnens viktökning. Vi värderade effekten av trombocythämning av ASA med impedansaggregometri blint i förhållande till given dos ASA. Trots att 93% av barnen låg inom angivet referensområde för adekvat trombocythämning fem timmar efter första dos ASA, sjönk denna andel till 86% redan efter 24 timmar och efter tre månaders behandling låg endast 64% inom referensområdet. Dessutom drabbades 14 % av barnen av trombos i shunten. Framtida studier kommer att värdera ifall dosjustering av trombocythämmande läkemedel med ledning av impedansaggregometri till barn med aortopulmonella shuntar kan leda till minskad förekomst av 87

88 shuntocklusion. II. Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn Sammanfattning Vid bedömning av hjärtfunktion och hemodynamiska konsekvenser hos barn används idag ekokardiografi och/eller kateterisering. I situationer med flera samtidiga lesioner blir den sammantagna värderingen av hemodynamik mer komplex än enbart summan av de olika lesionerna. Hos barn med medfödda hjärtfel är ofta den påverkade kammaren en högerkammare eller en ensam kammare, där pålitliga referenser för funktionsmått saknas. Natriuretiska peptider ANP och BNP ökar natriures och diures, orsakar dilatation av perifera kärlbäddar och minskar hjärtmuskelhypertrofi och belastningen på vänsterkammaren. Dessa effekter liknar de effekter man försöker uppnå med läkemedel mot hjärtsvikt. Plasmanivåer av natriuretiska peptider erbjuder ett möjligt alternativ för bedömning av graden av kammarbelastning, men är otillräckligt kartlagda vad gäller effekter vid volyms- eller tryckbelastning i förhållande till nedsatt kammarfunktion samt vad gäller effekter av operation/kateterburen behandling. Vid hjärtkirurgi och kateteriseringar ger hjärtminutvolymen fundamental information för bedömning av hemodynamik. Analys av artärtryckkurvans form erbjuder kontinuerlig hjärt- minutvolymsmätning, men är otillräckligt utvärderad på barn och i närvaro av intrakardiell shunt. Natriuretiska peptider bestäms före och efter hjärtkirurgi hos barn med medfödda hjärtfel och relateras till pre-operativ och post-operativ hemodynamik. Användning av hjärt-lung-maskin leder även till aktivering av en inflammatorisk reaktion som orsakar ett syndrom med låg hjärtminutvolym och ökad kärlpermeabilitet. Vi studerar hur hemodynamik, förekomst av låg hjärtminutvolym, symtom på hjärtsvikt och natriuretiska peptider i samband med hjärtkirurgi påverkas av val av perioperativ farmakologisk behandling med olika farma- kologiska principer. milrinon eller fentolamin. Detta görs genom att värdera hemodynamik med hjärtminut- volymsmätning utifrån artärtryckskurvans form, blodtryck, perifer kärlresistens, diures, shuntbestämning och behovet av inotropt verkande läkemedel hos barn som behandlats med milrinon (kärldilaterande och inotrop effekt) eller fentolamin (enbart kärldilaterande) efter avslutad hjärtlungmaskinsanvändning. Arbetet kommer att tydliggöra möjligheter och begränsningar med både natriuretiska peptider och artärtryckkurvsanalys som hjälpmedel för att bedöma grad av hemodynamisk belastning och hemodynamisk funktion hos barn och ungdomar med hjärtsjukdom. Båda metoderna har stor potential för att bli värdefulla hjälpmedel i det vardagliga arbetet med dessa patienter. III. Hjärttransplantation på barn En långtidsuppföljning Sammanfattning Hjärttransplantation på barn har utförts i Sverige sedan 1989 och utgör den enda definitiva behandlingen av svår icke-reversibel hjärtsvikt. Transplantationer utförs i Sverige enbart i Göteborg och Lund. Genom ett samarbete med barnkardiologin i Lund har vi kartlagt samtliga barn och ungdomar som listats för hjärttranplantation i Sverige under perioden 1989 till Vi har på så sätt kunnat få ett komplett populationsbaserat material med demografiska data, diagnos för föranlett listning, mortalitet under väntetid för nytt hjärta samt mortalitet och förekomst av senkomplikationer efter hjärttransplantation i Sverige, vilket också har publicerats. Detta samarbete fortsätter med fortlöpande insamling av data på de barn och ungdomar som utreds och listas för hjärttransplantation. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Ekman-Joelsson, B-M, Wåhlander, H, Johansson-Synnergren, M, Sager, M & Mellgren, K, Posttransplant lymphoproliferative disease is associated with early sternotomy and left ventricular hypoplasia during infancy: a population-based retrospective review., Cardiology in the young., 27:9, s , Fadl, S, Wåhlander, H, Fall, K, Cao, Ya & Sunnegårdh, J, The highest mortality rates in childhood dilated cardiomyopathy occur during the first year after diagnosis, Acta Paediatrica., org/ /apa

89 Barnkardiologi Huvudman Ingegerd Östman-Smith pediat.gu.se Medarbetare Pari Allahyari Davood Javidgonbadi Linda Byström Eva Fernlund Gunnar Sjöberg Finansiärer ALF Västra Götaland Hjärt-Lungfonden FoU Västra Götaland Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn Improved detection and treatment of heart disease in children Having completed the very large prospective study on pulse oximetryscreening for the detection of duct-dependent congenital heart disease in newborns, this research group is now for their new projects concentrating on cardiomyopathy research. I. Early diagnosis of life-threatening congenital heart disease. Post-natal screening with pulse oximetry completed studies de-wahl Granelli, Östman-Smith & co-workers About 1-2 per live-born children have a duct-dependent critical congenital heart lesion or transposition of the great arteries. An appreciable proportion of these babies with critical heart disease are not detected by routine neonatal physical examination as currently performed. With the increasing trend towards early discharge of babies born after uncomplicated deliveries, this has led to a situation where an increasing proportion of newborn babies are being discharged home with unrecognized serious congenital heart disease. In our referral region (roughly 4.1 million inhabitants), a retrospective review between 1993 to 2001 has shown a statistically significant rise in the proportion of infants discharged from the newborn nursery with undiagnosed critical congenital heart disease, from 13% in the first three year period to 29% in the last three year period. Ten to thirty percent of deaths due to congenital heart disease in the first year are due to unrecognized cases dying in the community, and a circulatory collapse at home can cause serious neurological damage even if the child is resuscitated and survives. With the still continuing shortening of time between delivery and discharge home there is a great need to develop effective screening methods to detect these children before they leave hospital. We therefore first embarked on a critical method-evaluation where we compared different types of oximeters on 200 term normal newborns with echocardiographically normal hearts (median age 1.0 day) and 63 infants with critical congenital heart disease (CCHD) (median age 3.5 days), which established optimal cut-offs (<95, or >3% difference between hand and foot), reference: De-Wahl Granelli et al, Acta Paediatrica 2005; 94:1590. We subsequently carried out a very large prospective population screening study in West Götaland (39,821 newborns) where we showed a significantly higher detection rate of duct-dependent heart disease in regions using pulse oximetry (detection rate 92% before leaving hospital) versus regions not using pulse oximetry (detection rate 72%). Furthermore surgical survival was significantly better for infants detected in hospital, than for those discharged and then re-admitted, surgical mortality 0,9% versus 14.8% ( p =0.0054). The false positive rate was very low, 0.17%, and the majority 89

90 of false positives were actually suffering from pulmonary or infectious disorders benefitting from early detection. (Referens: De-Wahl Granelli et al. BMJ :a3037). The results were published in BMJ with an accompanying editorial concluding that Pulse oximetry screening should be universally adopted in all countries capable of carrying out infant cardiac surgery. This work is internationally recognized as a benchmark study, and subsequently the protocol used in our study has been adopted by the American College of Pediatrics, and mandated by the Secretary of Health in the USA to be carried out in all US states. It has also been adopted by all Scandinavian countries (De-Wahl Granelli et al Acta Paediatrica 2014;103:1136). First author De-Wahl Granelli, and project leader Östman- Smith continue to be asked to advice on the introduction of pulse-oximetry screening in other countries, and to comment or referee manuscripts and grant-applications in this field. In February 2017 Anne de-wahl Granelli was given the Humanitarian Award which is awarded every year by the American Patient Safety Movement Foundation, receiving the award from ex-president Bill Clinton, in recognition of the practical contribution of the test validated in our study to the reduction in mortality and morbidity of newborns with duct-dependent congenital heart disease. II. Heart muscle disorders A. Optimal therapy and screening for hypertrophic cardiomyopathy Östman-Smith, Allahyari, Javidgonbadi Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant cardiomyopathy causing inappropriate cardiac hypertrophy, has a prevalence of 0.2% in young adults, and is the commonest medical cause of sudden unexpected death in older children and teenagers, and in athletes. In HCM a worsening of hypertrophy tends to occur around the pubertal growth spurt. Both symptoms and sudden death risk are correlated to degree of excess wall thickening of the heart. There is a complete absence of prospective randomized studies on the effect of any therapy on long-term disease progress, morbidity and mortality in the literature. Current criteria for preventative ICD-implantation come from tertiary referral centres and have low predictive accuracy. Breakthroughs achieved: Our retrospective cohort study in childhood HCM has suggested that whereas untreated children with HCM show a 24-26% increase in cardiac hypertrophy, patients on high-dose beta-blockers instead show a 20-28% reduction in the same measures of cardiac hypertrophy. The study also showed that ECG-amplitudes were an independent risk factor for sudden death, and that betablocker therapy reduced the risk for sudden death in high-risk patients. Thus the excessive compensatory hypertrophic response can be modified with beta-blocker therapy, reducing both symptoms and mortality. Furthermore, our group has participated in the description of several new mutations involving myocyte energy generation, AMP-kinase and glycogen synthesase mutations. Future aims: To establish whether beta-blocker therapy modifies progression of disease in symptom-free patients with HCM via the first prospective randomized long-term treatment study. We have assessed the psychosocial impact of diagnosis through family screening, and found that quality of life is not permanently reduced by a diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy reached by screening in an asymptomatic individual, but that the transition period is easier for younger children, than it is for individuals diagnosed for the first time as teenagers. (Results published). We have also assessed the effect of beta-blocker therapy on physical performance in HCM-patients (one year results published, two-year treatment results being analyzed). This study also allows the examination of differential effects of selective and non-selective betablocker therapy in young patients with HCM, since low-risk patients are randomized between metoprolol and observation, and patients with risk-factors are treated with propranolol. Blinded analysis of the effect of beta-blocker therapy on diastolic function and progression/regression of hypertrophy are on schedule to be completed during Early preliminary two-year results from the treatment trial suggest that betablocker therapy improves diastolic function, and that beta-blockers do not impair exercise-performance in comparison with individuals treated with life-style changes only. Some of the patients in this study have completed 10 years of follow-up, and the majority five years of follow-up. 90

91 A separate aim is to improve risk-factor stratification, and thereby selection criteria for ICD-implantation. A national collaboration has assessing the predictive value of ECG-risk score compared with other risk factors that have been proposed for adult patients with HCM. This showed that ranked according to relative risk (RR) the ECG risk-score >5 points had RR 46.5 [95%CI ], sensitivity 97% [83-100]%, specificity 80% [71-88]%, (P<0.0001), and was the best ECG-predictor, predicting a five-year risk of SD/CA of 30.6%. Other features with importantly raised RR: Detroit wall thickness Z-score >4.5: 9.9 [ ]; septal thickness 190% of upper limit of normal for age (SEPPER 190%): 7.9 [ ]; ventricular tachycardia: 9.1 [ ]; ventricular ectopics on exercise-testing: 7.4 [ ]; and left ventricular outflow gradient (LVOTO) >50mm Hg: 6.6 [ ]. Family history was non-significant. Multivariate Cox hazard-analysis gives early predictors as limb-lead QRS amplitude sum (p=0.020), SEPPER 190% (p<0.001), LVOTO at rest (p=0.054), and for late predictors: last ECG risk-score (p=0.002), last Detroit Z-score (p=0.001). It was concluded that ECG-phenotype as assessed by ECG risk-score is important for risk of sudden death, and should be considered for inclusion in risk-stratification of paediatric HCM-patients (see scientific report). A further aim is to define genotype-phenotype correlations in relation to ECG risk factors and diastolic function. Genotyping is now carried out using a 102 gene screen panel via Blueprint Genetics in Helsinki. Out of 67 genotyped patients 28 patients were high-risk (>5 points) based on ECG-risk score, and 39 lowrisk (<6 points). The risk score correlated with death (correlation coefficient 0.57, p<0.0001); there were 7 sudden deaths in the high-risk group and none in the low risk group (p=0.0005). Familial disease was more common in the low-risk (85%) than in the high-risk group (37%), but a higher proportion of genotyped individuals had positive findings in the high-risk (81%) than in the low-risk group (67%). MYH7 mutations were more common than MYBPC3 (29% versus 19%) in the high-risk group, whereas in the low-risk group MYBPC was predominant (33%). Additional genes affected in the high-risk group were ACTC, MYL, MYPN, LAMP2, RAF 1 and PTNP11. This work is going to be expanded in collaboration with the Nordic Hypertrophic Cardiomyopathy Registry (see below). In order to define ECG-criteria and ultrasound criteria for early diagnosis of HCM-phenotype in families with familial HCM, we are comparing mutation-positive and mutation negative first-degree relatives with familial hypertrophic cardiomyopathy. There was a lot of overlap in ECG-findings suggesting the ECG is of limited value. In comparisons between 3D-LV-volume, wall- and cavity-size Z-zcores, and M-mode wall-tocavity ratios on cardiac ultrasound we found that long-axis M-mode is the best simple technique to predict mutation carriers. A septum-to-cavity ratio >0.27 at birth, >0.24 by one year of age, >0.22 after two years of age, and >0.23 after eleven years of age has a high specificity of 93% for identification of mutation carriers, but sensitivity is only 50% since many children do not develop a pathological phenotype during childhood. The smaller LV cavities make septum-to-cavity ratios more sensitive than septum Z-scores. Long-term outcome of obstructive hypertrophic cardiomyopathy To assess long-term results of different methods for treatment of outflow tract obstruction in HCM: medical therapy, pacing with short AV-delay; surgical myectomy, long-term outcome has been studied both in the complete geographical cohort in Västra Götaland (including patients with a diagnosis in adulthood), and in an age-and severity matched casecontrol study within the Västra Götaland cohort (thesis project for Davood Javidgonbadi). The complete geographical cohort consists of 251 patients from all hospitals in West Götaland region. On multi-variate Cox hazard regression the risk factors for disease-related death were: Female gender (p=0.005; hazard ratio [ ]), age at diagnosis (p=0.008), left atrial diameter at diagnosis (p=0.003), and LVOT gradient >50 mm Hg at follow-up (p=0.036). Beta-blocker therapy was associated with reduced risk (p=0.032) in the same multi-variate model, with more protection the higher the dose (p=0.0009). Neither short atrio-ventricular delay pacing therapy (n=87) nor surgical myectomy (n=42) had significant effect on risk for disease-related death. When the gold-standard surgical myectomy treatment is compared with pacing in age-matched patients there is no significant difference in total survival, but re-intervention-free survival was significantly better in the pacing-group (p=0.004) because of a much lower need for reintervention procedures. Further studies aim to compare risk-factors for arrhythmia, and to further define aspects of the reported excess in female mortality. All surviving patients in the cohort have also been invited for a complete hemodynamic assessment in 91

92 our laboratory, with ultrasound, 24h Holter ECG, 6 min walking test as well as bicycle ergometer testing, and blood samples for biochemical markers. So far 93 patients have taken part in this full assessment. Furthermore, in a small subgroup of paediatric patients with very aggressive disease in spite of maximal medical therapy, and significant outflow obstruction remaining after surgical myectomy, we have identified that left ventricular epicardial pacing may provide a lasting reduction in outflow gradient where all other options have failed. (Co-workers in this Ulla Lundström, Anders Nygren, Stefan Hallhagen, Mats Synnergren, Davood Javidgonbadi and Ingegerd Östman-Smith, this is in manuscript being prepared for publication) Summary of aims: To improve efficacy of phenotypic cascade-screening, and selection criteria of patient for medical- and device therapy, and improve long-term morbidity and mortality by influencing diseaseprogression. II B. Collaborations within the Nordic Hypertrophic Cardiomyopathy Registry On the initiative of Jens Mogensen and Henning Bundgaard in Denmark initial funding has been obtained for the expansion of the existing Danish HCM Registry to a collaborative Scandinavian Registry. I have agreed to enter my patient cohort in this Registry, and have been elected, together with Pyotr Platonov in Lund, to be one of the two Swedish representatives on the executive board for the Registry. At the most recent meeting of involved Scandinavian cardiologists I proposed two projects for collaboration within the Registry, and both were accepted. The first project was a study comparing predictive powers of the ECG-risk score, the American Heart Association risk score, and the European Society of Cardiology Risk-calculator in their ability to predict sudden death, cardiac arrest or appropriate ICD- discharge in the Registry population, in order to determine if risk prediction would be improved by including the ECG-risk score in the risk stratification. The second project was the study of genotype-phenotype correlations between the presence of a high risk ECG-risk score (>5 points), and genotype, now with an expanded gene-panel, of up to 218 genes. II C. Creation of a Swedish National Registry for Paediatric Cardiomyopathies In 2014 Ingegerd Östman-Smith obtained a grant from the Swedish Heart-Lung Foundation, renewed in 2015, and for 2016, in order to (in collaboration with Eva Fernlund, Gunnar Sjöberg, Anders Jonzon and Annika Rydberg representing all other paediatric cardiology centers) create a national registry for all paediatric cardiomyopathies. The objective is to obtain information about risk-factors for adverse outcome and obtain similar information as we have already to some extent have obtained for hypertrophic cardiomyopathy, for the other important paediatric cardiomyopathies (dilated, restrictive, and left ventricular non-compaction cardiomyopathies and right ventricular arrhythmogenic cardiomyopathy). These cardiomyopathies also need risk stratification strategies both for risk of sudden arrhythmia death, as well as risk stratification for heart failure death. At present 31% of children referred to waiting list for heart transplantation die on the waiting list, indicating that they are referred too late and that we need better prognostic markers. Work on constructing this Registry, with the working name SwedCampP, is well advanced. It is to be based at Uppsala Clinical Research Center (UCR), and the programming work is using UCR s newest platform and is being carried out by the contractor Qurit. We are currently testing the first operating version (HCM protocol). Excel-drafts of both RCM (restrictive cardiomyopathy), and DCM (dilated cardiomyopathy, and LVNC (left ventricular non-compaction) are completed. We have in addition contacted other national cardiomyopathy registries (New Zealand and Australia), who are interested in collaborating on the rare cardiomyopathies, (particularly restrictive and non-compaction) where no single nation is likely to have sufficient number of cases for this type of work, and we have therefore made sure that we collect all the data that they collect in the same format (we do however collect additional data). If further work goes to plan we hope to have an operating version of SwedCampP ready by first week in July After that the plan is to enter data from patients with relevant diagnoses consecutively registered in the SWEDCON registry over the last 10 years (SWEDCON registers diagnosis and visits, but no detailed clinical data), as well as prospective registration of new cases. III. Evaluation of ECG-risk score in the screening of athletes Linda Byström, Ingegerd Östman-Smith 92

93 In our first description of the ECG risk score we studied 34 athletes as a comparison group with physiological cardiac hypertrophy, and found that there were no false positives, i.e. no athlete had an ECG risk-score >5 points (Östman-Smith et al, European Heart Journal 2010). The Swedish Department of Health and the European Society of Cardiology have both recommended that ECG screening should be carried out in athletes, but ordinary ECG criteria have a rather high incidence of false positives in teenage athletes. We therefore aim to study students attending Idrottsgymnasium in Falun (Sports College) to assess whether false positive ECG screening tests could be reduced by the use of the ECG risk-score. We aim in the first instance to study two complete year groups (312 students), and if time allows add a third, a total of 440 subjects. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Östman-Smith, I, Sjöberg, G, Rydberg, A, Larsson, P & Fernlund, E. Predictors of risk for sudden death in childhood hypertrophic cardiomyopathy: The importance of the ECG risk score, Open Heart., 4:2, Javidgonbadi, D, Abdon, N. J., Andersson, B., Schaufelberger, M & Östman-Smith, I. Short atrioventricular delay pacing therapy in young and old patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy: good long-term results and a low need for reinterventions, Europace Nov 7 Pågående doktorandprojekt Davood Javidgonbadi. Risk factors for disease-related death and effect of therapy in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. 93

94 94

95 Neonatologi Huvudman Kristina Bry Medarbetare Kari Alitalo Maija Bry Anders Elfvin Ola Hafström Anna Hogmalm Helena Wigert Finansiärer ALF Västra Götaland Frimurare- Barnhusdirektionen Hjärt-Lungfonden Role of neonatal pulmomary inflammation in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia in the newborn and in the pathogenesis of asthma and COPD in adulthood Summary Background: Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is an important chronic lung disease in premature infants. We study factors contributing to BPD in a transgenic animal model and in preterm infants. Aims: Translational studies: A1. To study the long-term effects of neonatal pulmonary inflammation on lung structure and function later in life. A2. To study the role lymphangiogenesis and lymphangiogenic growth factors in the pathogenesis of BPD. Clinical studies. B1. To study the hypothesis that microbiota in the trachea and gastric fluid of the preterm infant influence the development of BPD. B2. To study the hypothesis that microbiota in breast milk during the first weeks after birth is influenced by maternal chorioamnionitis. Preliminary results: A1. We have shown that neonatal pulmonary inflammation leads to emphysema and increased airway reactivity in adulthood. A2. We have shown that inflammation in the fetal and neonatal lung causes abnormal development of lymphatic vessels in the lung. Clinical relevance: Our results suggest that inflammation after birth, a common occurrence in premature infants, causes abnormal lung structure and function in adulthood. The role of lymphangiogenesis in the pathogenesis of BPD has not been previously studied. Defining the contribution of microbiota to illnesses of the neonate may make it possible to improve clinical outcomes of these infants. Frågeställning: BPD är en viktig kronisk lungsjukdom hos prematura barn. Vårt mål är att definiera faktorer som påverkar utvecklingen av BPD hos transgena djur och prematura barn. Arbetsplan: Translationella studier. A1. Att studera hur inflammation i den nyfödda lungan påverkar lungfunktion och struktur hos vuxna. A2. Att studera vilken roll lymfangiogenes spelar i patogenesen av BD. Kliniska studier. B1. Att studera hur microbiota i trakea och i magsäcksvätska hos det nyfödda barnet påverkar risken för BPD. B2. Att studera hypotesen att microbiota i bröstmjölk under de första veckorna påverkas av korioamnionit hos modern. Preliminära resultat: A1. Neonatal lunginflammation leder till emfysem och ökad luftvägsmotstånd hos vuxna. A2.Inflammation i den fetala och nyfödda lungan leder till avvikande utveckling av lymfkärl i lungan. 95

96 Klinisk relevans: Våra resultat antyder att inflammation i den nyfödda lungan, en vanlig företeelse hos nyfödda barn, leder till lungskada och av- vikande lungstruktur hos vuxna. Att förstå patogenetiska mekanismer av BPD är viktigt för att kunna utveckla behandlingar för att förhindra eller bota denna sjukdom. Att förstå hur microbiota påverkar inflammatoriska sjukdomar hos nyfödda ger nya möjligheter att förbättra deras utfall. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar Wigert, H, Bry, K. Dealing with parents existential issues in neonatal intensive care. Journal of Neonatal Nursing September:

97 Neonatologi Huvudman Anders Elfvin Medarbetare Ingegerd Adlerberth Kristina Bry Amanda Magnusson Diana Swolin-Eide Agnes Wold Birger Trollfors Elisabet Hentz Ingemar Tessin Margret Johansson Gudjonsdottir Thordur Thordarson Katarina Lannering Mats Mellander Finansiärer ALF Västra Götaland Lilla Barnets Fond Drottning Silvas barn- & ungdomssjukhus forskningsfond Svenska Läkaresällskapet Stiftelsen Samariten Neonatal sepsis and necrotizing enterocolitis from early inflammation and dysbiosis to intestinal failure and osteopenia. Purpose and aims Overall aim is to identify changes over time regarding invasive infections in infancy, to identify patterns in early inflammatory markers and microbial flora related to development of necrotizing enterocolitis (NEC) and sepsis, and to prevent sequelae as intestinal failure and osteopenia in children post NEC. Mortality and morbidity is still high following neonatal NEC and sepsis. Infections are globally the most common cause of death among infants. Being one of Sweden`s largest neonatal intensive care units we have a unique possibility to conduct prospective cohort investigations, as well as large epidemiological and follow up studies. We are currently analysing all cases of neonatal sepsis and meningitis in the Gothenburg area between 1997 and Including earlier studies from our group this will give us a 43-year follow up on invasive infections in neonates. We have an ongoing prospective study on preterm infants born before gestational week Clinical data are collected, oral-, fecal-, skin-, and gastric samples have been taken regularly and are analysed with culture, and non-culture based techniques in collaboration with professor I Adlerberth at the Department of Infectious Diseases. In collaboration with professor A Hellström, at the Sahlgrenska Center for Pediatric Opthalmology Research, early inflammatory markers and signal proteins such as angiogenetic regulatory proteins are analysed in relation to sepsis and NEC development. We also conduct a follow up study of NEC patients at 4 and 7 years of age regarding intestinal flora, growth and bone mass. The results will be compared to our ongoing epidemiological study of vitamin-d deficiency, rickets and fractures among post NEC children. These unique follow up results will provide new knowledge on sequelae after NEC. The overall aim will be addressed in four specific aims: 1. To identify changes in the panorama of bacteria, incidence of disease and mortality of all cases of sepsis and meningitis in new-born infants in the Gothenburg area between the years , compared to the years and To in a prospective cohort study identify early patterns in signal proteins such as angiogenetic regulatory proteins, oral- and intestinal flora related to an increased risk of developing NEC and sepsis among preterm infants 3. To identify differences in the intestinal flora, bone mass and BMI at 4 and 7 years of age in children born preterm with a history of NEC compared to preterm infants not diagnosed with NEC 4. To clarify whether children diagnosed with NEC between the years of have an increased risk of vitamin-d deficiency, rickets and 97

98 fractures during childhood compared to children born at the same gestational age without NEC. Background Necrotizing enterocolitis Necrotizing enterocolitis (NEC), is a severe inflammatory intestinal condition primarily affecting preterm infants. It is often associated with complications as sepsis, perforation, peritonitis and death (1). The incidence among all new-born infants in Sweden is about 3.4 cases in live births (2). Among preterm infants born before 28 gestational weeks the incidence is about 4-5 %. An increase in the incidence over time has been described in Sweden by our collaborators M. Ahle and R. Andersson at Linköping University. Their population-based study on NEC epidemiology and trends in Sweden, described an increase in the incidence of NEC between 1987 and 2009 which is thought to be a consequence of the development neonatal care and the improved survival of very preterm infants (2). NEC usually occurs in the second week of life after the start of enteral feeding (2). We have collected data on all NEC in Gothenburg between 2004 and Shown in figure 1 are data on all NEC cases in Gothenburg showing that NEC primarily effects preterm infants. Concerning the pathology a multifactorial theory is suggested with a combination of genetic predisposition, intestinal immaturity and an imbalance in microvascular tone. We have recently published data showing that NEC occurs in space-time clusters suggesting a contagious environmental effect (4). There is also evidence that an abnormal microbial colonization and highly immunoreactive intestinal mucosa leads to the disease (3). The commensal microbiota is a dynamic ecosystem, established by a sequential process over the first years of life (5). Interestingly, healthy neonates display a transient bout of gut inflammation, shown as high levels of calprotectin in faeces (6). The role of the microbiota in this event is unknown. Further, it is not known if this transient gut inflammation is a risk factor for development of inflammatory conditions or if it, conversely, provides activation and maturation of the immune system. The pathogenesis of NEC is not clear, and a unifying concept is lacking but microbial dysbiosis, formula feeding, and excessive inflammation have all been implicated. Compared to term infants, the intestinal microbiota of preterm infants has fewer bacterial species, less diversity, and increased proportions of potential pathogens. Immune dysregulation in association with microbial dysbiosis including excessive toll-like receptor 4 (TLR4) signalling in response to lipopolysaccharide (LPS) and an exaggerated inflammatory response have been reported (7). Yan et al have described in a mouse model that Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) and VEGFR2 proteins are highly expressed in the intestine before birth, and are significantly downregulated in the immediate neonatal period (8). Furthermore, VEGFR2 signaling is necessary to maintain the integrity of the intestinal mucosal microvasculature during the postnatal period and lack of VEGFR2 signaling predisposes to NEC in neonatal mice. Professor Ann Hellström is principal investigator in a study analyzing these signal proteins in relation to retinopathy of prematurity in the same cohort as in our aim 2. We have now established a collaboration looking at early expression of VGEF and other signal proteins in relation to NEC and sepsis in this cohort. On an international level there is currently large interest in microbial dysbiosis, TLR4 signalling and NEC development. Sweden has favourable position for studying neonatal infections and NEC with a well-developed neonatal quality register, the Swedish neonatal quality register (SNQ) that enables us to identify NEC patients and follow up on post NEC sequelae as described in the 98

99 current project. The importance of studies in a Scandinavian setting is exemplified in figure 2 showing the corrected gestational age in weeks at NEC diagnosis. In figure 2a an international meta-analysis shows a peak of NEC diagnosis at 31 weeks corrected gestational age with a mean age at diagnosis of 30 weeks (7). Figure 2b shows the corrected gestational age at NEC diagnosis from our Gothenburg retrospective study showing a peak at 26 weeks corrected gestational age with a mean age at diagnosis of 28 weeks. The overall incidence of NEC is not higher in Sweden, but it seems like the gestational age at onset of disease is lower. This could possibly be explained by a more active approach to the most extremely preterm infants or more progressive feeding regimes in Scandinavia. This underlines the importance of doing studies of neonatal NEC in Scandinavian settings. Being one of the largest neonatal units in Scandinavia with a well-functioning collaboration both clinically and scientifically with the units of pediatric surgery, obstetrics and pediatric intensive care, as well as with clinical microbiology and infectious diseases gives us the best possible conditions for conducting this type of clinical research. We also have international contacts with dr Aideen Moore and the NEC research team at the Hospital for Sick Children and University of Toronto. Comparison between corrected gestational age at onset of NEC in an international study (a) compared to Gothenburg (b) (7) NEC is often associated with sepsis, but neonatal sepsis can occur without intestinal involvement (9). Osteopenia and Rickets disease in relation to NEC Osteopenia of prematurity is a well-known and significant concern in neonatology that remains being an important cause of morbidity in preterm infants (11,12). There are several risk factors for osteopenia of prematurity for example intestinal surgery, infants at <28 weeks gestational age, VLBW/ELBW infants and those with delayed enteral feeding. Glucocorticoids and diuretics, which are commonly used in preterm infants, are also risk factors, as well as immobilization. Osteopenia can lead to rickets and fractures and plays a significant role in the development of postnatal growth failure and it may affect the peak bone mass during childhood and adolescence. Animal studies from the Sahlgrenska Academy have shown a connection between intestinal flora and the bone density. If osteopenia of prematurity, in children with NEC, remains at four years of age is according to our knowledge incompletely studied Furthermore the intestinal microbiome and its relation to osteopenia and Rickets at 4-5 years of age among children born preterm is not studied. Research plan Aim 1. To identify changes in the panorama of bacteria, incidence of disease and mortality of all cases of sepsis and meningitis among newborn infants in the Gothenburg area between the years , compared with the years and Aim 2. To in a prospective cohort study identify early patterns in signal proteins such as angiogenetic regulatory proteins, oral- and intestinal flora related to an increased risk of developing NEC and sepsis among preterm infants Aim 3. To identify differences in the intestinal flora, bone mass and BMI at 4 and 7 years of age in children born preterm who have had NEC compared to preterm infants not diagnosed with NEC Aim 4. To clarify whether children diagnosed with NEC between the years of have an increased risk of vitamin-d deficiency, rickets and fractures during childhood compared to children 99