Dosering av antibiotika till häst bakgrundsdokumentation

Transkript

1 Dosering av antibiotika till häst bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Mikrobiologiska aspekter på dosering av antibiotika Märit Pringle, Karin Bergström, Christina Greko Penicilliner Carina Ingvast-Larsson, Anna Kendall, Lena Olsén Cefalosporiner Ylva Hedberg Alm Kombinationer av sulfonamider och trimetoprim Pia Haubro Andersen, Susann Adehed Gentamicin och lite om andra aminoglykosider Karl Ljungvall Tetracykliner Peter Franzén Fluorokinoloner Anna Öhman Metronidazol Miia Riihimäki Rifampicin och makrolider John Pringle Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

2 Mikrobiologiska aspekter på dosering av antibiotika Märit Pringle, Karin Bergström, Christina Greko Sammanfattning Rätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god vägledning för val av antibiotika. Resultat av känslighetsundersökningar där minsta hämmande koncentration, MIC (Minimum Inhibitory Concentration), av olika antibiotika bestäms kan jämföras med bland annat farmakokinetiska data. För klinisk diagnostik fastställs tolkningskriterier eller brytpunkter för när bakterien kan förväntas vara känslig. Kliniska brytpunkter utgår från bestämda förhållanden vad gäller beredningsform, administrationssätt, dos och doseringsintervall. Mikrobiologiska brytpunkter baseras enbart på information om bakterieartens normala känslighet och skiljer isolat utan förvärvad resistens (vildtyp) från de som sannolikt har förvärvat resistensmekanismer. Kännedom om vildtypens MIC-intervall är vägledande för val av dosering. Vanliga mekanismer för resistens mot antibiotika är enzymatisk nedbrytning, förändrad målstruktur vilket medför minskad affinitet, minskat upptag och efflux via pumpar i bakteriens membrantransportsystem. Resistens kan spridas genom uppförökning av en viss bakterieklon, men också genom att DNA som kodar för resistens överförs mellan bakterier (horisontell överföring) som sedan i sin tur sprider sig. Inledning Både val av antibiotikum och dosering har betydelse för att behandlingen av en bakteriell infektion ska bli effektiv. För att göra ett klokt val krävs utöver kunskap om läkemedlets farmakokinetik också kännedom om bakteriers känslighet. Resistensbestämning Undersökning av bakteriers känslighet för antibiotika görs med dilutions- eller diffusionsmetoder. En dilutionsmetod innebär att bakterier odlas i tvåstegsspädningar av antibiotika, antingen på agar eller i buljong. Efter inkubering läses resultatet som den lägsta koncentrationen av ett antibiotikum som krävs för att hämma bakterieväxt in vitro, MIC (Minimum Inhibitory Concentration). Agardiffusion görs med filterlappar som innehåller antibiotika. Bakterier sås ut på en agarplatta och lappen placeras ovanpå. Antibiotika kommer att diffundera ut i mediet. Resultatet avläses efter inkubering som diametern på hämningszonen runt lappen. Tolkning av MIC En fördel med dilutionsmetoderna är att den koncentration (MIC) som fås som resultat kan användas för jämförelse med bland annat farmakokinetiska data. Efter en sammanvägning av en bakteriearts normala känslighet för ett visst antibiotikum, farmakokinetik/farmakodynamik (PK/PD) och klinisk erfarenhet fastställs kriterier för tolkning för kliniskt bruk, så kallade kliniska brytpunkter. Med brytpunkterna klassificeras ett bakterieisolat som känsligt (S), intermediärt (I) eller resistent (R) vid behandling med ett visst antibiotikum. En bakterie som klassas som I kan vara behandlingsbar om infektionen är lokaliserad till ett organsystem där mycket höga koncentrationer uppnås av aktuellt antibiotikum. Så är fallet för exempelvis ampicillin och infektioner i urinvägarna. Bakterier som klassas som S bör i princip vara behandlingsbara, men det är viktigt att komma ihåg att undersökningen är gjord på ett laboratorium under standardiserade förhållanden. Utfallet av en behandling påverkas av många andra faktorer, till exempel när i infektionsförloppet behandlingen sätts in, var i djuret infektionen är lokaliserad och djurets eget försvar. Det är den fria koncentrationen av antibiotika som ska jämföras med MIC För resistensövervakning används ofta epidemiologiska (mikrobiologiska) brytpunkter (epidemiologiska cut offvärden, ECOFF). Dessa baseras enbart på information om bakterieartens normala känslighet och skiljer isolat utan förvärvad resistens (vildtyp) från de som sannolikt har förvärvat resistensmekanismer. När kliniska brytpunkter saknas, vilket inte är ovanligt inom veterinärmedicinen, kan man utifrån MIC för vildtypen av en bakterieart göra en bedömning av om ett visst antibiotikum kan förväntas vara effektivt. Det är den fria koncentrationen av antibiotika som ska jämföras med MIC. Vanligen används värdet för den fria plasmakoncentrationen. Med PK/PD-data för olika doseringar och administrationssätt kan man sedan skatta behandlingseffekten. I Figur 1 illustreras fördelningen av bensylpenicillin-mic för vildtypen av fyra olika bakteriearter. I exemplet i figuren visas den beräknade fria plasmakoncentrationen efter 50 % av ett doseringsintervall, eftersom det för betalaktamer är viktigt att tiden över MIC (T > MIC) är minst 50 % av tiden mellan två doseringar (se bakgrundsdokument Penicilliner). När känsliga bakteriearter skiljer sig mycket avseende vildtypens MIC-intervall kan det behövas artspecifika kliniska brytpunkter för att undvika att bakterier med förvärvad resistens klassas som känsliga. Det kan också finnas farmakokinetiska skillnader mellan djurslag som gör att det krävs speciella brytpunkter för till exempel häst. Det är också viktigt att veta vilken dos och vilket administreringssätt som använts för de data som ligger till grund för en klinisk brytpunkt. 18 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2015

3 Figur 1. Fördelning av MIC (mg/l) av bensylpenicillin för bakterieisolat av fyra olika arter utan förvärvad resistens. Fri plasmakoncentration (0,4 mg/l efter en intramuskulär injektion av bensylpenicillinprokain 20 mg/kg efter 50 % av ett dosintervall på 24 timmar. Escherichia coli 0,002 0,004 0,008 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0, > 32 Actinobacillus equuli 0,002 0,004 0,008 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0, > 32 Staphylococcus aureus 0,002 0,004 0,008 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0, > 32 Betahemolyserande streptokocker 0,002 0,004 0,008 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0, > 32 Rutan markerar området upp till den uppskattade fria plasmakoncentrationen (0,4 mg/l) som erhålls 12 timmar (50 % av ett doseringsintervall på 24 timmar) efter en intramuskulär injektion av bensylpenicillinprokain 20 mg/kg. Plasmakoncentration är beräknad för en t ½ på 12 timmar, ett C max på 2 µg/ml och 60 % plasmaproteinbindning. När det gäller lokalbehandling med antibiotika uppnås vanligen mycket höga koncentrationer på infektionsplatsen, men tillförlitliga PK/PD-data saknas oftast och en mängd olika beredningsformer används. Till exempel är det svårt att veta hur länge den höga koncentrationen i vävnaden kvarstår. Det har föreslagits att man bör använda ECOFF för att bestämma vilka antibiotika som bakterien är känslig för vid lokalbehandling (1). Då undviker man att exponera bakterier med nedsatt känslighet för aktuellt antibiotikum och därmed risk för ytterligare selektion. Det finns också studier som visar att behandlingsresultatet trots de höga koncentrationerna blir bättre om man väljer en substans som bakterien inte har utvecklat resistens emot (2). Spridning av bakterier med nya resistensmekanismer, introduktion av nya antibiotika och beredningsformer, liksom ny forskning rörande antibiotikabehandling av olika djurslag gör fastställandet av tolkningskriterier till en dynamisk process där brytpunkter emellanåt måste revideras. Resistensbestämning av anaeroba bakterier Med största sannolikhet är infektioner med inslag av anaeroba bakterier underdiagnostiserade. Anaerobodling måste oftast särskilt önskas vid insändandet av ett prov och många mindre laboratorier utför inte anaerobodlingar. Det är också svårare att lyckas med provtagning och odling. På grund av svårigheter att få bakterierna att växa bra in vitro är det inte heller möjligt att göra känslighetsundersökningar för antibiotika för alla arter. Positivt är dock att det på senare tid har kommit metoder som förbättrar möjligheten till en pålitlig artidentifiering. Det är också så att många anaeroba patogena bakterier är känsliga för bensylpenicillin, som till exempel de flesta arter av Fusobacterium, Porphyromonas och Prevotella. Det viktigaste undantaget är gruppen Bacteroides fragilis där de flesta arter producerar betalaktamaser som bryter ned både penicilliner och cefalosporiner (för en detaljerad översikt se referens 3). Man kan på samma sätt som för stafylokocker påvisa produktion av betalaktamas hos Bacteroides spp. med hjälp av ett nitrocefintest, vilket är möjligt att göra även på laboratorier som inte resistensbestämmer anaeroba bakterier. Ett negativt test är inte lika med att bakterien är känslig, men ett positivt test utesluter både penicilliner och cefalosporiner som behandlingsalternativ. Då det är vanligt med multiresistens hos Bacteroides fragilis-gruppen är, om resistensbestämning inte är möjlig att utföra, metronidazol den enda substans som bakterierna med största säkerhet är känsliga för och som går att använda till häst (se bakgrundsdokumentet Metronidazol). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

4 Resistensmekanismer Vanliga mekanismer för resistens mot antibiotika är enzymatisk nedbrytning, förändrad målstruktur vilket medför minskad affinitet, minskat upptag och efflux via pumpar i bakteriens membrantransportsystem. Flera olika mekanismer kan leda till resistens mot ett visst antibiotikum hos en och samma bakterieart. En viss resistensmekanism leder ofta till resistens mot alla antibiotika i en klass eller subklass. Ett undantag är aminoglykosidresistens som ofta är specifik för ett fåtal av substanserna i klassen. Ibland ger mekanismen samtidig resistens mot andra klasser, till exempel förändrad målstruktur orsakad av erm-gener som kan ge resistens mot både makrolider och linkosamider (korsresistens). Ofta kodas resistensmekanismen i bakterien av överförbara gener som till exempel sitter i plasmider eller transposoner. Upptag av en sådan gen leder vanligen till en påtaglig förändring av antibiotikans MIC för aktuellt bakterieisolat. Detta kan också vara fallet vid resistens som orsakas av mutationer. För till exempel Escherichia coli och fluorokinoloner kan en bakteriestam utveckla resistens genom flera på varandra följande mutationer. Ökningen av MIC kommer då att ske stegvis. Resistens kan spridas genom uppförökning av en viss bakterieklon, men också genom att DNA som kodar för resistens överförs mellan bakterier (horisontell överföring) som sedan i sin tur sprider sig. Det senare gör att moderna molekylärbiologiska metoder som plasmidsekvensering eller helgenomsekvensering kan krävas för att reda ut frågeställningar som till exempel rör spridning från djur till människa. Om bakterien samtidigt är resistent mot flera olika antibiotikaklasser, gynnar behandling med ett antibiotikum ur en klass spridning av resistens mot antibiotika i alla dessa klasser (så kallad ko-selektion). Nedan ges exempel på olika resistensmekanismer hos några bakteriearter eller artgrupper som är relevanta för hästsjukvård. Ofta kodas resistensmekanismen i bakterien av överförbara gener Koagulaspositiva stafylokocker Den vanligaste mekanismen för resistens mot penicilliner och aminopenicilliner hos stafylokocker är enzymatisk nedbrytning (penicillinas). Egenskapen kodas för av varianter av genen blaz som är lokaliserad i en transposon, som i sin tur kan sitta antingen i kromosomen eller i plasmider (4). Omkring % av de koagulaspositiva stafylokocker från häst som undersökts de senaste åren vid SVA bildade penicillinas (5). Vid meticillinresistens är målstrukturen, ett penicillinbindande protein, modifierad. Egenskapen kodas av en meca- eller mecc-gen (6) som är lokaliserad i en kromosomal kassett (SSCmec). Även om kassetten är rörlig spelar klonal spridning störst roll för epidemiologin. Vid meticillinresistens bedöms isolatet som resistent mot alla betalaktamantibiotika oavsett uppmätt MIC. Fram till december 2014 har meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) påvisats hos häst vid 27 tillfällen i Sverige. Flertalet fall har tillhört ett klonalt komplex som kallas CC 398 (5). Resistens mot gentamicin hos koagulaspositiva stafylokocker orsakas vanligen av enzymatisk inaktivering av substansen. Olika gener förekommer och ofta är de lokaliserade i transposoner (4). I Sverige är resistens mot gentamicin hos isolat av meticillinkänsliga S. aureus ovanligt, men flertalet av de MRSA som påvisats hos häst har varit resistenta (5). Escherichia coli Resistens mot aminopenicilliner hos E. coli orsakas vanligen av enzymatisk nedbrytning genom breda betalaktamaser som TEM eller SHV (7). Resistens mot tredje generationens cefalosporiner orsakas av betalaktamaser med utvidgat spektrum, ESBL (Extended Spectrum Beta-Lactamases), som är en mycket stor grupp olika enzymer (6). I båda fallen är de gener som kodar för respektive egenskap ofta plasmidburna, och överföring av resistens mellan bakterier har stor betydelse för epidemiologin. Under 2013 konfirmerades ESBL-produktion hos Enterobacteriaceae från häst hos totalt nio isolat, varav tre var E. coli (5). Resistens mot gentamicin orsakas hos E. coli, liksom hos stafylokocker, vanligen av enzymatisk nedbrytning. De gener som kodar för gentamicinresistens är för det mesta överförbara (8). Resistens mot gentamicin är inte vanligt (ett par procent) bland E. coli som isoleras från häst i Sverige. Gentamicinresistenta isolat är ofta också multiresistenta, vilket talar för att egenskapen ofta är lokaliserad till plasmider som kodar för flera olika resistensegenskaper (5). Trimetoprim och sulfonamider hämmar två olika enzym i bakteriers folsyrasyntes, och resistens hos E. coli orsakas vanligen av produktion av enzymer med sänkt affinitet för respektive substans (förändrad målstruktur). I båda fallen kodas resistensegenskapen av överförbara gener (dfr- respektive sul-gener) (7,8). Andelen bakterier resistenta mot kombinationen trimetoprim och sulfa hos E. coli isolerade från reproduktionsorgan hos ston i Sverige var 10 % 2013 (5). Som nämnts tidigare orsakas sänkt känslighet för eller resistens mot fluorokinoloner hos E. coli oftast av mutationer i de gener som kodar för de enzymer som utgör målstruktur. Denna typ av resistens sprids klonalt. Exempel på andra mekanismer för sänkt känslighet för fluorokinoloner är effluxpumpar och skydd av målstrukturen. Generna som kodar för den senare mekanismen är vanligen lokaliserade i plasmider och kan alltså spridas mellan olika bakterier (8). Resistens mot fluorokinoloner hos E. coli som isoleras från häst i Sverige är inte vanligt (< 5 %) (5). Actinobacillus spp. Resistens mot penicilliner hos Actinobacillus spp. orsakas av enzymatisk nedbrytning genom produktion av betalaktamas. Betalaktamasproduktion har påvisats hos Actinobacillus spp. isolerade från hästar i Sverige (9). Aktuella uppgifter om förekomsten saknas, men om man antar att egenskapen leder till MIC > 1 mg/l så är det inte vanligt (ett par procent, baserat på opublicerade data från SVA:s journaldatabas). Hos bakteriearter inom familjen Pasteurellaceae, dit Actinobacillus hör, orsakas resistens mot trimetoprim och sulfona- 20 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2015

5 mider liksom hos E. coli av produktion av målenzymer med förändrad struktur. Även här kodas egenskapen av dfr- och sul-gener som kan vara lokaliserade så att de är överförbara (10). Resistens mot kombinationen trimetoprim och sulfa är inte vanligt (ett par procent) hos isolat från häst i Sverige (opublicerade data från SVA:s journaldatabas). Vid val av antibiotika ska risken för spridning av resistens vägas in Klok antibiotikaanvändning Få antibiotika finns tillgängliga i Sverige för behandling av häst och därför är det av stor vikt att motverka spridning av resistens inom hästsjukvård. Bra smittskydd och god hygien är avgörande, liksom att antibiotika bara används när det är nödvändigt. Vid val av antibiotika ska risken för spridning av resistens vägas in (SJVFS 2013:42) och slutligen ska läkemedlet doseras så att behandlingen kan ge optimal effekt. Rätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god vägledning för valen i det enskilda fallet. Uppföljning av undersökningsresultat är också viktigt för att eventuell spridning av resistenta bakterier inom en klinik eller ett sjukhus ska upptäckas i tid. Vid empiriskt val av antibiotika är kännedom om olika bakteriearters naturliga känslighet, liksom om lokalt och nationellt resistensläge ett bra underlag för beslut. Referenser 1. EUCAST. Guidance Document Breakpoints for topical agents, 29 March [ ]. news_singleview/?tx_ttnews%5btt_news%5d=104&chash=a0464b 4890eb39e5c00a5053e9bb8a53 2. Kaye S, Tuft S, Neal T, et al. Bacterial susceptibility to topical antimicrobials and clinical outcome in bacterial keratitis. Invest Ophth Vis Sci 2010;51: Brook I, Wexler HM, Goldstein EJ. Antianaerobic antimicrobials: spectrum and susceptibility testing. Clin microbiol rev 2013;26: Aarestrup FM, Schwarz S. Antimicrobial resistance in staphylococci and streptococci of animal origin. I: Antimicrobial resistance in bacteria of animal origin, ed. FM Aarestrup. USA, ASM press, Swedres-Svarm Use of antimicrobials and occurrence of antimicrobial resistance in Sweden. Solna/Uppsala ISSN [ ]. Antibiotikaresistens/SVARM-rapporter/ 6. Boyen F, Smet A, Hermans K, et al. Methicillin resistant staphylococci and broad-spectrum β-lactamase producing Enterobacteriaceae in horses. Vet Microbiol 2013;167: Ahmed MO, Clegg PD, Williams NJ, et al. Antimicrobial resistance in equine faecal Escherichia coli isolates from North West England. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2010;9: Schwarz S, Clockaert A, Roberts M. Mechanism and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents. I: Antimicrobial resistance in bacteria of animal origin, ed. FM Aarestrup. USA, ASM press, Sternberg S, Greko C, Olsson-Liljequist B. Antimicrobial susceptibility of equine isolates of Actinobacillus spp. and identification of betalactamases in some strains. Microbial drug resistance 1999;5: Kehrenberg C, Walker RD, Wu CC, et al. Antimicrobial resistance in members of the family Pasteurellaceae. I: Antimicrobial resistance in bacteria of animal origin, ed. FM Aarestrup. USA, ASM press, Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

6 Penicilliner Carina Ingvast-Larsson, Anna Kendall, Lena Olsén Sammanfattning Bensylpenicillin är effektivt mot många av de patogena mikroorganismer som drabbar häst och har bred säkerhetsmarginal, följaktligen är substansen mycket värdefull inom hästmedicinen. I Sverige finns bensylpenicillin tillgängligt i två olika beredningar till häst, dels som ett lättlösligt natriumsalt som är godkänt för intravenös administrering, dels som ett svårlösligt salt, bensylpenicillinprokain, godkänt för intramuskulär administrering. Halveringstiden efter intravenös administrering är kort (cirka 1 timme) på grund av snabb elimination via njurar samt begränsad distribution över biologiska membran. Långsam intravenös injektion av 10 mg/kg ger en initial plasmakoncentration på cirka 60 mg/l. Bensylpenicillinprokain är ett depåpreparat som gör att en injektion per dygn oftast är tillräckligt och är det alternativ som finns tillgängligt när djurägaren själv ska behandla sin häst med bensylpenicillin. Bensylpenicillinprokain har varierande halveringstid (5 40 timmar för bensylpenicillin i plasma) beroende både på injektionsplats och på läkemedelsprodukt. Maximal plasmakoncentration efter administrering av 20 mg/kg är cirka 2 3 mg/l. Plasmaproteinbindningsgraden för bensylpenicillin är runt 63 %. Aminopenicilliner har liknande farmakokinetik som bensylpenicillinnatrium. Efter intramuskulär tillförsel av lättlösligt ampicillinnatrium (15 mg/kg) är maximal koncentration i plasma cirka 30 mg/l efter ungefär 30 minuter och halveringstiden är omkring 2,5 timmar. Oral administrering av penicilliner rekommenderas inte till vuxen häst på grund av låg biotillgänglighet och att medföljande höga koncentrationer penicillin i grovtarmen ger risk för allvarliga tarmrubbningar. Vid behandling med penicilliner kan en biverkningsreaktion som i dagligt tal brukar kallas penicillinchock ses. Vid användning av bensylpenicillinprokain anses prokaindelen vara den troligaste orsaken till reaktionen (på grund av höga halter av prokain i blodet), medan anafylaktisk reaktion mot penicilliner bedöms vara mycket ovanligt. Inledning Penicilliner tillhör antibiotikagruppen betalaktamer. För närvarande finns bensylpenicillin och fenoxymetylpenicillin samt aminopenicillinerna ampicillin och amoxicillin tillgängliga i Sverige. Bensylpenicillin (QJ01C E01) är endast för parenteralt bruk och både bensylpenicillinnatrium (lättlösligt salt) och bensylpenicillinprokain (svårlösligt salt i vatten) (QJ01C E09) finns godkänt till häst. Fenoxymetylpenicillin (J01C E02) är för oralt bruk och inte godkänt till häst. Ampicillin (QJ01C A01) och amoxicillin (QJ01C A04) är semisyntetiska penicilliner med utvidgat antibakteriellt spektrum och är för närvarande inte godkända till häst i Sverige. Farmakokinetik Bensylpenicillin och fenoxymetylpenicillin Bensylpenicillinnatrium är godkänt till häst för intravenöst bruk. Penicilliner elimineras snabbt via njurarna både genom filtrering och via aktiv sekretion, vilket medför mycket höga koncentrationer i urinen (se aminopenicilliner). Lägsta rekommenderade dos i produktresumén i Fass Vet. är 10 mg/kg och ger vid långsam intravenös injektion en initial plasmakoncentration på cirka 60 mg/l (1). Distributionen är begränsad till extracellulära rummet (begränsad passage över biologiska membran) med en distributionsvolym (V) på 0,4 0,5 l/kg. Clearance (Cl) är cirka 0,5 l/h kg och halveringstiden i plasma är kort (< 1 timme) (1 3). Firth et al. rapporterade 1986 dock en terminal halveringstid på 3,7 timmar (4). Bensylpenicillinnatrium är syrainstabilt och biotillgängligheten är låg (< 1 %) efter oral tillförsel (1). Bensylpenicillinprokain ges intramuskulärt (i.m.) och har fördröjd absorption från injektionsplatsen eftersom saltet av bensylpenicillin och prokain först måste lösas upp innan upptag till blodet kan ske. Depåeffekten gör att halveringstiden förlängs jämfört med intravenös tillförsel av lättlösliga beredningar. Halveringstiden varierar dock avsevärt (5 40 timmar) eftersom både platsen för injektion samt läkemedelsprodukten har betydelse för halveringstiden (3 8). Den kortaste halveringstiden, cirka 5 timmar, är efter injektion i halsmuskulaturen (m. serratus ventralis) och den längsta, cirka 21 timmar, efter injektion i bakdelsmuskulaturen (m. biceps femoris) (4). Dock kan även injektion i halsmuskulaturen resultera i lång halveringstid (40 timmar), troligtvis beroende av läkemedelsprodukt och därmed beredningsform (8). Maximal plasmakoncentration efter administrering av 20 mg/kg är cirka 2 3 mg/l (4 8). Föl, en till sju dagar gamla, uppvisar liknande farmakokinetik som vuxna hästar (6). Plasmaproteinbindningsgraden för bensylpenicillin är rapporterad till 63 % (9). Bensylpenicillinprokain ges intramuskulärt och har fördröjd absorption Fenoxymetylpenicillin, efter oral tillförsel i hög dos (cirka 40 mg/kg), resulterar i en maximal plasmakoncentration på cirka 1,6 mg/l (10), vilket är jämförbart med de bensylpenicillinkoncentrationer som uppnås efter i.m. administration av bensylpenicillinprokain (20 mg/kg) (4 8). Den orala biotillgängligheten är dock låg, endast 2 % hos vuxen häst, men betydligt högre hos neonatala föl, runt 16 %. Vanligtvis rekommenderas inte oral administrering av penicilliner på grund av låg biotillgänglighet samt höga koncentrationer i grovtarm, vilket medför risk för allvarliga tarmrubbningar (1,11,12). 22 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2015

7 Tabell I. Fördelning av MIC (mg/l) av bensylpenicillin för olika bakteriearter isolerade från diagnostiska prover tagna från häst ( ). a Bakterieart Fördelning av MIC (antal) Totalt antal 0,12 0,25 0,5 1 >1 isolat Actinobacillus equuli Actinobacillus suis-like Actinobacillus species Andel känsliga (%) Staphylococcus aureus b c ,7 Staphylococcus delphini b koagulaspositiva stafylokocker b betahemolyserande streptokocker a Tolkningskriterium för kategorisering som känslig har markerats med mörkblått vertikalt streck. b Ej penicillinasbildande eller meticillinresistenta. c Troligen penicillinasbildande. Ampicillin, amoxicillin och prodrugs till ampicillin Kinetiken för ampicillin och amoxicillin efter intravenös tillförsel är liknande som för bensylpenicillin. Låg distributionsvolym och korta halveringstider på 0,6 1,7 timmar finns rapporterat (2,11 13). Även aminopenicillinerna utsöndras snabbt via njurarna, både genom filtrering och via aktiv sekretion, vilket medför mycket höga koncentrationer i urinen, cirka 100 gånger plasmakoncentrationen (14). Efter intramuskulär tillförsel av lättlösligt ampicillinnatrium, 15 mg/kg, är C max i plasma cirka 30 mg/l efter ungefär 30 minuter och halveringstiden är omkring 2,5 timmar (15). Den orala biotillgängligheten både för ampicillin och amoxicillin är låg hos vuxen häst (5 10 %). Hos sex till sju dygn unga föl är dock den orala biotillgängligheten av amoxicillin runt 40 % och C max är cirka 6 mg/l efter dosen 20 mg/kg (11 13,16). Pivampicillin, bakampicillin samt talampicillin är estrar och prodrugs, som efter oral administrering och absorption från mag-tarmkanalen snabbt hydrolyseras till ampicillin. Efter tillförsel av olika prodrugs är den orala biotillgängligheten av ampicillin % (13,16 18). C max är 5 9 mg/l efter dosen 20 mg/kg av de olika estrarna (13,16). Plasmaproteinbindningsgraden är låg (< 10 %) (2). Farmakodynamik Penicilliner utövar sin antibakteriella effekt genom att binda till proteiner i cellväggen och hindra peptidoglykansyntesen samt genom att stimulera autolys. Grampositiva bakterier har en stor del peptidoglykan i sin yttre cellvägg och är därmed känsliga för denna effekt, medan Gramnegativa bakterier har ett naturligt skydd i form av ett yttre lager bestående av lipid och polysackarid som penicilliner kan ha svårt att passera. Betalaktamantibiotika är tidsberoende, vilket innebär att behandlingseffekten är beroende av hur lång tid som koncentrationen av den antimikrobiella substansen ligger över den lägsta hämmande koncentrationen (Minimum Inhibitory Concentration, MIC), och att höja koncentrationen ytterligare över MIC ökar inte effekten (19). Att höja koncentrationen ytterligare över MIC ökar inte effekten Fördelning av MIC (mg/l) av bensylpenicillin för olika bakteriearter isolerade från diagnostiska prover tagna från häst visas i Tabell I. Fördelning av MIC-värden (mg/l) av ampicillin för olika bakteriearter finns i Tabell II. Materialet i Tabell I och II utgörs av resultat av antibiotikakänslighetsundersökning i samband med rutindiagnostik vid SVA, Avdelning för bakteriologi, för åren och är sammanställt av Christina Greko, Karin Bergström och Märit Pringle. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

8 Tabell II. Fördelning av MIC (mg/l) av ampicillin för olika bakteriearter isolerade från diagnostiska prover tagna från häst ( ). a Bakterieart Fördelning av MIC (antal) >8 Totalt antal isolat Actinobacillus equuli Actinobacillus suis-like Actinobacillus species Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Rhodococcus equi Staphylococcus aureus b c 1 c 642 Staphylococcus delphini b koagulaspositiva stafylokocker b betahemolyserande streptokocker a Tolkningskriterier som är tillämpbara för bakterier från häst och de MIC-intervall som undersökts saknas för närvarande. b Ej penicillinasbildande eller meticillinresistenta. c Troligen penicillinasbildande. De flesta bakteriella isolat från luftvägar (framför allt streptokocker) har god sensitivitet för bensylpenicillin. Följaktligen finns idag ingen indikation att i dessa fall använda aminopenicilliner eller andra betalaktamer med breddat antibakteriellt spektrum. Även vid sårskador samt vid preoperativ behandling gäller att normalfloran på huden oftast är känslig för bensylpenicillin, vilket medför att substansen är ett bra förstahandsalternativ. Användning av ampicillin, amoxicillin och andra betalaktamer med breddat spektra bör reserveras för de fall där man genom odling och resistensbestämning konstaterat att dessa preparat är nödvändiga. Samband mellan exponering och effekt på mikroorganismen PK/PD-index Relationen mellan substansernas farmakokinetik och effekt på bakterien uttrycks med så kallade PK/PD-index. För betalaktamer är T > MIC (procent av ett dosintervall som den fria koncentrationen i plasma är över MIC) det PK/ PD-index som bäst korrelerar till aktiviteten mot bakterierna. I djurmodeller och in vitro-modeller såväl som i kliniska humana studier har det fastställts att för optimal effekt bör T > MIC vara % av dosintervallet. Den fria koncentrationen i plasma av betalaktamer är den bästa markören för effekten och det är den koncentrationen som ska jämföras med MIC (19 21). Tid över MIC förlängs bäst genom mer frekventa doseringar. En dubblerad dos ger endast en förlängning av tiden över MIC med en halveringstid, medan en halvering av dosintervallet dubblerar tiden över MIC. En höjning av dosen medför därför mycket sällan en förbättring i effekt, frekvent dosering är av större betydelse. Ett alternativ för att förlänga tid över MIC är kombinationen av bensylpenicillin med prokain, vilket ger en depåeffekt efter intramuskulär injektion. Endast i fall med låg distribution till infektionslokus (till exempel i samband med fibrinansamling) kan en högre dos av penicilliner eventuellt medföra ett bättre behandlingsresultat (22). Tävlingskarens Karenstid för häst efter behandling är till för att hästen enligt djurskyddslagen inte ska tävla eller träna med läkemedel i kroppen som kan medföra förändringar av hästens aktuella prestationsförmåga eller temperament. Penicilliner, med undantag av bensylpenicillinprokain, har en karenstid på 96 timmar innan tävlings-/träningsstart efter sista behandling. Bensylpenicillinprokain har 14 dagars karenstid på grund av depåeffekten som gör att substanserna kvarstår länge i kroppen samt att prokain är ett lokalanestesimedel. Den rekommenderade dosen bensylpenicillinprokain innehåller cirka tio gånger så mycket prokain som den, enligt produktresumén i Fass Vet., maximalt rekommenderade dosen för prokain när det används som lokalanestesimedel. 24 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2015

9 Klinisk effekt och säkerhet Generella dosrekommendationer varierar, men för bensylpenicillinprokain intramuskulärt till häst anges doser omkring 25 mg/kg en till två gånger per dag och för bensylpenicillin intravenöst doser på 9 24 mg/kg med ett dosintervall på sex till åtta timmar. För ampicillin anges vanligtvis dosen mg/kg med sex eller åtta timmars dosintervall anpassat efter infektionens svårighetsgrad, infektionsagens känslighet för aminopenicilliner samt infektionsplats (17). Det finns inte några kontrollerade studier publicerade på kliniskt material för att utvärdera lämpligheten i dessa doseringsrekommendationer, varken för bensylpenicillin eller för ampicillin. Ett fåtal experimentella studier utförda med hjälp av en infektionsmodell finns dock beskrivna (23,24). Infektion skapas genom inokulering i subkutana vävnadskammare och hästen behandlas systemiskt med bensylpenicillin. I två studier inokulerades vävnadskammare med S. zooepidemicus. MIC-värde för stammen fastställdes till 0,015 mg/l. I det första försöket behandlades sju hästar med 12 mg/kg bensylpenicillinprokain intramuskulärt en gång dagligen i sju dagar (23). Samtliga hästar utvecklade infektion med abscessbildning i vävnadskammaren. Tyvärr analyserades koncentration av bensylpenicillin i vävnadskammaren endast vid ett tillfälle, två timmar efter injektion av bensylpenicillinprokain. Penicillinhalterna var då i storleksordningen 0,2 mg/l, men i övrigt saknas uppgifter om tids- och koncentrationsförloppet både i plasma och i vävnadskammare. I det andra försöket behandlades åtta hästar en dag efter inokulering med en dos bensylpenicillinnatrium på 12 mg/kg intravenöst tillsammans med en dos bensylpenicillinprokain på 20 mg/kg intramuskulärt, och därefter med bensylpenicillinprokain 20 mg/kg intramuskulärt en gång dagligen i 21 dagar (24). Endast en av åtta hästar utvecklade infektion, att jämföra med en kontrollgrupp som behandlades med trimetoprim i kombination med sulfonamid där samtliga åtta hästar fick infektion i vävnadskammaren. Uppgifter om penicillinkoncentrationer i vävnadskammaren och plasma saknas i denna studie. Intravenös giva av ampicillin i dosen 15 mg/kg två timmar före inokulation av S. zooepidemicus i vävnadskammaren, samt upprepning av administrationen intramuskulärt sex och åtta timmar efter första injektionen, förhindrade infektion hos tre av fem hästar. Koncentrationen av ampicillin var i storleksordningen 5 mg/ml i vävnadskammaren två timmar efter den intravenösa givan (23). Busk et al. visade 2010 att hästar (n = 25) som behandlats med bensylpenicillinprokain i dosen 20 mg/kg intramuskulärt en dag före samt dagligen i två dagar efter kastration, hade signifikant lägre halter av inflammationsmarkör (Serum Amyloid A) i serum åtta dagar efter operationstillfället än hästar (n = 25) som inte behandlats med antibiotika. Inga signifikanta skillnader sågs dock i frekvensen kliniskt märkbara infektioner. Endast en häst fick synliga tecken på infektion och den hästen hade behandlats med bensylpenicillin. Plasmanivåer av bensylpenicillin kontrollerades inte (25). Bensylpenicillin och aminopenicilliner har vid parenteral giva en bred säkerhetsmarginal, men vissa biverkningar finns beskrivna. Det förekommer en risk för antibiotikainducerad diarré samt att oljebaserade produkter avsedda för intramuskulär administration kan orsaka vävnadsreaktioner (17). Prevalensen av diarré under antibiotikabehandling var 0,6 % i en multicenterstudie från Nordamerika omfattande hästar, där flera olika klasser av antimikrobiella preparat var inkluderade (26). Regionala skillnader i prevalens förekommer, vilket är viktigt att tänka på när man tar del av resultat från utländska studier. Orsaken till diarré är sannolikt en kombination av olika faktorer, men överväxt av patogena bakterier såsom Clostridium difficile på grund av att penicilliner orsakat en rubbning i tarmfloran är en mekanism som anges (27). Oral tillförsel av pivampicillin har visats ge lägre frekvens av lös avföring och diarré hos hästar än hos de som behandlas med oral administration av trimetoprim i kombination med sulfonamid (28). Bensylpenicillinprokain bör aldrig förvaras i temperaturer som överstiger anvisningen Den vanligast förekommande rapporterade biverkningen inträffar efter intramuskulär injektion av bensylpenicillinprokain. Reaktionen, ofta kallad penicillinchock, uppstår under eller strax efter avslutad injektion och kan yttra sig i form av symtom från mild oro och att hästen blåser, till kraftig oro och att hästen kollapsar och faller omkull. Dödsfall i samband med dessa reaktioner har förekommit men är ovanligt (29). Etiologin är inte helt klarlagd, men oavsiktlig intravaskulär injektion kan förklara reaktionen då intravenös injektion av prokain har visats framkalla liknande symtom (30). Hästar som chockar på bensylpenicillinprokain efter intramuskulär injektion har också visats ha lägre aktivitet av det plasmaesteras som hydrolyserar prokain, än hästar som inte uppvisar dessa symtom (29). Som en säkerhetsåtgärd i händelse av denna reaktion bör injektion av bensylpenicillinprokain ske på säker plats där hästen kan stängas in, och både den person som injicerar samt medhjälparen som håller i hästen bör stå på ett sådant sätt under behandlingen att de snabbt kan avlägsna sig från hästen. Veterinärer har ett ansvar att alltid informera djurägaren om detta vid delegering av behandling. Bensylpenicillinprokain bör aldrig förvaras i temperaturer som överstiger anvisning på förpackningen, då förvaring vid varma temperaturer frisätter mer fritt prokain i lösning. Det har visat sig ta åtskilliga dagar i rumstemperatur innan detta reverseras igen (30). Lokala reaktioner med ömhet vid injektionsstället kan uppstå efter behandling med bensylpenicillinprokain men orsakar sällan problem. Intramuskulär injektion av bensylpenicillinnatrium kan inte rekommenderas ur ett djurskyddsperspektiv på grund av kraftiga smärtreaktioner (9). Anafylaktiska reaktioner mot betalaktamer har konstaterats men torde vara mycket ovanliga (17). Kramper orsakade av betalaktamer, genom påverkan av GABA A -receptorer, är konstaterat hos flera andra arter (31). Riskfaktorer som anges är hög dos, hög ålder, njurpåverkan, tidigare kramper och neurotrauma. Det går inte att avgöra den bakomliggande mekanismen utifrån den kliniska symtombilden och därmed kan neurotoxicitet inte uteslutas hos häst. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

10 Immunmedierad hemolytisk anemi har i några enstaka fall associerats med penicillinbehandling men bevisningen för detta är dåligt underbyggd (32). Referenser 1. Horspool LJI, McKellar QA. Dispositionof penicillin-g sodium following intravenous and oral administration to. Br Vet J 1995;151: Durr A. Comparison of pharmakokinetics of penicillin-g and ampicillin in horse. Res Vet Sci 1976;1: Love DN, Rose RJ, Martin ICA, et al. Serum concentrations of penicillin in the horse after administration of a variety of penicillin preparations. Equine Vet J 1983;15: Firth EC, Nouws JFM, Driessens F, et al. Effect of the injection site on the pharmacokinetics of procaine penicillin G in horses. Am J Vet Res 1986;47: Stover SM, Brown MP, Kelly RH, et al. Aqueous procaine penicillin G in the horse serum, synovial, peritoneal, and urine concentrations after single-dose intramuscular administration Am J Vet Res 1981;42: Brown MP, Gronwall RR, Boos D, et al. Aqueous procaine penicillin G in foals serum concentrations and pharmacokinetics after a single intramuscular dose Equine Vet J 1984;16: Franklin A, Rantzien MHa, Ryden L. Procaine-penicillin G and potassium-penicillin G in the plasma and synovia of horses. Pharmacokinetic studies. Svensk Veterinärtidning 1989;41: Uboh CE, Soma LR, Luo Y, et al. Pharmacokinetics of penicillin G procaine versus penicillin G potassium and procaine hydrochloride in horses. Am J Vet Res 2000;61: Olsén L, Bremer H, Olofsson K, et al. Intramuscular administration of sodium benzylpenicillin in horses as an alternative to procaine benzylpenicillin. Res Vet Sci 2013;95: Ducharme NG, Dill SG, Shin SJ, et al. Phenoxymethyl penicillin in the horse an alternative to parenteral administration of penicillin. Can J Comp Med 1983;47: Wilson WD, Spensley MS, Baggot JD, et al. Pharmacokinetics and estimated bioavailability of amoxicillin in mares after intravenous, intramuscular, and oral administration. Am J Vet Res 1988;49: Baggot JD, Love DN, Stewart J, et al. Bioavailability and disposition kinetics of amoxicillin in neonatal foals. Equine Vet J 1988;20: Ensink JM, Klein WR, Mevius DJ, et al. Bioavailability of oral penicillins in the horse a comparisation of pivampicillin and amoxicillin. J Vet Pharmacol Ther 1992;15: Brown MP, Stover SM, Kelly RH, et al. Body fluid concentrations of ampicillin trihydrate in 6 horses after a single intramuscular dose. Equine Vet J 1982;14: van den Hoven R, Hierweck B, Dobretsberger M, et al. Intramuscular dosing strategy for ampicillin sodium in horses, based on its distribution into tissue chambers before and after induction of inflammation. J Vet Pharmacol Ther 2003;26: Ensink JM, Vulto AG, vanmiert A, et al. Oral bioavailability and in vitro stability of pivampicillin, bacampicillin, talampicillin, and ampicillin in horses. Am J Vet Res 1996;57: Sarasola P, McKellar QA. Ampicillin and its congener prodrugs in the horse. Br Vet J 1994;150: Winther L, Baptiste KE, Friis C. Pharmacokinetics in pulmonary epithelial lining fluid and plasma of ampicillin and pivampicillin administered to horses. Res Vet Sci 2012;92: Martinez M, Toutain P-L, Turnridge J. Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine: The pharmacodynamics of antimicrobial agents. Ames, Iowa; John Wiley & Sons, Inc, 2013; MacGowan A. Revisiting Beta-lactams - PK/PD improves dosing of old antibiotics. Curr Opin Pharmacol 2011;11: Muller AE, Punt N, Mouton JW. Optimal exposures of ceftazidime predict the probability of microbiological and clinical outcome in the treatment of nosocomial pneumonia. J Antimicrob Chemother 2013;68: Turnidge JD. The pharmacodynamics of beta-lactams. Clinical Infectious Diseases 1998;27: Ensink JM, Klein WR, Barneveld A, et al. Clinical efficacy of ampicillin, pivampicillin and procaine penicillin G in a soft tissue infection model in ponies. J Vet Pharmacol Ther 1996;19: Ensink JM, Smit JAH, van Duijkeren E. Clinical efficacy of trimethoprim/sulfadiazine and procaine penicillin G in a Streptococcus equi subsp zooepidemicus infection model in ponies. J Vet Pharmacol Ther 2003;26: Busk P, Jacobsen S, Martinussen T. Administration of Perioperative Penicillin Reduces Postoperative Serum Amyloid A Response in Horses Being Castrated Standing. Vet Surg 2010;39: Barr BS, Waldridge BM, Morresey PR, et al. Antimicrobial-associated diarrhoea in three equine referral practices. Equine Vet J 2013;45: Gustafsson A, Båverud V, Gunnarsson A, et al. Study of faecal shedding of Clostridium difficile in horses treated with penicillin. Equine Vet J 2004;36: Ensink JM, Klein WR, Barneveld A, et al. Side effects of oral antimicrobial agents in the horse: a comparison of pivampicillin and trimethoprim/sulphadiazine. Vet Rec 1996;138: Olsén L, Ingvast-Larsson C, Broström H, et al. Clinical signs and etiology of adverse reactions to procaine benzylpenicillin and sodium/ potassium benzylpenicillin in horses. J Vet Pharmacol Ther 2007;30: Chapman CB, Courage P, Nielsen IL, et al. The role of procaine in adverse reactions to procaine penicillin in horses. Aust Vet J 1992;69: Grill MF, Maganti RK. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: management considerations. Br J Clin Pharmacol 2011;72: Kendall A, Pringle J. Immune-mediated haemolytic anaemia: Drug induced or not? Equine Vet Educ 2014;26: Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se 26 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2015

11 Cefalosporiner Ylva Hedberg Alm Sammanfattning Cefalosporiner är betalaktamföreningar med en tidsberoende baktericid effekt och delas in i fyra generationer med varierande antimikrobiella spektra, farmakodynamiska samt farmakokinetiska egenskaper. Ceftiofur är en tredje generationens cefalosporin vars verksamma metabolit, desfuroylceftiofur (DCA), har effekt mot både Grampositiva och Gramnegativa bakterier samt vissa anaerober. Pseudomonas spp. och Enterococcus spp. är dock resistenta mot DCA. Gramnegativa bakterier kräver ofta högre plasmakoncentrationer av DCA. Proteinbindningsgraden för DCA är hög vilket gör att halveringstiden är relativt lång, men samtidigt blir mängden fri aktiv metabolit begränsad. Det har föreslagits att denna proteinbindning är reversibel och att den bundna metaboliten utgör en reservoar som kan frisätta obunden aktiv DCA vid infektionsplatsen. Detta är dock inte klarlagt och då man i farmakologiska studier baserat doseringen av ceftiofur på den totala plasmakoncentrationen av metaboliten, är den förväntade kliniska effekten in vivo osäker. Intravenös tillförsel av ceftiofur till föl med en dos på 10 mg/kg var tolfte timme gav dock beräknade fria plasmakoncentrationer av DCA som översteg MIC av ceftiofur för både Gramnegativa och Grampositiva bakterier under minst 50 % av doseringsintervallet. Då DCA utsöndras via njurarna uppnås höga koncentrationer av fri metabolit i urinen. En dos på 5 mg/kg intravenöst var tolfte timme till föl samt en dos på 2,2 mg/kg intramuskulärt var tolfte timme till vuxen häst gav koncentrationer av DCA i urinen som översteg MIC av ceftiofur för både Gramnegativa och Grampositiva bakterier. Säkerhetsstudier visar på få biverkningar, med lindrig muskelirritation vid intramuskulär tillförsel och lindrig inappetens vid tre till fem gånger den rekommenderade dosen till vuxen häst (2,2 mg/kg). En högre prevalens av diarré har påvisats hos ponnyer vid preoperativ användning. Farmakodynamik Cefalosporiner är betalaktamföreningar där betalaktamringen är sammansatt med en dihydrotiazinring, vilket tillsammans bildar en så kallad cephemkärna. Modifieringar av sidokedjor till cephemkärnan bildar föreningar med skillnader i antimikrobiell aktivitet, stabilitet mot betalaktamaser, proteinbindningsgrad, intestinal absorption, metabolism samt toxicitet. Cefalosporiner utövar en baktericid effekt och förhindrar cellväggssyntesen genom att binda till ett för cellväggssyntesen essentiellt enzym, penicillin-binding protein (PBP). Den baktericida effekten är beroende av tiden som koncentrationen överstiger bakteriens MIC (T > MIC). Antibiotikakoncentrationen bör överstiga bakteriens MIC under minst 50 % av doseringsintervallet (1). Olika generationer av cefalosporiner har, på grund av modifieringar av cephemkärnans sidokedjor, varierande antimikrobiella spektra. Första generationens cepfalosporiner har god aktivitet mot de flesta Grampositiva bakterier förutom Enterococcus spp., inklusive betalaktamasproducerande stafylokocker, men sämre aktivitet mot Gramnegativa bakterier. På grund av ökad resistens mot betalaktamaser har den andra generationen ökad aktivitet mot Gramnegativa bakterier jämfört med den första generationen. Tredje generationens cefalosporiner utvecklades för att ge ökad aktivitet mot Gramnegativa bakterier, med bibehållen aktivitet mot Grampositiva bakterier. Ceftiofur, som tillhör den tredje generationen, har därmed ett brett antimikrobiellt spektrum, men högre doser rekommenderas för Gramnegativa bakterier jämfört med Grampositiva (2). Pseudomonas spp. och Enterococcus spp. är resistenta. Ceftiofur metaboliseras snabbt till den aktiva metaboliten desfuroylceftiofur (DCA), som är i stort sett mikrobiologiskt lika potent som ceftiofur. Dock är Staphylococcus aureus två till åtta gånger mindre känslig mot DCA (3). Ceftiofur har god aktivitet mot de obligata anaeroberna Fusobacterium necrophorum och Peptostreptococcus anaerobus, men Bacteroides fragilis är resistent (4). Fjärde generationens cefalosporiner har god aktivitet mot både Grampositiva och Gramnegativa bakterier. Tabell I visar fördelningen av MIC-värden av ceftiofur för svenska ekvina bakterieisolat. De flesta cefalosporiner måste ges med kort doseringsintervall Farmakokinetik Farmakokinetiken liknar den hos de flesta betalaktamer, med en kort halveringstid på en till två timmar. Därmed måste de flesta cefalosporiner ges med kort doseringsintervall, ofta tre till fyra gånger per dygn. Dock har vissa cefalosporiner av den tredje generationen istället lång halveringstid och kan administreras mindre frekvent. Detta gäller till exempel ceftiofur, då DCA har en hög proteinbindningsgrad (90 % hos nöt och 65 % hos svin) (5). Proteinbindningsgraden hos häst är okänd men antas också vara hög. Denna proteinbindning ger en betydligt längre halveringstid för DCA (6,7 timmar) jämfört med ceftiofur (1,57 timmar) vid intravenös tillförsel till vuxen häst (6,7). Föl har liknande halveringstider för DCA både vid intravenös (cirka 8 timmar) och intramuskulär tillförsel (cirka 7 timmar) (8,9). I en studie minskade halveringstiden av ceftiofur gradvis under den första levnadsmånaden (6), men i en annan studie fann man ingen signifikant skillnad i halveringstiden för DCA mellan nyfödda och fyra till fem veckor gamla föl (9). Den höga proteinbindningsgraden gör dock att mängden INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

12 fri aktiv metabolit är begränsad. Man har föreslagit att den proteinbundna metaboliten utgör en reservoar som kan frisätta obunden aktiv DCA vid infektionsplatsen, men detta är en hypotes och bevis för påståendet saknas (10). Eliminering Cefalosporiner, inklusive ceftiofur, elimineras snabbt efter systemisk administrering via njurarna och därmed är koncentrationen av antibiotika i urinen hög (9). Biotillgänglighet Endast ett fåtal cefalosporiner är stabila i surt ph och därmed effektiva vid peroral administrering (cefalexin, cefradin, cefadroxil, cefpodoxim och cefaklor). Cefadroxil har en biotillgänglighet på 99 % vid peroral administrering hos två veckor gamla föl, men vid fem månaders ålder är biotillgängligheten reducerad till endast 14 % (11). Endast 5 % av cefalexin kan tas upp via mag-tarmkanalen hos den vuxna hästen (12). Den dåliga orala absorptionen av cefalosporiner hos vuxna hästar gör att stor mängd aktiv substans kan nå grovtarmen och därmed potentiellt störa tarmfloran (12). Biotillgängligheten av ceftiofurnatrium efter intramuskulär eller intravenös tillförsel är 100 % hos den vuxna hästen (13). Cefalosporiner är relativt polära antibiotika med dålig intracellulär penetran Distributionsvolym Cefalosporiner är relativt polära antibiotika med låg lipidlöslighet och dålig intracellulär penetrans. Därmed är distributionsvolymen för de flesta cefalosporiner låg, cirka 0,2 0,3 l/kg, och överstiger sällan 0,5 l/kg. Ceftiofur hade dock hos föl en hög distributionsvolym på cirka 0,8 l/kg vid intravenös och intramuskulär tillförsel (9,14). Ännu högre distributionsvolym påvisades i en annan studie (> 1 liter/kg) hos både föl och vuxna hästar vid intravenös tillförsel (6). Distribution till olika vävnader Trots att den intracellulära koncentrationen av ceftiofur är låg, är distributionen till den extracellulära vätskan i de flesta vävnader god. Eftersom betalaktamantibiotika är svaga syror penetrerar de blod-hjärnbarriären dåligt och endast 0,5 2 % av den maximala serumkoncentrationen uppnås i cerebrospinalvätskan (CSF) (15). Hos vuxna hästar kunde ingen mätbar koncentration av ceftiofur påvisas i CSF efter intravenös eller intramuskulär tillförsel (7,16). Hos föl var koncentrationen av DCA i CSF endast 3 8 % av plasmakoncentrationen efter intravenös tillförsel av ceftiofurnatrium (9). Vid meningiter kan dock penetrationen av blodhjärnbarriären öka och koncentrationen i CSF bli upp emot 55 % av serumkoncentrationen av ett antibiotikum (15). Olika studier har påvisat olika resultat avseende ceftiofurs distribution till endometriet, från ingen mätbar koncentration efter parenteral administration (16) till vävnadskoncentrationer som uppnår terapeutiska nivåer (17,18). Ceftiofur passerar inte placentan hos sto (19). Klinisk effekt och säkerhet vid behandling med ceftiofur Ceftiofur är godkänt i USA för behandling av luftvägsinfektioner hos häst orsakade av Streptococcus zooepidemicus. Då S. zooepidemicus är känslig för penicillin är denna indikation inte aktuell i Sverige. För andra indikationer saknas studier avseende den kliniska effekten vid behandling av sjuka hästar, men farmakologiska studier har genomförts på både föl och vuxna hästar. I dessa studier baseras dock den förväntade effekten in vivo på den totala plasmakoncentrationen av DCA och inte mängden fri aktiv metabolit. Föl Intravenös tillförsel Intravenös tillförsel av ceftiofurnatrium med en dos på 5 mg/kg var tolfte timme resulterade i koncentrationer av DCA över 2 µg/ml under hela doseringsintervallet. Minst 90 % av E. coli, Pasteurella spp., Klebsiella spp. och betahemolyserande streptokocker samt 88 % av Enterobacter spp. och 73 % av Salmonella spp. bedömdes vara känsliga (9). Koncentrationen av fri metabolit i urinen var 5,55 ± 1,70 µg/ml tolv timmar efter att den sista dosen gavs. Sex föl mellan en och fem dagar gamla gavs totalt fem doser på 5 mg/kg ceftiofurnatrium med tolv timmars intervall. Plasmakoncentrationen av DCA och ceftiofurlik aktivitet mättes med två olika metoder och totalt 189 bakterieisolat från kliniska prover undersöktes med avseende på MIC. I samma studie gavs även engångsdoser på 10 mg/kg intravenöst till sex andra föl (en till två dagar gamla och fyra till fem veckor gamla), vilket gav beräknade steady state-plasmakoncentrationer av DCA på 15,33 ± 6,41 µg/ml i minst sex timmar. Även med en 90 %-ig proteinbindningsgrad översteg plasmakoncentrationen av obunden DCA 1 µg/ml och därmed MIC av ceftiofur för både Grampositiva och Gramnegativa bakterier, i minst sex timmar (se Tabell I). I en tidigare studie (6) uppskattade man att 5 mg/kg ceftiofurnatrium intravenöst med tolv timmars intervall skulle ge maximumkoncentrationer av ceftiofur över 3 µg/ml och minimumkoncentrationer över 0,15 µg/ml. Engångsdoser på 5 mg/kg ceftiofurnatrium gavs intravenöst till sex friska föl vid fem tillfällen (vid 1, 3, 7, 14 och 28 dagars ålder), samt till sex vuxna ston vid ett tillfälle. Ceftiofurkoncentrationen i plasma mättes under 24 timmar efter behandlingen. Man bedömde dosen lämplig för behandling av både Gramnegativa och Grampositiva bakterier hos föl. Hos vuxna hästar bedömdes dock att dosen inte var optimal för behandling av Gramnegativa infektioner, då dosen hos stona gav minimumkoncentrationer under 0,1 µg/ml. Farmakokinetiken vid en kontinuerlig intravenös infusion av ceftiofur har nyligen studerats (20). Sex friska föl, tre till sex dagar gamla, gavs en bolusdos på 2,2 mg/kg ceftiofurnatrium följt av en kontinuerlig infusion på cirka 12 µg/kg/min i 24 timmar. Ceftiofur och DCA mättes i plasma under infusionsbehandlingen samt under tolv timmar efter avslutad 28 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2015