2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 injektionsflaska innehåller: Meropenemtrihydrat motsvarande meropenem 500 mg respektive 1 g.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Meronem pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning. 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 injektionsflaska innehåller: Meropenemtrihydrat motsvarande meropenem 500 mg respektive 1 g. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vuxna: Akut bakteriell meningit, allvarlig pneumoni, intraabdominella infektioner samt postpartum infektioner. Allvarliga infektioner som utgår från lungor, urinvägar eller tarm. Initial behandling av infektioner hos neutropena patienter. Luftvägsinfektioner hos patienter med cystisk fibros. Barn: Akut bakteriell meningit, allvarlig pneumoni och intraabdominella infektioner. Initial behandling av infektioner hos neutropena patienter. Luftvägsinfektioner hos patienter med cystisk fibros. 4.2 Dosering och administreringssätt Meronem ges som intravenös injektion under ca 5 minuter eller som intravenös infusion under minuter. Vuxna: 500 mg-1 g var 8:e timme beroende på svårighetsgrad och typ av infektion, känslighet hos patogenerna samt patientens tillstånd. Vid febrila episoder hos neutropena patienter bör dosen vara 1 g var 8:e timme. Vid bakteriell meningit och hos patienter med cystisk fibros bör dosen vara 2 g var 8:e timme. Barn från 3 månader: Vid bakteriell meningit och behandling av patienter med cystisk fibros ges 40 mg/kg var 8:e timme. Vid övriga indikationer ges 20 mg/kg var 8:e timme.

2 Nedsatt njurfunktion hos vuxna: Doseringen baseras på infektionens svårighetsgrad och kreatininclearance enligt tabell nedan. Kreatininclearance ml/minut Dos Frekvens (baserad på enhetsdos om 500 mg, 1 g eller 2 g) > 50 en enhetsdos var 8:e timme en enhetsdos var 12:e timme halv enhetsdos var 12:e timme < 10 halv enhetsdos var 24:e timme Meropenem elimineras vid hemodialys. Enhetsdos enligt tabell ges efter avslutad dialys. Nedsatt njurfunktion hos barn: Erfarenhet av behandling av barn med nedsatt njurfunktion saknas. Behandlingskontroll: Hos patienter med tidigare leversjukdom ska leverfunktionen följas under behandling med meropenem. Möjlighet finns att mäta serumnivåer av meropenem. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet Meropenem elimineras renalt och dosen reduceras därför vid nedsatt njurfunktion (se 4.2). Korsallergi mellan penicilliner, cefalosporiner och andra betalaktamantibiotika förekommer. Diarré/pseudomembranös kolit orsakad av Clostridium difficile förekommer. Patienter med diarré ska därför följas noggrant. Den kliniska erfarenheten från behandling av barn under 3 månader är otillräcklig. Klinisk erfarenhet från peritonealdialys samt olika former av hemofiltration saknas. Meropenem kan sänka plasmakoncentrationen av valproinsyra. Subterapeutiska nivåer kan nås hos vissa patienter. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Probenecid konkurrerar med meropenem vad gäller aktiv tubulär sekretion och hämmar i viss mån den renala utsöndringen. Detta leder till att plasmaclearance minskar med ca 30% och att halveringstiden ökar med ca 30%. Meropenem kan sänka plasmakoncentrationen av valproinsyra. Subterapeutiska nivåer kan nås hos vissa patienter. 4.6 Graviditet och amning Graviditet: Klinisk erfarenhet från gravida kvinnor är begränsad. Djurexperimentella data är ofullständiga.

3 Amning: Uppgifter om passage över i modersmjölk är otillräckliga för att bedöma risken för barnet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga effekter har observerats. 4.8 Biverkningar Vanligast förekommande är lokal inflammation vid injektionsstället (2,5%) och diarré (1,9%). Beräknade biverkningsfrekvenser rangordnas enligt följande: Mycket vanliga ( 1/10, <1/100), Vanliga ( 1/100, <1/10); Mindre vanliga ( 1/1000, <1/100); Sällsynta ( 1/10 000, <1/1000); Mycket sällsynta (<1/10 000). Blodet och lymfsystemet Vanliga Trombocytemi Centrala och perifera nervsystemet Mindre vanliga Sällsynta Eosinofili Agranulocytos (sällan allvarlig), positiv Coombs test, reduktion av partiell tromboplastintid, leukopeni, neutropeni. Mycket sällsynta Hemolytisk anemi. Mindre vanliga Huvudvärk, parestesier. Sällsynta Kramper* Magtarmkanalen Vanliga Kräkningar, diarré, illamående. Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga Exantem, urtikaria, klåda. Infektioner och infestationer Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Immunsystemet Mycket sällsynta Erytema multiforme, Stevens- Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys. Mycket sällsynta Pseudomembranös colit. Vanliga Sällsynta Smärta, inflammation, tromboflebit. Svampöverväxt i munhåla och underliv. Mycket sällsynta Överkänslighetsreaktioner inkluderande angioödem och tecken på anafylaxi. Lever och gallvägar Vanliga Stegring av transaminaser, bilirubin, alkaliska fosfataser, mjölksyradehydrogenas. * För kramper är incidensen beräknad på patienter med annan infektion än meningit.

4 4.9 Överdosering Avsiktlig överdosering av Meronem är osannolik, även om överdosering kan inträffa, speciellt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Den begränsade erfarenhet av Meronem som erhållits sedan lanseringen visar att biverkningar som kan uppkomma till följd av överdosering, överensstämmer med biverkningsprofilen beskriven i avsnitt 4.8. Dessa biverkningar är i allmänhet av mild karaktär och upphör vid utsättande eller dosreduktion. Symptomatisk behandling skall övervägas. Hos patienter med normal njurfunktion elimineras meropenem snabbt. Hos patienter med nedsatt njurfunktion kan meropenem och dess metabolit elimineras med hemodialys. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antibakteriella betalaktamer ATC-kod: J01DH02 Verkningsmekanism Meropenem är ett antibiotikum av karbapenemtyp, som liksom andra beta-laktam antibiotika interfererar med den bakteriella cellväggssyntesen genom bindning till penicillin-bindande proteiner (PBP). Effekten är baktericid. Meropenem, har i likhet med andra karbapenemer ett mycket brett spektrum, inkluderande flertalet aeroba och anaeroba grampositiva och gramnegativa bakterier. Den antibakteriella effekten är bäst korrelerad till tiden som antibiotikakoncentrationen överstiger MIC Resistensmekanismer Meropenem är stabilt mot de flesta betalaktamaser, inklusive penicillinaser, cefalosporinaser och betalaktamaser med utvidgat spektrum (ESBL) men inte mot betalaktamaser med signifikant karbapenemhydrolyserande aktivitet (t. ex. IMP och VIM metallo-betalaktamaser eller KPC typer). Nedsatt känslighet och ibland resistens kan förekomma vid samtidig förekomst av ESBL eller andra potenta betalaktamaser (t. ex. av AmpC-typ) och minskad permeabilitet beroende på förlust av en eller flera transportkanaler i cellväggen eller uppreglerad efflux. Resistens kan också uppstå på grund av förändrade penicillinbindande proteiner (PBP). meca-genen hos stafylokocker vars produkt är ett alternativt PBP2, kallat PBP2a, förmedlar alltid korsresistens mot samtliga betalaktamantibiotika inklusive karbapenemer. Stenotrophomonas maltophilia är resistent på grund av produktion av ett metallo-betalaktamas. Pseudomonas aeruginosa kan utveckla resistens orsakad av begränsad penetration och aktiv sekretion. Förändrade PBP medför alltid (men i varierande grad) korsresistens mellan betalaktamantibiotika. Det finns ingen specifik gemensam mekanism för korsresistens mellan meropenem och antibiotikagrupper med annan verkningsmekanism. Mikroorganismer kan emellertid uppvisa resistens mot fler än en grupp av antibakteriella substanser när mekanismen är eller innefattar impermeabilitet för vissa substanser och/eller efflux. Brytpunkter Brytpunkt, MIC, för meropenem enligt EUCAST (juni 2006) Organism Känsliga (S) Resistenta ( R) (mg/l) (mg/l) Enterobacteriaceae 2 >8 Pseudomonas 2 >8

5 Acinetobacter 2 >8 Streptococcus A, B, C, G: 2 >2 Streptococcus pneumoniae 1 2 >2 Staphylococcus 2 Haemophilus influenzae 1 och Moraxella catarrhalis 2 >2 Neisseria meningitidis 3 0,25 >0,25 Gramnegativa anaerober 2 >8 Ej artrelaterde brytpunkter 4 2 >8 1. Brytpunkter för Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae vid meningit är 0.25/1 mg/l. 2. Stafylokockers känslighet för meropenem är uppskattade med hänsyn till meticillinkänslighet). 3. Brytpunker för Neisseia meningitidis avser bara meningit. 4. Ej artrelaterade brytpunkter har fastställt huvudsakligen genom PK/PD data och är oberoende av MIC-fördelningen för specifika arter. De skall endast användas för arter som inte har fått en artspecifik brytpunkt och för de arter där känslighetstester inte rekommenderas Mikrobiologisk känslighet Prevelans av förvärvad resistens varierar geografiskt och över tid och information om de lokala resistensförhållandena bör inhämtas, speciellt vid behandling av allvarliga och svåra infektioner. Infektioner med karbapenemresistenta organismer har rapporterats lokalt inom EU. Förteckningen nedan ska ses som ungefärliga riktlinjer för om mikroorgnismer är känsliga för eller resistenta mot meropenem. Vanligtvis känsliga stammar: Grampositiva aerober: Staphylococcus aureus* # Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Listeria monocytogenes Gramnegativa aerober: Acinetobacter baumannii Acinetobacter lwoffii Burkholderia cepacia* Citrobacter freundii* Citrobacter koseri* Enterobacter aerogenes* Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis*

6 Morganella morganii* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia rettgeri* Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa * Serratia marcescens* Serratia liquefaciens* Anaerober: Bacteroides fragilis och species i B. fragilis gruppen* Clostridium species* Fusobacterium species* Peptostreptococcus species* Prevotella species* Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem Grampositiva aerober Koagulasnegativa stafylokocker# Organismer med nedärvd resistens: Grampositiva aerober Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Gramnegativa aerober: Stenotrophomonas maltophilia Övriga: Chlamydophilia species Mycoplasma species Rickettsia species * Klinisk effekt har visats i kliniska studier. # Meticillinresistenta stafylokocker (inklusive MRSA) är alltid resistenta mot betalaktamer. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Maximal plasmakoncentration efter 30 minuters infusion av meropenem är ca 11 mg/l efter en dos på 250 mg, 23 mg/l efter en dos på 500 mg, 49 mg/l efter en dos på 1 g och 115 mg/l efter en dos på 2 g. En intravenös bolusinjektion (5 minuter) av 500 mg eller 1 g ger en maximal plasmakoncentration på ca 52 mg/l respektive 112 mg/l. I en studie sågs ingen statistiskt signifikant skillnad i erhållen plasmakoncentration (110, 91 respektive 95 mg/l) efter en bolusinjektion av 1 g meropenem givet under 2, 3 respektive 5 minuter. Meropenem har linjär kinetik i dosområdet upp till 1 g, men vid 2 g ökar AUC cirka 25 % mer än dosproportionellt. Plasmaproteinbindningen är ca 2%. Distributionsvolymen är cirka 0,25 l/kg kroppsvikt (11-27 liter). Meropenem diffunderar väl till kroppsvätskor och vävnader. Koncentrationen i CSF hos patienter med bakteriell meningit är cirka 3,5 mg/l (1,67-5,35) 2-3 timmar efter en dos av 40 mg/kg kroppsvikt.

7 Meropenem elimineras främst renalt. Ca 70% (50-75%) av en intravenös dos utsöndras i oförändrad form via urinen inom 12 timmar. Efter en dos på 500 mg meropenem ligger urinkoncentrationen över 10 mg/l under cirka 5 timmar. Den enda metaboliten, som bildas genom hydrolys av betalaktamringen, är mikrobiologiskt inaktiv och elimineras renalt. Ca 20% (15-30%) av given dos utsöndras via urinen i form av denna metabolit. Meropenem har biexponentiell farmakokinetik med en terminal halveringstid av cirka en timme vid normal njurfunktion. Hos barn under 2 år är halveringstiden 1,5-2,3 timmar. Plasmaclearance hos vuxna är cirka 3,5 ml/min/kg ( ml/min) och renalt clearance cirka 2,4 ml/min/kg ( ml/min). Den interindividuella variationen av såväl totalt som renalt clearance för meropenem är låg (CV cirka 15%). Plasmaclearance av meropenem korrelerar med kreatininclearance och dosjustering måste ske vid nedsatt njurfunktion. Hos äldre patienter med kreatininclearance på 50 ml per minut eller lägre bör dosen reduceras. Nedsatt leverfunktion påverkar ej farmakokinetiken för meropenem. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter - 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vattenfritt natriumkarbonat. 6.2 Inkompatibiliteter Meronem är blandbart med natriumklorid 9 mg/ml eller med glukos 50 mg/ml eller 100 mg/ml. Meronem bör ej blandas med lösningar innehållande andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 4 år Färdigberedd lösning är hållbar enligt tabell nedan. Hållbarhet vid förvaring upp till 25 o C Meronem för iv injektion upplöst i: Vatten för injektionsvätskor 8 timmar 24 timmar Meronem 1-20 mg/ml för iv infusion upplöst i: Natriumklorid 9 mg/ml Glukos 50 mg/ml Glukos 100 mg/ml 8 timmar 3 timmar 2 timmar Vid förvaring kallt måste infusionen vara avslutad inom 24 timmar. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C. Färdigberedd lösning förvaras vid högst 25 o C. Hållbarhet vid förvaring kallt (kylskåp) 24 timmar 14 timmar 8 timmar

8 6.5 Förpackningstyp och innehåll Injektionsflaskor (Typ I-glas) med 500 mg respektive 1 g. Förpackningsstorlek: 10x 500 mg, 10 x1 g 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Spädningsföreskrifter: Meronem för intravenös injektion upplöses i vatten för injektionsvätskor: 500 mg meropenem 10 ml vatten för injektionsvätskor 1 g meropenem 20 ml vatten för injektionsvätskor Detta ger en färglös till svagt gul lösning med en koncentration av 50 mg/ml. Meronem för intravenös infusion upplöses i injektionsflaskan med rekommenderad infusionsvätska och späds sedan vidare med rekommenderad infusionsvätska till önskad volym. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING AstraZeneca AB SÖDERTÄLJE 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN