Valdecoxib ger inte bättre smärtlindring än traditionella NSAID-preparat

Transkript

1 Läkemedel: (Bextra) Företag: Pharmacia Sverige AB Godkänt för försäljning: Indraget från marknaden: Publicerat Bextra borttaget från marknaden på grund av ökad risk för allvarliga hudbiverkningar jämfört med andra coxiber. Valdecoxib ger inte bättre smärtlindring än traditionella NSAID-preparat Sammanfattning Bextra () är ytterligare en selektiv cox 2-hämmare med indikationerna smärta vid artros, reumatoid artrit och dysmenorré. Befintlig dokumentation tyder inte på att skulle ha någon effektmässig fördel jämfört med NSAID-preparat vid dessa indikationer. Någon jämförelse mot andra cox 2-hämmare är inte tillgänglig. Biverkningar är ofullständigt kända, då det rör sig om ett nytt preparat. Allvarliga hudbiverkningar har noterats. Hos äldre och patienter med kardiovaskulära eller renala sjukdomar bör endast användas i undantagsfall. Bakgrund NSAID-preparat eller oselektiva cyklooxygenashämmare har sedan lång tid använts för symtomatisk behandling av smärta i samband med artros, reumatoid artrit, vid akut smärta och vid dysmenorré. Allvarliga biverkningar främst i form av gastrointestinala blödningar och njurpåverkan är välkända. NSAID kan via hämning av cox 1 minska trombocyternas tromboxansyntes och öka risken för blödningar. Denna egenskap utnyttjas för att förebygga tromboser (till exempel lågdos- ASA). Cox 1-enzym i ventrikeln framställer prostaglandiner som skyddar slemhinnan. I njuren förekommer såväl cox 1 som cox 2 och såväl oselektiva cox-hämmare som cox 2-selektiva hämmare kan minska den glomerulära filtrationen. Njurpåverkan av högdoserade långverkande cox-hämmare förefaller vara högre än för lågdoserade kortverkande preparat. Under de senaste åren har flera olika cox 2-selektiva hämmare lanserats: Celebra (celecoxib), Vioxx (rofecoxib), Arcoxia (etoricoxib) och Bextra (). Granskning av nya läkemedel en tjänst på På uppdrag av Läksak, beskriver avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, olika nya läkemedel. Texterna bygger på värdering av tillgänglig dokumentation. Läksaks expertgrupper kompletterar med bedömningar av läkemedlens kliniska värde. Koordinator för tjänsten är specialistläkare Birgitta Norstedt Wikner (birgitta.norstedt-wikner@kus.se).

2 2 (17) Det är visat att cox 2-hämmare ej påverkar trombocyternas tromboxansyntes och därmed inte ökar risken för blödningar. En långtidsstudie på patienter med reumatoid artrit visade dock att risken för kardiovaskulär trombos ökade i patientgruppen som erhöll rofecoxib 50 jämfört med (Vigor-studien). Det har diskuterats mycket huruvida det var på grund av en avsaknad tromboxanhämning eller en protrombotisk effekt av rofecoxib. Huruvida medför en ökad risk för tromboser jämfört med är inte studerat. Allvarliga gastrointestinala blödningar förekommer hos cirka en till två procent av patienter som behandlas med NSAID. Risken för denna biverkan är dosberoende och kan öka vid förekomst av olika riskfaktorer såsom samtidig behandling med steroider, tidigare ulcus eller hög ålder. Eftersom smärtbehandling med NSAID är symtomatisk och det individuella behovet varierar såväl mellan individer som inom samma individ hade en flexibel dosering till optimal smärtlindring i NSAID-grupperna i studierna nedan varit att föredra. I likhet med samtliga andra cox 2 artros- och artritstudier har man dock genomgående använt sig av de maximala doserna av (150 ), ibuprofen (2 400 ) och (1 000 ). Om skall vara ett alternativ till de oselektiva cox-hämmarna till exempel ibuprofen, och, bör man kunna visa en minst lika god effekt och mindre biverkningar av klinisk betydelse. Utifrån sådan information kan man sedan se om kostnaderna för läkemedlet är rimliga eller ej. Valdecoxib förefaller ha en effekt vid artros och vid reumatoid artrit som är jämförbar med den för NSAID-preparaten, och ibuprofen. I denna sammanställning redovisas valda delar ur de publicerade studierna på de registrerade indikationerna, det vill säga smärta vid artros, smärta vid reumatoid artrit och dysmenorré. Farmakologiska data Valdecoxib utövar sin analgetiska effekt genom att hämma aktiviteten av cox 2. En hämning av cox 2 i såväl perifer vävnad som i ryggmärgens dorsalhorn medför en minskad sytes av prostaglandiner, vilket resulterar i en minskad smärtsignalering. Valdecoxib har en 28 gånger högre selektivitet för cox 2 än för cox 1 (human whole blood). Valdecoxib påverkar inte den cox 1-medierade syntesen av tromboxan i trombocyter. I en klinisk studie på äldre påvisades ingen negativ effekt av på trombocytfunktionen [1]. Farmakokinetik Data ur produktresumé [2] Absorption Valdecoxib absorberas snabbt och uppnår maximal plasmakoncentration på cirka tre timmar. Den absoluta biotillgängligheten för är 83 procent efter peroral administrering. Föda har ingen signifikant effekt på vare sig maximal plasmakoncentration (Cmax) eller biotillgängligheten (AUC). När gavs tillsammans med en fettrik måltid, fördröjdes dock tiden till maximal plasmakoncentration (Tmax) med en till två timmar. Distribution Den skenbara distributionsvolymen för är ungefär 55 liter. Plasmaproteinbindningen (huvudsakligen till albumin) är cirka 98 procent och koncentrationsoberoende inom intervallet ( ng/ml). Valdecoxib och dess aktiva metabolit fördelas företrädesvis till erytrocyterna med ett förhållande mellan blod och plasma på ungefär två. Metabolism Valdecoxib undergår omfattande metabolisering i levern längs flera olika metaboliseringsvägar inklusive cytokrom P 450 (CYP)-beroende (CYP 3A4 och CYP 2C9) isoenzymer liksom direkt

3 3 (17) glukuronidering av molekylens sulfonamid. Vid upprepad administrering föreligger ingen kliniskt signifikant austoinduktion av metabolismen. En aktiv metabolit har identifierats i human plasma i en halt som utgör cirka tio procent av koncentrationen. Elimination Valdecoxib elimineras företrädesvis genom metabolisering i levern, så att mindre än fem procent av dosen utsöndras oförändrad i urin och avföring. Cirka 70 procent av dosen utsöndras i urinen som inaktiva metaboliter, cirka 20 procent som -N-glukuronid. Eliminationshalveringstiden (T½) är cirka 8 11 och plasmaclearance cirka 6 l/timme. Studier Som grund för denna genomgång av de godkända indikationerna för föreligger sex publicerade randomiserade studier (tabell 1). Vid artros har effekt och säkerheten av studerats i två placebokontrollerade tolvveckors studier med som aktiv kontroll [3, 4], samt i en tolvveckors placebokontrollerad studie med 150 och ibuprofen som aktiv kontroll [5]. Vid reumatoid artrit har effekten och säkerhet av studerats i en placebokontrollerad tolvveckors studie med som aktiv kontroll [6] och i en 26 veckors studie med 150 som aktiv kontroll [7]. För indikationen dysmenorré föreligger en publicerad studie i cross over-design mellan med 500 mg som aktiv kontroll [8]. I tabell två redovisas effekten med avseende på minskning av smärtskattning på en 100 mm visuell analog skala (VAS), där 0 anger smärtfrihet och 100 värsta tänkbara smärta (tabell 2). Ett robust effektmått är andelen patienter som avbryter studien på grund av otillräcklig effekt (tabell 3). För att få en uppfattning om biverkningarnas svårighetsgrad är en redovisning av antalet patienter som avbryter på grund av en biverkning en bra indikator (tabell 4). Tabell 1. Sammanfattning av -studier på godkända indikationer Referens n indikation duration doser (mg) aktiv kontroll placebo primär variabel Makarowski et al., 2002 [3] 467 artros höft 12 v 5, 10 Kivitz et al., 2002 [4] artros knä 12 v 5, 10, mg/d Ja VAS Ja VAS Sikes et al., 2002 [5] artros 12 v 10, 20 ibuprofen Bensen et al., 2002 [6] RA 12 v 20, g/dag Pavelka et al., 2003 [7] 722 RA 26 v 20, Ja Ja Nej Gastroduodenala ulcus > 3 mm VAS, ACR 20 Gastroduodenala ulcus > 3 mm Daniels et al., 2002 [8] 96 dysmenorré 3 d x mg x 1-2 Ja VAS, SPID

4 4 (17) Tabell 2. Smärtlindring VAS minskning på 100 mm skala Makarowski et al., 2002 [3] placebo 5 mg * * ibuprofen Kivitz et al., 2002 [4] * - 32 * Sikes et al., 2002 [5] Data på VAS redovisas ej i detalj Bensen et al., 2002 [6] * - 23 * - 28 * - 26 * Pavelka et al., 2003 [7] * p < 0.05 jämfört med placebo Tabell 3. Studieavbrott på grund av otillräcklig effekt % Makarowski et al., 2002 [3] placebo 5 mg ibuprofen Kivitz et al., 2002 [4] Sikes et al., 2002 [5] Bensen et al., 2002 [6] Pavelka et al., 2003 [7] Tabell 4. Studieavbrott på grund av biverkning Makarowski et al., 2002 [3] placebo 5 mg ibuprofen Kivitz et al., 2002 [4] Sikes et al., 2002 [5] Bensen et al., 2002 [6] Pavelka et al., 2003 [7]

5 5 (17) Makarowski et al 2002., artros Denna multicenterstudie (USA, Kanada) inkluderade 467 patienter med symtomatisk höftledsartros och smärta som skattas mer än eller lika med 40/100 på VAS [3]. Effekten skattades med VAS 100 mm, en femgradig kategoriskala. (1 = mycket god, 2 = god, 3 = måttlig, 4 = dålig och 5 = mycket dålig), samt WOMAC-index [9]. Medeltalet på denna skala skattade för samtliga patienter var 4,1. Effekten med avseende på VAS redovisas i tabell fem. Tabell 5. Effekt på smärta VAS ± SD Före studien VAS minskning efter 12 veckor. * = p <0,05 mot placebo placebo n = mg n = 120 n = mg x 2 n = ,3 ± 15,2 72,3 ± 15,1 73,4 ± 14,4 69,0 ± 15,4 15,2 mm 21,3 mm 24,6 mm * 22,0 mm * Ytterligare ett antal effektmått har registrerats. I inget fall hade en bättre effekt än. En förhållandevis robust effektvariabel är frekvensen patienter som avbryter studien på grund av bristande effekt. Studieavbrott och biverkningar redovisas i tabell sex. Tabell 6. Studieavbrott och biverkningar % placebo 5 mg 500 mg x 2 Studieavbrott Studieavbrott på grund av otillräcklig effekt Studieavbrott på grund av biverkningar. 5,9 8,3 9,9 12,7 Någon biverkning 51,3 56,7 51,3 60,2 Förstoppning 0,9 0,8 # 0 # 6,8 Dyspepsi 5,1 2,5 # 3,6 9,3 Buksmärta 4,3 6,7 4,5 10,2 Studieavbrott på grund av 1,7 4,2 4,5 11 * GI-biverkninar * = p <0,05 mot placebo # = p <0,05 mot Kommentar: Såväl som medförde endast en liten smärtlindring hos dessa patienter. Effekten korrigerad för placebo ( therapeutic gain ) var endast 6 9 mm av 55 möjliga, vilket motsvarar en 12 procent smärtlindring. Ett studieavbrott på 40 procent försvårar tolkningen av denna studie. Kivitz et al. 2002, artros Denna multicenterstudie inkluderade patienter med smärta på grund av knäartros. För att inkluderas i studien skulle smärtintensiteten överstiga 40/100 på VAS [4]. Patienterna skattade sina knäartros som dålig eller mycket dålig i procent av fallen, med medelvärde på 71,2 72,54 på VAS. Tio procent i placebogruppen, mellan 10 och14 procent i grupperna och 15 procent i gruppen hade en anamnes på gastroduodenal ulcus. Dessa ulcus skulle

6 6 (17) dock ligga minst 30 dagarna tillbaka i tiden. Effekten utvärderades efter två, sex och tolv veckor med såväl VAS, som med en femgradig kategorisk smärtskala. Med avseende på VAS-skalan gav /dag och en statistiskt signifikant bättre smärtlindring än placebo (tabell 7). Tabell 7. Effekt på smärta placebo 5 mg 500 mg x 2 VAS 71,2 71,4 72,4 72,5 72,4 Före studien VAS minskning 12 veckor; 95 % KI -26 (22 30) -31 (27 35) - 30 (30-34) -33 (33 37) * -32 (28 36)* * = p <0,05 mot placebo Jämfört med föregående studie rapporterades färre studieavbrott. De patienter som behandlades med hade fler avbrott på grund av biverkningar, men färre på grund av bristande effekt (treatment failure). Över 50 procent av samtliga patienter rapporterade biverkningar. Buksmärta, dyspepsi och förstoppning var något vanligare i gruppen (tabell 8). Förutom registrering av biverkningar gjordes en endoskopisk undersökning vid slutet av en tolvveckors period. Tabell 8. Studieavbrott och biverkningar placebo % 5 mg,,, 500 mg x 2 n =178 n =188 n =174 n =185 n =183 Studieavbrott Studiavbrott på grund av otillräcklig effekt Studieavbrott på grund av biverkningar 8,3 6 # 8,8 5,5 # 12,7 Någon biverkning 53,2 55,7 55,1 60,2 68,1 * Förstoppning 2,9 2 0,5 # 2 5,9 Dyspepsi 7,3 10,9 10,7 9,9 # 17,2 * Buksmärta 9,3 7 8,8 6,5 12,3 Endoskopidata Gastroduodenal ulcus > 5 mm 4 (2,1-9) KI 3 # (1,3-7,1) KI 3 # (1,1-6,9) KI 5 (2,8-10) KI 10 * (6,1-15,3) KI Symptomatiska ulcus n =0 n =1 n =2 n =3 n =7 * = p <0,05 mot placebo, # = p <0,05 mot Kommentar: Även i denna studie är effekten av de aktiva behandlingarna rätt så blygsam. Den placebokorrigerade effekten ligger mellan fyra och sju mm på en 100 mm skala för samtliga aktiva behandlingar. Risken för gastroduodenalulcus förefaller högre hos patienter som behandlas med. Eftersom tio procent i denna grupp hade en ulcusanamnes kan man undra om det var dessa patienter, som drabbades. Det prediktiva värdet av små ulcerationer för kliniskt signifikanta ulcus är oklart. En riskuppskattning bör mäta förekomsten av kliniskt betydelsefulla ulcus.

7 7 (17) En annan punkt som borde ha beaktats är att dosen NSAID vid behandling av artrossmärta brukar vara lägre än vid reumatoid artrit. En jämförelse mot lägsta effektiva dos hade varit att föredra. Sikes et al. 2002, artros Denna multicenter studie från USA och Kanada inkluderade patienter med artros i behov av kontinuerlig behandling med NSAID eller analgetika [5]. Patienter som uppvisade fler än tio gastro- eller duodenallesioner vid kontrollendoskopin, liksom patienter som behandlades med warfarin inom 30 dagar före studien exkluderades. Kvinnor i fertil ålder exkluderades om de ammade, var gravida eller hade otillräckliga preventivmedel. Två dygn (48 timmar) skulle ha passerat efter senaste intag av NSAID. Antiulcus-läkemedel eller litium var ej tillåtna. Patienter som behandlades med acetylsalicylsyra i dosering under 325 mg fick fortsätta med det, men övriga antikoagulantia fick inte användas. Någon direkt effektredovisning avseende smärtlindring presenteras ej i denna studie. Däremot anges att medelförändringen från baslinjen med avseende på patienternas globalskattning skiljde sig åt mellan de patientgrupperna som erhöll aktiv behandling och de med placebo. Studieavbrott på grund av otillräcklig effekt kan ge en viss uppfattning om hur effektivt ett läkemedel är. Patienter som behandlades med ibuprofen eller hade fler avbrott på grund av biverkningar än på grund av otillräcklig effekt. Biverkningar registrerades hos 53 procent i placebogruppen och 67 procent i gruppen. Signifikant fler patienter i gruppen än i placebogruppen angav buksmärta och signifikant fler patienter i ibuprofengruppen än i placebogruppen rapporterade dyspepsi (tabell 9). Förekomsten av ulcuslesioner redovisas i tabell 10. Tabell 9. Studieavbrott % placebo ibuprofen mg 150 mg Studieavbrott totalt Avbrott på grund av otillräcklig effekt Avbrott på grund av biverkning Förekomst av biverkningar Någon biverkning * 67 * Någon GI-biverkning Buksmärta * Dyspepsi * 11 Diarré Huvudvärk Illamående * = p <0,05 mot placebo

8 8 (17) Tabell 10. Endoskopidata placebo ibuprofen % mg 150 mg n =210 n =204 n =219 n =207 n =212 Ulcusanamnes Helicobacterpositiv Baslinje, ulcusförekomst Endoskopidata efter 12 veckors behandling; med ulcus menas slemhinnelesioner > 3 mm Ulcusincidens * # 17 * # per protokoll Ulcusincidens * # 13 * # ITT Ulcus hos ASAbehandlade * # 30 * # patienter Ulcus hos icke * # 10 * # ASA-behandlade patienter Ålder > 65 år * # 18 * # Ålder < 65 år * # 11 * # * = p < 0,05 mot placebo, # = p <0,05 mot Kommentar: En detaljerad effektredovisning saknas. Skillnaderna i biverkningar mellan och NSAID var inte statistiskt signifikanta. Endast med avseende på ulcusförekomst skiljer sig från NSAID-grupperna. Ulcusincidensen är på samma nivå som ulcusanamnesen. Är det en tillfällighet? I likhet med föregående kommentar är det prediktiva värdet av små lesioner svårtolkat. Bensen et al. 2002, reumatoid artrit Denna multicenterstudie inkluderade patienter med reumatoid artrit [6]. Smärtskattningen med VAS inför studien i grupperna låg mellan 64,9 ± 20,6/100 ( ) och 68,9 ± 19,2/100 ( ) på VAS. Patienter som behandlades med steroider under de senaste fyra till åtta veckorna exkluderades. Huvudeffektparametern i denna studie var andelen patienter som uppnår en 20-procentig förbättring av RA-sjukdomsaktiviteten, mätt enligt American College of Rheumatology (ACR) efter tolv veckors behandling (ACR-20) [10]. Detta mått tar hänsyn till såväl antal svullna och ömma leder, smärtintensitet och inflammationsparametrar. Efter tolv veckor hade mellan 40 och 50 procent av samtliga patienter som erhöll aktivt läkemedel uppnått ACR-20, jämfört med cirka 30 procent i placebogruppen. Minskningen i antalet svullna och ömma leder (tabell 11) förändringar i smärtintensitet (tabell 12) och morgonstelhet (tabell 13) under tolv veckors behandling redovisas nedan.

9 9 (17) Tabell 11. Antal svullna och ömma leder placebo x 1 x 1 x mg x 2 Före studien 27,5(14,8) 27,3(14,4) 29(13,9) 29,3(14,9) 28,8(14,5) Minskning efter 12-8,1-11,7-11,2-12,6-11,9 veckor Data: medelvärde (SD) Tabell 12. Smärtintensitet 100 mm VAS placebo 500 mg x 2 VAS 66,6 ±19,8 64,9 ± 20,9 68,4 ± 18,4 68,9 ± 19,2 67,3± 19,4 Före studien VAS minskning 12 veckor; 95 % KI -9,9-25,1 * -22,8 * -27,6 * -25,5 * * = p <0,05 mot placebo Tabell 13. Morgonstelhet placebo 500 mg x 2 Före studien 259 (388) 270(402) 270(378) 330 (450) 274(403) medel (SD) min Minskning av morgonstelhet -2,2-132,1 ** -96,2 ** -136,1 ** -100,3 ** ** = p <0,01 mot placebo Studieavbrotten låg mellan 38 procent i -gruppen och 59 procent i placebogruppen. Valdecoxib och, samt hade signifikant fler biverkningar än placebo. Dyspepsiförekomsten hos patienter som behandlades med var signifikant lägre än i gruppen. Mellan och de övriga doserna av var skillnaden inte signifikant (tabell 14). Tabell 14. Studieavbrott och biverkningar placebo % 500 mg x 2 n = 222 n =209 n =212 n =221 n =226 Studieavbrott Studieavbrott på grund av otillräcklig effekt Studieavbrott på grund av biverkningar 4,5 5,3 6,1 8,6 5,8 Någon biverkning 45,5 53,1 55,2* 59,3 * 60,9 * Förstoppning 3,2 2,4 1,4 1,8 4,4 Dyspepsi 4,1 7,7 6,1 # 9,5 * 12,9 * Buksmärta 5,9 6,7 7,5 9 9,8 * = p<0,05 mot placebo # = p<0,05 mot Kommentar I denna studie var det placebokorrigerade behandlingsresultatet bättre för samtliga aktiva behandlingar, mellan 13 och 17 mm av 56 möjliga. Effekten av samtliga doser förefaller likartad med den för.

10 10 (17) Pavelka et al. 2003, reumatoid artrit Denna multicenterstudie, som genomfördes i 26 länder i Europa, Australien, Sydamerika och Afrika inkluderade 722 patienter med reumatoid artrit [7]. Placebokontroll saknas. Mellan fem och 6 procent av patienterna behandlades med lågdos-asa. Effekten av behandlingen studerades med VAS och med avseende på ACR 20-svar (tabell 15). Tabell 15. Effekt på smärta och ACR mg x 2 VAS före studien 56,5 (18,6 SD) 55,8 (18) 56,8 (18,2) VAS-minskning vecka 26 11,3 12,3 13,0 ACR 20-svar 32 % 32 % 36 % Behandlingseffekten analyserades även med avseende på livskvalitet (modified health assessment questionaire; mhaq), som berör funktionen med avseende på åtta områden av daglig funktion. Dessa områden skattas med en fyragradig skala från 0 (utan hinder) till 3 (kan inte utföra uppgiften) (tabell 16). Denna skala kunde inte fånga upp några signifikanta skillnader mellan de tre behandlingsgrupperna. Tabell 16. Livskvalitetsskattning mhaq Medel (SD) 75 mg x 2 mhaq före studien 1,4 (0,7) 1,3 (0,6) 1,3 (0,7) mhaq efter 26 veckor -0,17-0,25-0,26 Samtliga aktiva behandlingar förefaller ha en jämförbar effekt, vilket antyds av en jämförbar förekomst av studieavbrott eller avbrott på grund av otillräcklig effekt (tabell 17). Med avseende på biverkningar förelåg inga signifikanta skillnader mellan grupperna. Tabell 17. Studieavbrott och biverkningar % 150 mg Studieavbrott totalt Avbrott på grund av otillräcklig effekt Avbrott på grund av biverkning Någon biverkning Någon GI-biverkning Buksmärta Dyspepsi Diarré Huvudvärk Illamående Vid slutet av studien endoskoperades samtliga patienter och förekomsten av gastro- eller duodenalulcus, det vill säga lesioner med en diameter större än 3 mm registrerades. Med avseende på förekomsten av ventrikelulcus förelåg dock en signifikant skillnad mellan och (tabell 18).

11 11 (17) Tabell 18. Anamnes och endoskopidata % n =204 n =219 Ulcusanamnes Helicobacter positiv Ventrikelulcus > 3 mm 2 * 2 * 13 Duodenalulcus > 3 mm Ulcus hos ASA-behandlade patienter Ulcus hos icke ASA-behandlade patienter Ålder 65 år Ålder < 65 år * = p <0.05 mot 150 mg n =212 Daniels et al. 2002, dysmenorré I en fyrarmad, fyra sekvensers studie med cross over-design utförd på ett studiecentrum, undersöktes den smärtlindrande effekten av 20 och mot 550 mg en till två gånger dagligen. Nittiosex kvinnor mellan år med minst fyra till sex menstruationscykler omedelbart före undersökningen och med måttlig (moderat) till svår menstruations-smärta med kramp, som tidigare har behandlats med per orala läkemedel inkluderades. Smärtintensiteten skattades på en fyrgradig kategoriskala: 0: Ingen smärta 1: lindring smärta (mild pain) 2: måttlig smärta (moderate pain) 3: svår smärta (severe pain). Smärtlindringen skattades med en femgradig skala: 0: None (ingen) smärtlindring; 1: A little (viss) upp till 25 % lindring; 2: Some (någon) upp till 50 % lindring 3: A lot (mycket) upp till 75 % lindring 4: Complete (fullständig) 100 % lindring Skattningarna under de första åtta och tolv timmarna vägdes ihop till en viktad summa av smärtlindringen, (total pain relief; TOTPAR). Dessutom redovisas den summerade skillnaden i smärtintensitet (summed pain intensity difference; SPID). Effekten redovisas i tabell 19 och biverkningar i tabell 20.

12 12 (17) Tabell 19. Effekt placebo 550 mg TOTPAR 12 timmar 23,8 29,4 * 32,9 * 32,3 * SPID 12 timmar 11,7 15,2 * 17,4 * 16,8 * Patientens globala effektskattning Dålig effekt (poor) 38 % 22 % 19 % 15 % Svag effekt (fair) 26 % 16 % 10 % 15 % God effekt 26 % 37 % 43 % 39 % Excellent effekt 11 % 26 % 29 % 30 % * = p < 0,01 mot placebo Tabell 20. Biverkningar placebo 550 mg Buksmärta 0 % 1 % 2 % 1 % Diarré 0 % 2 % 2 % 0 % Huvudvärk 19,6 % 15,7 % 9,2 % 8,2 % Illamående 2 % 2 % 5,1 % 3,1 % Kommentar: Valdecoxib förefaller lika effektiv som vid behandling av dysmenorré. Med avseende på biverkningar har ingen fördel visats för jämfört med. Den minskade rapporteringen av huvudvärk hos kvinnor som behandlades med kan vara ett tecken på att är effektivt mot huvudvärk, som uppträdde hos cirka 20 av kvinnorna i placebogruppen. Eftersom inte påverkar trombocyterna skulle man kunna förvänta sig att menstruations-blödningens omfattning skulle vara lägre än för. Denna parameter har dock inte studerats. Varningar och försiktighetsmått Information ur produktresumé [2] Risk för allvarliga hudreaktioner och överkänslighet Allvarliga hudreaktioner, inklusive exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, har i klinisk användning efter godkännande rapporterats hos patienter som behandlats med. Behandling med bör avbrytas vid första tecken på hudutslag. Patienter som tidigare uppvisat sulfonamidallergi kan löpa större risk att drabbas av hudreaktioner. I USA informerade tillverkaren av sjukvårdspersonalen om detta [11]. Överkänslighetsreaktioner (anafylaxi och angioödem) har rapporterats i klinisk användning efter godkännande av. En del av dessa reaktioner har inträffat hos patienter som tidigare fått allergiska reaktioner mot sulfonamider. Behandling med bör avbrytas vid första tecken på överkänslighet. Risk för biverkningar efter bypasskirurgi Efter bypasskirurgi på kranskärl bör användas med försiktighet eftersom dessa patienter kan löpa större risk att drabbas av biverkningar, till exempel cerebrovaskulär incident, njurpåverkan eller komplikationer vid operationssåret (infektion, sårrupturer). Särskilt gäller detta patienter som har en cerebrovaskulär sjukdomshistoria eller ett BMI (body mass index) >30 kg/m 2. Denna varning baserar sig på en studie av patienter som genomgick koronar bypass-kirurgi. I denna studie rapporterades sternal sårinfektion hos 10/311 patienter som behandlades med

13 13 (17) eller dess intravenösa prekursor parecoxib. I kontrollgruppen 151 patienter noterades ingen sårinfektion [12]. Valdecoxib kan dölja feber. Man bör vara uppmärksam på tecken till infektion i operationssåret för kirurgiska patienter som behandlas med. Äldre och allvarligt sjuka patienter Äldre patienter eller patienter med annan samtidig, allvarlig sjuklighet kan ha en ökad risk för nedsatt hjärtfunktion samt övre gastrointestinala och renala biverkningar av. Sådana patienter bör därför stå under lämplig medicinsk övervakning. Eftersom prostaglandinsynteshämning kan medföra försämring av njurfunktionen och vätskeretention, ska försiktighet iakttas när ges till patienter med nedsatt njurfunktion. Liksom för andra NSAID har vätskeretention, ödem och hypertoni observerats hos vissa patienter som stått på kronisk behandling 10- dagligen. Jämfört med yngre patienter ökar AUC/kg kroppsvikt med cirka procent. Kvinnors AUC är cirka 16 procent högre AUC än hos män. Försiktighet ska iakttas för patienter med hypertoni, hjärtsvikt eller andra tillstånd som predisponerar för vätskeretention i sin anamnes. Försiktighet ska iakttas när behandling med påbörjas till dehydrerade patienter. I detta fall är det tillrådligt att rehydrera patienten innan behandling med inleds. Behandling med bör påbörjas med den lägsta rekommenderade dosen för patienter med hypertoni, hjärtsvikt eller andra tillstånd som predisponerar för vätskeretention i sin anamnes. Valdecoxib bör användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child- Plough klass B). Hos dessa patienter ökar C max med 140 procent och AUC med 130 procent. Hos patienter med Child - Plough A ökar C max med 29 procent och AUC med 19 procent. I likhet med NSAID bör ej ges vid njursvikt. Övre gastrointestinala perforationer, ulcerationer och blödningar (PUB) har förekommit hos patienter som behandlats med. Försiktighet bör därför iakttas hos patienter med gastrointestinala sjukdomar såsom ulcerationer och inflammatoriska tillstånd i anamnesen samt med riskpatienter. Biverkningar Information ur produktresumé [2] I SPC anges följande biverkningar för med en frekvens som överstiger placebobehandlade patienter. Vanliga (>1/100) Perifert ödem, hypertoni, anemi, hosta, faryngit, sinuit, alveolitis sicca, muntorrhet, bukstinnhet, buksmärtor, diarré, dyspepsi, rapningar, illamående, pruritus, utslag, urinvägsinfektion, insomnia, somnolens Mindre vanliga (>1/1000, <1/100) Förvärrad hypertoni, synkope, hjärtsvikt, palpitation, generellt ödem, viktökning, periorbital svullnad, förhöjt S-urea, förhöjt kreatinin, förhöjt kreatinfosfokinas, albuminuri, oliguri, bronkialspasm, pneumoni.

14 14 (17) Smakförändringar, duodenit, gastroenterit, gastroduodenalsår, gastroesofageal reflux, stomatit, förhöjt S-ASAT, förhöjt S-ALAT, förhöjt alkaliskt fosfatas. Onormalt seröst läckage från sternalsnitt, förvärrad allergi, konjunktivit, sårinfektion, moniliasis, virusinfektion, urtikaria. Hematom, ekkymos, hematuri. Hypestesi, parestesi, dimsyn, ångest, förvirring, nervositet. Sällsynta biverkningar (< 1/1000) Cerebrovaskulära störningar, angioödem, trombocytopeni, leukopeni, hematochezi, hematemes, nefrit, tarmobstruktion, fotosensibilitet, depression, dysfoni Efter bypasskirurgi på kranskärl, kan patienter som fått 80 löpa större risk att drabbas av biverkningar, till exempel cerebrovaskulär incident, njurpåverkan eller komplikationer vid operationssåret. Följande sällsynta, allvarliga biverkningar har rapporterats i samband med användning av NSAID och kan inte uteslutas för : akut njursvikt, hepatit. I klinisk användning efter godkännande har följande reaktioner rapporterats: anafylaktisk reaktion, angioödem, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, exfoliativ dermatit och toxisk epidermal nekrolys. Kontraindikationer Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne. Tidigare överkänslighet mot sulfonamider. Patienter med tidigare bronkialspasm, akut rinit, näspolyper, angioneurotiskt ödem, urtikaria eller reaktioner av allergisk typ efter intag av acetylsalicylsyra eller NSAID eller andra selektiva hämmare av cyklooxygenas-2 (COX 2). Under tredje trimestern av graviditet samt vid amning Aktivt peptiskt ulcus eller gastrointestinal blödning, Inflammatorisk tarmsjukdom. Svår kronisk hjärtinsufficiens. Svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Interaktioner Information ur produktresumé [2] Farmakodynamiska interaktioner Valdecoxib ökar både warfarinkoncentrationen och INR. I likhet med övriga NSAID kan reducera effekten av diuretika och antihypertensiva läkemedel, samt öka risken för akut njursvikt vid samtidig administrering av ACE-hämmare eller diuretika. Samtidig administrering av NSAID och ciklosporin eller takrolimus kan eventuellt öka den nefrotoxiska effekten av ciklosporin och takrolimus. Njurfunktionen bör övervakas när administreras samtidigt med något av dessa läkemedel. Samtidig administrering av lågdos acetylsalicylsyra och ökar dock risken för gastrointestinala ulcerationer eller andra komplikationer jämfört med om ges ensamt.

15 15 (17) Farmakokinetiska interaktioner Andra läkemedel påverkar kinetiken för Valdecoxib metaboliseras främst av isoenzymerna CYP 3A4 och 2C9. CYP 2C9-hämmaren flukonazol ökar AUC för med 62 procent. CYP 3A4-hämmaren ketokonazol ökar AUC för med 38 procent. CYP 3A4-inducerare, såsom fenytoin, karbamazepin och dexametason kan medföra en minskad plasmaexponering av. Starka enzyminducerare, som till exempel rifampicin kan medföra en kliniskt signifikant minskning av s AUC. Antacida (aluminium/magnesiumhydroxid) påverkar inte absorptionshastighet eller biotillgänglighet av. Valdecoxib påverkar farmakokinetiken för andra läkemedel Valdecoxib hämmar aktiviteten av CYP 2D6, vilket kan medföra att plasmaexponeringen av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP 2D6 kan öka påtagligt. Valdecoxib ökade paroxetins (CYP 2D6-substrat) AUC med procent och C max med 601 procent. Valdecoxib hämmar aktiviteten av CYP 2C19, vilket kan medföra en ökad plasmaexponering av till exempel omeprazol, fenytoin, diazepam och imipramin. Valdecoxib kan öka plasmanivåerna av båda komponenterna i det kombinerade perorala preventivmedlet etinylestradiol/noretindron med 34 procent respektive 20 procent. Denna interaktion kan tänkas öka incidensen av biverkningar som associeras med perorala antikonceptionsmedel (venösa tromboemboliska biverkningar hos kvinnor med riskfaktorer). Valdecoxib minskar njurclearance för litium Valdecoxib medför ingen klinisk signifikant påverkan på plasmakoncentrationen av metotrexat vid administrering en gång i veckan. Coxiben påverkar inte heller glibenklamid (CYP 3A4- substrat) med avseende på farmakokinetik (exponeringen) eller farmakodynamik (blodglukos- och insulinnivåerna). Valdecoxib eller dess intravenösa prekursor parecoxib påverkar inte farmakokinetiken eller farmakodynamiken av CYP 3A4-substraten midazolam, fentanyl ochr alfentanyl eller CYP 2C9-substratet propofol. Graviditet och Amning Liksom övriga läkemedel som hämmar cox 2 rekommenderas ej till kvinnor som försöker bli gravida. Graviditet: Användning av är kontraindicerad under graviditetens sista trimester eftersom det, liksom andra läkemedel som är kända för att hämma prostaglandinsyntesen, kan orsaka prematur slutning av ductus arteriosus och hämma uteruskontraktioner. Det föreligger inga adekvata data beträffande användning av till gravida kvinnor eller under förlossning. Djurstudier har visat negativa effekter på reproduktionen. Den potentiella risken för människa är inte känd. Således bör inte användas alls under graviditet. Amning: Valdecoxib och en aktiv metabolit utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte känt om utsöndras i modersmjölk. Valdecoxib skall inte ges till kvinnor som ammar.

16 16 (17) Hälsoekonomi Baserad på uppgifter från SPC avseende den årliga incidensen av ulcuskomplikationer (kraftig blödning, perforation eller obstruktion) från en prospektiv analys av patienter med artros och reumatoid artrit i åtta kontrollerade studier med en observationstid på veckor, kan en hälsoekonomisk uppskattning göras. I denna analys var den årliga incidensen av ulcuskomplikationer signifikant lägre med 5-80 mg/dygn (0,67 %) än den årliga incidensen som erhölls med de NSAID-preparat som var referens (1,97 %): 1 000, ibuprofen och 150. Jämförelsen är inte helt rättvis eftersom delvis subterapeutiska doser av jämförs maximala doser NSAID. Skillnaden mellan dessa grupper med avseende på ulcuskomplikationer är 1,3 procent, vilket motsvarar ett NNH (number needed to harm) på 77. Årskostnaden för (/dag) är kronor och för (500 mg x 2/dag) kronor. Skillnaden är kronor per år. Ett NNH på 77 innebär en kostnad på kronor för att undvika en ulcuskomplikation med genom att byta till. För att förebygga ulcuskomplikationer med NSAID-preparat rekommenderas i SLL i Kloka listan 2004 tillägg av protonpumpshämmaren Omeprazol Scand pharm. Årskostnaden för kombinationen och omeprazol är kronor, det vill säga cirka kronor lägre än för. Carl-Olav Stiller Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl Docent Specialistläkare Professor Avd för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna

17 17 (17) Referenser 1. Leese PT, Recker DP, Kent JD. The COX 2 selective inhibitor,, does not impair platelet function in the elderly: results of a randomized controlled trial. J Clin Pharmacol. 2003;43: Produktresumé Bextra Makarowski W, Zhao WW, Bevirt T, Recker DP. Efficacy and safety of the COX 2 specific inhibitor in the management of osteoarthritis of the hip: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison with. Osteoarthritis Cartilage. 2002;10: Kivitz A, Eisen G, Zhao WW, Bevirt T, Recker DP. Randomized placebo-controlled trial comparing efficacy and safety of with in patients with osteoarthritis. J Fam Pract. 2002;51: Sikes DH, Agrawal NM, Zhao WW, Kent JD, Recker DP, Verburg KM. Incidence of gastroduodenal ulcers associated with compared with that of ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14: Bensen W, Weaver A, Espinoza L, Zhao WW, Riley W, Paperiello B, Recker DP. Efficacy and safety of in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a randomized, controlled comparison with placebo and. Rheumatology (Oxford). 2002;41: Pavelka K, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib is as effective as diclofenac in the management of rheumatoid arthritis with a lower incidence of gastroduodenal ulcers: results of a 26-week trial. Rheumatology (Oxford). 2003;42: Daniels SE, Talwalker S, Torri S, Snabes MC, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib, a cyclooxygenase-2- specific inhibitor, is effective in treating primary dysmenorrhea. Obstet Gynecol. 2002;100: Bellamy, N, Buchanan, WW, Goldsmith, CH, Campbell, J, & Stitt, LW. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee J Rheumatol 1988, 15: ACR Clinical Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis FDA - MedWatch. Medical Product Safety Information Bextra Important drug warning. 12. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, Feneck RO, Alston RP, Snabes MC, Hubbard RC, Hsu PH, Saidman LJ, Mangano DT; Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) Research Group; Ischemia Research and Education Foundation (IREF) Investigators. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125: