Remissrunda 2 Nationellt vårdprogram för Trofoblastsjukdomar

Transkript

1 Remissrunda 2 Nationellt vårdprogram för Trofoblastsjukdomar Arbetsgruppen för Tumörkirurgi (Tumör-ARG) inom Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG) har bildat en arbetsgrupp för framtagande av ett nytt nationellt vårdprogram för trofoblastsjukdomar. Arbetsgruppensgruppens deltagare har utsetts av chefen för de Gyn-onkologiska enheterna i respektive sjukvårdsregion. Arbetsgruppen har knutit till sig eller adjungerat företrädare för andra specialiteter. Remissrunda 2 riktar sig till landstingens linjeorganisationer och huvudmän för kommentarer gällande organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av innehållet i vårdprogrammet. Uteblivet svar från en organisation tolkas som ett accepterande. Respektive landsting/region ansvarar för att skicka remissynpunkter till sitt regionala cancercentrum enligt lokala rutiner. RCC ska skicka de sammanställda remissvaren senast 27/5-16 till Malin Samuelsson, RCC Väst malin.samuelsson@rccvast.se Under remissrunda 1 fick professionen, chefer för Onkologiska kliniker via Svensk Onkologisk Förening samt sektionsansvariga för Gyn onkologiska enheter. Chefer för Kvinnokliniker via Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi samt representanter för patologi via KVAST-gruppen inom Svensk Förening för Patologi möjlighet att kommentera och ge synpunkter på innehållet. Den föreliggande versionen av vårdprogrammet är reviderad med hänsyn till dessa synpunkter. Dokumentet kan innehålla felaktiga hänvisningar mellan kapitel ( se kapitel 12 ) på grund av layoutförändringar. Dessa kommer att justeras inför publicering. Vi ber om överseende med detta. På vårdprogramgruppens vägnar, Thomas Högberg Ordförande, vårdprogramgruppen för Trofoblastsjukdomar

2 Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården Gestationella trofoblastsjukdomar (GTD) Nationellt vårdprogram

3 Versionshantering Datum ÅÅÅÅ-MM-DD Beskrivning av förändring Slutlig version Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum XXX. Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på Nationellt vårdprogram X-cancer ISBN: XXX Månad år 2

4 Innehållsförteckning 1. Förkortningar Flödesschema Sammanfattning Inledning Vårdprogrammets förankring Evidensgradering Mål med vårdprogrammet Bakgrund och orsaker Epidemiologi Incidens GTD i Cancerregistret Naturalhistoria Etiologi, genetik Komplett mola (utan embryo) Partiell mola (med embryo) Imprinting Genetisk analys Hereditärt betingade molor Riskfaktorer, screening Riskfaktorer Screening Humant koriongonadotropin Symptom, kliniska fynd, diagnostik och utredning Symptom Mola hydatidosa Invasiv mola Koriocarcinom Placental site trophoblastic tumor (PSTT) Epiteloid trofoblasttumör (ETT) Bilddiagnostik Radiologi Ultraljud Kriterier för GTN Utredning

5 10. Kategorisering av tumören Koder Stadieindelning och riskgruppsindelning Patologi Mola hydatidosa Histologi vid Mola Komplett mola hydatidosa Partiell mola hydatidosa Kompletterande analyser Invasiv mola Koriocarcinom Placental site trophoblastic tumor (PSTT) Differentialdiagnoser: Epiteloid trofoblasttumör (ETT) Differentialdiagnoser: Benigna förändringar Placental site nodule and plaque Exaggerated placental (implantation) site (EPS) Tvillingraviditet med mola och ett normalt foster Multidisciplinär konferens Primär behandling Behandling av mola Behandling av GTN Lågriskfall Terapisvikt Högriskfall Intratekal behandling Ultrahögriskfall Placental site trophoblastic tumor/epiteloid trofoblasttumör Uppföljning Uppföljning av mola hydatidosa Uppföljning av GTN (persisterande trofoblastsjukdom) Preventivmetoder och graviditet Följande graviditeter Behandling av kemoresistent sjukdom efter EMA-CO eller återfall

6 17. Seneffekter av behandlingen Psykosocialt omhändertagande rehabilitering Omvårdnadsaspekter Biverkningar Palliativ vård Underlag för nivåstrukturering Kvalitetsindikatorer och målnivåer Kvalitetsregister Förslag till fördjupning Litteratur Relevanta länkar Referenser Arbetsgruppen Medlemmar Adjungerade författare Bilaga 1 Cytostatikaregimer

7 1. FÖRKORTNINGAR AV-fistel Charing Cross CHM C24 DT EMA/CO EP/EMA ETT FIGO G-CSF GTD GTN GTT hcg HM hpl arteriovenös fistel referenscenter i London för behandling av trofoblasttumörer komplett mola hydatidosa morfologikod som används i Svenska Cancerregistret datortomografi kemoterapiregim (se bilaga) kemoterapiregim (se bilaga) epiteloid trofoblasttumör Fédération Internationale de Gynécologie et d'obstétrique granulocytstimulerande faktor gestationella trofoblastsjukdomar gestationella trofoblasttumörer (persisterande trofoblastsjukdom) gestationella trofoblasttumörer (persisterande trofoblastsjukdom) humant koriongonadotropin mola hydatidosa humant placentalaktogen ICD-10 international classification of diseases version 10 ICD-O/3 international classification of diseases for oncology version 3 INCA LH MR/MRT PAD PCR PET/CT PHM PLAP PSTT RIA SFOG SNOMED SSGO STRgenotypning TE/TP Tumör-ARG IT-system för kvalitetsregister inom cancervården luteiniserande hormon magnetisk resonanstomografi patologisk anatomisk diagnos polymeraskedjereaktion positronemissionstomografi/datortomografi partiell mola hydatidosa placentärt alkaliskt fostatas placental site trophoblastic tumor radioimmunoassay metod för hcg-mätning Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi systematized nomenclature of medicine Svenska Sällskapet för Gynekologisk Onkologi short tandem repeats molekylär analys som skiljer mellan paternellt och maternellt DNA Kemoterapiregim (se bilaga) Arbets- och referensgruppen för tumörkirurgi 6

8 2. FLÖDESSCHEMA 7

9 3. SAMMANFATTNING Rekommendationerna grundar sig huvudsakligen på icke-randomiserade retrospektiva kohortstudier från enstaka centra och/eller på nationella erfarenheter där evidensgraderingen är grad IV. Men på grund av de mätbara stora fördelarna för patienterna är styrkan av rekommendationerna generellt högt rankade (A). Evidensgraden och rekommendationens styrka anges inom parentes. Alla fall av GTD skall anmälas till kvalitetsregistret och till referensgruppen för konsultation. Handläggningen av GTN optimeras av central koordination av vården, eftergranskning av PAD av referenspatologer och standardisering av hcg-monitorering [IV,A]. I allmänhet skall molagraviditeter utan viabel tvillinggraviditet avslutas med vacuumexaeres [IV,A]. Ytterligare exaeres skall enbart utföras i utvalda fall och efter konsultation med trofoblastgruppen [IV,A]. Handläggningen av molagraviditet med viabel tvillinggraviditet diskuteras med referensgruppen. Rh-profylax rekommenderas till Rh- kvinnor efter vacuumexaeres [IV,A]. Om histopatologisk undersökning inte kan göras, och vid alla medicinska aborter där ingen vävnad tas tillvara för histopatologisk analys, skall urin-hcg-analys göras 3-4 veckor efter avslutande av graviditeten för att identifiera kvinnor som måste följas upp med fortsatta hcg-analyser. Vid upprepad exaeres ska utbytet skickas för PAD, oavsett om föregående graviditet varit patologisk eller inte. Vid fastställd partiell mola behöver patienterna efter normalisering av hcg endast följas upp med ett konfirmerande hcg. Patienter med komplett mola följs upp 6 månader efter normaliserat hcg. Kvinnor som tidigare haft mola ska vid ny graviditet undersökas med ett tidigt ultraljud samt kontrollera U-hCG eller S-hCG 6 veckor post partum. hcg-analyser bör centraliseras till speciella laboratorier och utföras med samma standardiserade metod. Man skall inte analysera prover från en och samma patient vid olika laboratorier med olika testmetoder För patienter med koriocarcinom som diagnostiseras post partum, skall U-hCG eller S-hCG på barnet kontrolleras i sex månader för att utesluta transplacentär metastasering. FIGO s riskpoängsystem skall användas för att bedöma risken för att en GTN utvecklar resistens mot singeldrogkemoterapi, men saknar betydelse vid PSTT/ETT [IV,A]. Patienter med FIGO riskpoäng 0-6 behandlas med metotrexat med eller utan folinsyra eller, vid kontraindikationer mot metotrexat, actinomycin D. Alla patienter kan förvänta att bli botade, även om de utvecklar resistens mot första linjens kemoterapi [II IV, A]. Tre cykler med kemoterapi skall ges efter att hcg normaliserats hos patienter med FIGO riskpoäng 0-6 [IV, A]. 8

10 Patienter med FIGO riskpoäng 7 och högre behandlas med kombinationskemoterapi (EMA-CO) [IV, A] Tre cykler med kemoterapi skall ges efter att hcg normaliserats hos patienter med FIGO riskpoäng 7 eller högre. Om dåliga prognostiska faktorer som levermetastaser med eller utan hjärnmetastaser föreligger skall fyra cykler ges [IV, A]. Tidiga dödsfall hos patienter med s.k. ultrahögrisk GTN (FIGO riskpoäng 12 eller högre) förhindras genom induktionskemoterapi med lågdos etoposid och cisplatin [IV, A]. Sannolikt är det en fördel för dessa patienter att sedan ersätta EMA/CO med EP/EMA [IV, A]. Kvarvarande radiologiska förändringar i lungorna eller uterus efter kemoterapi predicerar inte återfall och behöver inte extirperas förutsatt att hcg normaliserats. Detta gäller oavsett riskpoäng [IV, A]. Behandlingssvikt eller återfall vid behandling av patienter med högrisksjukdom kan oftast botas med ytterligare kemoterapi. Vanligen används antingen EP/EMA eller TE/TP [IV, A]. Kirurgi enbart kan vara kurativ för en del patienter med isolerade kemoresistenta tumörmanifestationer [IV, A]. PSTT/ETT handläggs beroende på stadium och riskfaktorer. Den starkaste prognosfaktorn är intervallet mellan orsakande graviditet och sjukdomsdebut. Hysterektomi med lymfkörtelutrymning rekommenderas för stadium I (begränsad till uterus) som debuterar inom 4 år efter senast kända graviditet [IV, A]. Kombinationskemoterapi med EP/EMA används vid metastatisk sjukdom [IV, A]. Patienter som debuterar efter 4 år har mycket dålig prognos och kombinationskemoterapi efterföljd av högdoskemoterapi kan övervägas efter eventuell kirurgi [IV, B]. Följande patientkategorier diskuteras på multidisciplinär konferens och i referensgruppen Pat som sviktar på sedvanliga cytostatikaregimer Pat med sjukdom spridd mer än till lunga Fall av GTN efter graviditet utan mola Tvillinggraviditet med mola och normalt foster Recidiv PSTT, ETT Behandling av ultrahögriskpatienter FIGO-poäng 12 p, hjärn- och levermetastaser eller med utbredd lungmetastasering centraliseras till en enhet i landet [IV,A] 9

11 4. INLEDNING En sammanfattande beteckning för hela sjukdomsgruppen är gestationella trofoblastsjukdomar (gestational trophoblastic disease, GTD). De har sitt ursprung från en graviditet och drabbar kvinnor i fertil ålder. De kan uppträda som en premalign sjukdom (mola hydatidosa, blåsmola), som en metastaserande sjukdom som dock i vissa fall kan spontanregrediera (invasiv mola), och i sällsynta fall som en högmalign tumörsjukdom (koriocarcinom). Ibland är det enda sjukdomstecknet ett förhöjt värde i serum och urin av humant korion-gonadotropin (hcg). Lyckligtvis tillhör koriokarcinom en av de tumörtyper som har hög känslighet för cytostatika och de flesta patienterna kan botas med bibehållen fertilitet. En graviditet kan i sällsynta fall leda till en druvbörd (mola hydatidosa). Denna räknas som ett premalignt tillstånd, och man skall efter utrymning av en mola kontrollera att S-hCG normaliseras. Om hcg inte faller eller i stället börjar stiga finns kvarvarande moderkaksvävnad, som producerar hcg lokalt och/eller i form av metastaser. Detta tillstånd kallar man gestationell trofoblastneoplasi (GTN), eller ibland gestationell trofoblasttumör (GTT), tidigare ofta benämnt persisterande trofoblastsjukdom, vilket innefattar både benigna och maligna manifestationer av GTN. 4.1 Vårdprogrammets förankring Svensk Förening för Gynekologi och Obstetrik (SFOG), Svensk Onkologisk Förening (SOF), Svenska Sällskapet för Gynekologisk Onkologi (SSGO). 4.2 Evidensgradering Vårdprogrammets rekommendationer grundar sig på bästa möjliga medicinska kunskap. Vid evidensgradering har vi utgått från United States Public Health Service Grading Sys-tem 1. Rekommendationerna klassas enligt evidensgraden och rekommendationens styrka. Rekommendationerna grundar sig huvudsakligen på icke-randomiserade retrospektiva kohortstudier från enstaka centra och/eller på nationella erfarenheter där evidensgraderingen är IV, men på grund av de mätbara stora fördelarna för patienterna är styrkan av rekom-mendationerna generellt högt rankade (A). Tabell 1. Levels of evidence and grades of recommendation (adapted from the Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System ) Levels of evidence I. Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodo-logical quality (low potential for bias) or meta-analyses of well-conducted ran-domised trials without heterogeneity II. III. Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with demon-strated heterogeneity Prospective cohort studies 10

12 IV. Retrospective cohort studies or case control studies V. Studies without control group, case reports, experts opinions Grades of recommendation A. Strong evidence for efficacy with a substantial clinical benefit, strongly recommended B. Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended C. Insufficient evidence for efficacy or benefit does not outweigh the risk or the disad-vantages (adverse events, costs, ), optional D. Moderate evidence against efficacy or for adverse outcome, generally not recom-mended E. Strong evidence against efficacy or for adverse outcome, never recommended 11

13 5. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Vårdprogrammets mål är att skapa nationella riktlinjer för omhändertagandet av patienter med gestationell trofoblastsjukdom (GTD). Grundat på de mycket goda internationella erfarenheterna gällande centralisering av vården av patienter med trofoblastsjukdomar föreslår vi följande modell för nivåstrukturering. Bildande av en referensgrupp med deltagare representerande de gynonkologiska enheterna vid universitetssjukhusen och kvinnokliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset samt representanter för patologi, bild- och funktionsmedicin och laboratoriemedicin bildas. Upprättande av ett kvalitetsregister för trofoblastsjukdomar med möjlighet att följa och utvärdera hcg-diagram. Behandling och uppföljning av okomplicerade molagraviditeter sker på respektive kvinno-klinik. Alla kvinnokliniker erbjuds möjlighet att anmäla inträffade fall till referensgruppen och kvalitetsregistret. Referensgruppen har en regelbundet återkommande telefon/videokonferenstid, där man diskuterar nya fall och fall under uppföljning eller behandling. Kvinnokliniker som har fall anmälda eller är intresserade kan delta i konferenserna och på så sätt få stöd och hjälp i bedömningen av sina egna fall och även ta del av diskussionerna vid rapporteringen och bedömningen av övriga fall. Fall av GTN (persisterande trofoblastsjukdom) handläggs med stöd av referensgruppen på enheter för gynekologisk onkologi vid Regionsjukhus (i Stockholm handläggs fallen av Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset). Ultrahögriskfall centraliseras till en enhet. Det rör sig endast om enstaka fall per år. hcg-analyserna bör standardiseras och endast utföras vid speciella enheter. Detta är en förutsättning för att kunna jämföra hcg-kurvor mellan olika patienter från olika delar av landet. Den skisserade modellen möjliggör en snabbare utveckling av kompetensen hos fler personer. 12

14 6. BAKGRUND OCH ORSAKER 6.1 Epidemiologi Incidens Den faktiska incidensen av GTD är svår att bestämma, sannolikt beroende på både underdiagnostisering och underrapportering till Cancerregistret av okomplicerade molor. Det exakta antalet graviditeter kan på grund av spontana och inducerade aborter inte bestämmas men är betydligt högre än antalet förlossningar. Därför är det viktigt att ange till vilken av dessa incidensen relateras. I svenska studier har incidensen trofoblastsjukdom varierat mellan 1.2/1000 förlossningar 2, och 1.5/1000 förlossningar 3. Andelen som utvecklar GTN har angivits till 6% av antalet molor. I en senare Stockholmsbaserad studie var incidensen hydatidiform mola högre, 2.0/1000 förlossningar. Skillnaden torde bero mer på metodologin, snarare än en faktisk incidensökning. Utveckling till GTN ligger nu på 8%, vilket är jämförbart med siffror från andra europeiska länder 4. Orientaliska länder redovisar mycket högre incidens av GTD. Detta är sannolikt delvis reellt, delvis betingat av brister i statistiken. Man har även i en asiatisk population i Storbritannien kunnat påvisa en förhöjd incidens 5. Två stora sjukhusmaterial, där man histologiskt undersökt alla produkter från aborter under första och andra trimestern, visar från Japan 6 en incidens på 377 per graviditeter och från Irland per (51/ kompletta molor och 144/ partiella molor). Endast en av de partiella molorna i detta material misstänktes kliniskt GTD i Cancerregistret Cancerregistret kodar tumörlokalisationen enligt ICD-O/3 C58.9 oberoende av morfologi. Under åren kodades morfologin enbart enligt C24, därefter enligt ICD-O/2, ICD-O/3 och C24. Använda koder framgår av nedanstående tabeller. Se avsnitt 7.1för klinisk kodning enligt ICD-10. Morfologikoder; ICD-O/2 ICD-O/3 ("SNOMED") och C24 ICD-O/2 ICD-O/3 Benign neoplasm Oklar neoplasi Malign, ospecificerad 996 Blåsmola Partiell mola Invasiv mola Koriocarcinom PSTT Trofoblastisk tumör, epiteloid

15 Fall av GTD registrerade i Svenska Cancerregistret C-24 ICD-O Totalt Totalt Under perioden 1958 t.o.m registrerades i Svenska Cancerregistret 224 fall av koriocarcinom eller invasiv mola, vilket motsvarar cirka 5 fall per år. Under samma period registrerades fall av mola hydadidosa, vilket motsvarar ca 100 fall/år. Alla har ICD-7 lägeskod 173 (ICD-O/3 C58.9, ICD-10 C58). Man kan se att kodningen i vissa fall skiljt sig från den rekommenderade. 6.2 Naturalhistoria GTD består av ett spektrum av sjukdomar som beror på abnorm proliferation av tro-foblastvävnad i placenta. De kan uppkomma efter patologiska eller normala graviditeter. Den modifierade WHOklassifikationen av GTD framgår av följande tabell Indelning av trofoblastsjukdomar (GTD) Molor Komplett hydatiform mola (CHM) Partiell hydatiform mola (PHM) Invasiv mola Non-molära trofoblastsjukdomar Koriocarcinom Placental site trophoblastic tumor (PSTT) Epiteloid trofoblasttumör (ETT) Övriga trofoblastförändringar Exaggerated placental site Placental site nodule Denna indelning skiljer inte på icke-malign och malign sjukdom. Kliniskt kan GTD indelas i benigna förändringar (exaggerated placental site och placental site nodule), premaligna förändringar (komplett hydatiform mola och partiell hydatiform mola) och maligna förändringar gemensamt benämnda GTN (invasiv mola, koriocarcinom, PSTT och ETT) 14

16 Metastasering sker framförallt till lungor följt av vagina (3,3% i holländska registret 8), hjärna (ca 2% i brittiska register 9) och lever 10. I den holländska databasen hade 61% av patienterna med metastatisk sjukdom enbart lungmetastaser. De övriga 39% hade metastaser i andra organ eller multipla metastaser Etiologi, genetik Komplett mola (utan embryo) Fisher, R. Genetics of Gestational Trophoblastic Disease. ISSTD World Congr XVII, 2013 De flesta molor är diploida, androgenetiska och anses ha uppkommit med androgent ursprung och utgör ett "främmande transplantat" i modern. Kompletta molor är diploida och uppkommer genom att en äggcell som förlorat sitt nukleära DNA befruktas med en spermie, som sedan dubblerar sitt kromosomtal (endoreplikation), varför dessa molor är homozygota (karyotyp 46,XX). Cirka 20% av diploida androgenetiska molor är heterozygota och anses ha uppkommit genom att en äggcell utan kärndna befruktas av två spermier (karyotyp 46,XX eller 46,XY). Celler med 46,YY är inte viabla. Allt DNA i kärnan kommer från fadern, medan cytoplasmatiskt DNA i mitokondrierna kommer från modern

17 6.3.2 Partiell mola (med embryo) Fisher, R. Genetics of Gestational Trophoblastic Disease. ISSTD World Congr XVII, 2013 De flesta partiella molor är triploida och omvänt är de flesta triploida molor partiella 13. Partiella molor anses uppkomma genom att en äggcell befruktas av två spermier (karyotyp oftast 69,XXX, 69,XXY, sällan 69,XYY) och har således ett maternellt och två paternella haploida kromosomuppsättningar Imprinting Uniparentell disomi/isodisomi Allt kromosomalt DNA i en komplett mola kommer således från fadern, medan den partiella molan har ett överskott av paternellt DNA. Imprinting eller prägling innebär att olika gener slås på eller av t.ex. genom reglering från andra gener eller genom metylering. Beroende på om DNA har maternellt eller paternellt ursprung uttrycks alltså genom imprinting av olika gener. Tillväxtstimulerande gener är uppreglerade och apoptosstimulerande gener nedreglerade hos paternellt DNA. Detta kan vara en förklaring till att graviditeter med enbart paternellt DNA eller med övervikt av paternellt DNA har större benägenhet att orsaka GTN Genetisk analys Vid avancerad sjukdom är det viktigt att veta om det rör sig om en gestationell eller icke-gestationell trofoblastsjukdom, då de senare har betydligt sämre prognos och kan behöva annan behandling. Molekylärgenetiska analyser är av stor betydelse för att fastställa detta Hereditärt betingade molor Man har iakttagit att det i vissa familjer finns en överrepresentation av molor. Detta har lett till att man har kunnat identifiera en ny typ av mola. Den är komplett och diploid, men med både paternellt och maternellt kromosomalt DNA (biparental). Hos en del familjer beror denna predisposition på ett 16

18 autosomalt recessivt anlag, där kvinnan är bärare av en mutation i genen NLRP7 14. Några fall med mutationer i KHDC3L har även identifierats 15. Resultatet tycks bli att huvudsakligen gener från paternellt DNA uttrycks 16. Dock är exakt mekanism ofullständigt känd, och det finns sannolikt fler, ännu ej identifierade, gener som orsak till hereditär mola, varför dessa patienter bör diskuteras med klinisk genetiker inför ställningstagande till eventuell molekylärgenetisk utredning. 17

19 7. RISKFAKTORER, SCREENING 7.1 Riskfaktorer En tidigare mola ökar risken för en ny komplett eller partiell mola till 1-2 %, och efter två molor ökar risken till 15-20%. Risken påverkas inte av partnerbyte. Ålder <15 och >45 år 17. Mera omdiskuterade riskfaktorer är lågt intag av karoten och animalt fett, upprepade missfall, ärftlighet för biparental molar disease, blodgrupp A, långvarig användning av p-piller. Ovulationsstimulering är eventuellt associerat med tvillinggraviditet med mola 18. Risk för molagraviditet relaterat till ålder Ålder Mola CHM PHM Ålder Mola CHM PHM 13 1:223 1:279 1: :563 1:1777 1: :341 1:455 1: :537 1:1505 1: :363 1:435 1: :562 1:1680 1: :451 1:638 1: :589 1:1907 1: :561 1:875 1: :564 1:2457 1: :656 1:1115 1: :571 1:1720 1: :732 1:1266 1: :519 1:1399 1: :828 1:1549 1: :493 1:1432 1: :783 1:1463 1: :401 1:1223 1: :743 1:1459 1: :379 1:987 1: :773 1:1634 1: :275 1:662 1: :780 1:1683 1: :198 1:358 1: :700 1:1658 1: :217 1:338 1: :669 1:1489 1: :110 1:153 1: :718 1:1735 1: :68 1:85 1: :680 1:1775 1: :47 1:55 1: :621 1:1621 1: :31 1:32 1: :564 1:1669 1: :15 1:16 1: :545 1:1604 1: :5 1:5 1:153 Savage, P. XVII World Congr on Gest Troph Dis, Chicago

20 7.2 Screening Screening förekommer inte men följande åtgärder rekommenderas för förbättrad diagnostik. Majoriteten av molor manifesterar sig som icke-viabla graviditeter. Vaginal ultraljudsundersökning bör göras före avslutande av graviditeten för att identifiera icke-viabla graviditeter som bör undersökas histopatologiskt. Om histopatologisk undersökning inte kan göras och vid alla medicinska aborter där ingen vävnad tas tillvara för histopatologisk analys skall urin-hcg-analys göras 3-4 veckor efter avslutande av graviditeten för att identifiera kvinnor som måste följas upp med fortsatta hcg-analyser. Analysen skall göras med urinanalys som mäter ner till 25 IU/L eller med analys av hcg i serum 19. Vid upprepad exaeres ska utbytet skickas för PAD, oavsett om föregående graviditet varit patologisk eller inte. Kvinnor som tidigare haft mola ska vid ny graviditet undersökas med ett tidigt ultraljud samt kontrollera U-hCG 6 veckor post partum med känslig metod (25 IU/L). 19

21 8. HUMANT KORIONGONADOTROPIN Humant koriongonadotropin (hcg) kan tjäna som typexempel på en närmast idealisk tumörmarkör. De i dag mycket känsliga analysmetoderna för hcg har dock visat att man även normalt kan ha mycket låga men mätbara halter av hcg. Normala och maligna trofoblastceller producerar hcg. Det krävs endast ~10 4 tumörceller för att producera detekterbara mängder hcg 20. En tumör på 1 mm 3 beräknas innehålla 10 6 celler. hcg-värdet är vanligen högre vid en molagraviditet än vid en normal graviditet. hcg är också signifikant högre vid en komplett mola än vid en partiell, och ligger ofta över IU/L vid en komplett mola 4. Olika hcg-metoder kan ge mycket olika värden beroende på om de mäter intakt hcg, -hcg eller nedbrytningsprodukter Metoder som är väl ägnade för graviditetsdiagnostik fungerar inte alltid bra för uppföljning av molor. De flesta kommersiella metoder är inte licensierade för malignitetsdiagnostik. Minimikrav på en analysmetod är att den skall reagera för både intakt hcg och fria isoformer av hcgβ. Rekommendationen är att den skall reagera för alla hcg-typer som det finns standarder för (hcg, hcgβ, nicked-hcg, nicked-hcgβ, hcgβ core fragment). Metoden skall också ha hög sensitivitet och specificitet. Med alla kommersiella analysmetoder finns risk för s.k. high-dose hook, d.v.s att man kan få falskt låga värden vid mycket höga hcg-koncentrationer. Därför skall analys av nya patienters prover alltid kompletteras med analys av utspädda prover (1:100 och 1:10 000). Detta skall anges på remissen. Förekomst av anti-djurantikroppar (t ex heterofila antikroppar och HAMA, humana anti-mus antikroppar) kan ge felaktiga värden 23. Dessa antikroppar passerar p.g.a. sin storlek inte ut i urin, varför urinanalyser här kan vara till hjälp. Vid misstanke om antikroppsinterferens kan man analysera med alternativ metod, vilken helst skall ha antikropp från annan djurart. Analysen av proverna bör centraliseras till speciella laboratorier och utföras med samma standardiserade metod. Man skall inte analysera prover från en och samma patient vid olika laboratorier med olika testmetoder 21,24. Olika typer av trofoblastceller ger upphov till olika hcg-typer. Det verkar som trofoblastceller i tidig graviditet eller med invasiva egenskaper vid trofoblastsjukdom och ko-riocarcinomceller i högre grad producerar -hcg och hyperglykosylerat hcg. Motsägande resultat föreligger huruvida mätning av hyperglykosylerat hcg och bestämning av kvoten -hcg/hcg är till hjälp för att kunna skilja invasiva molor från icke-invasiva 20. Kvoten -hcg/hcg kan sannolikt vara till hjälp för att utesluta förekomst av koriocarcinom eller PSTT. 20

22 9. SYMPTOM, KLINISKA FYND, DIAGNOSTIK OCH UTREDNING 9.1 Symptom Mola hydatidosa Mola hydatidosa förknippades tidigare med dramatiska symptom såsom riklig vaginal blödning, uttalat graviditetsillamående, hyperthyreos och tidig debut av preeklampsi. Det var även vanligt med anemi, förstorad livmoder för graviditetslängden, ovariella theca-luteincystor och kraftigt förhöjd hcg-nivå 25. Idag leder den rutinmässiga användningen av ultraljud ofta till diagnostik av molagraviditeter redan i första trimestern 26. Med den tidigare diagnostiken har också symptomen och de kliniska fynden vid en molagraviditet ändrats och blivit mildare. Det vanligaste debutsymptomet är fortfarande vaginal blödning, men många kvinnor är idag asymptomatiska vid diagnostillfället. Ett flertal studier från olika håll i världen har beskrivit den aktuella symptomatologin vid mola hydatidosa De vanligaste symptomen och kliniska fynden är: Tabell. Initialsymptom för mola Symptom CHM n=162 (%) PHM n=164 (%) p Vaginalblödning <0,001 Hyperemesis 6 1 n.s. Buksmärtor 4 5 n.s. Preeklampsi 0,6 0 n.s. Asymptomatisk <0,001 Joneborg, U, et al Partiella molor växer långsammare och diagnostiseras ofta senare än de kompletta. Hos dessa patienter är symptomen ännu mildare, och fler är asymptomatiska vid diagnostillfället Invasiv mola Signalerar oftast med blödning, men kan också ge symptom från metastaslokaler, såsom respiratoriska symptom vid lungmetastaser. Vid myometrieinfiltration kan livshotande intraperitoneal blödning uppstå till följd av uterusperforation. Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) kan förekomma Koriocarcinom Tumören är uttalat vaskulär och kan debutera med kraftig vaginal blödning eller blödning från metastaslokaler såsom hemoptys, hjärnblödning, 21

23 tarmblödning, intra-abdominell blödning. Hälften av fallen föregås av en mola, 25% av spontan abort och 25% av en normal graviditet 35. Andningsinsufficiens p.g.a. massiv lungmetastasering eller trofoblastembolisering kan tillstöta, speciellt tidigt i behandlingen vid mycket avancerad sjukdom. Induktionsbehandling med lägre doserad kemoterapi har kraftigt minskat risken för dessa komplikationer Placental site trophoblastic tumor (PSTT) De vanligaste symptomen är oregelbunden vaginal blödning eller amenorré. Hos 10%-30% ses symptom beroende på metastasering till lungor, bäcken eller lymfkörtlar. PSTT kan uppstå lång tid (åratal) efter senast kända graviditet och är vanligast efter en fullgången graviditet. PSTT skall misstänkas om hcg-nivåerna är låga i förhållande till tumörvolymen och nivåerna av fritt β-hcg är höga 37,38. Fall som diagnostiseras mer än 4 år efter orsakande graviditet har betydligt sämre prognos än de med kortare tid mellan graviditet och diagnos 39, Epiteloid trofoblasttumör (ETT) Denna ovanliga subtyp av GTN beskrevs först Den är ofta lokaliserad till nedre uterinsegmentet och endocervix, och kan histologiskt likna ett carcinom, vilket kan göra differentialdiagnostik gentemot skivepitelcancer i cervix svår Debutsymptom är ofta vaginal blödning och S-hCG värden är vanligen måttligt förhöjda, sällan >2 500 IU/L. Någon gång förekommer ETT samtidigt med koriocarcinom eller PSTT. Behandlingen är lika för PSTT och ETT Bilddiagnostik Radiologi 1. Lungröntgen (för metastasräkning enligt poängsystemet) 2. Transvaginalt ultraljud, inkluderande färgdopplerultraljud, är huvudmetoden för primär diagnostik i denna tumörgrupp (se ssk. avsnitt 9.2.2) Med ultraljud kan man karakterisera förändringarna och bedöma lokal utbredning. Ultraljud är även mycket användbart vid uppföljning och vid recidivmisstanke. 3. Datortomografi thorax är viktig vid både primär diagnostik för att det är det säkraste sättet att se tidig generalisering och för att spridning till lungor inte är ovanligt. Dessutom är en tidig DT thorax en bra grund för att senare kunna bedöma eventuella nytillkomna förändringar. För uppföljning har DT thorax ringa värde, liksom lungröntgen. Vid recidivmisstanke med ex stigande hcg bör DT thorax vara en del av utredningen då spridning till lungvävnad inte är ovanlig. 22

24 4. Datortomografi buk i den primära utredningen har ett värde för att tillsammans med DT Thorax skapa översikt samt att ha som jämförelse vid eventuellt kommande undersökningar och bör utföras. För anatomisk kartläggning används i första hand ultraljud och i andra hand MRT. I fall där MRT inte kan genomföras ex pacemaker eller klaustrofobi, kan DT buk vara ett alternativ dels för att grovt avgränsa tumören lokalt och dels för att se spridning till lymfkörtlar eller mjälte. För uppföljning har DT buk ringa värde. Vid misstanke på recidivmisstanke bör DT buk vara en del av utredningen då spridning till lymfkörtlar, lever och mjälte inte är ovanligt. 5. MR i den primära diagnostiken kan vara ett komplement till ultraljud dels om förändringen är så stor att den är svår att till alla delar nå med ultraljud och dels om det finns oklarhet i vävnadsövergång ex vid invasiva placentaförändringar som placenta accreta eller GTD 47. Vid misstanke på primär spridning inom buken kan MR undersökningen utvidgas så att även övre buk kan bedömas. För uppföljning har MR ringa värde. Vid recidivmisstanke är DT thorax och buk förstahandsmetod men MR kan ibland ha en plats för att närmare karakterisera eller avgränsa på DT eller ultraljud misstänkta förändringar. 6. MR skalle används i den primära diagnostiken om det av klinik eller andra undersökningar finns misstanke på lokal spridning eller generalisering. För uppföljning har MR skalle ringa värde. Vid recidivmisstanke bör alltid MR skalle genomföras för att anatomiskt bedöma eventuell spridning intrakraniellt. Om MR skalle inte kan utföras kan DT skalle övervägas. 7. PET/CT i den primära diagnostiken har normalt ingen plats, dels då kunskapen om metodens användbarhet är begränsad och dels då andra metoder oftast räcker. Om osäkerhet om primär spridning finns kan PET/CT med F-18 FDG övervägas. Vid uppföljning har PET/CT normalt ingen plats. Vid recidivmisstanke kommer troligen PET/CT att kunna vara till stor nytta då man får en bra överblick och flertalet GTN troligen tar upp FDG. Tillgängligt material och kunskap är dock mycket begränsat idag 48. PET har rapporterats som användbart vid PSTT, speciellt för att bedöma fjärrmetastaser Referenser och källor för avsnitt /gestational-trophoblastic-disease-diagnosis Elsayes, K.M., et al. Imaging of the Placenta: A Multimodality Pictorial Review 51 XVII World Congress on Gestational Trophoblastic Diseases September 19-23, 2013, Chicago ISSTD Electronic Syllabus.pdf 23

25 9.2.2 Ultraljud Mola hydatidosa Vid en komplett mola ser man att uteruskaviteten fylls ut av innehåll med samma ekogenicitet som placentavävnad, men med multipla små ekotomma blåsor, utan samtidigt förekomst av foster. Detta mönster har beskrivits som ett snöstormsmönster och har ansetts vara klassiskt vid en molagraviditet 52. Vid en partiell mola kan man se cystiska hålrum i placenta och ett tillväxthämmat eller dött foster, som vid missed abortion 53. Stora studier har visat att endast 40-60% av alla fall av mola tolkas som sådan vid rutinultraljud, där komplett mola misstänks i högre utsträckning (79%) än partiell (29%) och att tolkningen är lättare efter 14 graviditetsveckor. 10% av de fall som ultraljudsmässigt tolkas som molagraviditeter diagnostiseras senare som normala hydropa aborter 26,54,55. För att inte missa en molagraviditet, bör graviditetsvävnad efter evakuering av patologiska graviditeter alltid skickas för histopatologisk undersökning 19,56, Invasiv mola Vid invasiv mola kan man se områden med ökad ekogenicitet och cystiska hålrum i myometriet. De cystiska hålrummen utgörs till stor del av patologiska blodkärl, med låg resistens och högt blodflöde 58. Ibland ses AVfistlar med högt turbulent flöde, vilka kan kvarstå upp till cirka ett år efter avslutad lyckad behandling. Om AV-fistlarna ligger i anslutning till livmoderhålan kan mycket kraftiga blödningar uppkomma 59. Vaginalt ultraljud kan även användas för att detektera metastaser i ovarierna, vilka ofta är solida, rikligt vaskulariserade ibland med s.k. lead vessel vilket ofta ses vid metastaser Koriocarcinom Koriocarinom ses också som en resistens i myometriet med dilaterade patologiska blodkärl med lågresistent blodflöde Placental site trophoblastic tumor (PSTT) PSTT är mycket ovanlig och kan ha varierande utseende vid ultraljud. Zhou och medarbetare beskriver att man kan kategorisera ultraljudsbilden i 3 typer: Typ I, heterogen solid tumör i kaviteten med minimalt till rikligt blodflöde, Typ II heterogen solid tumör i myometriet ofta med minimalt blodflöde men i något fall med rikligt blodflöde, Typ III Tumör i myometriet bestående av cystiskt dilaterade patologiska kärl med rikligt blodflöde

26 9.3 Kriterier för GTN Kriterier för GTN enligt FIGO Charing Cross extra kriterier inom parentes Efter utrymning av mola: hcg ligger på en platå (<+/-10%) under 3 veckor (dag 1, 7, 14, 21) Två konsekutiva hcg stegringar på 10% under minst 2 veckor (dag 1, 7, 14). Man jämför med tidigare prov, d.v.s. 3:e provet är >20% högre än första provet. Histologisk diagnos koriocarcinom (Lungmetastaser >2 cm) (Fjärrmetastaser till lever, hjärna eller gastrointestinala metastaser) (hcg > IE/L en månad efter evakuering) (Transfusionskrävande blödningar) 9.4 Utredning Så snart ovanstående kriterier på GTN uppfyllts skall utredning startas och vara genomförd på högst en vecka Utredningen påbörjas enligt lågrisk, men fynden kan föranleda övergång till högriskutredning. Lågriskpatient 1. Lungröntgen (för metastasräkning enligt poängsystemet) 2. Datortomografi thorax 3. Dopplerultraljud av bäckenet 4. S-hCG 5. Rutinstatus innefattande blodvärden, leverprover, njurprover och elektrolyter MR skalle vid metastatisk sjukdom. Thyroideaprover om symtom på hyperthyreos. 25

27 Högriskpatient 1. Lungröntgen (för metastasräkning enligt poängsystemet) 2. Dopplerultraljud av bäckenet 3. Datortomografi thorax/buk 4. MR bäcken 5. MR skalle 6. Gynekologisk undersökning 7. S-hCG 8. hcg i cerebrospinalvätska. Patienter med stora (>2 cm) eller multipla (>3 st) lungmetastaser och negativ MR skalle. En spinalvätske/serum-kvot överstigande 1:60 tyder på CNS-spridning. 9. Rutinstatus innefattande blodvärden, leverprover, njurprover och elektrolyter 10. Thyroideaprover, hyperthyreos kan någon gång föreligga 11. För patienter med koriocarcinom som diagnostiseras post partum, skall U-hCG eller S-hCG hos barnet kontrolleras för att utesluta transplacentär metastasering

28 10. KATEGORISERING AV TUMÖREN 10.1 Koder Vårdprogrammet avser tumörer utgångna från moderkakan (gestationella trofoblasttumörer). I kliniken kodas diagnoserna enligt ICD-10 där koden bestäms på grundval av både läge och morfologi (Tabell X), medan tumörregistret kodar med lägeskod enligt ICD-O/3 C58.9 med tillägg av en morfologikod. Se avsnitt ICD-10 (från Internationell statistisk klassifikation av sjukdomar och relaterade hälsoproblem Systematisk förteckning Svensk version 2011) Denna klassifikation använder delvis morfologiska termer som idag inte längre skall användas O01 Druvbörd - mola hydatidosa Utesluter: Malign hydatidiform mola (D39.2) O01.0 Klassisk blåsmola Komplett hydatidiform mola O01.1 Inkomplett och partiell blåsmola O01.9 Blåsmola, ospecificerad (Hydatidiform mola UNS) Trofoblastsjukdom UNS D39 Tumör av osäker eller okänd natur i de kvinnliga könsorganen - neoplasma naturae incertae sive ignotae organorum genitalium femininorum D39.2 Tumör av osäker eller okänd natur i placenta Korioadenoma destruens Hydatidiform mola: invasiv malign Utesluter: Hydatidiform mola UNS (O01.9) Nationella fördjupningskoder D39.2A D39.2B D39.2C D39.2X C58 Invasiv mola Misstänkt koriokarcinom Placental site trophoblastic tumor (PSTT). Epiteloid trofoblasttumör (ETT)* Tumör av osäker eller okänd natur i placenta, ospecificerad Malign tumör i moderkakan - neoplasma malignum placentae Utesluter: Korioadenoma (destruens) (D39.2) Hydatidiform mola: invasiv (D39.2) malign (D39.2) *ETT har missats i nationella fördjupningskoderna 27

29 Histologisk klassifikation av trofoblastsjukdom enligt ICD-O/ Komplett mola (O01.0) Partiell mola (O01.1) Invasiv mola (D39.2A) Koriokarcinom(C58.9) Placental site trophoblastic tumor (D39.2C) Epiteloid trofoblastisk tumör (D39.2C) Saknas uppgift om molan är komplett eller partiell kodas den under (O01.9). SNOMED-koderna är identiska med ICD-O/3-koderna med tillägg av ett M först i koden (t ex M91000) 10.2 Stadieindelning och riskgruppsindelning Stadieindelning för trofoblasttumörer (FIGO 2000) 64 Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Sjukdom begränsad till uterus. Trofoblasttumören växer utanför uterus men är begränsad till genitalorganen (adnexa, vagina, breda ligamenten). Trofoblasttumören utbredd till lungorna med eller utan utbredning till genitalorganen. Andra metastaslokaler. Poängtabell för riskgruppsindelning av trofoblasttumörer (FIGO 2000) 64 Poäng* Ålder (år)** Graviditet Mola Abort Fullgången Tidsintervall (månader)*** <4 4-<7 7-<13 13 hcg < < < Största tumör (cm) 3-<5 cm 5 cm Metastaslokaler Lunga Mjälte, Njurar Gastrointestinala Hjärna, lever Antal metastaser**** 0 1-<5 5-<9 9 Tidigare misslyckad kemoterapi Singeldrog *OBS att poäng 3 ej finns i tabellen **Man är 39 år fram till den dag man fyller 40. ***Intervall mellan avslutande av föregående graviditet och start av kemoterapi ****Lungröntgen skall användas för att räkna lungmetastaser Poäng: lågrisk: 6, högrisk 7 Multipla droger 28

30 11. PATOLOGI SnoMedkoder T88 T82 T83 T84 T87 Lokaler/topografi Placenta Uterus Myometriet Endometriet Tuba Morfologiska diagnoser: M91000 etc (se 10.1 tabell Histologisk klassifikation av trofoblastsjukdom enligt ICD-O/3) Normala villi HE 29

31 Normala villi p57kip 11.1 Mola hydatidosa När ett prov inlämnas till patologen med frågeställning att utesluta mola är det mycket viktig att uppskattad gestationsålder anges i anamnesen på PAD-remissen. Tidigare debuterade 8% av kvinnor med komplett mola hydatidosa under andra trimestern (genomsnitt v 16) med vaginal blödning. Vid den tidpunkten ses en klassisk morfologisk bild av mola med karakteristiskt makroskopiskt svullna (blåsiga, eller druvklaseliknande) villi. Graviditeter där hela, eller större delen av villuspopulationen är uppsvullen har i större utsträckning gett efterföljande trofoblastmaligniteter, framför allt koriocarcinom, och dessa har kallats kompletta molor. Molagraviditeter med mindre uttalad molaomvandling har varit mindre benägna att utveckla maligniteter och har kallats partiella molor. Baserat på histologisk diagnos har kompletta molor gett GTN i % och partiell mola i 0-4 % 65. Numera, tack vare serum hcg och ultraljud, misstänks mola allt tidigare, vilket gör att diagnostiken är svårare. När abortmaterialet kommer från tidiga graviditeter (första trimestern), är de histologiska förändringarna inte så uttalade. Diagnosen har därmed blivit svårare att reproducera Även "missed abortion" kan ha svullna villi p.g.a. hydrop degeneration, och detta tillsammans med trofoblastproliferationen i en tidig graviditet kan imitera molaomvandling. Fortsatta undersökningar har med tiden visat att preparat med bild av komplett mola vanligen har en diploid kromosomuppsättning, medan graviditeter med bild av partiell mola vanligen har varit triploida, ibland även innehållande ett triploitt och gravt missbildat foster 12. Det finns även 30

32 histologiskt molära graviditeter med annan kromosomuppsättningt.ex. trisomier och andra ploidier än de nämnda, bl.a. mosaiker med varierande kromosomuppsättning inom samma individ (se avsnitt 6.3 Etiologi, genetik). Komplett mola HE Komplett mola p57kip I ett danskt material där samtliga molamisstänkta graviditeter undersökts såväl histologiskt som genetiskt har inga triploida molor gett upphov till GTN 68 Därför rekommenderas en kortare uppföljning för triploida molor än för diploida, diandriska molor, förutsatt att den patologiska diagnosen utförts lege 31

33 artis. För en säkrare analys bör därför genetisk analys inkorporeras i svaret, parallellt med den histologiska diagnostiken 67. Logistiken i detta är bl.a. beroende av hur man väljer att sortera fram de preparat som skall analyseras genetiskt. I nyare studier delas abortmaterialet därför ofta in i histologisk molabild där de kompletta molorna motsvaras av de med diploitt, vanligen enbart paternellt genom, medan partiella molor innehåller triploid vävnad (Se Hereditärt betingade molor). Det har också visats att immunhistokemisk färgning för cellcykelinhibitorn och tumörsupressorn P57 KIP2 är underuttryckt i cytotrofoblaster i villi som endast innehåller paternellt genom (kompletta molor) och kan därmed hjälpa till att skilja dessa från de triploida (partiella molor) och hydropa aborter som har normal kromosomuppsättning. Infärgning i villis yttersta cellager med syncytiotrofoblaster är dock alltid negativt Med dessa resurser kan en tämligen säker diagnos sättas enligt principen: Komplett mola Partiell mola Missed abortion Diploid Triploid Diploid p57-negativ p57-positiv p57-positiv Ofostrig Fostrig Fostrig Histologi vid Mola hydropa förändringar med svullna villi cisternformationer (acellulära) i en del villi trofoblastproliferation trofoblastinklusioner Proliferation ses i villösa trofoblaster och (ff.a.) i extravillösa trofoblaster men ej i implanta-tionsceller. Proliferationsnivån ger ingen skillnad i prognos Komplett mola hydatidosa Kompletta molor är genetiskt diploida med allt kärn-dna av paternellt ursprung. Foster och amnionhinna förekommer ej, men vaskulära korionvilli kan återfinnas i tidiga fall. Fostret går under före etablering av fungerande cirkulation. Mikroskopiskt ses med tiden en väl utvecklad hydatiform omvandling av alla villi med ödem och cisternbildning samt circumferent trofoblasthyperplasi med cytologisk atypi

34 Vid mycket tidigt utrymd mola (före graviditetsvecka 12) ses däremot mycket subtila förändringar. polyploida villi av normal storlek cellulärt myxoitt stroma med karyorrhexis lätt till måttlig trofoblasthyperplasi slumpmässigt eller cirkumferent. Proliferation ses i villösa trofoblaster och (framför allt) i extravillösa trofoblaster men ej i implantationsceller eller syncytiotrofoblaster. Proliferationsnivån ger ingen skillnad i prognos Partiell mola hydatidosa Partiella molor är oftast genetiskt triploida, med fokal hydatidiform omvandling av placentavilli och spår av eller förekomst av foster, som dock oftast går under i tidig graviditet. Vid partiella molor förekommer en fungerande villös cirkulation 73 Två storlekspopulationer av villi. Omväxlande förstorade ödematösa (inte så rundade som vid komplett mola) resp. små villi ofta fibröst omvandlade som vid missed abortion. En del av villi med cisterner, mindre prominent än vid komplett mola. Vågiga, oregelbundna villikanter, ibland trofoblastiska invaginationer som bildar körtelrörslikande formationer i tvärsnitt, inklusioner och stora dilaterade, tomma endotelklädda stromala utrymmen. Trofoblasthyperplasin, ofta syncytiotrofoblaster, mindre markerad med lite eller ingen atypi jfr m. komplett mola. Ev. foster/fosterdelar kvar, kärnförande erytrocyter kan ses under v. 8-11(-12). Mer specificerade genetiska undersökningar med PCR-teknik kan dessutom visa kromosomuppsättningen i förhållande till föräldrarna samt identifiera avvikande molara graviditeter, t. ex. hereditär biparenteral komplett mola.. Detta kan göras på paraffinbäddat material

35 Partiell mola HE Partiell mola p57kip 34

36 Kompletterande analyser Flera analyser kan konfirmera en misstanke på mola hydatidosa. P57 immunohistokemi Ploidi STR gentypning En analys som kan konfirmera komplett mola, men inte skilja mellan partiell mola och normal graviditet. En analys som kan konfirmera en triploid graviditet, dock inte skilja mellan paternell eller maternell triploidi. En molekylär analys som kan skilja mellan paternellt och maternellt DNA, och kan ge ett definitivt svar angående andel av maternell och paternell uppsättning. Kan också skilja mellan gestationellt och icke-gestationellt koriocarcinom Svårigheterna att skilja en komplett mola från en partiell med enbart mikroskopi illustreras av en studie som gjordes av patologer som var specialintresserade av trofoblastsjukdomar. Diagnoserna överensstämde helt enbart i 35 av 50 fall (70%) Invasiv mola Makroskopiskt ter sig detta oftast som en invasiv hemorragisk nodulus, där perforationsrisk finns. Histologisk diagnos kan inte ställas på endometrieskrap enbart, utan material från hysterektomi eller material från extrauterin spridning t.ex. lungbiopsi behövs. Detta är den vanligaste formen av GTN, och den ses efter komplett mola i 10-15% 76. Majoriteten av fallen inträffar inom 6 månader efter utrymningen av en mola. I 20-40% ses extrauterin spridning, ex vaginala metastaser och enstaka lungmetastaser på upp till 2 cm kan förkomma. Cellerna har således metastatisk kompetens, men tillväxtregleringen fungerar fortfarande. Andra metastaslokaler är sällsynta. Även en invasiv mola kan vara självläkande, men 3-4% har rapporterats utveckla sig till koriocarcinom Mikroskopiskt karaktäriseras den invasiva molan av myometrieinvasion samt av varierande grad av hyperplasi av villi med både cyto- och syncytiotrofoblaster, eller extrauterin lokalisation. Den bibehåller villösa strukturer både i primärtumör och eventuella metastaser. Den hydropa uppsvullnaden är mindre uttalad. Vid sparsam förekomst av villi finns risk för felaktig koriocarcinomdiagnos. Andra histologiska differentialdiagnoser är placenta increta eller percreta Koriocarcinom Gestationellt koriocarcinom är makroskopiskt mörkröd och hemorragisk med varierande mängd nekros och har både cyto- och syncytiotrofoblaster, men saknar till skillnad från den invasiva molan villösa strukturer. Tumören kan även uppstå i cervix eller tuba samt infiltrera djupt och orsaka perforation. Endast 40% av fallen kan diagnostiseras från skrap. Koriocarcinom uppkommer efter partus (25%) (i enstaka fall efter mycket lång tid), 35

37 fosterdöd/spontanabort (25%), ektopisk graviditet (5%) eller vanligast från en komplett mola (45%). Vid koriocarcinom har man att göra med högmaligna celler med snabb tillväxt och mycket uttalad metastaseringstendens. I mycket sällsynta fall bildas koriocarcinom de novo i ovariet och möjligen i andra lokaler; s k "icke-gestationellt koriocarcinom", som inte innehåller något manligt genetiskt material Makroskopi: En till fler hemorragiska välavgränsade noduli i myometriet, ev. ut i kaviteten, med central blödning med nekros och omgivande tumörvävnad. Många bitar från periferin kan behövas. Histologi: Extensiv central blödning och nekros med ett bräm av tumörceller ses ofta. Gräns mot omgivande vävnad är avgränsad expansile. Tumören bildar inget eget stroma eller egna kärl, därför ses i stället prominent kärlinvasion, ofta med tumörtromber. Många bitar kan behövas från den perifera kanten p.g.a dominerande blödning. Bifasisk/bilaminär blandning av lager med syncytiotrofoblaster (måste finnas med) som ofta omger cytotrofoblaster och ev. mindre mängd intermediära trofoblaster. Den ena komponenten kan dominera. Vanligen signifikant cellatypi, ibland uttalad/bisarr atypi med klumpigt ojämnt kromatin och multipla nukleoler samt många mitoser, ofta atypiska. I bakgrunden ses vanligen en del deciduavandling och Aria Stella fenomen. I mer än 50 % ses förstorade ovarier med theca-luteincystor. Monomorf bild, kan vara svår att differentiera. När cytotrofoblaster och intermediära trofoblaster dominerar simuleras lågt differentierad cancer. I mycket sällsynta fall kan koriocarcinom ses i 3:e trimestern som ett hårt svåravgränsat blekt infarktliknande område centralt i placenta. Förekomst av villi talar annars mot koriocarcinom 77. Immunhistokemi: Alla celler strikt cytokeratin+. Diffus hcg+ ses sällan, eller aldrig, i andra tumörer än koriocarcinom. Ca 50 % är PLAP+. Är ibland positiv i EMA till skillnad från embryonal cancer, seminom och gulesäckstumör 81. Övrigt: Några få fall med in situ cancer har noterats i villösa trofoblaster. Syncytiotrofoblaster ses ibland i andra tumörer, ex. blandade ickegestationella könscellstumörer. Icke-gestationella koriocarcinom är mycket sällsynta och kan ses i uterus och ovarier. De differentieras ur somatiska celler och kan histologiskt inte skiljas från gestationella koriocarcinom. För att skilja mellan gestationellt och icke-gestationellt koriocarcinom krävs molekyläranalys som t ex STR genotypning för att demonstrera förekomst av icke-maternellt DNA. Det är viktigt att diagnostisera dessa fall, då de har betydligt sämre prognos och kan kräva annan behandling

38 11.4 Placental site trophoblastic tumor (PSTT) PSTT består huvudsakligen av cytotrofoblaster som stammar från extravillösa intermediära trofoblaster. Denna tumörform innehåller, till skillnad från koriocarcinom, få multinukleära syncytiotrofoblaster, vilket kan förklara låg, eller avsaknad av, hcg-produktion. Differentialdiagnostiken kan ibland vara svår gentemot sarkom, särskilt leiomyosarkom. Om man med molekylärbiologiska metoder kan påvisa paternellt DNA kan sarkom uteslutas. 95% föregås av en fullgången graviditet. 90% uppträder med benignt förlopp medan 10% är högmaligna och svårbehandlade. PSTT uppvisar en monofasisk bild med intermediära trofoblaster och cytotrofoblaster utan signifkant syncytiotrofoblastkomponent. Oftast är diagnosen lätt i hysterektomipreparat, men svår i skrapmaterial. Tumören är oftast inte hemorragisk och innehåller endast små eventuella nekroser. I avancerade fall kan kärlinväxt ses. Tumörstråk och -förband infiltrerar mellan muskeltrådar (inte bara mellan buntarna) liknande en normal implantation, mer än koriocarcinom. Den innehåller olika kärnformer med riklig cytoplasma, en del mångkärniga celler som kan likna syncytiotrofoblaster, med prominent nukleol, och består huvudsakligen av intermediära trofoblaster, med färre, spridda cyto- och syncytiotrofoblaster. Utbredd deposition av fibrinoitt material är karakteristiskt Invasion av blodkärlsväggarna från periferin är karakteristiskt, kan ersätta hela väggen. Vanligen finns inga villi men decidua och Aria-Stellas fenomen kan ses. Tumören kan vara multifokal och har tendens till ett polypöst växtsätt. Maligna fall har ofta större massor och stråk med celler och tenderar at ha klar, snarare än amfofil, cytoplasma. Nekroser är mer utbredda, och det finns fler mitoser. De benigna formerna innehåller i medel 2, max 5 mitoser/10 Hpf, de maligna = >5 mitoser/10 Hpf (1-2-5(-50)/10Hpf och benign ETT om MIB1 index < 10% 83. Atypiska mitoser kan ses i båda. Vid initial misstanke om koriocarcinom med prov efter påbörjad cytostatikabehandling kan man i kvarvarande tumörmaterial se behandlingsorsakad cellatypi. Tumörena är oftast diploida. Immunhistokemi: Inhibin+, (CK18+), hpl+, (mel-cam+), Ki67(MIB1)<10 % +. Keratin+. Pancytokeratin+. De flesta intermediära trofoblaster är hpl+, endast ett fåtal hcg+ (syncytiotrofoblaster), jämfört med koriocarcinom. Flerkärniga celler, motsvarande syncytiotrofoblaster är ibland positiva för hpl och nästan alltid 37

39 för hcg. Dock kan dominerande hcg ses i ca 15% av fallen, då liknar histologin mer ett koriocarcinom Differentialdiagnoser: Koriocarcinom (blandningar kan förekomma), den relativa proportionen av hcg och hpl kan vara till hjälp. Skrap från implantationsstället utan identifierbara villi kan likna PSTT, ff.a. exaggerated implatation site som består av stora nästen med intermediära celler, ofta mångkärniga, som infiltrerar decidua och ytligt i myometriet. Ingen makroskopisk massa kan dock ses. Placental/ Implantation site nodule. ETT, lågt differentierad cancer, epiteloitt leiomyosarkom (hpl, CK), klarcellscancer utan körtelbildning och uttalat hyaliniserad skivepitelcancer från cervix. Parametrar som bör anges i PAD-svar: Tumörstorlek Kärlinvasion Mitosfrekvens Hysterektomi bör göras tidigt i förloppet. De högmaligna varianterna förefaller mindre cytostatikakänsliga än koriocarcinomen Epiteloid trofoblasttumör (ETT) Histologi: Nodulär välavgränsad tumör med fokal infiltration i periferin. Relativt uniform/monomorf population av mononukleära celler, intermediära trofoblaster i nästen och stråk och massa bestående av celler intimt förknippade med eosinofilt, fibrillärt, hyalinliknande material (typ IV collagen) och nekros, vilket kan simulera keratin. Nekroserna är omgivna av viabel tumör. Det är typiskt med små blodkärl centralt i tumörnästena och fokal förkalkning. Antal mitoser är 0-9/10 Hpf, medel 2. Apoptotiska celler förekommer diffust. Omgivande lymfocyter Differentialdiagnoser: PSTT pga mindre storlek och pleomorfi, växer nodulärt i mer avgränsade härder. (jfr PSTT är diffust hpl och MelCAM+) Påträffas ofta i cervix och kan förväxlas med hyaliniserande skivepitelcancer. Immunhistokemi: AE1/3+, CK18+, EMA+, E-cadherin+, inhibin+ (20-80%). Trofoblastmarkörer som hpl, hcg och MelCam (CD146) är endast fokalt positiva, fokalt PLAP och hpl men starkt för E-cadherin och epidermal growth factor receptor. (hcg?) Ki67-index %

40 11.6 Benigna förändringar Placental site nodule and plaque Histologi: Benign, välavgränsad härd eller plaque bestående av hyaliniserad stromavävnad med intermediära trofoblaster. Oftast bifynd i endometrieeller endocervikalt skrap. Storleken är mellan 4-10 mm och en central nekros kan ses. Fokal atypi kan påvisas, dock är kromatinet ofta oskarpt. Immunohistokemi: Lågt Ki-67 index (<8%), positiv reaktion med antikroppar mot p63. Till skillnad från epitelioid trofoblasttumör ser man negativ cyklin E reaktion Exaggerated placental (implantation) site (EPS) Icke-neoplastisk överdrift av normal implantationsprocess som ses i 1,6 % av aborter i fösta trimestern. EPS hittas ofta med omogna villi och många invasionstrofoblaster (hpl+, hcg-, Ki67-) i endometriet och ytliga myometriet med mycket atypier. Den växer runt endometriekörtlar och muskelfibrer men destruerar ej och är blandad med inflammatoriska celler, glattmuskelceller, decidua och fibrinoidt material, samt oftast även med villi Minimal eller ingen proliferation (MIB1/Ki67 < 10 %)

41 12. TVILLINGRAVIDITET MED MOLA OCH ETT NORMALT FOSTER En tvillinggraviditet bestående av en mola och ett normalt foster är ovanligt och förekommer endast i 1/ graviditeter 87. På ultraljud ses en cystiskt omvandlad placenta åtskild från ett foster med normalt utseende och med normal placenta 88. Omkring 50% av dessa graviditeter har föregåtts av fertilitetsbehandling 18. Maternella komplikationer som ökad risk för blödning, preeklampsi och sena missfall gör dessa graviditeter till en obstetrisk utmaning 88,89. Risken för att utveckla GTN är omkring 20%. Det rör sig nästan alltid om en CHM. Risken att utveckla GTN stiger inte med graviditetslängden Det största materialet (n=77) har rapporterats från Charing Cross 87. I det materialet födde 38% av de kvinnor som valde att genomföra graviditeten levande barn. Graviditetslängden var i median 35 veckor. Vid the World Congress on Gestational Trophoblastic Disease uppdaterades materialet från Charing Cross (n=90). Femtioen kvinnor fullföljde graviditeten och födde 29 levande barn (57%), 20 fick missfall och 2 barn var dödfödda. Tjugosju procent (24/90) utvecklade GTN. Från andra centra med mindre material rapporteras högre siffror för GTN Fall med tvillingraviditet med mola och ett normalt foster skall diskuteras i referensgruppen och i multidisciplinär konferens. 40

42 13. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS Före och vid behov även efter eventuell lokal multidisciplinär konferens skall fallet diskuteras i nationell telefon/videokonferens (se kapitel 18). Handläggningen får inte fördröjas, vid behov får extraordinarie konferenser sammankallas. Förslag deltagare: Gynekolog Gynonkolog, ev. allmänonkolog, subspecialiserad radioterapeut, obstetriker Radiolog/ultraljudsdiagnostiker Patolog Vid behov: Neurokirurg, thoraxkirurg, genetiker Förslag patientgrupper: Pat som sviktar på sedvanliga cytostatikaregimer Pat med spridd sjukdom mer än till lunga Fall av GTN efter graviditet utan mola Tvillinggraviditet med mola och normalt foster Recidiv PSTT, ETT I nationella telefon/videokonferenserna med referensgruppen diskuteras och utvärderas även okomplicerade fall (se kapitel 19). 41

43 14. PRIMÄR BEHANDLING 14.1 Behandling av mola Oavsett uterusstorlek skall en komplett blåsmola utrymmas med vacuumexaeres och ultraljudskontroll. Medicinsk utrymning bör undvikas vid komplett mola, då det är förenat med högre risk för kemoterapi, sannolikt p.g.a. högre andel inkompletta utrymningar 93. Vid behov induceras cervixmognad preoperativt med prostaglandin. Det finns farhågor att långvarig inverkan av prostaglandin kan öka risken för tumörembolisering. Vid partiell mola med fosterstorlek >12 veckor görs en tvåstegsabort enligt lokala rutiner 19. Uteruskontraherande medel bör ej ges före avslutad utrymning. Användning av dessa medel medför större risk för utveckling av GTN 19. Rikliga blödningar kan tillstöta. Blod skall alltid finnas i beredskap Ingreppet skall p.g.a. risken för stora blödningar antingen utföras av en erfaren gynkirurg eller skall en sådan finnas i närheten Patienter som är Rh-negativa skall ha Rh-profylax. Preparat ska alltid skickas till PAD med frågeställningen komplett eller partiell mola och begäran om snabbsvar. En sen utrymning av en komplett mola kan i mycket sällsynta fall kompliceras av: akut andningsinsufficiens, hypertyreotisk storm preeklampsi. En del patienter med mycket höga hcg-nivåer har tekaluteincystor på grund av LH-liknande effekt av hcg. Om cystorna på grund av sin storlek orsakar symtom kan man via ultraljudsledd punktion aspirera cystvätskan. Generellt avråds från upprepade utrymningar men i utvalda fall med hcg <5000 IE/L kan det vara indicerat 40. Kontroll med gynekologisk undersökning och ultraljud efter 4 veckor Behandling av GTN Kvarstående förhöjda hcg-värden signalerar förekomst av invasiv mola eller koriocarcinom. Ibland kan man dock vare sig kliniskt, röntgenologiskt eller histopatologiskt verifiera förekomsten av tumör. Diagnoskriterier anges under

44 Risk för att utveckla GTN efter CHM beroende på hcg före utrymning hcg Odds ratio 95% konf int p > ,3 0,49-4,11 n.s. > ,0 1,02-15,3 0,05 > ,9 1,34-17,1 0,01 > ,3 1,44-19,3 0,01 > ,4 1,42-21,1 0,01 Berkowitz, RS, et al. ISSTD World Congress XVII 2013 Risk för behandling för GTN UK Åldersintervall CHM Beh CHM % beh PHM Beh PHM % beh < , , , , , , , , , , , , , Totalt , ,1 Savage et al Koriocarcinom är en högmalign tumör, som obehandlad leder till döden inom veckor till månader. Tidig mikrometastasering utesluter strålbehandling och kirurgi som primära behandlingsmetoder. Tumören är mycket cytostatikakänslig och numera botas de flesta och kan återgå till ett fullständigt normalt liv med bibehållen fertilitet. Vid "placental site trophoblastic tumor" (PSTT) rekommenderas hysterektomi med pelvin lymfkörtelutrymning/sampling tidigt i förloppet om inte utbredd metastasering föreligger 95. Dessa patienter skall diskuteras i referensgruppen. Fertilitetsbevarande kirurgi kan i speciella fall övervägas även om erfarenheterna begränsar sig till enstaka fall Kemoterapin anpassas beroende på riskpoäng, för lågriskpatienter oftast enbart metotrexatbehandling och för högriskpatienter kombinationskemoterapi i komplicerade regimer. För kvinnor som inte önskar bibehålla fertilitet kan hysterektomi vara ett alternativ för att förkorta behandlingstiden. För patienter med metastaserande PSTT skall högiskregim med EMA-EP övervägas 40. Vid hcg-värden > IE/L är det osannolikt att singeldrogbehandling leder till remission varför kombinationskemoterapi bör övervägas

45 Lågriskfall Metotrexat i.m. alternerande med folsyra alternativt metotrexat p.o. med cykellängd i båda fallen 14 dagar (se bilaga 1 för regimbeskrivningar). Om patienten inte tål metotrexat, eller om det är kontraindicerat, ges daktinomycin (Cosmegen R ) i.v. i fem dagar, cykellängd 14 dagar (bilaga 1). Vid förekomst av stora vätskemängder (i cystor eller i form av ascites eller pleuravätska) skall metotrexat undvikas och daktinomycin i stället användas. Sextio procent av patienterna går i komplett respons vid behandling med parenteralt metotrexat. Man bör beakta en viss risk för blödning under första cytostatikabehandlingen. GOG-0275 är en pågående studie som randomiserar lågriskpatienter till primär behandling med daktinomycin i.v. versus parenteralt metotrexat. Patienter, där allt gått planenligt, får tre konsoliderande cykler efter normaliserat hcg-värde. Återfallsrisken halveras med tre jämfört med två konsoliderande behandlingar Monitorering S-hCG mäts (1 gång/vecka). S-hCG-värdet skall före varje cykel minst ha halverats. Vid användning av parenteralt givet metotrexat kan man räkna med att 50% har normaliserade hcg-värden inom 50 dagar Terapisvikt Man kan räkna med att cirka 60% av patienterna går i komplett respons på metotrexat 100. Vid Charing Cross behandlades patienter med metotrexat, 311 (56%) fullföljde metotrexatbehandlingen, 99 (18%) gick över till daktinomycin och 145 (26%) till EMA-CO. Alla 555 gick i komplett remission 101. Om terapisvikt vid metotrexat (otillfredsställande halveringstid, platå eller stegrad hcg-kurva) går man över till till daktinomycin i.v. i fem dagar, cykellängd 14 dagar om hcg är 300 IE/L (bilaga 1). 44

46 Om terapisvikten inträffar vid höga hcg-värden (>300 IE/L) går man direkt över till EMA-CO (bilaga 1). Om terapisvikt uppstår även efter övergång till daktinomycin går man över till EMA/CO Högriskfall Förstahandsalternativ är kombinationskemoterapi med EMA/CO 40 (bilaga 1). Om man får problem med benmärgsdepression kan man lägga till G-CSF 102 (bilaga 1). Samma kriterier gäller för hcg-nedgång som för lågriskgruppen. Tre cykler ges med normaliserat hcg-värde. För patienter med lever- eller hjärnmetastaser gäller fyra konsoliderande cykler 40. För patienter med koriocarcinom som diagnostiseras post partum, skall U- hcg eller S-hCG på barnet kontrolleras i sex månader för att utesluta transplacentär metastasering 63. I rapporterade fall har barnen insjuknat vid median 1 månads ålder (0-5mån) 103, Intratekal behandling För patienter i högriskgruppen utan påvisade cerebrala metastaser bör intratekal behandling i tillägg till EMA/CO övervägas (bilaga 1). Tre cykler om negativ serum/likvorkvot för hcg. Detta tillämpas vid Charing-Cross 105 men inte vid alla skandinaviska centra Ultrahögriskfall Patienter med mycket avancerad trofoblastsjukdom brukar räknas som ultrahögriskfall. Detta gäller patienter med risk score 12 p, hjärn- och levermetastaser, utbredd metastasering till lunga eller långt tidsintervall från senast kända graviditet (>2.8 år) 106, 107. Dessa patienter har större risk att dö av blödningskomplikationer vid behandlingsstart, och även att utveckla cytostatikaresistens. I dessa fall rekommenderas att behandlingen påbörjas akut (även helger) då dessa patienter snabbt kan försämras. Behandlingen bör då inledas med sk induktionsbehandling med lågdos EP (bilaga 1), för att minska risken för blödningskomplikationer och dödsfall vid behandlingsstart. Tidiga dödsfall har vid Charing Cross minskat från 7% till 0,7% (p=0,0058) sedan man infört induktionsbehandlingen. Vid den fortsatta behandlingen kan man överväga EP-EMA istället för EMA-CO 36 (bilaga 1). Patienter med utbredd lungmetastasering kan utveckla respiratorisk insufficiens som ofta leder till dödsfall. Tecken på dålig prognos är dyspné, anemi, pulmonell hypertension, cyanos, mediastinalt engagemang, bilateral pleuravätska och att över 50% av lungorna är engagerade på lungröntgen. I en rapport avled alla kvinnor som krävde respiratorvård 108. Vid hjärnmetastaser bör kirurgi övervägas vid blödning, okontrollerat ödem eller för restlesioner efter kemoterapi 105. Vid manifesta hjärnmetastaser är det oftast lämpligt att inleda behandlingen med Etoposid och cisplatin i låg dos (bilaga 1) i kombination med dexametason 105. Efter induktionsbehandling ges modifierad EMA/CO med 45

47 högre metotrexat- och leukovorindos (bilaga 1). OBS monitorering av njuroch leverfunktion. Eftersom antalet högriskfall i Sverige är mycket lågt, ofta inte ens ett fall/år, rekommenderas att omhändertagandet av dessa centraliseras till ett ställe i landet, för att uppnå mesta möjliga kompetens och erfarenhet av dessa patienter Placental site trophoblastic tumor/epiteloid trofoblasttumör PSTT/ETT handläggs beroende på stadium och riskfaktorer. Den starkaste prognostiska faktorn är intervallet mellan orsakande graviditet och sjukdomsdebut. Hysterektomi med lymfkörtelutrymning rekommenderas för stadium I (begränsad till uterus) som debuterar inom 4 år efter senast kända graviditet. Kombinationskemoterapi med EP/EMA används vid metastatisk sjukdom. Patienter som debuterar efter 4 år har mycket dålig prognos och kombinationskemoterapi efterföljd av högdoskemoterapi kan övervägas efter eventuell kirurgi. Stadium I utan riskfaktorer kirurgi enbart Stadium I med riskfaktorer kirurgi + kemoterapi Stadium II-IV kemoterapi ± kirurgi Alla fall av PSTT/ETT skall diskuteras vid multidisciplinär konferens och i referensgruppen. 46

48 15. UPPFÖLJNING 15.1 Uppföljning av mola hydatidosa Gynekologisk undersökning och ultraljud efter 4 veckor. S-hCG tas varannan vecka. Vid platå eller stigande värden kontrolleras S-hCG varje vecka. Man fortsätter tills S-hCG-värdena vid två tillfällen varit normala. Patienter med tillförlitligt diagnostiserade partiella molor behöver därefter ingen ytterligare S-hCG kontroll. Övriga patienter med molor kontrolleras med månatliga prover i 6 månader. 12% av kompletta molor utvecklar GTN jämfört med 1% av partiella. Risken för recidiv om man spontant normaliserat hcg är 1:426 för kompletta och 1:3306 för partiella molor 109. Risk för recidiv efter spontan normalisering av hcg Efter komplett mola Efter partiell mola Månader Risk Månader Risk 0 1: : : : : : : : : : : : : : : Coyle, C. et al. ISSTD World Congress XVIII, Chicago Uppföljning av GTN (persisterande trofoblastsjukdom) S-hCG mäts varannan vecka upp till 6 månader efter avslutad behandling. Varje månad upp till 2 år, var tredje månad upp till 5 år. Femtio procent av recidiven inträffar inom 3 månader. Inom 5 år har 98% av recidiven inträffat

49 Det kan ta upp till 2 år innan radiologiska fynd normaliseras. Risk för recidiv efter behandling av GTN. 60 recidiv inträffade bland 1708 behandlade patienter (3,5%) 101 Tid till recidiv (månader) Antal Kumulativ % > Lågrisk 35/1397 (2,5%), överlevnad efter vidare behandling 100% Högrisk 25/311 (8,0%), överlevnad efter vidare behandling 91% 15.3 Preventivmetoder och graviditet En oplanerad graviditet ruinerar möjligheterna att monitorera sjukdomen med hcg-mätningar. Pålitlig antikonception är således nödvändigt. Bestämning av S-progesteron kan vara till hjälp för att differentiera en eventuell ny graviditet från recidiv. Progesteron>10ng/ml var i en studie associerat till viabel graviditet i 97% 110. En amerikansk studie har visat att incidensen av GTN minskade bland patienter, som fått p-piller insatt omedelbart 111. En aktuell genomgång av Charing Cross material, där man följt patienter med CHM, visar ingen förhöjd risk för GTN med modern hormonell antikonception 112. Rekommendationen är i första hand p-piller under alla faser av sjukdomen. Ingenting talar heller emot kopparspiral eller gestagenspiral Följande graviditeter En ny graviditet efter en mola kan rekommenderas tidigast efter avslutad hcg-monitorering (se ovan) och efter GTN när man haft stabilt negativa hcg-värden i ett år. En ny graviditet under kontrollperioden är inget skäl för avbrytande. Graviditetsutfallet efter CHM, PHM och GTN skiljer sig inte från normala utfallet i befolkningen. Efter kemoterapi för GTN är risken för dödföddhet 1,5% jämfört med 0,8% i normalbefolkningen. Siffrorna grundar sig på data från USA, Japan, Storbritannien och Sverige ,117. Varje följande graviditet skall kontrolleras med ultraljud i tidig graviditet (vecka 8-9) och S-hCG eller U-hCG med känslig metod (25 IU/L) skall analyseras 6 veckor efter partus. Vecka 3 efter partus har 99% av patienterna normaliserat S-hCG 118. Risken att utveckla en ny mola för den som tidigare haft en molagraviditet är ca 1% och för den som haft 2 molor 13%. Risken för en mola i följande 48

50 graviditet om man haft två konsekutiva molor är 20%. Efter 3 molor anses chansen för en normal graviditet vara liten. En svensk registerstudie fann en risk på 0,4% för en mola i följande graviditet med en tidigare mola 117. I det brittiska registret fann man 0,6% risk för mola i direkt påföljande graviditet och 1% totalt. Risken är 4 gånger större efter CHM jämfört med PHM 119. Vid upprepade molagraviditer skall man misstänka hereditär bakgrund. Det är viktigt att de erbjuds möjligheten att få kontakt med genetisk och reproduktionsmedicinsk enhet för diskussion av möjliga alternativ 16. Det finns åtminstone ett lyckat fall av äggdonation till en kvinna med upprepade molagraviditeter med heriditär bakgrund (Sunde, L. föreläsning SSGO 2012) Graviditetsutfall i nästa graviditet efter mola beroende på ålder Ålder Ett barn Flerbörd Ektopisk Dödfödd Aborter Mola Totalt Molarisk < : : : : : : : Totalt :68 Savage P. ISSTD World Congress XVII, Chicago

51 16. BEHANDLING AV KEMORESISTENT SJUKDOM EFTER EMA-CO ELLER ÅTERFALL Åtta procent av högriskpatienter får recidiv jämfört med 2,5% av lågriskpatienter. Cirka 20% av högriskpatienterna (riskpoäng 7) går inte i komplett remission på EMA/CO eller får recidiv, men prognosen är ändå mycket god och 75-80% svarar på ytterligare behandling 36. All behandling av kemoresistent sjukdom efter EMA/CO eller återfall skall diskuteras på nationell telefon/videokonferens och lokal multidisciplinär konferens och second opinion från Charing Cross bör inhämtas. Innan man går över till second-line -kemoterapi bör man överväga om kvarvarande lesion(er) är kirurgiskt åtkomliga. Radioterapi kan vara ett alternativ i vissa fall. Cyklofosfamid-vinkristin (CO i EMA/CO) kan ersättas med etoposid och cisplatin (EMA-EP) med full hydrering och magnesiumtillskott (Bilaga 1). EMA-EP är betydligt mer benmärgstoxisk än EMA-CO och benmärgsstimulerande behandling bör alltid ges 120. Ett annat alternativ är TE-TP (bilaga 1)som har betydligt mindre biverkningar än EMA-EP 121. Ytterligare alternativ kan diskuteras inom referensgruppen. Högdoskemoterapi med benmärgstransplantation kan vara aktuell i speciella fall

52 17. SENEFFEKTER AV BEHANDLINGEN Charing-Cross har uppdaterat sin databas vad gäller sekundära tumörer och samlat data från 1900 patienter och drygt kvinnoår. Metotrexat enbart ökar inte risken för sekundära maligniteter, medan behandling med daktinomycin kan vara förenat med en ökad risk (RR ~1,4). Behandling med EMA-CO ökar inte risken, delvis beroende på minskad risk för bröst- och lungcancer. Lång behandlingstid med annan kombinationskemoterapi är associerad med en ökad risk (RR ~1,5). I totalmaterialet fanns en ökad risk för melanom SIR 2,2 (1,1-1,4), meningiom 4,4 (1,4-13,5) och leukemi 4,5 (2,0-1,1), men totalt sett var SIR 1,1 (0,9-1,3) ff.a. p.g.a. av ovan nämnda minskade risk för bröst- och lungcancer 101. Kemoterapi tidigarelägger menopausålder ff.a. hos patienter som behandlas med EMA-CO och i högre ålder. Seneffekter hos patienter som behandlats med kemoterapi för GTN är sällsynta. Fyra stora undersökningar där man följt sammanlagt graviditeter hos kvinnor som tidigare cytostatikabehandlats för trofoblastsjukdom visar att graviditetsutfallet vad det gäller levande födda barn, missbildningar, spontanaborter etc. inte skiljer sig från resultaten i normalmaterial i respektive länder (USA, England, Kina, Turkiet) Cirka 83 % kvinnor lyckas bli gravida utan någon ökad risk för medfödda missbildningar

53 18. PSYKOSOCIALT OMHÄNDERTAGANDE REHABILITERING Det finns få studier som adresserar psykosociala symptom hos patienter med trofoblastsjukdom, liksom hur dessa ska omhändertas. Ängslan och oron över sjukdomen och risken för återfall är stor men kvinnorna oroar sig också över risken att inte kunna få barn. Dessa känslor blandas med sorg, hopplöshet och nedstämdhet/depression Många känner sig ensamma och isolerade eftersom sjukdomen är ovanlig och kunskapen ofta bristfällig, både i allmänhet men också bland vårdpersonal. Man beskriver tillståndet som en chock, när en tid av glädjefylld förväntan går över i en sorg över ett förlorat barn och en behandlingskrävande sjukdom. Hela processen upplevs traumatisk. Man beskriver också oro och rädsla för att bli gravid igen, samtidigt som man är stressad över att behöva vänta flera månader upp till ett år på ett nytt graviditetsförsök Flam et al. har visat att psykiska sequele är mycket vanligt förekommande (19/22) 1/2 och 5 år efter lyckade behandlingar 131. Wentzel et al. har även studerat de psykosociala effekterna på partnern 129. Det är alltså viktigt att beakta hela familjesituationen. Utöver ovan beskrivna faktorer, kan ovissheten om behandlingslängden öka kvinnans stress. Tillfällena för provtagning samt resultatet av hcg-analyserna får ofta stort fokus för kvinnan, då dessa är en markör för behandlingsresultat och ibland terapibyte 132. Många vill gärna få hjälp av stödgrupper i samhället för att få tillgång till information och få en större förståelse för molagraviditet. Andra föredrar individuella samtal då man tycker att förtroligheten är viktigast. För några innebär stödgrupper enbart ytterligare negativa känslor, särskilt när man talar med kvinnor som det gått bra för. Kvinnor som tidigare har barn eller blir gravida efter en molagraviditet, återhämtar sig snabbare 133. Då målgruppen är liten, jämfört med andra diagnoser, har vårdpersonal på vissa kliniker hjälpt kvinnor att komma i kontakt med andra kvinnor med liknande erfarenhet. Engagemang av en kontaktsjuksköterska/motsvarande så tidigt som möjligt är viktigt för kompletterande informationssamtal samt samordning av behandlingar, återbesök och vid behov hjälp från kringspecialiteter som kurator, dietist och sjukgymnast. Vid dessa samtal ges en möjlighet för kontaktsjuksköterskan att fånga upp eventuella behandlingsbiverkningar samt kvinnans psykiska tillstånd. Under fortsatt rådgivning ges stöd och information kring kvinnans egenvård, där lättare fysisk aktivitet är en viktig del för hennes välbefinnande. Regelbundna kontakter med kontaktsjuksköterskan efter givna behandlingar ger kvinnorna en trygghet och skapar möjlighet att inleda samtal om oro och ängslan, likaväl som att kunna ge hopp och struktur inför framtiden. För information om nutrition etc. (se vårdprogrammet för epitelial ovarialcancer) 52

54 19. OMVÅRDNADSASPEKTER 19.1 Biverkningar Kemoterapi för lågriskfall ges vanligen polikliniskt och har få biverkningar. Cirka 2% av patienterna utvecklar slemhinnepåverkan framför allt i munnen, ögonirritation, pleuritliknande smärta vid lungmetastaser eller intermittenta buksmärtor vid metotrexatbehandling 134. Metotrexat kan även ge leverpåverkan som kan kräva regimbyte. Kombinationskemoterapi vid högriskfall samt vid terapisvikt ges inneliggande. Dessa kombinationer kan ge betydande biverkningar. Akuta biverkningar är illamående, trötthet, yrsel och nedsatt infektionsförsvar. Actinomycin-D och framförallt EMA/CO ger tillfälligt håravfall. Vid utbredd lungmetastasering kan respiratorisk insufficiens utvecklas på grund av tumörens svar på behandling

55 20. PALLIATIV VÅRD Enbart ett fåtal patienter med GTN befinner sig i ett obotligt sjukdomsförlopp och därmed i behov av särskild vård med speciell hänsyn till familj och barn. Teambaserad specialiserad palliativ vård kan ges i hemmet eller på specialiserade palliativa slutenvårdsenheter, beroende på patientens behov och önskemål. Se särskilt vårdprogram för palliativ vård. 54

56 21. UNDERLAG FÖR NIVÅSTRUKTURERING Eftersom de gestationella trofoblastsjukdomarna är sällsynt förekommande kommer varje gynekolog, gyn-onkolog och patolog att se ett fåtal fall under sin aktiva tid. Detta gör att det är svårt att få någon erfarenhet av handläggningen av dessa sjukdomar. I t.ex. Storbritannien och Nederländerna har man valt olika modeller för att centralisera handläggningen av trofoblastsjukdomarna. I England gjordes en överenskommelse 1973 mellan the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists och the Department of Health National Comissioning Group om att registrera och monitorera alla fall av gestationell trofoblastsjukdom vid tre centra. Behandling görs vid två av dessa (Charing Cross Hospital Trophoblastic Disease Center, London och the Sheffield Trophoblastic Disease Center, Sheffield). Denna starka centralisering i Storbritannien gör att man har en enorm erfarenhet och är världsledande vad gäller handläggningen av patienter med gestationella trofoblastsjukdomar. Alla hcg-analyser är centraliserade och görs med ett egenutvecklat RIA-test med polyklonala antikroppar. Analyserna är kostnadsfria för remittenterna så snart patienten registrerats. I Holland bildades the Dutch Working Party on Trophoblastic Disease De upprätthåller ett register och har en rådgivande funktion. Deltagande i registret och utnyttjande av rådgivningen är frivillig, och handläggningen och behandlingen av patienterna sker vid respektive sjukhus. Man strävar efter att centralisera behandlingen till några universitetssjukhus. Man erbjuder också hcg-analyser med ett egenutvecklat RIA-test med polyklonala antikroppar. Grundat på de mycket goda erfarenheterna av centralisering av vården av trofoblastsjukdomar i Storbritannien och Nederländerna föreslår vi följande modell för nivåstrukturering av vården av trofoblastsjukdomar. Vi tror att Storbritannien har den bästa organisationen, men en så stark centralisering som man har i Storbritannien skulle sannolikt vara svår att genomföra i Sverige. Vi tror att en organisation liknade den holländska skulle kunna genomföras. Vi föreslår bildandet av en referensgrupp med deltagare representerande gynonkologiska enheterna vid universitetssjukhusen och kvinnokliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset samt representanter för patologi, bild- och funktionsmedicin och labmedicin. Ett kvalitetsregister upprättas för trofoblastsjukdomar med möjlighet för att följa och utvärdera hcg-diagram. Behandling och uppföljning av okomplicerade molagraviditeter sker på respektive kvinnoklinik. Alla kvinnokliniker erbjuds möjlighet att anmäla inträffade fall till referensgruppen och kvalitetsregistret. Referensgruppen har en fast återkommande telefon/videokonferenstid där man diskuterar nya fall och fall under uppföljning eller behandling. Kvinnokliniker som har fall anmälda eller är intresserade kan delta i konferenserna och på så sätt få stöd och hjälp i bedömningen av sina egna fall och även ta del av diskussionerna vid rapporteringen och bedömningen av övriga fall. Fall av GTN handläggs med stöd av referensgruppen på enheter för gynekologisk onkologi vid Regionsjukhus (i Stockholm handläggs fallen vid Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset). 55

57 Ultrahögriskfall centraliseras till en enhet. Det rör sig endast om enstaka fall per år. hcg-analyserna bör standardiseras och endast utföras vid speciella enheter. Detta är en förutsättning för att kunna jämföra hcg-kurvor mellan olika patienter från olika delar av landet. 56

58 22. KVALITETSINDIKATORER OCH MÅLNIVÅER För lågriskfall av GTN skall den cancerspecifika 5-årsöverlevnaden vara 100% För högriskfall av GTN skall den cancerspecifika 5-årsöverlevnaden vara >90% Alla fall av GTD skall registreras i ett kommande nationellt kvalitetsregister Alla fall av GTD skall anmälas till och diskuteras i den nationella referensgruppen (se kapitel 18) Komplicerade fall skall diskuteras i lokal multidisciplinär konferens (se kapitel 10) Patienter med GTN skall utredas och starta behandling inom 2 veckor Alla patienter med GTD skall få tillgång till kontaktsjuksköterska eller motsvarande med tydligt definierat uppdrag och koordinerande funktion inom respektive verksamhet 57

59 23. KVALITETSREGISTER Ett kvalitetsregister skall skapas inom INCA-systemet. Alla fall av GTD skall registreras. Registret bör byggas för att vara kompatibelt med ett planerat europeiskt trofoblastregister. Registret skall kunna generera lin-log diagram för hcg-värdena och innehålla ett beslutsstöd grundat på utvärdering av kurvan. 58

60 24. FÖRSLAG TILL FÖRDJUPNING 24.1 Litteratur Flam, F. Gestational trophoblastic disease in Sweden. Epidemiological and clinical studies. Doktorsavhandling, Stockholm FIGO Oncology Committee. FIGO committee report: FIGO staging for gestational trophoblastic neoplasia Int J Gynecol Obstet:77, (2002). Ngan HY, Odicino F, Creasman WT, Beller U, Quinn MA,Heintz AP et al. Gestational trophoblastic neoplasia. FIGO 26th annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Int J Gynaecol Obstet 95, (2006). Ngan S, Seckl MJ. Gestational trophoblastic neoplasia management: an update. Curr Opin Oncol:19, (2007). Gestational Trophoblastic Disease 3rd Edition. Editors Hancock BW, Seckl MJ, Berkowitz RS, Cole LA (2009).. Havsteen H, Jochumsen K, Leth Maroun L, Neumann G, Niemann I, Sunde L (2009). Trofoblastsygdomme. DOMMEguideline pdf. Seckl M, Sebire NJ, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. Lancet 376, (2010). Seckl MJ, Sebire NJ, Fisher RA, Golfier F, Massuger L, Sessa C, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Clinical practice guidelines. Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 24, Suppl 6, vi39-50 (2013). Froeling F.E.M., Seckl, M.J. Gestational trophoblastic tumours: An update for Curr Oncol Rep 16, 408 (2014) Kurman RJ (ed.): Blaustein s Pathology of the Female Genital Tract. Sixth edition. Springer Verlag 2011 ISBN Gestational trophoblastic disease. Diagnostic and molecular genetic pathology. E. Hui P. Springer, 2012 ISBN

61 24.2 Relevanta länkar disease 60

62 25. REFERENSER 1 Dykewicz, C. A. et al. Summary of the Guidelines for Preventing Opportunistic Infections among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 33, , doi: / (2001). 2 Salehi, S., Eloranta, S., Johansson, A. L., Bergstrom, M. & Lambe, M. Reporting and incidence trends of hydatidiform mole in Sweden Acta oncologica 50, , doi: / x (2011). 3 Flam, F., Lundstrom-Lindstedt, V. & Rutqvist, L. E. Incidence of gestational trophoblastic disease in Stockholm County, European journal of epidemiology 8, (1992). 4 Joneborg, U., Marions, L. Current clinical features of complete and partial hydatiform mole in Sweden. The Journal of reproductive medicine 58, in press (2013). 5 Tham, B. Gestational trophoblastic disease in the Asian population of Northern England and North Wales. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology 110, , doi: /s (03)01913-x (2003). 6 Fukunaga, M., Ushigome, S. & Endo, Y. Incidence of hydatidiform mole in a Tokyo hospital: a 5-year (1989 to 1993) prospective, morphological, and flow cytometric study. Hum Pathol 26, (1995). 7 Jeffers, M. D., O'Dwyer, P., Curran, B., Leader, M. & Gillan, J. E. Partial hydatidiform mole: a common but underdiagnosed condition. A 3-year retrospective clinicopathological and DNA flow cytometric analysis. International journal of gynecological pathology : official journal of the International Society of Gynecological Pathologists 12, (1993). 8 Vree, M., ten Kate-Booij, M., Lok, C., Massuger, L., van trommel, N., Sweep, F. Risks of vagina metastases in GTN. ISSTD Word Congress XVII, Chicago (2013). 9 Savage, P. Brain metastases in GTT update on incidence, management and outcome. ISSTD Word Congress XVII, Chicago (2013). 10 Horowitz, N. S., Goldstein, D. P. & Berkowitz, R. S. Management of gestational trophoblastic neoplasia. Seminars in oncology 36, , doi: /j.seminoncol (2009). 11 Vree, M. Lung metastases in gestational trophoblastic disease. ISSTD Word Congress XVII, Chicago (2013). 12 Lawler, S. D. et al. Genetic studies of complete and partial hydatidiform moles. Lancet 2, 580 (1979). 13 Niemann, I., Petersen, L. K., Hansen, E. S. & Sunde, L. Differences in current clinical features of diploid and triploid hydatidiform mole. 61

63 BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology 114, , doi: /j x (2007). 14 Murdoch, S. et al. Mutations in NALP7 cause recurrent hydatidiform moles and reproductive wastage in humans. Nature genetics 38, , doi: /ng1740 (2006). 15 Parry, D. A. et al. Mutations causing familial biparental hydatidiform mole implicate c6orf221 as a possible regulator of genomic imprinting in the human oocyte. American journal of human genetics 89, , doi: /j.ajhg (2011). 16 Williams, D., Hodgetts, V. & Gupta, J. Recurrent hydatidiform moles. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 150, 3-7, doi: /j.ejogrb (2010). 17 Sebire, N. J. et al. Risk of partial and complete hydatidiform molar pregnancy in relation to maternal age. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology 109, (2002). 18 Petignat, P., Vassilakos, P. & Campana, A. Are fertility drugs a risk factor for persistent trophoblastic tumour? Human reproduction 17, (2002). 19 NICE Guidelines (CG154). Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management Stenman, U. H., Alfthan, H. & Hotakainen, K. Human chorionic gonadotropin in cancer. Clinical biochemistry 37, , doi: /j.clinbiochem (2004). 21 Sturgeon, C. M. et al. Differences in recognition of the 1st WHO international reference reagents for hcg-related isoforms by diagnostic immunoassays for human chorionic gonadotropin. Clinical chemistry 55, , doi: /clinchem (2009). 22 Harvey, R. A. et al. Differences in total human chorionic gonadotropin immunoassay analytical specificity and ability to measure human chorionic gonadotropin in gestational trophoblastic disease and germ cell tumors. The Journal of reproductive medicine 55, (2010). 23 Sturgeon, C. M. & Viljoen, A. Analytical error and interference in immunoassay: minimizing risk. Annals of clinical biochemistry 48, , doi: /acb (2011). 24 Stenman, U. H. Standardization of assays for human chorionic gonadotropin. Clinical chemistry 50, , doi: /clinchem (2004). 25 Curry, S. L., Hammond, C. B., Tyrey, L., Creasman, W. T. & Parker, R. T. Hydatidiform mole: diagnosis, management, and long-term followup of 347 patients. Obstetrics and gynecology 45, 1-8 (1975). 26 Fowler, D. J., Lindsay, I., Seckl, M. J. & Sebire, N. J. Routine preevacuation ultrasound diagnosis of hydatidiform mole: experience of more than 1000 cases from a regional referral center. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of 62

64 Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 27, 56-60, doi: /uog.2592 (2006). 27 Joneborg, U. & Marions, L. Current clinical features of complete and partial hydatidiform mole in Sweden. The Journal of reproductive medicine 59, (2014). 28 Soto-Wright, V., Bernstein, M., Goldstein, D. P. & Berkowitz, R. S. The changing clinical presentation of complete molar pregnancy. Obstetrics and gynecology 86, , doi: / (95) V (1995). 29 Mangili, G. et al. Clinical presentation of hydatidiform mole in northern Italy: has it changed in the last 20 years? American journal of obstetrics and gynecology 198, 302 e , doi: /j.ajog (2008). 30 Hou, J. L., Wan, X. R., Xiang, Y., Qi, Q. W. & Yang, X. Y. Changes of clinical features in hydatidiform mole: analysis of 113 cases. The Journal of reproductive medicine 53, (2008). 31 Coukos, G. et al. Complete hydatidiform mole. A disease with a changing profile. The Journal of reproductive medicine 44, (1999). 32 Gemer, O., Segal, S., Kopmar, A. & Sassoon, E. The current clinical presentation of complete molar pregnancy. Archives of gynecology and obstetrics 264, (2000). 33 Berkowitz, R. S., Goldstein, D. P. & Bernstein, M. R. Natural history of partial molar pregnancy. Obstetrics and gynecology 66, (1985). 34 Czernobilsky, B., Barash, A. & Lancet, M. Partial moles: a clinicopathologic study of 25 cases. Obstetrics and gynecology 59, (1982). 35 Soper, J. T., Mutch, D. G., Schink, J. C., American College of, O. & Gynecologists. Diagnosis and treatment of gestational trophoblastic disease: ACOG Practice Bulletin No. 53. Gynecologic oncology 93, , doi: /j.ygyno (2004). 36 Alifrangis, C. et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic neoplasia: good outcomes with induction low-dose etoposidecisplatin and genetic analysis. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 31, , doi: /jco (2013). 37 Papadopoulos, A. J. et al. Twenty-five years' clinical experience with placental site trophoblastic tumors. The Journal of reproductive medicine 47, (2002). 38 Sebire, N. J. & Lindsay, I. Current issues in the histopathology of gestational trophoblastic tumors. Fetal and pediatric pathology 29, 30-44, doi: / (2010). 39 Schmid, P. et al. Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours: a retrospective observational study. Lancet 374, 48-55, doi: /s (09) (2009). 63

65 40 Seckl, M. J., Sebire, N. J. & Berkowitz, R. S. Gestational trophoblastic disease. Lancet 376, , doi: /s (10) (2010). 41 Shih, I. M. & Kurman, R. J. Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. The American journal of surgical pathology 22, (1998). 42 Hamazaki, S. et al. Epithelioid trophoblastic tumor: morphological and immunohistochemical study of three lung lesions. Hum Pathol 30, (1999). 43 Shen, D. H. et al. Coexisting epithelioid trophoblastic tumor and choriocarcinoma of the uterus following a chemoresistant hydatidiform mole. Archives of pathology & laboratory medicine 127, e , doi: / (2003)127<e291:cettac>2.0.co;2 (2003). 44 Fadare, O., Parkash, V., Carcangiu, M. L. & Hui, P. Epithelioid trophoblastic tumor: clinicopathological features with an emphasis on uterine cervical involvement. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc 19, 75-82, doi: /modpathol (2006). 45 Palmer, J. E., Macdonald, M., Wells, M., Hancock, B. W. & Tidy, J. A. Epithelioid trophoblastic tumor: a review of the literature. The Journal of reproductive medicine 53, (2008). 46 Li, J. et al. Epithelioid trophoblastic tumor: a clinicopathological and immunohistochemical study of seven cases. Medical oncology 28, , doi: /s (2011). 47 Masselli, G. & Gualdi, G. MR imaging of the placenta: what a radiologist should know. Abdominal imaging 38, , doi: /s (2013). 48 Dhillon, T. et al. Value of whole body 18FDG-PET to identify the active site of gestational trophoblastic neoplasia. The Journal of reproductive medicine 51, (2006). 49 Nieves, L., Hoffman, J., Allen, G., Currie, J. & Sorosky, J. I. Placentalsite trophoblastic tumor with PET scan-detected surgically treated lung metastasis. International journal of clinical oncology 13, , doi: /s (2008). 50 Chang, T. C. et al. The role of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in gestational trophoblastic tumours: a pilot study. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 33, , doi: /s (2006). 51 Elsayes, K. M. et al. Imaging of the placenta: a multimodality pictorial review. Radiographics : a review publication of the Radiological Society of North America, Inc 29, , doi: /rg (2009). 52 Baird, A. M., Beckly, D. E. & Ross, F. G. The ultrasound diagnosis of hydatidiform mole. Clinical radiology 28, (1977). 64

66 53 Jauniaux, E. & Nicolaides, K. H. Early ultrasound diagnosis and follow-up of molar pregnancies. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 9, 17-21, doi: /j x (1997). 54 Johns, J., Greenwold, N., Buckley, S. & Jauniaux, E. A prospective study of ultrasound screening for molar pregnancies in missed miscarriages. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 25, , doi: /uog.1888 (2005). 55 Kirk, E., Papageorghiou, A. T., Condous, G., Bottomley, C. & Bourne, T. The accuracy of first trimester ultrasound in the diagnosis of hydatidiform mole. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 29, 70-75, doi: /uog.3875 (2007). 56 Lindholm, H. & Flam, F. The diagnosis of molar pregnancy by sonography and gross morphology. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 78, 6-9 (1999). 57 Sebire, N. J., Rees, H., Paradinas, F., Seckl, M. & Newlands, E. The diagnostic implications of routine ultrasound examination in histologically confirmed early molar pregnancies. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 18, , doi: /j x (2001). 58 Zhou, Q., Lei, X. Y., Xie, Q. & Cardoza, J. D. Sonographic and Doppler imaging in the diagnosis and treatment of gestational trophoblastic disease: a 12-year experience. Journal of ultrasound in medicine : official journal of the American Institute of Ultrasound in Medicine 24, (2005). 59 Timmerman, D. et al. Color Doppler imaging is a valuable tool for the diagnosis and management of uterine vascular malformations. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 21, (2003). 60 Araujo Junior, E. et al. Diagnosis of ovarian metastasis from gestational trophoblastic neoplasia by 3D power Doppler ultrasound and dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging: case report. Case Rep Oncol 5, , (2012). 61 Zhou, Y., Lu, H., Yu, C., Tian, Q. & Lu, W. Sonographic characteristics of placental site trophoblastic tumor. Ultrasound Obstet Gynecol, 41, (2013). 62 Seckl, M. J. et al. Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 24 Suppl 6, vi39-50, doi: /annonc/mdt345 (2013). 63 Flam, F., Lundstrom, V. & Silfversward, C. Choriocarcinoma in mother and child. Case report. British journal of obstetrics and gynaecology 96, (1989). 65

67 64 Oncology, F. C. o. G. Current FIGO staging for cancer of the vagina, fallopian tube, ovary, and gestational trophoblastic neoplasia. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 105, 3-4 (2009). 65 Ronnett, B. M., DeScipio, C. & Murphy, K. M. Hydatidiform moles: ancillary techniques to refine diagnosis. International journal of gynecological pathology : official journal of the International Society of Gynecological Pathologists 30, , doi: /pgp.0b013e3181f4de77 (2011). 66 Vang, R. et al. Diagnostic reproducibility of hydatidiform moles: ancillary techniques (p57 immunohistochemistry and molecular genotyping) improve morphologic diagnosis. The American journal of surgical pathology 36, , doi: /pas.0b013e31823b13fe (2012). 67 Fukunaga, M. et al. Interobserver and intraobserver variability in the diagnosis of hydatidiform mole. The American journal of surgical pathology 29, (2005). 68 Niemann, I., Hansen, E. S. & Sunde, L. The risk of persistent trophoblastic disease after hydatidiform mole classified by morphology and ploidy. Gynecologic oncology 104, , doi: /j.ygyno (2007). 69 Castrillon, D. H. et al. Discrimination of complete hydatidiform mole from its mimics by immunohistochemistry of the paternally imprinted gene product p57kip2. The American journal of surgical pathology 25, (2001). 70 Fukunaga, M. Immunohistochemical characterization of p57(kip2) expression in early hydatidiform moles. Hum Pathol 33, , doi: /hupa (2002). 71 Jeffers, M. D., Richmond, J. A. & Smith, R. Trophoblast proliferation rate does not predict progression to persistent gestational trophoblastic disease in complete hydatidiform mole. International journal of gynecological pathology : official journal of the International Society of Gynecological Pathologists 15, (1996). 72 WHO classification of tumour of female reproductive organs. 4th edn, (IARC, 2014). 73 Szulman, A. E. & Surti, U. The syndromes of hydatidiform mole. II. Morphologic evolution of the complete and partial mole. American journal of obstetrics and gynecology 132, (1978). 74 Murphy, K. M., McConnell, T. G., Hafez, M. J., Vang, R. & Ronnett, B. M. Molecular genotyping of hydatidiform moles: analytic validation of a multiplex short tandem repeat assay. The Journal of molecular diagnostics : JMD 11, , doi: /jmoldx (2009). 75 Howat, A. J. et al. Can histopathologists reliably diagnose molar pregnancy? Journal of clinical pathology 46, (1993). 76 Lurain, J. R. & Brewer, J. I. Invasive mole. Seminars in oncology 9, (1982). 66

68 77 Hui, P. Gestational Trophoblastic Disease: Diagnostic and Molecular Genetic Pathology. (Humana press, New York, 2012). 78 Kurman, R. J. e. Blaustein s Pathology of the Female Genital Tract. (Springer Verlag, 2011). 79 Oladipo, A. et al. Nongestational choriocarcinoma arising from a primary ovarian tumour. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology 114, , doi: /j x (2007). 80 Park, S. H., Park, A., Kim, J. Y., Kwon, J. H. & Koh, S. B. A case of non-gestational choriocarcinoma arising in the ovary of a postmenopausal woman. J Gynecol Oncol 20, , doi: /jgo (2009). 81 Mao, T. L., Kurman, R. J., Huang, C. C., Lin, M. C. & Shih Ie, M. Immunohistochemistry of choriocarcinoma: an aid in differential diagnosis and in elucidating pathogenesis. The American journal of surgical pathology 31, , doi: /pas.0b013e318058a529 (2007). 82 Niehans, G. A., Manivel, J. C., Copland, G. T., Scheithauer, B. W. & Wick, M. R. Immunohistochemistry of germ cell and trophoblastic neoplasms. Cancer 62, (1988). 83 Shih, I. M. & Kurman, R. J. Ki-67 labeling index in the differential diagnosis of exaggerated placental site, placental site trophoblastic tumor, and choriocarcinoma: a double immunohistochemical staining technique using Ki-67 and Mel-CAM antibodies. Hum Pathol 29, (1998). 84 Allison, K. H., Love, J. E. & Garcia, R. L. Epithelioid trophoblastic tumor: review of a rare neoplasm of the chorionic-type intermediate trophoblast. Archives of pathology & laboratory medicine 130, , doi: / (2006)130[1875:ettroa]2.0.co;2 (2006). 85 Young, R. H., Kurman, R. J. & Scully, R. E. Placental site nodules and plaques. A clinicopathologic analysis of 20 cases. The American journal of surgical pathology 14, (1990). 86 Shih, I. M. & Kurman, R. J. The pathology of intermediate trophoblastic tumors and tumor-like lesions. International journal of gynecological pathology : official journal of the International Society of Gynecological Pathologists 20, (2001). 87 Sebire, N. J. et al. Outcome of twin pregnancies with complete hydatidiform mole and healthy co-twin. Lancet 359, , doi: /s (02) (2002). 88 Steller, M. A. et al. Clinical features of multiple conception with partial or complete molar pregnancy and coexisting fetuses. The Journal of reproductive medicine 39, (1994). 89 Matsui, H., Sekiya, S., Hando, T., Wake, N. & Tomoda, Y. Hydatidiform mole coexistent with a twin live fetus: a national collaborative study in Japan. Human reproduction 15, (2000). 67

69 90 Seckl, M. J. et al. Increased gestational age at evacuation of a complete hydatidiform mole: does it correlate with increased risk of requiring chemotherapy? The Journal of reproductive medicine 49, (2004). 91 Niemann, I., Fisher, R., Sebire, N., Wells, M., Short, D., Tidy, J., Hancock, B., Coleman, R., Savage, P.,Seckl, M. Update on UK outcomes for women with twin pregnancies comprising a complete hydatidiform mole (CHM) and normal co-twin. ISSTD World Congress XVII, Chicago (2013). 92 Massardier, J. et al. Twin pregnancy with complete hydatidiform mole and coexistent fetus: obstetrical and oncological outcomes in a series of 14 cases. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 143, 84-87, doi: /j.ejogrb (2009). 93 Tidy, J. A. et al. Gestational trophoblastic disease: a study of mode of evacuation and subsequent need for treatment with chemotherapy. Gynecologic oncology 78, , doi: /gyno (2000). 94 Savage, P. M. et al. The relationship of maternal age to molar pregnancy incidence, risks for chemotherapy and subsequent pregnancy outcome. Journal of obstetrics and gynaecology : the journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology 33, , doi: / (2013). 95 Hassadia, A. et al. Placental site trophoblastic tumour: clinical features and management. Gynecologic oncology 99, , doi: /j.ygyno (2005). 96 Machtinger, R. et al. Placental site trophoblastic tumor: outcome of five cases including fertility preserving management. Gynecologic oncology 96, 56-61, doi: /j.ygyno (2005). 97 Saso, S. et al. Placental site trophoblastic tumours and the concept of fertility preservation. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology 119, ; discussion 374, doi: /j x (2012). 98 McGrath, S. et al. The management and outcome of women with post-hydatidiform mole 'low-risk' gestational trophoblastic neoplasia, but hcg levels in excess of IU l(-1). British journal of cancer 102, , doi: /sj.bjc (2010). 99 Lybol, C. et al. Relapse rates after two versus three consolidation courses of methotrexate in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecologic oncology 125, , doi: /j.ygyno (2012). 100 Hancock, B. The UK experience with MTX-FA for treatment of lowrisk GTN. ISSTD Word Congress XVII, Chicago (2012). 101 Savage, P. Follow up and long term health issues after treatment for GTN. ISSTD World Congress, Chicago (2013). 102 Hartenbach, E. M., Saltzman, A. K., Carter, J. R. & Twiggs, L. B. A novel strategy using G-CSF to support EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic disease. Gynecologic oncology 56, , doi: /gyno (1995). 68

70 103 Blohm, M. E. & Gobel, U. Unexplained anaemia and failure to thrive as initial symptoms of infantile choriocarcinoma: a review. European journal of pediatrics 163, 1-6, doi: /s (2004). 104 Sebire, N. J., Lindsay, I., Fisher, R. A. & Seckl, M. J. Intraplacental choriocarcinoma: experience from a tertiary referral center and relationship with infantile choriocarcinoma. Fetal and pediatric pathology 24, (2005). 105 Newlands, E. S. et al. Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. The Journal of reproductive medicine 47, (2002). 106 Bower, M. et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 15, (1997). 107 Powles, T. et al. The significance of the time interval between antecedent pregnancy and diagnosis of high-risk gestational trophoblastic tumours. British journal of cancer 95, , doi: /sj.bjc (2006). 108 Bakri, Y. N. et al. Pulmonary metastases of gestational trophoblastic tumor. Risk factors for early respiratory failure. The Journal of reproductive medicine 39, (1994). 109 Coyle, C., Short, D., Dayal, L., Horsley, L., Sebire, N., Kaur, B.,, Harvey, R., Savage, P., Seckl, M. Frequency of persistent gestational trophoblastic disease (PTD) after spontaneous normalisation of hcg following a hydatidiform molar (HM) pregnancy. ISSTD World Congress XVII, Chicado (2013). 110 Rodriguez, G. C. et al. Serum progesterone for the exclusion of early pregnancy in women at risk for recurrent gestational trophoblastic neoplasia. Obstetrics and gynecology 84, (1994). 111 Berkowitz, R. S., Goldstein, D. P., Marean, A. R. & Bernstein, M. Oral contraceptives and postmolar trophoblastic disease. Obstetrics and gynecology 58, (1981). 112 Braga, A., Short, D., Maesta, I., Savage, P., Harvey, R., Seckl, M. Modern hormonal contraception use before hcg remission does not increase the risk of persistent trophoblastic disease following complete hydatiform mole. (2913). 113 Gaffield, M. E., Kapp, N. & Curtis, K. M. Combined oral contraceptive and intrauterine device use among women with gestational trophoblastic disease. Contraception 80, , doi: /j.contraception (2009). 114 Garrett, L. A., Garner, E. I., Feltmate, C. M., Goldstein, D. P. & Berkowitz, R. S. Subsequent pregnancy outcomes in patients with molar pregnancy and persistent gestational trophoblastic neoplasia. The Journal of reproductive medicine 53, (2008). 69

71 115 Matsui, H. et al. Outcome of subsequent pregnancy after treatment for persistent gestational trophoblastic tumour. Human reproduction 17, (2002). 116 Sebire, N. J. et al. Risk of recurrent hydatidiform mole and subsequent pregnancy outcome following complete or partial hydatidiform molar pregnancy. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology 110, (2003). 117 Joneborg, U. et al. Hydatidiform mole and subsequent pregnancy outcome: a population-based cohort study. American journal of obstetrics and gynecology 211, 681 e , doi: /j.ajog (2014). 118 by Cortés-Charry, R., Corredor, N., García, N., Fernández, J., Salazar, A., Fargioni, M. Human chorionic gonadotropin regression in non molar pregnancy: A preliminary study. ISSTD Word Congress XVII, Chicago (2013). 119 Fisher, R. Risk of recurrent hydatiform mole after complete or partial molar pregnancy. ISSTD Word Congress XVII, Chicago (2013). 120 Newlands, E. S., Mulholland, P. J., Holden, L., Seckl, M. J. & Rustin, G. J. Etoposide and cisplatin/etoposide, methotrexate, and actinomycin D (EMA) chemotherapy for patients with high-risk gestational trophoblastic tumors refractory to EMA/cyclophosphamide and vincristine chemotherapy and patients presenting with metastatic placental site trophoblastic tumors. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 18, (2000). 121 Wang, J. et al. Salvage chemotherapy of relapsed or high-risk gestational trophoblastic neoplasia (GTN) with paclitaxel/cisplatin alternating with paclitaxel/etoposide (TP/TE). Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 19, , doi: /annonc/mdn181 (2008). 122 Giacalone, P. L., Benos, P., Donnadio, D. & Laffargue, F. High-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for refractory metastatic gestational trophoblastic disease. Gynecologic oncology 58, , doi: /gyno (1995). 123 Berkowitz, R. S., Bernstein, M. R., Laborde, O. & Goldstein, D. P. Subsequent pregnancy experience in patients with gestational trophoblastic disease. New England Trophoblastic Disease Center, The Journal of reproductive medicine 39, (1994). 124 Rustin, G. J. et al. Pregnancy after cytotoxic chemotherapy for gestational trophoblastic tumours. British medical journal 288, (1984). 125 Song, H. Z., Wu, P. C., Wang, Y. E., Yang, X. Y. & Dong, S. Y. Pregnancy outcomes after successful chemotherapy for choriocarcinoma and invasive mole: long-term follow-up. American journal of obstetrics and gynecology 158, (1988). 70

72 126 Ayhan, A., Ergeneli, M. H., Yuce, K., Yapar, E. G. & Kisnisci, A. H. Pregnancy after chemotherapy for gestational trophoblastic disease. The Journal of reproductive medicine 35, (1990). 127 Woolas, R. P. et al. Influence of chemotherapy for gestational trophoblastic disease on subsequent pregnancy outcome. British journal of obstetrics and gynaecology 105, (1998). 128 Wenzel, L., Berkowitz, R., Robinson, S., Bernstein, M. & Goldstein, D. The psychological, social, and sexual consequences of gestational trophoblastic disease. Gynecologic oncology 46, (1992). 129 Wenzel, L. B., Berkowitz, R. S., Robinson, S., Goldstein, D. P. & Bernstein, M. R. Psychological, social and sexual effects of gestational trophoblastic disease on patients and their partners. The Journal of reproductive medicine 39, (1994). 130 Garner, E., Goldstein, D. P., Berkowitz, R. S. & Wenzel, L. Psychosocial and reproductive outcomes of gestational trophoblastic diseases. Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology 17, (2003). 131 Flam, F., Magnusson, C., Lundstrom-Lindstedt, V. & von Schoultz, B. Psychosocial impact of persistent trophoblastic disease. Journal of psychosomatic obstetrics and gynaecology 14, (1993). 132 Lok, C. A., Donker, M., Calff, M. M., Massuger, L. F. & Ansink, A. C. Psychologic impact of follow-up after low-risk gestational trophoblastic disease. The Journal of reproductive medicine 56, (2011). 133 Stafford, L., McNally, O. M., Gibson, P. & Judd, F. Long-term psychological morbidity, sexual functioning, and relationship outcomes in women with gestational trophoblastic disease. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 21, , doi: /igc.0b013e c04 (2011). 134 McNeish, I. A. et al. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment with low-dose methotrexate and folinic acid from 1992 to Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 20, (2002). 71

73 26. ARBETSGRUPPEN Arbetsgruppen har bildats på initiativ av Arbetsgruppen för Tumörkirurgi (Tumör-ARG) inom Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG). Arbetsgruppens deltagare har utsetts av chefen för de Gynonkologiska enheterna i respektive sjukvårdsregion. Arbetsgruppen har knutit till sig eller adjungerat företrädare för andra specialiteter Medlemmar Sammankallande: Thomas Högberg, docent, Avdelningen för cancerepidemiologi, Lunds Universitet, Lund, thomas.hogberg@med.lu.se Kristina Aglund, överläkare, Onkologiska kliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå, kristina.aglund@vll.se Ulrika Joneborg, biträdande överläkare, Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, ulrika.joneborg@karolinska.se Anjila Koul, överläkare, med dr, Onkologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund, anjila.koul@skane.se, anjila.koul@med.lu..se Tommy Leijon, överläkare, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset, Linköping, tommy.leijon@lio.se Åsa Lindström, specialistläkare, Kvinnokliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, asa.lindstrom@vgregion.se Bengt Tholander, överläkare, med dr, Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Upp-sala, bengt.tholander@akademiska.se Anna de Flon överläkare, Kvinnosjukvården,, Östersunds sjukhus, Östersund, anna.deflon@regionjh.se Åsa Åkesson specialistläkare, Kvinnokliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, asa.e.akesson@vgregion.se Ditte Tengvall, kurator, Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset, Örebro, ditte.tengvall@orebroll.se Agneta Rönnqvist, kontaktsjuksköterska, Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, agneta.ronnqvist@karolinska.se 26.2 Adjungerade författare Labmedicin Brita Larsson, överläkare, Avdelningen för klinisk kemi, Universitetssjukhuset, Linköping, brita.larsson@lio.se 72

74 Ahmed Omran, specialistläkare, Avdelningen för klinisk kemi, Universitetssjukhuset, Lin-köping, Patologi Anna Måsbäck, överläkare, Avdelningen för Patologi, Skånes Universitetssjukhus, Lund, Joseph Carlsson, docent, Institutionen för Laboratoriemedicin, Avdelningen för Patologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Nikos Papadogiannakis, docent, Institutionen för Laboratoriemedicin, Avdelningen för Patologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Bilddiagnostik Elisabeth Epstein, docent, överläkare, specialist inom gynekologisk ultraljudsdiagnostik, Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Gunnar Lindblom, Bild- och funktionsmedicin, Universitetssjukhuset, Linköping, Henrik Leonardt, Bild- och funktionsmedicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, Genetik Catarina Lundin, docent, överläkare, Klinisk genetik, Labmedicin, Region Skåne/Lunds Universitet, Omvårdnad, psykosocialt Karin Bergmark, docent, överläkare, Onkologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, Anna Hallberg, kontaktsjuksköterska, Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, 73

75 BILAGA 1 CYTOSTATIKAREGIMER Regimerna är kopierade från regimbeskrivningar från Karolinska Universitetssjukhuset och Linköpings universitetssjukhus och skall ses som exempel. Lokala variationer förekommer. 74

76 75

77 76

78 77

79 78

80 79

81 80

82 81

83 82

84 83

85 84

86 85

87 86

88 87

89 88

90 89

91 90

92 91

93 92

94 93

95 94

96 95

97 96

98 97

99 98

100 99

101 100

102 101

103 102

104 103

105 104

106 105

107 106

108 107

109 108

110 109

111 110

112 111

113 112

114 113

115 114

116 115

117 116

118 117

119 118

120 119

121 120

122 121

123 Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. 122