Paroxysmal Nokturn Hemoglobinuri (PNH) 26 April Peter Johansson Sektionen för hematologi Uddevalla sjukhus samt Sahlgrenska Universitetssjukhus

Transkript

1 Paroxysmal Nokturn Hemoglobinuri (PNH) 26 April 2016 Peter Johansson Sektionen för hematologi Uddevalla sjukhus samt Sahlgrenska Universitetssjukhus

2 PNH en fascinerande triad! 07:00 09:00 12:00 15:00 19:00 Hemolytisk anemi Hemoglobinuri Intravaskulär hemolys - symtom - buksmärtor - dysfagi - erektil dysfunktion -svår trötthet Tromboser - Budd-Chiari - cerebrala - ~ 50% patients - fatal hos 33% Benmärgssvikt Aplastisk Anemi - föregår ofta PNH - selekterar för PNH klon Brett spektra av sjukdomsmanifestationer Livskvaliten (QoL) påtagligt nedsatt Svårt att prediktera akuta exacerbationer

3 Svåra komplikationer Tromboser Hepatisk Cerebral Dermal Mesenterisk Blödningar Njurinsufficiens Pulmonell Hypertension Hillmen P, et a. N Engl J Med 1995;333:

4 Symtom dödsorsak Trombos 60% 40-60% Dyspné 66% Njurpåverkan 65% 8-18% Buksmärta 57% Anemi 100% Fatigue 96% Hemoglobinuri 26% Dysfagi 41% Impotens 47% Pulm hypertension 45%?

5 Förekomst Ovanlig sjukdom men antagligen underdiagnostiserad Yorkshire incidens 1.3 milj/inv o år, prevalens 15.9/milj, 25% PNH-klon>51%, Finland prevalens 8-10/milj invånare. I Sverige ca 70 kända fall Förväntad överlevnad 15 år, 35% dör inom 5 år Medelålder? I studierna ca 40 år, ingen könsskillnad Hill A-pers.communication Porkka K-pers communication Hillmen NEJM 1995

6 Patogenes 1. Mutation, förvärvad, i stamcell 2. Brist på GPI-ankare 3. Avsaknad CD55 och CD 59 på cellytan 4. Inget skydd mot MAC (det aktiverade komplementsystemets slutsteg) 5. Erytrocyter hemolyserar 6. Hemolys NO-brist - multiorganpåverkan

7 Effekter av CD59 brist PNH erytrocyter är känsliga för lysering av det terminala komplementsystemet Kronisk hemolys Lyserar erytrocyter med CD59 brist Förkortad halveringstid av erytrocyter i cirkulationen PNH leukocyter lyserar ej Normal halveringstid i cirkulationen CD59 brist gör trombocyter hyperaktiva Rosse et al. Hematology 2004 (1): 48.

8 Effekter av hemolys Hemolys leder till fritt hemoglobin i plasma och konsumtion av NO. Hemolys leder till fritt arginas i plasma, arginas bryter ner arginin Argininbrist leder till minskad produktion av NO Kato GJ et al British Journal of Haematology 2009: Låga NO-halter påverkar glatt muskulatur och leder till dysfagi, buksmärta, impotens och trombos, vasokonstriktion leder till pulmonell hypertension

9 Indikationer för PNH-testning (1) Hemoglobinuri/ökad mängd plasmahemoglobin Oförklarlig hemolys ffa i kombination med Järnbrist Buksmärtor, sväljningssvårigheter Tromboser Granulocytopeni/trombocytopeni

10 Indikationer för PNH-testning (2) Tromboser med ovanlig lokalisation Hepatiska (Budd-Chiari) Andra abdominella ex porta-, mjält, -mesent. Cerebrala Oförklarlig cytopeni Benmärgssvikt Misstänkt AA eller hypoplastisk anemi Refraktär cytopeni med unilinjär dysplasi Andra cytopenier med okänd etiologi

11 Kriterier för diagnostik vid PNH Flödescytometri GPI-AP brist på erytrocyter och granulocyter Hematologiska och biokemiska markörer Hb, LPK, TPK etc, retikulocyter, LD, bilirubin, haptoglobin Benmärgsundersökning aspirat, biopsi, cytogenetik Parker et al Blood 2005 Richards et al Clin Lab Med 2007

12 Klassifikation av PNH Klassisk PNH PNH i association med annan specificerad benmärgssjukdom ffa aplastisk anemi, MDS eller myelofibros Subklinisk PNH ej tecken till hemolys men detekterad i samband med AA, MDS

13 Kväveoxid (NO) NO kraftfull kärldilaterare samt relaxerar glatt muskulatur Vid låga nivåer NO-kärlkonstriktion Exvis isosorbidmononitrat (vid angina pectoris) bildar NO som ger kärldilatation

14 Njurpåverkan Njursvikt dödsorsak hos 8-18% av PNHpatienter Njurskada antagligen sekundärt till fritt hemoglobin

15 End Organ Damage Kronisk njursvikt ofta underdiagnostiserad vid PNH 1-8 Upprepad exponering av fritt hemoglobin ger njurskada 9 Tromboser bidrar till end organ damage: hjärna, lever. Lungor, njurar, GI, ögon 1,4,10-14 Mikrovaskulära tromboser är vanligt i njurarna hos PNH patienter med kronisk njurinsufficiens. 2,15 1. Nishimura, Medicine, Clark, Blood, Hill, Blood, Rosse, Int J Hematol, Hillmen, ASH 2007 abstract 6. Mulopulos, Am J Roentgenol, Rimola, Br J Radiol, Tanaka, J Comput Assist Tomogr, Nath, Kidney Int, Audebert, J Neurol, Rother, JAMA, Roubidoux, Abdom Imaging, Mathieu, Blood, Scheurle, Int Ophthalmol, Brodsky, Hematology - Basic Principles and Practices, 2005

16 Pulmonell hypertension (PHT) PHT är en vanlig komplikation vid andra hemolystillstånd tex talassemi, sfärocytos, sickle cell anemi Intravaskulär hemolys ger PHT; lågt haptoglobin ger ökad NO konsumtion och vid erytrocytdestruktion minskar Arginin vilket minskar NO produktion Minskad mängd NO ger vasokonstriktion och mikrotromboser

17 PHT vid PNH Ofta dyspne vid PNH trots erytrocyttransfusioner till hyfsat Hb Ökad mängd probnp vid PNH Vid eculizumabbehandling minskar BT, probnp och dyspne

18 Trombosrisk i relation till PNHklonens storlek 49 konsekutiva PNH-patienter vid John s Hopkins 14/49 (29%) utvecklade trombos, 9 av dessa dog varav 6 av trombos Vid klon>61% utvecklade 12/22 dvs 54% trombos Franska retrospektiv studie vid klon>50% kraftigt ökad risk för tromboser Moyo et al 2004 de Latour et al 2008

19 Behandling Transfusioner - anemi Antikoagulantia - trombos Steroider - anemi Allogen benmärgstransplantation - bot Eculizumab kontinuerlig behandling

20 Stamcellstransplantation Rekommenderas endast vid samtidig benmärgssjukdom såsom AA, MDS med associerad PNH-klon Ej vid klassisk PNH 50% av transplanterade utvecklar kronisk GVHD

21 Soliris Avsaknad av CD59 på PNH erytrocyterna ger hemolysen och därefter alla manifestationer Eculizumab blockerar terminala komplementaktivieringen och blockerar C5αhindrar interaktion mellan C5 och C5 konvertas Ges som intravenös infusion varannan vecka Upptitrering enligt specifikt schema Meningokockvaccination minst 2 veckor före start av Soliris

22 Vad vill Svenska PNH-gruppen? Ha kännedom om alla patienter med PNH i Sverige Vid ställningstagande till eculizumabbehandling-förfrågan till Svenska PNH-gruppen Vara bollplank vid andra frågeställningar kring PNH-patienter Om möjligt inklusion av alla PNH-patienter i det internationella PNH-registret

23 Patientförfrågningar Hittills 35 patientförfrågningar (sen jan 2012) Antingen via mail i PNH-gruppen och/eller vid telefonmöte

24 PNH-registret Uppdaterad 15 Aug

25 Enrolment in PNH-registry by 15 August 2015 Total: patients from 34 countries Europe: patients Americas: 680 patients Rest of the World: 614 In Sweden: 50 patients Median follow-up time in registry: Totally: 1.5 years (range: -1.3* ) Sweden: 3.0 years (range: -0.1* - 5.0) 25

26 Enrolment in the Nordic countries

27 Patients Enrolled Per Million Country Population 2010 Population data from United Nations Population Division (2012 revision) 27

28 Nordic Patients Enrolled Per Million Country Population Population data from United Nations Population Division (2012 revision)

29 Focus for PNH-Registry Executive Committee Focus has moved during 2015: Initally data gathering Now analyzing data on disease progression, risk factors and outcome Goal: spread knowledge on the disease and its course Important is not only amount but the quality of data Missing data from patient follow-up is a focus area 29

30 Topic PNH Registry Working groups PNH-related mortality Pediatric PNH-disease Disease Progression Pregnancies - published in N Engl J Med, Sept 2015 Patient reported outcome/qol Long-Term follow-up on Eculizumab Study Patients in PNH-Registry Main responsibility (Socié) (Urbano) (Szer/Yenerel) (Kelly) (Muus) (Brodsky) More working groups to be built up, with suggested focus topics: Infections Immunosuppressive Treatment Open to suggestions from National Coordinators or Investigators 30

31 Sammanfattning PNH är inte paroxysmal eller nokturn eller alltid hemoglobinuri Anemin i sig det minsta bekymret Hemolysen är deletär Multiorgansjukdom med tromboser, njurpåverkan och pulmonell hypertension