Det friska och det sjuka nervsystemet. Forskningens dag En bok från Forskningens dag 2008 Medicinska fakulteten vid Umeå universitet

Transkript

1 Forskningens dag 2008 Det friska och det sjuka nervsystemet En bok från Forskningens dag 2008 Medicinska fakulteten vid Umeå universitet 1 En bok från Forskningens dag 2008 Medicinska fakulteten vid Umeå universitet

2 2

3 Du kan också bidra... till den medicinska forskningen vid Umeå universitet och Norrlands universitetssjukhus Boken du har framför dig beskriver en del av all den forskning som pågår just nu. Forskningens betydelse kan knappast överskattas, men om vi ska behålla den på högsta internationella nivå krävs ekonomiska resurser. Ett bra sätt att stödja forskningen i Umeå är genom Insamlingsstiftelsen för medi cinsk forskning vid Umeå universitet. De insamlade medlen fördelas årligen av en sakkunnig kommitté och går direkt till den lokala forskningen. Stiftelsen har stor betydelse för universitetet och bygger på donationer från olika håll. Alla bidrag, oavsett storlek, tas emot med tacksamhet. Göran Sandberg Rektor Umeå universitet Insamlingsstiftelsen för medicinsk forskning vid Umeå universitet är den äldsta, största och mest kända av insamlingsstiftelserna, grundad 1967 av Umeå universitet. Som givare kan du skänka till den medicinska forskningen rent allmänt eller öronmärka din gåva för forskning om något speciellt område. Skriv i så fall vilket område du vill skänka till på inbetalningskortet som följer med boken. Förutom till forskning ger stiftelsen också bidrag för rekryteringar av goda forskare till Umeå. Postgiro Bankgiro

4 Det friska och det sjuka nervsystemet Utgiven av Medicinska fakulteten, Umeå universitet, 2008 Författare: Göran Sandberg, Lena Gunhaga, Roland S. Johansson, Ludmilla Morozova-Roche, Ingrid Strömberg, Peter Sundström och Thomas Brännström. Debattledare: Sverker Olofsson Redaktörer: Hans Fällman, Bertil Born Foto: Bertil Born, Mattias Pettersson Ljudupptagning: Christer Blomgren Utskrifter: Ingrid Råberg Layout: Print & Media, Umeå universitet Första tryckningen ISBN

5 Innehåll Göran Sandberg Inledning... 7 Lena Gunhaga Nervsystemet från början... 9 Signaler styr uttrycket av gener Att kunna styra stamceller Roland S Johansson Nervceller i samarbete En grammatik för rörelser Blicken ligger alltid före Hjärnan styr via sinnesorganen Ludmilla Morozova-Roche Proteinklumpar i nervsystemet - en mekanism bakom flera sjukdomar Nya medel på väg Ingrid Strömberg Transplatation av hjärnceller vid Parkinson L-dopa eller transplantationer? Varierande cellöverlevnad Stödjeceller och tillväxtfaktorer Peter Sundström Multipel skleros - så har behandlingen förbättrats Gener och miljöfaktorer Ett misstänkt virus Behandla och bromsa sjukdomen Thomas Brännström Kan man ärva ALS? En viktig upptäckt Hur skadar SOD1 motornervcellerna?

6 Frågestund och debatt Skakningsbot vid Parkinsons sjukdom Könsfördelningen av MS Hur ärftlig är ALS? När ska man söka läkare? Läkemedelsföretagens roll Hur ger man sjukdomsbeskedet?

7 Inledning Göran Sandberg Rektor, professor Umeå universitet Universiteten har fått tre uppdrag av samhället: Vi ska utbilda studenter, vi ska forska och vi ska samverka. Det intressanta är att vi har pengar för att utbilda studenter, vi har pengar för att forska men vi får inte använda våra pengar för att samverka. Man kan säga mycket om logiken bakom detta faktum. När vi lägger ner så mycket pengar på forskning som i Sverige är det naturligt att också föra ut den kunskap som finns. I dagens samhälle finns ett stort intresse för forskning och därför är den här typen av information väldigt viktig. Den tradition med Forskningens Dag som Medicinska fakulteten har är lysande och blir förstås inte sämre av att debatten leds av en av universitetets hedersdoktorer. Umeå universitet är extremt konkurrensutsatt. Man kanske tror att det är självklart att det ska finnas ett universitet här om 10 år. Det är det inte alls. Det kan bli en utbildningsanstalt i stil med de högskolor vi ser på många ställen i landet. Precis nu kommer jag ifrån och ska tillbaka till budgetförhandlingar om fördelning av utbildningsplatser. Det som debatteras är en utökning av läkarutbildningarna i Sverige. Där är det så att om inte Norrland skriker att det behövs läkarutbildning här, då kommer det att bli så precis som det framförs nu att man bara utökar utbildningen i storstadsregionerna. Det är ett klassiskt problem för oss som bor i utmarkerna och ett problem som vi ständigt har att hantera. För oss är det mot den bakgrunden oerhört viktigt att vara bra, inte bara halvbra utan väldigt bra. Universitetet har därför valt att prioritera tolv star- 7

8 ka forskningsområden som vi ska satsa på att utveckla. Ungefär hälften av forskningsmedlen i samhället går till olika former av medicinsk forskning och det speglas också i våra starka forskningsområden. Ett av dem är det ämne vi ska höra om idag, nervsystemet och dess sjukdomar. Vi har också stark forskning om cancer, om infektionssjukdomar och om metabola sjukdomar. Sedan har vi mer fakultetsöverskridande forskningsområden om åldrande och en åldrande befolkning och ett om välfärdsforskning. Alla de nämnda är ju kopplade till det medicinska fältet. Universitetet kommer nu att ta nästa steg genom att satsa på unga forskare, mer än något annat universitet i landet. Vi tänker välja ut de 30 bästa yngre forskare vi har och många av dem ligger åt det medicinska hållet för att få möjlighet att bygga upp excellens. Det som är intressant med just det forskningsområde vi ska få belyst idag är att här finns exempel på både väldigt grundläggande forskning och på tilllämpad forskning ute i vården. Det är en nödvändighet och en stor utmaning att kunna få ut den excellenta prekliniska forskning som finns i Umeå till nytta på klinikerna. Det är ganska få i västvärlden som lyckas med det och det är en utmaning både för Sverige och för Umeå universitet. Det är roligt att så många har kommit för att lyssna till en del av den utmärkta forskning som görs vid Umeå universitet. 8

9 Nervsystemet från början Lena Gunhaga Forskarassistent Umeå centrum för molekylär medicin (UCMM) Jag arbetar med neuronal utvecklingsbiologi. Det handlar om hur olika nervceller bildas och det är mot den bakgrunden jag ska tala om nervsystemet från början. Jag börjar med att berätta lite allmänt om hur nervsystemet fungerar för att sedan berätta om hur olika nervceller bildas. När bildas hjärnan och när bildas ryggmärgen? Varför är den här forskningen viktig? Vad är tillämpningen? Vårt nervsystem består av en central och en perifer del, se Figur 1. Till det centrala nervsystemet hör hjärnan, den mest komplicerade delen av nervsystemet. Som ni säkert vet har hjärnan specialiserade områden som styr till exempel hur våra muskler rör sig, vår syn, minnet, vårt tal, våra känslor och så vidare. Till centrala nervsystemet hör också ryggmärgen. Den innehåller en rad omkopplingsstationer för nerver som leder information till och från hjärnan. Perifert betyder att något ligger längre från mitten, och det är där vi hittar de perifera nerverna. Alla våra sinnesorgan tillhör det perifera nervsystemet: Cellerna för syn, lukt, smak, hörsel och alla känselceller som är spridda Hjärnan Ryggmärgen Perifera nerver Figur 1. Nervsystemet delas upp i det centrala nervsystemet, dvs hjärna och ryggmärg, och det perifera nervsystemet, dvs alla nerver utanför. 9

10 över huden. De nervceller som finns i sinnesorganen kallas sensoriska. De förmedlar information från omgivningen, till exempel synintryck eller att någon rör vid vår hud. Den leds upp till hjärnan och det är först när informationen når dit som vi blir medvetna om sinnesintrycket. Det centrala och det perifera nervsystemet är starkt sammankopplade och fungerar tillsammans som ett enda nätverk. Nervsystemet består av cirka 100 miljarder nervceller. Det är en ofantlig mängd man kan förstå att de måste samspela otroligt precist för att det inte ska uppstå problem. För att förstå hur det går till och hur hjärnan fungerar med så många nervceller behöver man besvara frågor som Hur bildas de enskilda delarna?, Hur bildas nervcellerna? och Hur fungerar de och hur kopplas de ihop? Det är det som min forskning handlar om. För att förstå hur nervceller bildas måste vi först förstå hur olika typer av celler bildas. Alla vi som sitter här idag har en gång varit en enda cell, den befruktade äggcellen, och i den finns all information som behövs för att bygga upp en ny liten människa. Helt fantastiskt. Den information jag talar om är vårt DNA. Vi har cirka gener som lagras där. Det innebär inte att den lilla cellen längst till vänster i Figur 2 uttrycker alla gener, men informationen finns. Figur 2. Olika molekylära signaler ger upphov till olika typer av nervceller. Vad händer då efter befruktningen? Jo, den första lilla cellen börjar dela sig till fler och fler celler, som fortfarande är väldigt lika varandra. Men någon gång under utvecklingen kommer olika celltyper att börja bildas. Det kan vara muskelceller, nervceller, benceller, blodceller och så vidare ni vet att vi är uppbyggda av en mängd celltyper. Betyder det här att de specialisera- 10

11 de cellerna har tappat lite av informationen? Nej, nästan alla celler i kroppen innehåller fortfarande alla gener, men olika celltyper uttrycker olika gener. Det är just därför de kan få sina specialiserade funktioner. Vi kan likna det vid att generna är tangenterna på ett piano och beroende på vilka tangenter som trycks ner, beroende på vilka gener som uttrycks och i vilken ordning, kommer olika melodislingor att träda fram. Man kan säga att varje celltyp har sin egen melodi. Signaler styr uttrycket av gener Vad är det då som styr att olika gener blir aktiva, eller uttrycks som det brukar kallas? Celler sänder ut signalmolekyler som är schematiskt illustrerade i Figur 2 som X, Y, Z och Q. De här signalerna kan binda till en mottagare på cellens yta. När det inträffar kommer det att skickas en signal in i cellen om att den ska uttrycka precis de här generna och det innebär att cellen får en viss identitet. Signalerna styr vilka gener som ska uttryckas och det i sin tur kommer att styra vilken celltyp som bildas. Det här är precis det som min forskning, grundforskningen, handlar om: Hur bildas olika nervceller? Hur och när bildas de första nervcellerna? Men kanske ännu viktigare, hur och när bildas olika typer av nervceller? Jag har redan nämnt att vi kan dela in nervsystemet i tre stora regioner: hjärnan, ryggmärgen och de perifera nerverna, som är våra sinnesorgan. Jag sade också att vi har ungefär 100 miljarder nervceller och det kommer efterhand att bildas fler och fler nervceller som är olika. Eftersom det är signaler som ska styra det här verkar det krävas en ofantlig mängd sådana. Hur många finns det egentligen? Ja, faktiskt inte så många utan de återanvänds. Vi har relativt små grupper av signalmolekyler som används vid olika tidpunkter, i olika kombinationer och i olika koncentrationer för att styra cellers identitet. Som exempel kan vi se i Figur 3 att vid en tidpunkt styr signal X celler Figur 3. Signalmolekyler återanvänds under embryoutvecklingen. En och samma molekyl kan därför ge olika effekt vid skilda tidpunkter. 11

12 till att bli röda. Vid nästa tidpunkt styr samma signal X till orange och vid en tredje tidpunkt till en annan identitet. Tiden är alltså viktig. Sedan kan vi ha olika kombinationer. Vi kan ha signal X eller signal Y eller båda tillsammans eller lägga till en tredje och så vidare. Det styr också olika cellers identitet. Dessutom kan vi ha olika koncentrationer: Med lite, lite X får man en viss cellidentitet, med jättemycket X en helt annan. Det här är inte bara sant för nervcellers utveckling utan gäller på samma sätt för bildandet av kroppens övriga vävnader, till exempel hjärtmuskelceller eller celler i lungorna. Man har också sett att de signaler och signalmekanismer som finns i flugor och maskar liknar dem som finns i kyckling, mus och människa när de cellerna utvecklas. Genom att använda ett enklare modellsystem än människa kan man därför ändå studera de mekanismer som styr människans utveckling. Det har vi tagit fasta på och använder därför kyckling som modellsystem. Figur 4 visar ett schema över kycklingens embryonala och fosterutveckling. Den första bilden, längst upp t.v., visar ett embryo när hönan har lagt ägget. Det ser ut som en platt pannkaka och så ser också mänskliga embryon ut. Det här motsvarar ungefär andra graviditetsveckan hos människa. Sedan tar det cirka 21 dagar innan kycklingen kläcks, vilket motsvarar människans 40:e graviditetsvecka. Vi studerar den väldigt tidiga utvecklingen av nervsystemet och använder oss av kycklingembryon som kan ses i den översta raden i Figur 4, motsvarande ungefär graviditetsvecka 2 6 i människa. Hur kan man då använda kyckling för att få reda på någonting om signaler och cellers identitet? Jo, vi utnyttjar en teknik där vi kan odla vävnad, en grupp Figur 4. Bildserien visar kycklingens embryoutveckling, från äggläggningen till precis innan kläckningen. 12

13 Figur 5. Odling och jämförande studier av nervcellsvävnad från kycklingembryon. celler, i en värmeinkubator. Vi tar vårt embryo, lägger det under ett mikroskop och kan skära ut en liten bit vävnad den lilla fyrkanten i Figur 5. Sedan för vi över vävnaden till en odlingsskål och odlar den i 1 2 dagar. Efteråt kan vi kontrollera vilka gener som uttrycks och på så sätt bestämma vilken identitet cellen har fått, det vill säga vilken celltyp som har bildats. Det fiffiga med den här tekniken är att vi nu kan tillsätta signaler och därmed utsätta cellerna för en given signal. Har de då rätt mottagare på sig kan de svara på signalen. Vi kan sedan kontrollera om genuttrycket har ändrats efter odling och då vet vi att den här signalen är viktig för att en viss nervcell ska bildas. Vi kan också göra precis tvärtom genom att tillsätta inhibitorer, det vill säga någonting som hindrar signalerna från att verka på cellen. Även här kan vi se om genuttrycket har ändrats och få reda på om signalen är viktig för att den normala nervcellsidentiteten ska bildas. Nu tänkte jag gå in lite mer precist på att berätta om våra forskningsresultat. De kommer inte bara från min forskargrupp utan också till stor del från min kollega Thomas Edlunds. Vi går tillbaka till det tidiga stadium som motsvarar andra graviditetsveckan hos människa, längst upp till vänster i Figur 4. Kycklingembryot ser alltså ut som en platt pannkaka. Tittar vi på celler i mitten av embryot, tar ut en vävnadsbit och odlar som i Figur 5 kommer de här cellerna att uttrycka gener som berättar att de redan vet att de ska bli nervceller. De spelar nervcellsmelodin. Är alla celler så tidigt specificerade 13

14 och instruerade till att bli nervceller? Nej, tittar vi lite utanför ringen i vänstra delen av Figur 6. hittar vi celler som ska bli hud. Med andra ord är det inte alla celler, men redan kring den andra graviditetsveckan vet vissa celler att de ska börja bygga upp nervsystemet. Det är lite häftigt. Figur 6. Redan omkring andra graviditetsveckan specificeras de första nervcellerna, men utanför ringen i bilden finns celler med andra inriktningar. Tittar vi något senare ser vi i Figur 7 ett embryo som motsvarar fjärde graviditetsveckan hos människa, och nu har olika typer av nervceller börjat specificeras. Tar vi ut celler från de här fyra olika regionerna och odlar dem framgår det att cellerna längst upp i figuren vet att de ska bilda främre delen av hjärnan, den som är mest utvecklad hos oss människor jämfört med andra ryggradsdjur. Andra celler vet att de ska bilda mellanhjärnan, bakre delen av hjärnan eller bli nervceller som kommer att bygga upp ryggmärgen. Figur 7. Vid fjärde graviditetsveckan specificeras olika typer av nervceller. FH bildar främre delen av hjärnan; MH bildar mellanhjärnan; BH bildar bakre delen av hjärnan; och RM bildar ryggmärgen. 14

15 Det var vid fjärde graviditetsveckan. Samtidigt, lite längre ut från mitten, hittar vi grupper av celler som vet att de ska bli luktceller eller hörselceller. Det betyder med andra ord att det centrala och det perifera nervsystemet utvecklas samstämmigt i tid. Det verkar ju fiffigt, eftersom de två olika nervsystemen ska vara tätt sammankopplade senare när en fungerande organism har utvecklats. Till sist vill jag nämna lite om framhjärnan, som jag sade var den mest utvecklade delen hos oss människor. I Figur 8 ser vi längst upp till höger ett lite äldre kycklingembryo. Om man skulle skära ett snitt vid pilen får man ett tvärsnitt av framhjärnan som på bilden nere till vänster. De olika områdena består av nervceller som uttrycker olika gener och alltså är olika. De Figur 8. De första olika typerna av nervceller i framhjärnan bildas under graviditetsveckorna 2 till och med 6. har redan blivit instruerade att bli olika områden i framhjärnan. Jag kan väl trycka på framför allt den översta gruppen av celler. De kommer att bilda den viktiga strukturen hjärnbarken eller cortex. Det är den del av oss som styr de flesta av våra medvetna funktioner. Redan i fjärde graviditetsveckan vet celler vid pilen i Figur 8 att de ska tillhöra framhjärnan. De ska då vara instruerade att bilda en region som finns längre ner i hjärnan, inte i hjärnbarken utan i ett annat viktigt område ( globus pallidum ), som kommer att stå i förbindelse med resten av hjärnan. I sjätte graviditetsveckan får vissa nervceller signaler som styr dem att bygga upp hjärnbarken ( cerebral cortex ), och något senare kommer regionen emellan dem ( striatum ) att bildas. Den 15

16 är också viktig för att styra vissa muskelkontroller och för kommunikation med andra delar av hjärnan. Jag har beskrivit ett förlopp som i tid sträcker sig ungefär mellan andra och sjätte graviditetsveckan. Vi ser redan att väldigt olika typer av nervceller bildas, och det är ju helt fantastiskt. Man vet ju knappt om att man väntar barn och ändå börjar det poppa upp olika typer av nervceller i hjärnan. Jag tycker att det är häftigt. Man skulle ju kunna tänka sig att hjärnan och nervsystemet, som är så komplicerat, skulle vara något som utvecklas sent i embryot men det verkar inte vara så, snarare händer det väldigt tidigt. Jag har bara berättat om tidsförlopp och ännu inte nämnt någonting om signalerna. Därför tänkte jag ge ett exempel på vad jag sade tidigare, att vissa signaler återanvänds så att samma signal kan spela olika roll. En viktig signal heter Wnt och den uttrycks på kanterna av embryot, se Figur 9. I det område där den uttrycks säger den Stopp, här får inga nervceller bildas, ni ska bli hud. Det betyder alltså att det är väldigt viktigt för de nervceller som ligger i mitten av embryot att de inte ser den här signalen för då kan ju inget nervsystem bildas. Bara en kort tid därefter, i fjärde graviditetsveckan, uttrycks Wnt i den nedre regionen av embryot och då säger den Stopp, här får inga celler som ska bli framhjärneceller bildas, ingen framhjärna här. Men Wnt behövs för att de andra nervcellstyperna, till exempel de som ska bilda ryggmärgen, ska bildas. Tidigare fick nervceller absolut inte se Wnt, nu är det Figur 9. Signalmolekylen Wnt påverkar nervceller på olika sätt under nervsystemets utveckling. 16

17 vissa nervceller som behöver Wnt men absolut inte framhjärnan för då blir det ingen framhjärna. Vid den tredje perioden, då hjärnbarken ska bildas, måste däremot vissa celler se Wnt, eftersom det är just Wnt som styr att de ska bilda hjärnbarken. Det här visar klart och tydligt att samma signal kan spela väldigt olika roll i olika skeden av utvecklingen. Att kunna styra stamceller Varför är det då viktigt att veta hur olika typer av nervceller bildas? Ja, det är viktigt för att man ska få en förståelse för hur ett normalt nervsystem byggs upp och hur det ska fungera. Det är naturligtvis mycket enklare att laga en bil om man vet hur den är uppbyggd och konstruerad än om man ska famla i blindo och undra om de här delarna kanske ska sitta ihop. Det är en viktig orsak. En annan är för att vi ska kunna utnyttja stamceller på rätt sätt. Stamceller kanske ni har hört talas om och det skulle vara ett lyft för forskningen att kunna använda dem. Om ni kommer ihåg det, sade jag att när den tidiga befruktade äggcellen delade sig blev cellerna allt fler men de var fortfarande väldigt lika varandra. Det är precis det som stamceller är. De har denna otroliga kapacitet att kunna bilda vilken celltyp som helst. Varför gör man inte det då, varför bildar man inte vilken celltyp som helst? Jo, för att klara det behöver man den grundforskning som vi arbetar med. Man behöver veta vilka signaler som ska tillsätta, och vid vilken tidpunkt, för att precis den här nervcellen ska bildas. Man kan likna det vid att ha ett stort trästycke. Det skulle man kunna göra en praktisk bokhylla av, svarva en väldigt fin ljusstake eller gröpa ur till en elegant träskål. Allt det här kan man göra av trästycket, bara man har kunskapen. Utan kunskapen och verktygen har man bara ett trästycke och det blir inget annat. Det är precis på samma sätt med stamceller. De har en otrolig kapacitet, men man måste ha den kunskap som grundforskning kan ge. Det är faktiskt riktigt roligt, för precis det här har vår kunskap redan bidragit till. Andra forskargrupper i världen har använt våra resultat om signaler, tidpunkter och koncentrationer, tillsatt signaler vid olika tidpunkter och då kunnat styra stamceller till att bilda någon av de tre regionerna av framhjärnan, just de speciella nervceller som behövs. Det är ju riktigt roligt att se att den forskning som vi gör faktiskt gör nytta och kan tillämpas. 17

18 Sverker Olofsson: Känner ni inte att när ni lyssnar på Lena inser man hur komplicerad man egentligen är? Den där ur-cellen du talade om, den allra första cellen, i den finns ju alla möjligheter men finns också problemen där? Finns mina framtida sjukdomar redan i den första cellen? Lena Gunhaga: Ja, det skulle man kunna säga eftersom alla gener finns i den cellen. Sedan kan det naturligtvis vara så att under fosterutvecklingen och senare i livet kan man utsättas för olika faktorer så att det som från början var friskt kan bli sjukt. Sverker Olofsson: Om vi säger att jag bär på en ärftlig form av MS, jag vet inte om det är ärftligt men det får vi kanske veta snart, skulle den informationen kunna ligga i den här urcellen? Lena Gunhaga: Ja, det gör den. Sverker Olofsson: Du gav en väldigt bra bild av att cellerna kan liksom bli vad som helst men sedan landar som hud, till exempel, genom att de får olika signaler. Kan man gå bakvägen? Skulle man kunna tänka sig någon gång i framtiden att man plockar ut en bit hud för att gå bakåt och göra det till en ryggmärgscell eller något annat? Lena Gunhaga: Jag tror att det kan vara svårt eftersom cellerna har gått igenom processer, men visst kan det kanske bli möjligt senare. Men just i dag ser jag det inte. Sverker Olofsson: Jag har faktiskt inte haft en aning om vad en stamcell är men efter din beskrivning vet jag det. Skulle du ur mig eller dig kunna plocka fram en stamcell? Lena Gunhaga: Jag skulle kunna ta fram något som har blivit ett slags förfinade stamceller, som kan ge nya nervceller men inte så mycket annat än just nervceller. Från en sådan nervstamcell kan olika typer av nervceller bildas. Däremot kanske du inte kan få en cell som finns i bukspottskörteln till exempel. Sverker Olofsson: Det du pratar om är att någon gång långt fram i tiden se lösningen på flera knepiga neurologiska sjukdomar? Lena Gunhaga: Ja, långt fram i tiden, det är ju målet. 18

19 Sverker Olofsson: Till sist bara innan vi släpper dig, när man håller på med din typ av forskning, som ju är oerhört fascinerande måste jag säga, får man inte en massa existentiella funderingar? Lena Gunhaga: Man blir väldigt ödmjuk inför livet. Det är rent otroligt att det fungerar så bra som det gör. 19

20 Nervceller i samarbete Roland S. Johansson Professor Institutionen för integrativ medicinsk biologi Enheten för fysiologi För att illustrera hur nervceller samarbetar har jag valt mitt eget forskningsområde, nervsystemets styrning av våra händer. Den bygger på signaler mellan sinnesorgan och hjärnan, på hjärnans kontroll och minnesmekanismer och på utformning av styrsignaler från hjärnan via ryggmärgen ut till musklerna. Det här är ett intrikat samspel mellan nervceller som får våra händer och även andra delar av kroppen att röra sig på ett mycket förfinat och målinriktat sätt. Handen och dess verk har betraktats med vördnad under långa tider, se t.ex. Figur 1 där händerna uppenbarligen har väckt konstnärens intresse. Hjärnan använder handen på väldigt många olika sätt och för många olika ändamål. Handen används som ett aktivt känselorgan för att ge kunskap om omvärlden och är också viktig, som vi alla vet, för den nödvändiga kontakten mellan människor och för den kommunikation som på olika sätt kompletterar det talade språket, Figur 2. Det kanske mest speciella med den mänskliga handen är emellertid att den är hjärnans verktyg att forma vår fysiska omvärld, Figur 3. Handen är särskilt bra på att hantera och manipulera föremål. Hjärnan använder den för att verkställa allt från att göra en kruka från en lerklump till att bygga en stad som Tokyo eller kanske åka till månen. Avancerad verktygsanvändning och i synnerhet verktygstillverkning är något väldigt speciellt för människan. Hur kontrollerar då hjärnan våra händer vid hantering av föremål? Det är en svår fråga som omfattar många grundläggande problem. En till synes 20

21 Figur 1. Både på de år gamla svenska hällristningarna och på Leonardo da Vincis ca år yngre teckning står händerna i fokus för uppmärksamheten. Figur 2. Händer som instrument för kommunikation mellan människor, med eller utan kompletterande ord. Figur 3. Handen är hjärnans verktyg för att forma och manipulera sin omvärld. 21

22 banal fråga är till exempel vad som kontrolleras. Varje uppgift som handen har som att ta ett föremål och att placera det på ett visst ställe eller nyttja det som verktyg för ett speciellt syfte etc. innebär att ett rörelseschema genomförs som i sig kan organiseras på ett praktiskt taget oändligt antal olika sätt. För att alls förstå vad som kontrolleras är det viktigt att analysera vilka strategier hjärnan har utvecklat och hur beteendet har finslipats. I Lena Gunhagas föredrag hörde vi hur viktigt samspelet mellan hjärnan och sinnessystemen är. Hjärnan har ingen annan information än den som sinnesorganen för tillfället förmedlar och vad de tidigare har bidragit med, vilket ligger i olika typer av minnessystem. Det är alldeles uppenbart att synen är viktig vid hantering av föremål, men en väl fungerande känsel, särskilt i fingertopparna, är oftast ännu mer avgörande. Hjärnans planering och kontroll av händernas motorik bygger på inlärning av samband mellan signaler som går ut till musklerna och deras konsekvenser, som bara sinnesorganen kan berätta om. Hjärnan kan med andra ord inte skickligt planera och kontrollera en målinriktad motorisk uppgift utan att redan ha lärt sig detta samband. När det gäller handens finmotorik kan sådan inlärning ta lång tid och det handlar om att gradvis förfina sin kunskap om konsekvenserna av olika motoriska styrsignaler. En till synes enkel manipulationsuppgift är att gripa ett föremål, lyfta det och placera det på ett annat ställe. Innan koordinationen av rörelser och krafter i greppet fungerar som hos en vuxen dröjer det ända upp 8 10 års ålder, trots att ett barn börjar öva sig i att gripa föremål innan det har fyllt ett år. En grammatik för rörelser När vi med händerna gör något, såsom lagar mat eller tänder eld i braskaminen, så utför de mer eller mindre automatiskt en följd av deluppgifter, vars mål utgör delmål av uppgiften som helhet. Sådana deluppgifter eller rörelsefaser måste organiseras och utföras i rätt ordning. Det är ju samma princip som när vi talar. Också då måste vi ha en grammatik, en syntax. När vi som barn med handen leker med olika föremål grundläggs fenomen som inlärning av orsakssamband och begreppsbildning. Precis de egenskaperna är avgörande också för vårt språk med grammatik, begreppsbilder och symboler för begreppen i form av ord. Faktum är att i ett utvecklingsperspektiv går 22

23 framväxten av språket och handfunktionen hand i hand, om man nu får använda det uttrycket. I mångt och mycket är det i båda fallen samma grundläggande mekanismer som hjärnan måste behärska. Som vi hörde från Lena består nervsystemet av 100 miljarder nervceller, kanske fler. Varje nervcell har dessutom kontakt med i genomsnitt andra, vilket innebär att nervcellerna i samarbete besitter en ofattbart stor kapacitet för att bearbeta information. Hjärnan och nervsystemet är uppbyggt som ett nätverk av nervkretsar som var och en är ett nätverk av nervceller. För styrningen av handen engageras mycket stora delar av hjärnan, se Figur 4. Genom att händerna tar väldigt stor plats i hjärnan drabbas deras funktion ofta vid nervsjukdomar och hjärnskador, t.ex. efter en stroke. Vidare samspelar områdena för styrning av motorik och mottagande/bearbetning av sinnesintryck från handen intimt med ett antal mer anonyma, så kallade associationsområden i hjärnan. Där finns underlaget för komplicerade mentala modeller av oss själva och omvärlden, vilka har konstrueras från sinnessignaler i vårt samspel med omgivningen. Det är sådana inre minnesbilder av yttre händelser och situationer som ligger till grund för övergripande handlingsplanering och för våra tankar. Figur 4. Hjärnbarken från sidan med pannloben till vänster. Det mellersta, svarta området motsvarar de delar av hjärnan som är mer direkt inblandade i planering och kontroll av rörelser medan det ljusare området närmast till höger är de delar som tar emot och i första hand bearbetar sinnessignalerna från händerna och övriga delar av kroppen. I de här hjärnområdena tar handen väldigt stor plats, vilket framgår av bilden till höger som åskådliggör vilken del av hjärnbarken som olika kroppsdelar tar i anspråk. 23

24 En första uppgift som hjärnan måste klara vid hantering av föremål är se till att handen når fram till föremålet av intresse. Det kan innebära att hjärnan tar mig ända ner till köpcentrumet för att hitta rätt föremål. Givetvis är också själva handutsträckningen en central fas. Lika viktig är kontrollen av hur handen greppar föremålet. Beroende på föremålets storlek och form och vad hjärnan avser göra med det tas det på olika sätt: Om jag ska använda en hammare vet alla att jag måste ta tag i änden på skaftet, men om jag bara ska flytta den från ett ställe till ett annat är det kanske smidigare att gripa den på ett annat sätt. Allt detta planerar och kontrollerar hjärnan på ett synbarligen helt automatiskt sätt. En viktig uppgift för hjärnan är också kontroll av gripkrafter. För att inte tappa ett föremål måste man lägga på en gripkraft eftersom det man gör med föremålet skapar andra krafter som vill få det att glida ur greppet. Det är bara en god balans mellan gripkraft och sådana drag- och lastkrafter som fungerar när jag vill ta ett föremål, se Figur 5. Om gripkraften är för svag glider föremålet ur greppet, i det här fallet sitter bäret kvar på busken. Kraften måste också anpassas till föremålets egenskaper. Om föremålet är tungt krävs mer lyft- och gripkraft, om det är halt krävs större gripkrafter. Alltför starka gripkrafter måste samtidigt undvikas eftersom de kan förstöra föremål men också skada händerna och leda till onödig muskeltrötthet. Det här är kontrollproblem som hjärnan ständigt har att syssla med när vi använder händerna och det sker helt automatiskt. För svag Bra För stark Gripkraft Lastkraft Figur 5. Balans mellan gripkraft och belastning krävs för att hantera föremål med fingrarna. Om gripkraften är för svag glider föremålet ur greppet, i det här fallet sitter bäret kvar på busken. Om den å andra sidan blir för stark kan vi krama sönder det. 24

25 Figur 6. Blicken riktas mot ett ansikte i en lokal med många andra ansikten och föremål. Ansiktet projiceras då på gula fläcken i ögat för att bli riktigt skarpt. Diagrammet överst visar hur synskärpan snabbt avtar utanför gula fläcken. De snabba ögonrörelser som behövs för att styra och kontrollera våra rörelser är en följd av att området med maximal synskärpa är så begränsat. Känseln spelar en viktig roll för handgreppet. Vi har alla kramat snöbollar och blivit kalla om fingrarna eller kylt dem på något annat sätt och då förlorar vi känseln i fingrarna och blir väldigt fumliga. Patienter med skador som påverkar känseln klagar ofta på att de kramar sönder saker, tappar saker, har svårt att klä sig etc. Synen kan också spela roll för kontrollen av krafter. När vi ser ett bekant föremål vet vi vad det är (t.ex. ett hallon i riset som på Figur 5), och om vi sedan tar det kan hjärnan automatiskt använda lämpliga krafter utifrån vad som har fungerat bra vid tidigare hantering av sådana föremål. Sådan kunskap lagras som färdighetsminnen och grundar sig främst på känselsignaler. När händerna används för att ta och manipulera föremål använder hjärnan oftast synen för att inhämta besked om var saker finns. Vi kan i och för sig åstadkomma en hel del i mörker, men då måste vi ersätta synen med så kallad haptik, där vi med känseln bygger upp en synbild genom att känna oss fram. Men också synen känner sig fram, vilket sker genom ögonrörelser. På näthinnan i ögat finns gula fläcken, ett litet område med väldigt många nervceller som går in till hjärnan. När man tittar har man den bästa synskärpan i det område som faller på gula fläcken. Figur 6 illustrerar synskärpans konsekvenser: De delar av scenen som faller på näthinnans periferi ser man oskarpt, men den del som faller inom gula fläcken syns väldigt bra. Just för 25

26 att synskärpeområdet är sådant flyttar hjärnan blicken mellan olika platser. Detta görs med så kallade sackader, ett slags snabba ögonrörelser för att förflytta ögat från en fixationspunkt till en annan. Vi gör sackader under procent av vår vakna tid och då är hjärnan funktionellt blind. Vi ser alltså inte medan vi rör ögat, men är så vana vid det att vi inte noterar denna tillfälliga blindhet. Blickriktningen är hjärnans verktyg för att välja syninformation och den avslöjar därför vad hjärnan prioriterar i varje givet ögonblick. Genom att mäta och registrera blickriktningen kan vi därför se hur hjärnan använder syninformation när den ägnar sig åt olika uppgifter. Styrningen av blicken och analysen av synsignalerna engagerar omfattande nervcellsnätverk i hjärnan. Blicken ligger alltid före Hjärnan har alltså ett maskineri för styrning av ögonrörelser och områden som tar emot syninformationen och bearbetar den. Genom ögonrörelser bestämmer hjärnan en fixationspunkt för blicken och i retur erhålls en skarp bild via gula fläcken för visuell analys. De nervkretsar som sköter ögonrörelser och synanalys i hjärnan används på olika sätt i olika situationer. Det är som ett general purpose machinery (allmänt verktyg) som kan tas i bruk för olika uppgifter. Om uppgiften är att betrakta en bild av ett ansikte ser man att blickfixationerna framförallt riktar sig mot ögonen, munnen och lite runt konturerna, se Figur 7. Om uppgiften är att köra bil tittar vi ofta mot innerdelen av en kommande kurva för att just den punkten står i proportion till hur mycket vi måste vrida ratten. Om föremål som dyker upp längs vägen kan Figur 7. De vita fläckarna är fixationspunkter som visar hur hjärnan via blickriktningen avsöker ett ansikte för att känna igen det eller lägga det på minnet. Ögonen, munnen och konturerna står i fokus för intresset. 26

27 vara hinder eller faror drar de också till sig blicken för att vi ska kunna koordinera händer och fötter till att styra bilen rätt. På motsvarande avslöjar blickriktningen viken syninformation hjärnan inhämtar i vid hantering av föremål, se Figur 8. Om ett hinder ligger i vägen mäter hjärnan också in hindrets position genom en kort blickfixation innan målpunkten fixeras. Man kan säga att hjärnan stegvis specificerar delmålen Figur 8. På den här filmen ska tre klossar läggas upp i en trave. Blicken ligger hela tiden före och markerar kommande gripställen på klossarna och deras landningspunkter. i varje manipulationsuppgift och delar upp dem i flera faser eller steg. Dessutom ligger blicken kvar vid varje enskild fas för att kontrollera att dess delmål har fullgjorts, vilket ju händer om de motoriska styrsignalen är korrekta. Om inte analyseras felets natur och korrigeringar sker inför nästa försök att nå målet. Hjärnan använder alltså visuella kontrollpunkter för att bevaka måluppfyllelsen för rörelsefaserna i ett handlingsschema. När det gäller kontroll av krafter tänkte jag visa ett exempel på känselns betydelse. Ett sätt att illustrera det är att se vad som händer om fingertopparna bedövas, se Figur 9. Bedövningen påverkar bara fingertopparnas känsel, inte de nerver som går till musklerna eller något annat som spelar en direkt roll för styrningen av fingrarna. Filmen visar hur flickan utan bedövade fingrar genomför en ganska svår uppgift utan besvär: Att plocka upp en tändsticka ur asken och tända den mot ett plån. När hon sedan ska göra samma sak med 27

28 Figur 9. Med bedövade fingertoppar får den här filmade försökspersonen betydligt svårare att lösa sin uppgift, som är att ta fram och tända en tändsticka. Tiden ökar från 7,5 sekund utan bedövning till 29 sekunder med bedövning. bedövade fingrar blir det väldigt svårt och fumligt. Trots att hon hela tiden tittar på vad hon gör vet hjärnan nu inte exakt var föremålet kommer i kontakt med fingrarna. Den kan därför inte lägga på krafter och rikta dem korrekt, och då slinter tändstickan i greppet. Utan känsel i fingertopparna klarar vi inte alls att knäppa knappar och liknande finmanipulativa uppgifter. Varje fingertopp har ungefär små känselsinnesorgan och det går alltså lika många känselnervtrådar från fingertoppen till hjärnan. Vi har i experiment registrerat signaler i enskilda nervceller hos försökspersoner genom att sticka in en specialtillverkad mikroelektrod i handens nerver. Resultat från sådana mätningar visas schematiskt i Figur 10. Försökspersonens uppgift är att lyfta ett föremål, hålla det uppe ett tag och sedan ställa ned det igen. Först kontaktas föremålet, sedan säkras det med en gripkraft som ökar och ligger kvar så länge föremålet hålls uppe. För att kunna lyfta föremålet 28

29 räcker det givetvis inte med att bara gripa det utan det krävs också att lastkrafter, i detta fall en lyftkraft, anbringas för att ta upp föremålets vikt. Hjärnan samordnar grip- och lastkrafterna så att gripkraften ökar och minskar tillsammans med lastkraften. Den här matchningen koordinationen mellan krafter är fullt utvecklad först i 8-årsåldern. I lägre åldrar är gripkraften mer stötig. Vid kontakt med föremålet informerar signalerna från fingertopparnas nervtrådar hjärnan om tidpunkten för kontakt, kontaktplatserna på handen och krafternas riktning. Den informationen använder hjärnan för att kontrollera om styrkommandot för själva utsträckningen av handen mot föremålet fungerar eller inte. Hjärnan ligger med andra ord och kontrollerar om allt går planenligt, om inte sätts korrigeringsmekanismer in. Är motoriken väl inlärd och fungerar kommer signalerna när de ska och det är inget mer med det. På motsvarande sätt används de signaler som uppstår när man ställer ned föremålet och släpper det. Figur 10. Registrering av nervsignaler till hjärnan från handens olika typer av sinnesorgan (FA I, SA I, FA II, SA II) och krafter när försökspersonen griper och lyfter ett föremål. De små vertikala strecken visar flödet av nervimpulser som leds in till ryggmärgen och hjärnan från handens olika typer av känselsinnesorgan. Pilarna markerar så kallade taktila kontrollpunkter. 29

30 Förutom visuella kontrollpunkter, som jag tidigare berättade om, har hjärnan alltså kontrollpunkter för att bevaka förväntade nervsignaler från handens sinnesorgan om hur ett handlingsschema genomförs, de kallas taktila kontrollpunkter. Signalerna från nerverna i Figur 10 är faktiskt också möjliga att avlyssna. Det handlar om elektriska signaler som man kan skicka genom en högtalare när de har registrerats. Det är ganska festligt att höra på dem. De tickar på ett alldeles bestämt sätt och man upplever att man lyssnar på nervsystemets alldeles egna språk. Signaler i handens nerver ger inte bara information om kontakt utan också om egenskaper hos föremålet, till exempel om det är glatt, och om kontaktytornas form. Är det fråga om ett halt föremål nyper vi automatiskt åt hårdare för att inte tappa det eftersom nervsignalerna talar om för hjärnan att vi har att göra med något som riskerar slinta ur greppet. Hjärnan styr via sinnesorganen Jag vill sammanfatta med konstaterandet att hjärnan är instängd i sinnesorganens värld. Det är där våra handlingar planeras och kontrolleras. En hjärna som inte har sinnesinformation har ingen information alls. Det som motiverar oss att göra någonting över huvud taget är att hjärnan har information om det rådande tillståndet, det som kallas initiala tillståndet. Just nu kommer signaler från en mängd olika sinnessystem som talar om att nu finner jag mig här i Aula Nordica, ett stort antal människor sitter framför mig och så vidare. Sedan kan det vara så att jag inte tycker om att stå här längre, någonting i min hjärna säger att det här inte är trevligt just nu och då formulerar hjärnan ett önskvärt alternativt tillstånd. Detta leder också till att ett handlingsprogram utformas för att flytta hjärnans tillstånd från det initiala, existerande tillståndet till det mer önskvärda. Handlingsprogrammet kan sen verkställas med motorikens hjälp, vilket får mig att röra på mig. För handen kan ett handlingsprogram innefatta att röja av ett bord, städa ett helt hus, bygga en brevlåda eller något annat. Hjärnan formulerar då en plan i termer av vilka sensoriska delmål som måste uppnås för att nå det önskvärda slutmålet. Motorikens uppgift är att uppfylla den sensoriska planen: Att gripa ett föremål, lyfta det och transportera det till en viss plats och så vidare. Sedan finns kontrollpunkter för uppfyllandet av delmålen. De byg- 30

31 ger på information från både synen och känseln. I hjärnan jämförs hela tiden de sensoriska konsekvenserna av de motoriska styrsignalerna, dvs. det som händer, med den sensoriska planens mål, alltså med känselsystemets, synsystemets och andra sinnessystems planer. Normalt när vi inte fumlar och strular råder ett precist samspel mellan den sensoriska planens mål och signalerna från sinnesorganen. Men när vi inte har fungerande motoriska kommandon eller när sjukdomar påverkar förutsättningarna att styra motoriken uppstår avvikelser. Inte minst i de lägen när vi inte kan en sak, innan vi har lärt oss en rörelse, uppstår en avvikelse mellan det önskvärda målet och vad de motoriska styrsignalerna kan åstadkomma. Sådana avvikelser identifieras och driver fram en motorisk inlärning: Vi försöker igen och om igen och lyckas till slut få en matchning mellan de motoriska styrsignalerna och deras önskvärda konsekvenser. Samtidigt med att vi lär oss de motoriska styrsignalerna för rörelsefaserna lär vi oss också att snabbt rätta till småfel som uppstår. Därigenom skapas automatiska korrigeringsmekanismer som hjärnan sedan utlöser helt automatiskt under våra handlingar utan att vi är medvetna om det. En mycket stor utmaning, som jag bara tänkte säga något lite om, är att förstå hur de här kontrollmekanismerna verkställs i hjärnans nätverk av nervkretsar. Djupare kunskap om detta saknas, men idag finns en mängd olika tekniker för att gradvis bygga upp en insikt om hur människans hjärna fungerar. Nya tekniker gör det möjligt att mäta vilka områden i hjärnan som aktiveras och engageras vid olika uppgifter, till exempel när handen används i manipulationsuppgifter. En sådan teknik, som vi numera använder här i Umeå, är fmri (Functional Magnetic Resonance Imaging; funktionell avbildning med magnetkamera) som på röntgenliknande bilder visar de hjärnområden som engageras i en viss uppgift. Dessa bilder ger översiktlig information och visar inte detaljerna om när i tiden olika kontrollfunktioner tickar igång i hjärnan. Det finns andra tekniker för det, bland annat TMS (Transcranial Magnetic Brain Stimulation, magnetisk hjärnstimulering) som innebär att vi via magnetpulser stör nervcellernas funktion i ett visst begränsat område i hjärnan och i en viss fas av en rörelse. Ser man då en störning i beteendet är det ett tecken på att just detta område i hjärnan används i kontrollen av just i denna rörelsefas. På det sättet kan man med väldigt hög tidsprecision, kanske på en 31

32 tusendels sekund när, avgöra när vissa grupper av nervceller engageras i en viss kontrollfunktion. Man kan också via MEG (magnetoencefalografi) mäta de magnetfält och via EEG (elektroencephalografi) den elektricitet som skapas av nervceller i arbete och därigenom få kompletterande information. Här i Umeå arbetar vi med flera av de frågeställningar som har med hjärnans kontroll av handen att göra och med olika tekniker. Jag har själv forskat på området i många år i en forskningsgrupp på 5 10 personer som varierat i sammansättning över tiden. Det är ju så att som forskare är man oftast mycket beroende av kompetenta medarbetare, från goda ingenjörer till samarbete med utländska gästforskare som kan berika ens begreppsvärld. Sverker Olofsson: När du visade bilden på hammaren tänkte jag att när man jobbar hemma eller i stugan håller man i en spik och hammaren och sopar till ganska hårt. Man har ju kanske ett par hammare med olika längd på skaftet och det skulle ju kunna gå alldeles åt skogen. Man måste väl ha lärt sig det här, annars är det kört? Roland S Johansson: Ja, du måste lära dig att hantera en hammare och om egenskapen hos din hammare ändras, till exempel viktfördelningen eller skaftets längd, får du nog provslå lite för att lära dig dess nya dynamik, som det kallas. Genom sådan övning får hjärnan sensoriska signaler om vad som händer. Går det bra fungerar ju dina motoriska kommandon för uppgiften och du har grundlagt en fungerande teknik för framtiden, men fungerar det inte bör du nog öva mer. Sverker Olofsson: Det är en massa tankar som dyker upp när jag pratar med dig för man inser ju att det finns en väldigt stark koppling mellan hand, hjärna och syn. En person med väldigt väl utvecklad motorik, jag kan föreställa mig till exempel en person som är en fena på att jonglera, säger det något om hjärnan? Är han eller hon smartare än andra? Roland S Johansson: Det är väl så att vi har en del olika genetiska förutsättningar för att klara olika dimensioner av motoriska uppgifter. Men jag tror att i allmänhet när det gäller färdigheter är generna bara en komponent. Kanske ännu viktigare är vad du exponeras för, vad du gör under barnaåren och un- 32

33 der uppväxten. Nervsystemet är väldigt formbart och lär sig enormt mycket särskilt under perioden fram till ungefär pubertetsåldern. Sverker Olofsson: Gäller det att ligga i med sina barn? Roland S Johansson: Ja, om du börjar spela gitarr när du i 4 5 årsåldern går det lättare och du blir skickligare senare i livet jämfört med om du börjar i 20-årsåldern. I genomsnitt är det framför allt barnaåren som är viktiga för din motoriska skicklighet. Sverker Olofsson: Det innebär alltså att om man som förälder ger väldigt mycket tid och kraft till barnen att träna, fixa och trixa med en massa saker, då ger man dem goda förutsättningar? Roland S Johansson: Ja, och dessutom goda förutsättningar för att hålla sig aktiva senare i livet. Sverker Olofsson: Bara en fråga till: Är det här samarbetet vi har mellan hand, hjärna och syn där jag förstår att det finns nästan en treenighet optimalt också i dagens komplicerade samhälle när vi måste både köra bil och mickla med datorer? Roland S Johansson: Det är väl viktigare än någonsin? Dagens samhälle leder ju till att vi kontrollerar händelser mer indirekt. Ta bara ett sågverk idag: Förr tog man brädan och matade in den i klingan med handkraft, nu sitter sågverksarbetaren med en joystick. Begreppsmässigt handlar det ju om samma sak, att brädan ska in i klingan, men du gör det på ett mycket mer indirekt sätt, naturligtvis kraftbesparande men också med mer omskrivningar i rutinerna. Det betyder att du har en inlärning att passera. För att styra en markör på datorn krävs ju inlärning. Det var så länge sedan vi började arbeta så att vi har glömt bort att vi fick lära oss det, men det är bara att ställa skärmen på högkant så ser man vad det handlar om och hur svårt det kan vara. 33

34 Proteinklumpar i nervsystemet en mekanism bakom flera sjukdomar Ludmilla Morozova-Roche Forskare Inst. för medicinsk kemi och biofysik Jag ska berätta om ett fenomen på molekylär nivå som ligger bakom flera sjukdomar. Figur 1 visar några typer av felveckning hos proteiner. De kallas amyloidstrukturer och kan bildas av flera olika proteiner, till exempel lysozym, som består av både alfa-helix- och beta-flakstrukturer, myoglobin, som bara består av alfa-helix, och mikroglobulin, som bara består av beta-flak. Alla är Figur 1. Felveckning av proteiner på molekylnivå är en mekanism som ligger bakom flera olika sjukdomar. 34

35 vanliga proteiner med viktiga funktioner i kroppen, men när de formar amyloidklumpar omvandlas de till skadliga molekylkedjor, fibriller. Vid B i Figur 1 visas amyloidfibrillerna i ett så kallat atomkraftsmikroskop (Atomic Force Microscope AFM). Det syns att de är mycket långa och de är också mycket stabila. Vid C framgår strukturen hos amyloidfibrillerna genom elektronmikroskopbilder på starkt nedkylda proteiner. Alla de här har en beta-flakstruktur. Omvandlingen av ett normalt protein till fibriller av just beta-flak är den viktigaste orsaken till amyloidsjukdomar. Det faktum att proteiner kan bilda amyloider på olika platser i kroppen kännetecknar bland annat Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och diabetes. Vid sådana sjukdomar förvandlas normalt lösliga proteiner och peptider till olösliga, sjukdomsframkallande fibriller. Figur 2 listar flera av dem. Figur 2. Exempel på sjukdomar som orsakas genom olika slag av amyloidbildning. 35