NeuroVive Pharmaceutical är ett bioteknikbolag. NEUROVIVE PHARMACEUTICAL Nya tag efter studiebesvikelse

Transkript

1 BÖRSHANDLAT Analys NEUROVIVE PHARMACEUTICAL Nya tag efter studiebesvikelse Med en kursnedgång på 70 procent sedan årsskiftet kandiderar NeuroVive Pharmaceutical till årets kursförlorare. Anledningen till det dramatiska kursfallet är en negativ fas III-prövning där varken primära eller sekundära effektmått uppnåddes. Studieresultatet är dock inte avgörande för bolagets fortlevnad då forskningsportföljen är bred och balansräkningen solid. Vi ser en god chans till återhämtning när dimman lagt sig och framförallt när två prekliniska läkemedelskandidater inleder humanstudier. NeuroVive Pharmaceutical är ett bioteknikbolag som utvecklar mitokondrieskyddande läkemedel. Ämnesområdet är högintressant då mitokondrierna har en central funktion i cellen som dess kraftverk och energiförsörjare. Slutsatsen av detta är given att många sjukdomstillstånd kan kopplas till mitokondriell dysfunktion. Det rör sig bl. a. om cancer, diabetes och sjukdomar som drabbar livsviktiga organ som hjärtat, njurarna och levern. Dessutom påverkas åldrandeprocessen och neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimer och Parkinson. Potentialen för mitokondrieskyddande läkemedel kan därför beskrivas som nästintill astronomisk. Enbart i USA beräknas 50 miljoner människor vara drabbade av sjukdomar där mitokondriell dysfunktion är involverad. Som huvudsaklig strategi har NeuroVive valt att satsa på cyklofilinhämmare vilka skyddar mitokondriernas energiproduktion vid olika akuta tillstånd. Det sker genom att hämma cyklofilin-d, ett enzym som spelar en betydande roll vid så kallad ökad mitokondriell membranpermeabilitet, en destruktiv process som omedelbart stoppar mitokondriernas energiproduktion och slutligen resulterar i celldöd. Siktet är inställt på nervcells- och organskyddande läkemedel vid akuta sjukdomstillstånd där det finns stora otillfredsställda medicinska behov. Humanstudier pågår med två läkemedelskandidater vilka befinner sig i kliniska fas II-prövningar. Inte långt därefter, i slutfasen av preklinik, finns dessutom nästa generations cyklofilinhämmare vilka visat sig vara såväl potentare som mera direktverkande än föregångarna. Därutöver sker preklinisk utveckling av kemiska substanser som kan öka mitokondriernas energiproducerande förmåga, vilka potentiellt skulle kunna adresseras mot en stor mängd ovanliga sjukdomar hos barn och större patientgrupper inom utdragen kirurgi och intensivvård. Historia Fröet till att NeuroVive idag vuxit upp som ett av de ledande forskningsbolagen inom mitokondriell medicin sattes i början av 1990-talet utifrån en slumpartad upptäckt. I samband med att bolagets grundare och idag forskningschef, Eskil Elmér, utförde experiment kring celltransplantation noterades att cyklosporin-a hade SIDA 1

2 kraftigt nervcellsskyddande egenskaper. Cyklosporin har i över 30 års tid använts vid organtransplantationer för att trycka tillbaka immunförsvaret i syfte att motverka avstötningsreaktioner och visade sig nu ha egenskaper även inom neuroprotektion ett område det genom åren satsats mångmiljardbelopp på i strävan att finna effektiva läkemedel. Fyndet resulterade i omfattande grundforskning och sedermera i bildandet av NeuroVive år 2000 med målsättningen att utveckla och kommersialisera cyklosporinbaserade läkemedel för akuta tillstånd och sjukdomar som drabbar hjärnan. Under 2008 listades bolaget på Aktietorget och bytte 2013 marknadsplats till OMX Small Cap. Aktien finns även tillgänglig på OTC-marknaden i USA och dessutom finns planer på en börsnotering i Taiwan via ett asiatiskt etablerat dotterbolag. Även i Frankrike har ett dotterbolag bildats i syfte att få tillgång till forskningsanslag via ett samarbete med ett universitetssjukhus i Lyon. Visionerna är alltså världsomspännande. Bolagets huvudsäte finns däremot i Medicon Village i Lund ett välkänt innovationscentra med god tillgång på kompetens. Generellt drivs NeuroVive av en kostnadseffektiv organisation där få heltidsanställda kompenseras av ett stort partnernätverk. Totalt har cirka 360 miljoner kronor tillförts i kapital sedan börsdebuten på Aktietorget för sju år sedan vilket får betraktas som en förhållandevis blygsam summa beaktat att en mycket bred forskningsportfölj byggts upp innehållande sex läkemedelskandidater/projekt. Styrelse och ledning är kompetent och har visat god fingerfärdighet i samband med affärsförhandlingar vilka förutom traditionella licensaffärer även omfattar förvärv av utvecklingsplattformar och strategiska partnerskap med forskningspartners i syfte att utveckla läkemedel kostnadseffektivt. Största ägare är privatägda investmentbolaget Baulos Capital tillsammans med Maas Biolab (en ägarkonstellation av grundarna och deras familjer) vilka tillsammans kontrollerar cirka 25 procent av aktierna. CicloMulsion skadeskjuten men ej uträknad Den läkemedelskandidat som nyligen varit i strålkastarljuset är CicloMulsion, en ny formulering av cyklosporin-a som aktiv substans för intravenös administrering. CicloMulsion är den läkemedelskandidat som hunnit längst i klinik men stupade i en fas III-prövning, benämnd CIRCUS, för behandling av reperfusionsskada vid akut hjärtinfarkt. Tillståndet uppkommer vid så kallat ballongsprängning, när en kateter förs in för att trycka bort blodproppar från hjärtats kranskärl men där infarktstorleken pga kraftigt igångsatt blodflöde riskeras att förvärras, en sidoeffekt som kan vara livshotande. Avgörande kliniska parametrar i studien var dödlighet, hjärtsvikt och funktion i vänster hjärtkammare. CicloMulsion nådde varken de primära eller sekundära effektmåtten då inte några skillnader mellan cyklosporin- och placebogruppen kunde konstateras. I augusti togs ett beslut att lägga ner satsningen på CicloMulsion för indikationsområdet. Det bör påpekas att reperfusionsskada vid hjärtinfarkt inte varit en ursprunglig målindikation utan tillkom tack vare en inbjudan från det franska universitetssjukhuset Hospices Civils de Lyon (HCL) där ett fortsatt samarbete pågår berörande andra läkemedelskandidater/projekt. Studien var prövarinitierad och i huvudsak externt finansierad varför kostnaderna varit begränsade. Som underlag till fas III-prövningen fanns omfattande prekliniska data som visar att cyklosporin-a har effekt vid reperfusionsskada vid hjärtinfarkt och framförallt en positiv fas II-studie på 58 patienter med Novartis cyklosporin-innehållande immunhämmare Sandimmun där bland annat en signifikant reducerad infarktstorlek konstaterats. CicloMulsion kunde prövas då läkemedelskandidaten och Sandimmun innehåller samma aktiva substans och visat sig vara likvärdiga, s.k. bioekvivalenta. En av hypoteserna att ett negativt utfall nåddes i fas III-studien trots lovande fas II-resultat är att tekniken kring ballongvidgning av kranskärl utvecklats sedan fas II-prövningen. Det är dock inte något ovanligt med negativa fas III-studier då statistiken visar att endast 64 procent når registreringsfas. Hjärta och kärl är dessutom ett av tuffaste indikationsområdena att nå framgång inom. Läkemedelskandidaten lever dock vidare via en pågående, i huvudsak externt finansierad, fas II-prövning (CiPRICS) vid Skånes universitetssjukhus där CicloMulsion utvärderas i syfte att förhindra akut njurskada i samband med hjärtkirurgi. Sjukdomstillståndet, där det idag saknas en förebyggande behandling, är en vanlig komplikation i samband med hjärtoperationer och associeras med försämrad långtidsöverlevnad. Patientrekry- SIDA 2

3 teringen startade i april och totalt kommer 150 patienter att inkluderas i den dubbel-blinda, randomiserade och placebokontrollerade studien. Här är förutsättningarna helt annorlunda än inom behandling av reperfusionsskada vid akut hjärtinfarkt eftersom behandlingen sätts in som en sjukdomsförebyggande åtgärd i god tid innan hjärtoperationen och innan en eventuell akut njurskada uppkommer. Det torde ge förutsättningar till ett bättre kliniskt utfall. I CIRCUS-studien noterades dessutom inte några signifikanta biverkningar vilket är en fördel. Marknaden inom akut njurskada är mycket stor då 4-7 procent av antalet hospitaliserade patienter insjuknar enligt olika källor. Den högsta andelen finns inom intensivvården där ungefär 40 procent av patienterna drabbas. Antalet dödsfall relaterade till akut njurskada är också högt och uppgår i Europa, USA och Japan till cirka per år. Intensivvårdskostnaderna för behandling av patienter är därtill betydande. Enbart i USA beräknas kostnaderna till cirka 10 miljarder dollar per år. Marknadspotentialen för ett organskyddande läkemedel är således omfattande, i synnerhet då förebyggande behandling bedöms kunna bli aktuell för samtliga patienter som genomgår hjärtkirurgi med hjälp av hjärt- och lungmaskin. Det innebär en årlig patientpopulation uppgående till cirka 1,4 miljoner patienter enbart i USA och Europa. En värdeindikator, avseende ett läkemedel som kan motverka och behandla akut njurskada, är att Thrasos uppskattat att enbart marknaden i USA kan vara värd 6,3 miljarder dollar per år. Thrasos huvudkandidat befinner sig i en stor fas II-prövning omfattande 452 patienter och studeras för att motverka akut njurskada i samband med hjärtoperationer. Ur en konkurrenssynvinkel kommer resultatet från Thrasos att vara intressant vilket väntas i januari. Akut njurskada är därtill ett indikationsområde där läkemedelsjättarna visat stort intresse i lovande läkemedelskandidater. Senast i maj betalade Pfizer 87,5 miljoner dollar för en ägarandel i AM-Pharma med en tillhörande förvärvsoption värd 512,5 miljoner dollar i syfte att säkra upp en läkemedelskandidat som befinner sig i kliniska fas II-studier för behandling av sepsisinducerad akut njurskada sålde dessutom danska Action Pharma en läkemedelskandidat till Abbott för 110 miljoner dollar, en substans som utvecklas för förebyggande behandling av akut njurskada som kan uppstå i samband med större hjärtkirurgi där positiva fas IIb-resultat presenterats betalade Novartis 10 miljoner dollar i upfront till Quark Pharmaceuticals för en option omfattande rättigheterna till en läkemedelskandidat i fas II-prövning som vid utnyttjande kunde ge Quark ytterligare 670 miljoner dollar i olika milstensbetalningar. Den nedlagda satsningen på reperfusionsskada vid hjärtinfarkt medför dock sannolikt ett nedskrivningsbehov då NeuroVive använder sig av en redovisningsprincip där produktutvecklingskostnaderna för kliniska projekt aktiveras i balansräkningen som immateriell tillgång. Vid halvårsskiftet uppgick de immateriella tillgångarna till cirka 83 miljoner kronor varav CicloMulsion andel motsvarar ungefär hälften. NeuroSTAT potentiell game changer inom nervcellsskydd Den läkemedelskandidat som är direkt utvecklad utifrån Eskil Elmérs upptäckt att cyklosporin-a har nervcellsskyddande egenskaper är NeuroSTAT. Läkemedelskandidaten är sett till substansen helt identisk med CicloMulsion och studeras för behandling av patienter med måttlig eller svår traumatisk hjärnskada (TBI). Här pågår en klinisk fas IIa-prövning vid Rigshospitalet i Köpenhamn finansierad av NeuroVive. I april hade säkerhetsutvärderingen framgångsrikt passerats då 10 av 20 patienter behandlats och för tillfället pågår inkluderingen av övriga patienter vilka kommer att behandlas med ökad dos. Förutom utvärdering av NeuroSTATs säkerhet och farmakokinetik kommer även substansens effekt på mitokondriell nivå att studeras i kombination med hur olika biokemiska processer påverkas. Traumatisk hjärnskada definieras som ett slag mot huvudet eller en penetrerande huvudskada som stör hjärnans funktion. Inte oväntat är det våld, fallskador, trafikolyckor samt explosioner som huvudsakligen ligger bakom sjukdomstillståndet. Förutom den primära skadan som uppstår omedelbart efter tillbudet pågår en sekundär skadeprocess under flera dagar vilken kan leda till svår invalidisering och i värsta fall död. Här hoppas Neuro- Vive att NeuroSTAT, via att hämma cyklofilin-enzym och stabilisera mitokondrierna, skall kunna begränsa hjärnskadans omfattning. Behovet av läkemedel är angeläget då ungefär tio miljoner människor drabbas av TBI per år. Av dessa dör omkring 1,5 miljoner patienter. Sorterar vi ut USA, Europa, Kina, Japan och Australien beräknar NeuroVive antalet potentiella patienter till 1,2 miljoner per år. Marknaden är alltså betydande och har medfört att TBI kallas för den tysta epidemin. Samhällskostnaderna kopplade till sjukdomstillståndet är även mycket stora - cirka 60 miljarder dollar per år enbart i USA. Ett effektivt läkemedel som bidrar till förbättrad livskvalitet och signifikanta kostnadsbesparingar skulle därmed kunna prissättas högt varför blockbusterpotential finns. Tänker vi oss ett pris på dollar per behandling skulle värdet på ovannämnda marknader uppgå till 2,4 miljarder dollar. NeuroVive har dessutom beviljats särläkemedelsstatus för NeuroSTAT i såväl USA och Europa. Det ger marknadsexklusivitet i sju år i USA och i tio år inom EU, från datumet för ett marknadsgodkännande, ett mycket värdefullt skydd som även generellt fungerar som en värdehöjande premiestämpel i samband med licensaffärer. Hjärnan är dock ett komplext område och trots att stora resurser lagts på forskning kring traumatisk hjärnskada finns det idag inget marknadsgodkänt läkemedel. Totalt har 33 kliniska fas III-prövningar misslyckats under de senaste 20 åren vilket understryker utmaningen. SIDA 3

4 För att lyckas anses det krävas att läkemedelskandidaterna visar en multieffekt och kan angripa och behandla flera sekundära skademekanismer. Här finns dock lovande data som pekar mot att cyklosporin skulle kunna nå över de kliniskt svårforcerade hindren till ett marknadsgodkännande då substansen visat aktivitet mot mitokondriestörningar, programmerad celldöd och oxidativ stress. I prekliniska studier på möss har också en mer än 70-procentig reduktion av nervskada konstaterats vilket är mycket lovande. Vid en tidigare extern fas II-studie med cyklosporin utförd på 40 patienter publicerad 2009 kunde dessutom en förbättring i funktionsnedsättning påvisas hos 35 procent av de cyklosporin-behandlade patienterna jämfört med ingen förändring alls i placebo-gruppen, dock ej statistiskt säkerställd. Framförallt kunde en dosberoende effekt observeras, alltså att ökad dos gav bättre kliniskt utfall. Den maximala dosen var 5 mg/kg/kroppsvikt under en tredagarsperiod. Den dosberoende effekten är mycket intressant då doseringen i den högsta doseringsgruppen i NeuroS- TAT-studien först omfattar en initial dos på 2,5 mg/kg kroppsvikt följt av en femdagarsbehandling i form av en kontinuerlig infusion med doseringen 10mg/kg/dag. Studien omfattar alltså såväl högre maximal dos och längre behandlingstid vilket väcker hopp om att ytterligare förbättring i funktionsnedsättning skall kunna påvisas. I detta samband är det även viktigt att påpeka att CIRCUS-studien för behandling av reperfusionsskada vid hjärtinfarkt omfattade endast en dos på 2,5 mg/kg. Skadeförloppet är dessutom annorlunda då skadeprocessen vid TBI sker i långsammare takt än vid reperfusionsskada vid hjärtinfarkt. Sammantaget ger alltså detta hopp om ett bättre kliniskt resultat. Den pågående fas IIa-studien kommer att ge viktiga beslutsunderlag inför en större internationell kombinerad fas IIb/III-prövning som planeras att utföras i USA, Europa och Kina där arbete kring bland annat studiedesign redan inletts. Studien förväntas ske i samarbete med en eller flera externa partners/medfinansiärer. I Kina finns redan ett exklusivt licensavtal med Sihuan Pharmaceutical vilka kommer att ansvara för klinisk utveckling, registrering och försäljning på den kinesiska marknaden. Avtalet som även inkluderar CicloMulsion innehåller 57 miljoner kronor i potentiella milstensbetalningar och därefter 10 procent i royalty på eventuella försäljningsintäkter under en tioårsperiod. Inom TBI finns förutsättningar till forskningsanslag och därmed möjlighet till bidragande finansiering, i synnerhet på den viktiga amerikanska marknaden. Det innebär att NeuroVive inte nödvändigtvis behöver licensiera ut NeuroSTAT till ett läkemedelsbolag utan istället ges förutsättningar att längre kontrollera utvecklingen och potentiellt öka läkemedelskandidatens värde innan en eventuell utlicensiering. Det är strategiskt klokt då genomförda fas III-prövningar i regel medför högre avtalsvärde och royaltysats. Det amerikanska vetenskapliga rådet, National Institutes of Health, vilka sitter med cirka 30 miljarder dollar i årliga forskningsresurser, har exempelvis finansierat en fas III-prövning med Progesterone, en studie som utföll negativt. Nyligen startade dessutom National Institute of Neurologic Disorders and Stroke ett pilotprojekt avseende en ny finansieringsmodell med målsättningen att ge bidragande finansiering till 30 forskningsprojekt under nästa år. Den högsta möjliga årliga summan uppgår till dollar och kan beviljas under maximalt åtta års tid vilket vid fullt utnyttjande kan ge ett signifikant finansieringsbidrag. I USA är också NeuroVive positionerade via ett samarbete med Walter Reed Army Institute of Research, den största forskningsorganisationen inom amerikanska Department of Defence. Det kan ge förutsättningar till medverkan i en externt finansierad studie då hemvändande soldater från Afghanistan och Irak, diagnosticerade med TBI, varit ett stort uppmärksammat och debatterat problem. ARB030 - En mångmiljardmarknad på radarn En mycket lovande läkemedelskandidat i NeuroVives forskningsportfölj utgörs av ARB030 (tidigare benämnd NVP018). Substansen utvecklas som en oral beredningsform mot behandling av kronisk hepatit B där det idag saknas botemedel. Läkemedelskandidaten förväntas inleda kliniska fas I-prövningar under nästa år. Ursprungligen härstammar ARB030 från en forskningsplattform av nya unika cyklofilinhämmande molekyler vilka under 2013 förvärvades från brittiska Biotica. Här består således inte den aktiva substansen av cyklosporin-a utan istället utav derivat av den naturligt förekommande cyklofilinhämmaren Sanglifehrin. I preklinik har dessa molekyler visat sig vara betydligt potentare och även mer direktverkande än nuvarande läkemedelskandidater med cyklosporin-a som aktiv substans. Som en jämförelse är ARB030 ungefär tio gånger potentare än SCY-635 och Alisporivir, två cyklosporinbaserade läkemedelskandidater från Scynexis respektive Debiopharm vilka framgångsrikt passerat fas II-prövningar inom syskonindikationen hepatit C. SIDA 4

5 Trots tidig utvecklingsfas har ARB030 redan hunnit skapa stora rubriker tack vare ett licensavtal omfattande substansen som NeuroVive ifjol tecknade med Oncore Biopharma. Värdemässigt betraktades avtalet som en av de största licensaffärerna ett svenskt forskningsbolag slutit med en läkemedelskandidat i preklinisk utvecklingsfas. Totalvärdet exklusive royalties låg på 150 miljoner dollar och ett utropstecken var att intresse fanns från sex av de tio största läkemedelsjättarna. Efter licensaffären har Oncore Biopharma genomfört ett samgående med kanadensiska Tekmira Pharmaceuticals. Den nya koncernen har nyligen namngivits Arbutus Biopharma och är i praktiken helt fokuserade på hepatit B-området. Ribban är högt satt då målsättningen är att tidseffektivt utveckla ett funktionellt botemedel via en effektiv kombinationsbehandling vilket anses vara en nödvändighet för att få bukt på virussjukdomen. Totalt sitter Arbutus Biopharma på en palett av nio unika läkemedelskandidater med lovande verkningsmekanismer. Här förväntas ARB030 ha en nyckelroll tack vare läkemedelskandidatens mångsidighet då substansen i preklinik visat sig såväl hämma virusförökningen i leverceller som förstärka immunsystemets funktion. Det är nyckelegenskaper som tillsammans med eliminering av episomalt cirkulärt DNA (cccdna) betraktas som The Holy Grail för att uppnå en kombinationsterapi som erbjuder ett funktionellt botemedel. Dessutom indikerar data en mycket låg risk för resistensutveckling, ett mycket allvarligt kliniskt problem med nuvarande behandlingar och således en klar fördel. Efter inledande fas I-studier är målsättningen att påbörja kombinationsstudier redan under det första halvåret Kronisk hepatit B betraktas idag som en folksjukdom som enligt WHO årligen skördar cirka liv. Det medicinska behovet är alltså stort. Det finns dock antivirala läkemedel som kontrollerar sjukdomen i syfte att förhindra progress av leverskadan till cirros (skrumplever) och minska risken för levercancer. Avsaknaden av ett botemedel innebär dock att patientpopulationen är mycket omfattande. Totalt beräknas det finnas omkring 350 miljoner smittobärare varför marknadspotentialen för ett effektivt botemedel kan betraktas som mycket stor, värd många miljarder dollar årligen. Det bör dock påpekas att lejonparten av patientpopulationen finns i utvecklingsländer där en hög prissättning av ett effektivt läkemedel inte kommer att vara möjlig. Å andra sidan erbjuder exempelvis USA ett motsatt scenario där uppemot 2,2 miljoner bärare av kronisk hepatit B beräknas finnas, enligt en studie publicerad 2012 i den vetenskapliga tidskriften Hepatology. Det är i nivå med patientpopulationen inom hepatit C (ca 2,7 miljoner) där Gilead Sciences läkemedel Sofosbuvir (Sovaldi) skördat stora framgångar. Läkemedlet som marknadsgodkändes i december 2013 nådde rekordsnabbt blockbusterstatus och en försäljning på 10,3 miljarder dollar under Huvudsakliga faktorer till framgången är ett högt pris då en 12-veckors behandling i USA kostar dollar och att läkemedlet till en gynnsam biverkningsprofil erbjuder ett effektivt bot. Av stort intresse är att nyckelpersonerna i Oncore Biopharma ligger bakom utvecklingen av Sofosbuvir via det tidigare bolaget Pharmasset, däribland upptäckaren, Michael J Sofia, som idag är forskningschef i den nya koncernen Arbutus Biopharma. Pharmasset förvärvades under 2012 av Gilead Sciences för 11 miljarder dollar. Det finns alltså ett track-record av att utveckla storsäljande läkemedel, dessutom på rekordkort tid inom hepatitområdet då den kliniska utvecklingstiden endast var cirka fem år. Licensavtalet med NeuroVive ger Arbutus Biopharma exklusiva globala rättigheter för utveckling och kommersialisering. På klassiskt manér krävs utvecklings- och regulatoriska framsteg samt försäljningsframgångar för att NeuroVive skall erhålla milstensbetalningar från licenstagaren och dra nytta av det kommunicerade avtalsvärdet på totalt 150 miljoner dollar. Av totalvärdet är merparten, 102,5 miljoner dollar, kopplade till uppnådda försäljningsmål och ligger således längre fram i tiden. Royaltysatsen är trappstegsvis stigande i spannet medelhög ensiffrig nivå till låg dubbelsiffrig andel vilket i praktiken är branschstandard för prekliniska projekt. Upfront på 7 miljoner kronor får dock betraktas som lågt i förhållande till totalvärdet men kan förklaras av att Oncore Biopharma var förhållandevis nystartat och i behov av kapital vid tidpunkten för licensaffären. Värdeutväxlingen har dock redan varit god då NeuroVive endast betalade cirka tre miljoner kronor för forskningsplattformen från Biotica vilka innan försäljningen investerat miljoner kronor i utveckling av molekylerna. Totalvärdet på 150 SIDA 5

6 miljoner dollar avser dessutom per indikation. Beaktat att licenstagaren har rättigheter att kommersialisera ARB030 för andra virussjukdomar finns förutsättningar till ytterligare värdestegring, i synnerhet då läkemedelskandidaten visat aktivitet även på hepatit C och HIV. NVP019 nästa generations cyklofilinhämmare Inte särskilt långt bakom CicloMulsion/NeuroSTAT finns nästa generations cyklofilinhämmare i form av NVP019. Läkemedelskandidaten utvecklas som en intravenös beredningsform utifrån samma substans som ARB030 och förväntas inleda kliniska prövningar under nästa år. Läkemedelskandidaten bedöms alltså antingen komplettera eller helt ersätta CicloMulsion/NeuroSTAT, dessutom för fler potentiella indikationer inom organoch nervcellsskydd än vad föregångarna prövas mot. Substansen ingår i samarbetet med HCL inom ramen för det s.k. OPeRA-programmet och har i prekliniska försök på möss visat lovande effekt i att minska infarktstorleken vid akut kranskärlssyndrom. I laboratorieexperiment på isolerade mitokondrier från såväl hjärtvävnad från möss och mänsklig vävnad har jämförelsestudier gjorts med cyklosporin-a. Här visade NVP019 sig vara potentare i att hämma mitokondriesvullnad och förhindra kalcium-inflöde än cyklosporin-a, vilka är betydelsefulla egenskaper som kan motverka celldödsprocessen. Effekten var dessutom likartad i båda arter vilket ger förutsättningar för ett gott resultat när kliniska prövningar inleds på människa. Spännande optioner i tidig preklinik Ett projekt som ännu befinner sig i preklinisk utvecklingsfas inför val av läkemedelskandidat är NVP014 riktad mot behandling av ischemisk stroke. Här samarbetar NeuroVive med brittiska Isomerase Therapeutics vars nyckelpersoner härstammar från Biotica. Utvecklingen grundas också på den kemiplattform som förvärvades av Biotica och som resulterat i NVP019 samt ARB030. Arbetet omfattar även utvecklingen av nya substanser med ökad penetration av blod-hjärnbarriären, något som är helt nödvändigt för att kunna nå klinisk framgång med en läkemedelskandidat för stroke. Detta är dock inget hinder som drabbar NeuroSTAT och behandling av TBI då blod-hjärnbarriären skadas vid sjukdomstillståndet och är öppen under flera dagar efter skadetillfället vilket möjliggör läkemedelsbehandling. Stroke-marknaden är mycket stor då omkring två miljoner människor drabbas i USA och Europa per år. AcquiSci har värderat den kombinerade marknaden till 12,5 miljarder dollar och bygger bland annat värderingen på att reimbursement i USA för stroke-behandling med blodproppslösande läkemedel utökats till dollar. Goda möjligheter till forskningsanslag finns via bl. a. Vinnova. I Frankrike medverkar dessutom NeuroVive tillsammans med HCL och andra industriella aktörer i en ansökan om nationella medel som kan ge uppemot 10 miljoner euro i finansiering under en femårsperiod och där besked väntas under hösten. Partnerskapet med HCL ger NeuroVive tillgång till god kompetens och unika modeller för preklinisk testning. I bakfickan finns dessutom en HCL-utförd fas II-studie med cyklosporin-a, där cyklofilinhämmaren visat nervcellsskyddande egenskaper. Cyklosporin-A testades i kombination med blodproppslösande behandling där en statistiskt säkerställd minskning om 69 procent av hjärnskadans volym nåddes jämfört med placebo i en mindre undergrupp av patienter. Bolagets andra tidiga prekliniska projekt är NVP015 inom energireglering på cellnivå, ett utvecklingsarbete som ifjol prisbelönades vid den internationella forskningskonferensen Mitochondrial Medicine. I samarbete med Selcia Ltd och deras medicinska kemiteknik har en ny klass av läkemedelssubstanser tagits fram som potentiellt kan användas för behandling av genetiska sjukdomar och akuta sjukdomstillstånd som drabbar energiproduktionen i mitokondrierna. Projektet benämns The Amber Project där forskningen grundas på bärnstenssyra, en central komponent vid mitokondriernas energiproduktion. Med tillförd bärnstenssyra hoppas NeuroVive kunna återställa energiproduktionen vilket vid framgång skulle kunna innebära ett paradigmskifte vid behandling av ett stort antal sjukdomstillstånd, däribland sällsynta sjukdomar som drabbar mitokondrierna hos barn. Det ger goda förutsättningar till särläkemedelsstatus vilket förutom marknadsexklusivitet även innebär en enklare samt billigare väg till marknad tack vare lägre krav på patientunderlag i studier. Läkemedel riktade mot behandling av ovanliga sjukdomar kan även i regel prissättas högt varför marknaden för särläkemedel uppgår till flera miljarder kronor. Som ett intressant komplement till läkemedelsutvecklingen har NeuroVive därtill utvecklat ToxPhos, en testmetod för mitokondriefunktion i mänskliga celler som i första hand underlättar NeuroVives egna studier av mitokondriella läkemedel. Metoden kan även användas i tidig preklinisk toxikologi vid läkemedelsutveckling för att kontrollera om en given molekyl är toxisk visavi mänskliga mitokondrier, och potentiellt också som ett diagnostikverktyg av mitokondriella sjukdomar. Mitokondrier ett hett forskningsområde Intresset kring mitokondriell medicin har ökat kraftigt under de senaste åren. Ett tydligt bevis är att flera samarbetsavtal tecknats till förhållandevis höga värden vilket självfallet är positivt för NeuroVives del. Ett avtal som sticker ut, specifikt omfattande mitokondriella sjukdomar, är Dainippon Sumitomos affär med Edison Pharmaceuticals avseende en läkemedelskandidat i tidig utvecklingsfas (fas I) och tre prekliniska utvecklingsprojekt. Avtalet är i huvudsak baktungt omfattande en tvåsiffrig royalty och 3,9 miljarder dollar i totala milstensbetalningar kopplade till uppnådda försäljningsmål. Alldeles nyligen ingick dessutom Gencia LLC ett SIDA 6

7 lyckanden kan radera ut stora delar av börsvärdet. Totalt har cirka 70 procent av marknadsvärdet försvunnit sedan bolaget kommunicerade att CIRCUS-studiens primära effektmått inte nåddes. I praktiken har alltså lejonparten av NeuroVives börsvärde burits av CicloMulsion och indikationen reperfusionsskada vid hjärtinfarkt, en inte helt ologisk utveckling beaktat att närmaste läkemedelskandidater befinner sig i inledande fas II-prövning, och därmed ur ett tidsperspektiv, minst fem år efter i utvecklingen. Det kommer alltså att dröja tills bortom 2020 innan en läkemedelskandidat når ett eventuellt marknadsgodkännande. utvecklingsavtal med Takeda Pharmaceutical omfattande utveckling av två läkemedelskandidater i preklinisk fas för behandling av hematologiska och inflammatoriska sjukdomar. Totalvärdet i form av milstensbetalningar kopplade till utveckling, regulatoriska milstolpar och försäljningsmässiga framsteg uppgick till 500 miljoner dollar exklusive royalties ingick dessutom Astella Pharma ett FoU-avtal med Mitokyne (som nu går under namnet Mitobridge) kring utveckling av nya läkemedelskandidater med potential att behandla bland annat genetiska och neurodegenerativa sjukdomar. Inklusive upfront, forskningsbidrag, milstensbetalningar och en femårig förvärvsoption uppgick totalvärdet till 730 miljoner dollar. En intressant förvärvsaffär värd att nämna är Roches köp i januari av det franska privatägda forskningsbolaget Trophos i syfte att komma över läkemedelskandidaten Olesoxime en mitokondriepåverkande substans med nervcellsskyddande egenskaper. Köpeskillingen uppgick till 120 miljoner euro och kan öka med ytterligare 350 miljoner euro förutsatt att vissa milstolpar nås. Affären är intressant beaktat CIRCUS-studiens misslyckande då Trophos utveckling av Olesoxime är en solskenshistoria som visar att misslyckade studier inom en indikation inte utesluter framgångar inom andra indikationsområden. Efter att en fas III-studie inom behandling av ALS misslyckats under 2011 fick nämligen läkemedelskandidaten tre år senare revansch då en positiv kombinerad fas II/ III-studie för behandling av särläkemedelsindikationen spinal muskelatrofi rapporterades. Substansen studeras även för behandling av reperfusionsskada vid hjärtinfarkt. Bedömning Det är knappast någon nyhet att renodlade forskningsbolag vilka saknar försäljningsintäkter från läkemedelsförsäljning betraktas som lottsedlar. Anledningen är den stora risken då läkemedelskandidaten antingen når framgång eller misslyckas totalt. Det finns inget mellanläge, åtminstone inte inom en specifik studerad indikation. Via den negativa fas III-studien för CicloMulsion har också NeuroVive förtydligat att hög risk föreligger och att miss- Å andra sidan är det idag inte längre någon enskild läkemedelskandidat som bär upp det huvudsakliga börsvärdet. Det är snarare så att fördelningen är bred tack vare att återstående läkemedelskandidater befinner sig i såväl samma studiekategori som gränsliggande utvecklingsfaser. Det finns alltså närliggande reservkapacitet om exempelvis njurstudien misslyckas vilket är betryggande ur ett investerarperspektiv. Vi ser det dessutom inte som omöjligt att ARB030 forcerar ikapp NeuroS- TAT och CicloMulsion (akut njurskada) då Arbutus Biopharma är välfinansierade och har stora ambitioner att tidseffektivt utveckla ett funktionellt botemedel mot kronisk hepatit B. ARB030 är också den specifika läkemedelskandidat som vi uppskattar har störst potential att avancera igenom de kliniska utvecklingshindren och nå ett marknadstillstånd. Vår bedömning förstärks onekligen av det faktum att sex av de tio största läkemedelsjättarna visat intresse för substansen och att licensavtal slutligen slöts med upptäckaren och utvecklarna bakom multi-blockbustern Sofosbuvir. ARB030 framstår därmed vara en potentiellt viktig nyckel till att lösa gåtan kring utvecklingen av ett botemedel för kronisk hepatit B och därmed också en dörröppnare till en avsevärd marknad. På väntelistan finns nämligen drygt 20 miljoner smittade i USA och Europa. Tänker vi oss att patienter behandlas per år till en kostnad om dollar skulle royaltyströmmarna vid en royaltysats på åtta procent uppgå till cirka 650 miljoner kronor. Vi utesluter dessutom inte framgångar för NeuroSTAT för hjärnskada och CicloMulsion inom akut njurskada då administrering och tidpunkt för behandling är annorlunda än inom behandling av reperfusionsskada vid akut hjärtinfarkt. CIRCUS-studiens negativa resultat är dock en varningsklocka vi tror kan få en negativ effekt på avtalsvärdet vid eventuella licensaffärer, i synnerhet avseende upfront och initiala milstensbetalningar. Desto mer optimistiska är vi kring NVP019 som en potentiell ersättare till NeuroSTAT/CicloMulsion då läkemedelskandidaten är den kraftfullaste cyklofilinhämmaren som NeuroVive testat. Här finns också förutsättningar till ett betydligt starkare och längre patentskydd vilket är en värdehöjare vid eventuella licensaffärer. Vi bedömer därför NVP019 som en mycket värdefull tillgång och potentiell SIDA 7

8 katalysator till en betydande värdeökning i takt med att humanstudier inleds och läkemedelskandidaten avancerar i klinik. Det bör dock understrykas att NeuroVives läkemedelskandidater adresserar sjukdomsindikationer där det idag saknas godkända läkemedel (bortsett från stroke i Japan). Det medför naturligtvis en högre risk men samtidigt en större potential om någon läkemedelskandidat lyckas. Frågetecknen är dock många varför vi valt att utelämna ett motiverat värde på NeuroVive då en beräkning i praktiken skulle grundas på rena gissningar. Det finns exempelvis inte några referensläkemedel som kan ge vägledning kring marknadsupptag och prissättning. Motiverat läkemedelspris är dessutom beroende av hur stor terapeutisk effekt som kan påvisas i studierna där exempelvis minskad dödlighet är en mycket betydelsefull parameter. Här saknas idag underlag då det krävs genomförda fas II-prövningar för att kunna utföra en någorlunda pålitlig effektutvärdering. En eventuell kommersialisering är också långt fram i tiden varför konkurrenssituationen är svårbedömd då flera potentiellt konkurrerande substanser befinner sig i klinik vars utvecklingshastighet kan skilja sig markant. Generellt är också startsträckan för nyregistrerade läkemedel utmanande, i synnerhet inom nya terapeutiska områden, även fastän exempelvis Sofosbuvir utgör ett undantag. Därtill finns en osäkerhet kring framtida finansiering och royaltyförhållanden i eventuella licensavtal vilka i regel påverkas av vilken utvecklingsfas läkemedelskandidaten befinner sig i när en licensaffär sker. Det pågår dessutom ett skiljeförfarande med tyska CicloMulsion AG berörande ett formuleringspatent för CicloMulsion/NeuroS- TAT där NeuroVive, beroende på skiljedomsutfall, kan bli tvungna att betala 10 procent i royalty på eventuella framtida intäkter. Vi har inte heller funnit något börsnoterat tvillingbolag till NeuroVive med relevant forskningsinriktning att jämföra värderingen med. Det finns dock ett par bolag verksamma inom regenerativ medicin och cellterapi vilka indikerar att NeuroVive, till dagens värdering på cirka 400 miljoner kronor, är förmånligt värderat. Athersys marknadsvärde uppgår till cirka 900 miljoner kronor, vars huvudkandidat studeras mot bl a ischemisk stroke, traumatisk hjärnskada och hjärtinfarkt. I april meddelades negativa fas II-resultat avseende indikationen stroke vilken var den längst framskridna studien efter att en fas II-prövning inom inflammatorisk tarmsjukdom misslyckats året innan. Närmast marknad är nu en planerad fas II-studie inom akut hjärtinfarkt. Japan-noterade SanBios marknadsvärde framstår dessutom som rejält uppskruvat i relation till NeuroVives börsvärde. SanBios huvudkandidat väntas i år påbörja dels fas IIb-studier inom kronisk stroke och dels en fas I-studie inom traumatisk hjärnskada vilka är de enda projekten i klinik. Börsvärdet uppgår till cirka 3,5 miljarder kronor vilket signalerar att NeuroSTAT kan bli en viktig katalysator till aktien. I oktober ifjol försökte även Angion Biomedica genomföra en listningsemission på 37,6 miljoner dollar inför notering på Nasdaq. Vid dåvarande tidpunkt fanns en läkemedelskandidat i fas II-prövning riktad mot att motverka/behandla fördröjd njurfunktion (DGF) i samband med njurtransplantation, en kandidat i inledande fas II inom vävnadsskydd i samband med hjärtinfarkt och en planerad fas II-studie avseende akut njurskada omfattande patienter som använder hjärt- och lungmaskin i samband med hjärtoperation. I preklinik/utvecklingsfas fanns flera projekt, däribland en läkemedelskandidat för SIDA 8

9 behandling av leverfibros - en följdsjukdom av hepatit B. Beräknat utifrån lägsta kurs i teckningsintervallet uppgick post-money -värderingen till 68 miljoner dollar, idag motsvarande cirka 560 miljoner kronor. Då IPO:n drogs tillbaka är inte jämförelsevärderingen tillförlitlig men indikerar att NeuroVive inte är särskilt högt värderat. Biotekniksektorn har dessutom utvecklats starkt sedan oktober ifjol då Nasdaq Biotechnology Index stigit med ungefär 30 procent. Ett färskare exempel är drug delivery-bolaget Edge Therapeutics vilka nu genomför en IPO (85 MUSD) inför planerad börsnotering på Nasdaq. Två läkemedelskandidater finns i klinik varav den längst framskridna framgångsrikt passerat en fas II-prövning inom behandling av subaraknoidalblödning (asah), en mycket allvarlig form av stroke. Post money-värderingen beräknad utifrån ett genomsnittspris i teckningsintervallet och full utspädning uppgår till 435 miljoner dollar, motsvarande drygt 3,5 miljarder kronor vilket väl överstiger NeuroVives marknadsvärde. En ytterligare indikation om att NeuroVive idag är förmånligt värderat är att forskningen värderas till under 300 miljoner kronor om vi exkluderar kassan. Det är inte särskilt mycket beaktat bredden i forskningsportföljen och att fyra läkemedelskandidater troligtvis finns i klinik inom ett år. Tre av dessa har dessutom NeuroVive fortfarande kontrollen över om vi exkluderar avtalet med Sihuan Pharmaceutical i Kina avseende NeuroSTAT/CicloMulsion och ett avtal med Sanofi i Sydkorea omfattande CicloMulsion och specifikt behandling av reperfusionsskada vid hjärtinfarkt, där frågetecken kring nuvarande status finns beaktat CIRCUS-studiens negativa utfall. I regel charmas också aktiemarknaden av forskningsbolag vars läkemedelskandidater riktas mot indikationer där det finns ett stort otillfredsställande behov av läkemedel vilket exempelvis SanBios värdering signalerar. Som vi påpekat har det dessutom skett licensaffärer med höga avtalsvärden inom mitokondriell medicin och inom de indikationsområden NeuroVive huvudsakligen fokuserar på. Det kan alltså bli fler affärer i nivå med det avtal som slöts med Oncore/Arbutus. Vi ser därför förutsättningar till en återhämtning för aktiekursen när röken lagts sig från den negativa CIRCUS-studien. På kort sikt bedömer vi inledandet av humanstudier för ARB030 och NVP019 som viktiga potentiella kurstriggers. Därutöver ser vi besked kring eventuella forskningsanslag i Frankrike via samarbetet med HCL som en betydelsefull kursdrivande nyhet, förutsatt att anslag beviljas. Den finansiella situationen är dessutom stabil då 138 miljoner kronor fanns i kassan vid halvårsskiftet tack vare två framgångsrikt genomförda riktade emissioner under det första halvåret. Den senaste inbringade 70 miljoner kronor där 80 procent av emissionslikviden var tänkt att öronmärkas till förberedande kommersialisering av CicloMulsion i Europa och förberedelser för studier i USA. Då CicloMulsion för indikationen reperfusionsskada vid hjärtinfarkt nu lagts ner kommer dessa pengar att kunna omallokeras till utvecklingen av övriga läkemedelskandidater där en accelererande utvecklingstakt är att vänta. Vår slutsats av detta är att kassaförbränningen inte kommer att öka utan snarare minska på kort sikt. Vi räknar därför med att NeuroVive har finansiering för åtminstone 12 månader. Dessutom är högst sannolikt en milstensbetalning från Arbutus Pharma att vänta när ARB030 påbörjar humanstudier. Det föreligger alltså inte någon emissionsrisk vilket vi tror kommer att gynna aktiekursutvecklingen i takt med att ovannämnda potentiella kurstriggers avrapporteras. Det stora antalet läkemedelskandidater/projekt i forskningsportföljen bäddar dessutom för ett intensivt nyhetsflöde. Flera styrelsemedlemmar har därtill nyligen köpt aktier, däribland storägaren Fredrik Olsson (Baulos Capital) som visat obotlig optimism via utökning av innehavet till fyra miljoner aktier, motsvarande 13 procent av rösterna och kapitalet. Ett par styrelseledamöter har också fördubblat antalet aktier i investeringar som kan betraktas som större än symboliska. Det är ett gott tecken då insideraktiviteten i forskningsbolag ger ett högt signalvärde. Sammanfattningsvis tycker vi att möjligheterna överväger risken och ser NeuroVive Pharmaceutical som en intressant krydda i en bred aktieportfölj. Disclaimer Detta är en uppdragsanalys utförd av Börshandlat på förfrågan av Neurovive. Börshandlats ersättning för uppdragsanalysen har bestämts genom en på förhand fastställd summa och ersättningen är oavhängig från det innehåll som presenteras i analysen. Börshandlat äger ej aktier i Neurovive och enligt Börshandlats policy tillåts ej uppdragsanalysens analytiker att inneha aktier i analyserat bolag. Informationen i denna analys baseras på vad Börshandlat bedömer som tillförlitliga källor och vidare bedömer Börshandlat att analysen presenterar en oberoende granskning av Neurovive och rådande förutsättningar. Börshandlat kan dock inte garantera informationens riktighet. Analysen grundas på en sammanvägd bedömning av Neurovives historiska och nuvarande verksamhet och information är hämtad från tidigare genomförd basanalys samt Neurovives senaste finansiella rapport och nyhetsflöde. Analysen innehåller subjektiva bedömningar om framtiden vilket skall anses medföra osäkerhet. Innehållet skall ej betraktas som en rekommendation eller uppmaning att investera i det analyserade bolaget. Börshandlat kan ej garantera att de slutsatser som presenteras i analysen kommer att uppfyllas. Åsikter och slutsatser som uttrycks i analysen är avsedd endast för mottagaren. Innehållet får inte kopieras, reproduceras eller distribueras, maskinellt eller annorledes, till annan person utan skriftligt godkännande av Börshandlat. Börshandlat kan ej hållas ansvariga för vare sig direkta eller indirekta skador som orsakats av beslut fattade på grundval av information i denna analys. Börshandlat står ej under Finansinspektionens tillsyn och behöver därmed ej följa de regler som annars gäller för analysföretag som står under Finansinspektionens tillsyn. SIDA 9