Frequency of aspergillosis Acute IA. ABPA Allergic sinusitis. Immune hyperactivity

Transkript

1 Infektionskliniken Staffan Banke, överläkare Datum juni 2010 TIMM 2009 ref SB Trends in medical mycology i Aten okt-09 ref SB Epidemiologi Cryptococcos: 1 milj fall/år i världen bland HIV-infekterade C. är 4:e vanligaste dödsorsaken i sub-saharan Afrika. Candidemi: Incidensen stiger på flera håll, i Europa 3-6 / /år. Många riskfaktorer men omfattande kirurgi vanligast följt av IVA-vård och malignitet. Nästan alla med candidemi har CVK. Varierande speciesdistribution; C.parapsilosis vanligare i södra hemisfären, C. glabrata i norra och C.tropicalis i Asien och Sydamerika. Trend mot ökande andel non-albicans i flera länder t ex i USA kraftig ökning av C.parapsilosis vid flera centra, ev. pga ökad echinocandin-användning. Aspergillos; Flera olika kliniska former. De främsta riskfaktorerna för den akuta, invasiva formen är corticosteroidbeh och neutropeni. Cirka 1 % av pat som genomgår hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) drabbas av en invasiv aspergillos (IA). Risken är särskilt hög vid allogen benmärgstransplantation då 10 % drabbas att jämföra med leukemi 6 %, HIV/AIDS 4 %, organtransplantationer (SOT) 1.9%, brännskador 1,9 %, avancerad malignitet 1.5%. I en studie av 1850 IVA-vårdade pat befanns 127 (6.9%) vara koloniserade med eller ha invasiv infektion av Aspergillus med högst risk för pat med neutropeni, hematologisk malignitet och allogen BMT. Interaction of Aspergillus with the host A unique microbial-host interaction Frequency of aspergillosis Acute IA Subacute IA Tracheobronchitis Aspergilloma Chronic cavitary Chronic fibrosing ABPA Allergic sinusitis Frequency of aspergillosis Immune dysfunction Normal immune function. Immune hyperactivity Aspergillom: benign, asymptomatisk kolonisering. Risk för massiv blödning och akut dyspnoe död. Precipiterande aspergillus-ak pos i >95%.

2 Kronisk pulmonell aspergillos kan drabba pat med kronisk kavitering i lungorna efter sarkoidos, cancer, KOL, tbc etc. - cirka 10 % av pat med tbc pulm utvecklar en kronisk pulmonell aspergillos! Indolent förlopp med kronisk hosta, hemoptys, trötthet, avmagring. Få studier ang. terapi, bl a en av Denning DW; Chronic cavitary fibrosing aspergillosis. Clin Infect Dis 2003;37, 237. Fler studier nödvändiga för att klargöra effekten av långtidsbehandling med triazoler. Chronic cavitary aspergillosis in a patient with old TBC ABPA = allergisk bronchopulmonell aspergillos. Inträffar hos cirka 1 % av vuxna med astma och 12 % av pat med CF. Kronisk sinusit av aspergillus en viktig diff diagnos! Zygomycos (mucormykos) orsakas av mögelsvamp tillhörande order Mucorales, som består av sex olika familjer där Mucoracae (Absidia, Mucor, Rhizomucor och Rhizopus), Cunninghamellaceae och Saksenaceae är viktigast. Finns överallt i naturen. Tredje vanligaste invasiva mykosen, som fått allt större betydelse som opportunistisk patogen hos immunsupprimerade pat, ffa pat med DM, hematologiska sjd, efter transplantation, hos iv missbrukare och gravt undernärda. Predilektionsstället är kärl invasiv infektion emboli nekros. Ofta rhinocerebral o/el pulmonell manifestation. Förloppet oftast fatalt. Se en stor review av 929 pat av Roden M et al i Clin Inf Dis 2005;41: Incidensen har beräknats till 1.7/1 milj inv./år = 500 fall per år i USA. Stor skillnad i antalet rapporterade fall i Europa, mycket hög incidens rapporterad från Indien, ffa hos pat med okontrollerad DM. Mucormykos anges inträffa hos 2-3% av pat som genomgår autolog BMT. Voriconazole-profylax anses ha bidragit till den ökade förekomsten av mucormykoser, se

3 Diagnostik CT pulm bättre än MRI för att detektera halofenomen, som är en tät rundad förändring (nodulus) omgiven av en randzoon med en annorlunda, lägre täthet ( ground glass opacity ) som efterhand klarnar upp och blir vakuoliserad kavitet. Halotecken är vanligt förekommande vid IA (61 % i en studie) och ingår som ett viktigt tecken i EORTC.kriterierna för svamppneumoni men är inte patognomont för IA! Efter insatt behandling mot IA, brukar halon försvinna efter veckor och infiltratet öka i utbredning, vilket således inte är tecken på ogynnsam utveckling! Transverse CT scan obtained in a 50-year-old woman with invasive pulmonary aspergillosis treated with a high dosage of steroids to reduce cerebral edema from anaplastic oligodendroglioma Pinto P S Radiology 2004;230: by Radiological Society of North America - Kolonisering med svamp på 2-3 olika lokaler: PPV % och NPV % i olika studier - Mannan-antigenemi. Från cellväggen. Tidigt tecken. Få kliniska studier. I en fransk studie (Sendid et al) 80 % sensistivitet och 93 % specificitet på icke neutropena pat med invasiv svampinfektion. - Galactomannan (GM) vid IA. Cellväggskomponent. Metaanalys av 27 studier (Pfeiffer at al, Clin Inf Dis 2006;42: ): sensistivitet 70 % / specificitet 92 % vid IA hos pat med hematol. malignitet. Obs! Tazocin kan ge falskt pos svar liksom visst födointag. Följ GM-nivån - nedgång om beh är framgångsrik. GM i BAL-vätska lovande (Meersseman et al. Galactomannan in BAL in ICU. AJRCCM Jan Performance GM in serum and BAL. Summary.) - 1,3-β-glucan. Cellväggskomponent. Sensitiviteten 81 % och specificiteten 87 % i en studie på candidemi hos icke neutropena pat. I studier gjorda av Ostrosky-Zeichner et al i CID resp. Senn et al, CID 2008;46: togs prov vid tre olika tillfällen - varierande sensitivitet (45-70%) men hög specificitet, PPV och NPV. Falskt pos resultat vid bl a bakteriemi och antibiotikabeh. Hur inverkar pg svampprofylax?? - PCR ännu ej färdigt för rutindiagnostik för diagnostik av IA finns det inga kommersiellt tillgängliga bra metoder. Standardisering saknas!

4 Monitorering vid svampbehandling Voriconazole: - Inget starkt samband mellan given dos voriconazol och pl-konc. Det man vet är att en pl-konc< 2 mg/l korrelerar till dåligt utfall! - Ingen visad korrelation vori-konc och levertoxicitet, däremot visst samband med ögonbiverkningar och ett klart samband med neurologiska biverkningar (vid vori-konc >5.5 mg/l). - Mycket stora interindividuella pl-konc efter adm. av voriconazol iv. Varierande genetiska uppsättningar av CYP 2C19 ligger bakom detta. - Azoler inhiberar CYP2C19, vilket kan ge interaktioner, t ex förhöjd pl-konc voriconazol vid samtidig beh med ritonavir. Praktisk strategi för diagnostik och behandling av misstänkt invasiv svampinfektion hos pat med hematologiska sjd MSD-sponsrat symp med J.Maertens, T.Calandra m fl. Invasiv aspergillos (IA) är en viktig orsak till död hos pat med akut leukemi som genomgår intensiv kemoterapi resp. hos benmärgstransplanterade pat. Flertalet fall diagnostiseras sent, vilket är olyckligt eftersom utfallet då är sämre, även om riktad beh ges. Målet är tidig diagnos för att minska onödig behandling med toxiska droger av stora patient-cohorter. Invasiv svampinfektion bör misstänkas vid persisterande feber av oklar genes > 4 d trots bred antibakteriell beh hos en riskpatient (pat med neutropeni pga AML/MDS el allogen HSCT eller pat utan neutropeni med GVHD + beh med immunosuppressiva läkemedel). Pat med neutropen feber bör genomgå HR-CT inom 48h vid - nytillkomna symptom (hosta, brsm, hemoptys) - lunginfiltrat på röntgen - pos odling Aspergillus - feber trots 7 d antibiotikabeh. - pos lab-test (GM, β-glucan el PCR). Vid IA visar CT noduli och halotecken samt en opalescent randzoon (pga blödning), vilket vid neutropeni är patognomont för IA. Hos icke neutropena pat kan noduli ses även vid bakteriella inf, mykobakteriella inf, CMV-inf mm. Överväg BAL (transplanterade och IVA-vårdade pat). Följ diagnostiska lab-tester: - Galactomannan (GM): 15 % av pat utan IA har förhöjd nivå (ett prov), tas flera prover minskar risken för falskt pos svar. Per analys är sensitiviteten bara 45-60% men det negativa prediktiva värdet är högt! Profylax med svampmedel stör utvärderingen av GM, β-glucan och PCR. Hos icke neutropena pat är utfallet av GM-tester dåligt, även vid IA! GM i BAL-vätska hos pat med hematologiska sjd användbart (Maertens J et al, CID 2009) cut off 1.0. GM i liquor också användbart (cut off 0.5).

5 Finns skäl ge empirisk i st f preemptive therapy ( diagnostic driven therapy ) till hematologpatienter? Ja, men enbart i ett fåtal fall och under vissa förutsättningar; - pediatriska pat - låg-risk-pat med hematologisk sjd (T-cellsbrist, måttlig neutropeni, monoklonal aksyndrom, autolog stamcellstranspl.) - vissa högriskpat: pat med långdragen neutropeni som står på bredspektrumprofylax resp. pat som genomgått allogen HSCT och utvecklat GVHD. I de flesta fall kan diagnostic driven therapy ersätta empirisk behandling! IDSA-guidelines 2009 for the management of Candidiasis Se Pappas PG et al. Clin Inf Dis 2009:48: Viktiga riskfaktorer för candidemi: IVA-vård, kritisk sjukdom, akut nekrotiserande pankreatit, låg födelsevikt, neutropeni vid cancer, benmärgs- eller organtransplantation, immunosuppressiv beh. Initial terapi vid candidemi Icke neutropen pat Fluconazole 800 mg laddningsdos, därefter 400 mg/d (A-l) Echinocandin (A-l) - Välj en echinocandin vid måttligt svår/svår sjukdom resp. i de fall pat nyligen behandlats med azoler! - Övergång till fluconazole efter initial echinocandinbeh adekvat i många fall. - Behandla tills 14 d efter den första neg blododlingen och tills de kliniska symptomen gått i regress. - Ögonbottenundersökning på alla! Som andrahandsalternativ LFAmB (liposomalt amb) 3-5 mg/kg/d eller amb mg/kg/d eller voriconazole 400 mg x 2 i 2 doser, sedan 200 mg x 2 (A-l) Neutropen pat Echinocandin (A-1l) - caspofungin mg/d - micafungin 100 mg/d - anidulafungin mg/d LFAmB 3-5 mg/kg/d (A-1l) Som andrahandsalternativ fluconazole mg/d eller voriconazole 400mgx2 i 2 doser, sedan 200 mg x 2 (B-lll). - Fluconazole ska dock inte ges till svårt sjuka patienter eller till pat som nyligen erhållit azol-profylax. - Voriconazole rekommenderas när man även bör täcka in mögelsvamp.

6 Studier till grund: 1. Caspo vs amb vid invasiv candidiasis (Mora-Duarte et al 2002;347: ) Overall respons 73.4 vs 61.7% (MITT) 2. Micafungin vs Lip amb vid invasiv candidiasis (Kuse et al, Lancet 2007;369: ). 531 pat inkluderade. Overall success 89.6 vs 89.5%, micafungin tolererades bättre. 3. Anidulafungin vs fluconazole vid invasiv candidiasis (Reboli et al, NEJM 2007;356: ). 261 pat. Overall success 75.6 vs 60.2% efter 1 ve (signif) 64.6 vs 49.2% efter 2 ve (signif) 55.9 vs 44.1% efter 6 ve (ns) Övrigt - En högre dos caspofungin ger mer biverkningar men inte bättre utläkning (Betts et al) - 17 % fluconazol-resistens hos Candida spp som gav candidemi på en IVA-enhet i Frankrike (Leroy et al, Crit Care Med 2009;37:1612-8). - Echinocandin-resistens förekommer hos C.albicans och uppkommer pga mutationer under glucansyntesen. De s.k. Fks-mutanterna har tjockare cellvägg med betydligt större innehåll av kitin. Men, mutanterna har alla mindre virulens! Ingen korrelation visad mellan resistens och terapisvikt. Profylax eller riktad behandling vid misstänkt invasiv svampinfektion? workshop 5 Pat med hematologisk sjd Profylax empirisk behandling preemptive ( diagnostic driven ) therapy riktad behandling 40 % av pat med invasiv aspergillos (IA) har en bakomliggande hematologisk malignitet. Incidensen IA 8 % hos pat som genomgår allogen HSCT, mortaliteten fortf hög. Profylax Bakgrund: - Utgången av en invasiv svampinf fortf. suboptimal - bästa tillgängliga beh ger vid IA en utläkning på endast 52 %, vid candidemi 65 %. - Tidig diagnostik svår. - Biverkningar med gängse terapiarsenal - Värdfaktorer mycket viktiga för utläkning Med riktad antifungal profylax till riskpatienter reduceras risken för invasiv svampinfektion (IFI) signifikant: posaconazole vid AML 2 % IFI, posaconazole vid HSCT 5 % IFI. Guidelines uppdaterade (Cornely et al). Systemisk profylax mot svampinfektion bör övervägas till pat som genomgår allogen HSCT och pat med uttalad och långvarig neutropeni (AML och MDS). Risker finns; multi-azole-resistens, genombrottsinfektioner, levertoxicitet mm.

7 Preemptive beh En strategi att föredra! Tag odlingar och biopsier om möjligt, initiera behandling även innan odlingssvar kommit. HR-CT så snabbt som möjligt och om denna är positiv, överväg BAL. Om man inleder anti-svamp-beh redan på basen av tidiga CT-fynd, minskar man mortaliteten i IA väsentligt! Preemptive vs empirisk behandling Cordonnier 2006 Färre pat ges svampmedel vid tillämpning av preemptive-strategin. Fler IFI s men ingen signifikant ökning i IFI-relaterad mortalitet. Hebart et al 2004 Fler pat får svampbehandling vid tillämpning av preemptivestrategin. Färre IFI s och minskad 28-dagars-mortalitet. Maertens 2005 Mindre bruk av svampmedel med preemptive-strategin. Inga missade fall av IA. Pat som genomgått organtransplantation (SOT) Risken för invasiv svampinfektion varierar med transplantationstyp, så också patogenesen. SOT HSCT Candida 53% 29% Aspergillus 19% 29% 60-80% mortalitet hos transplanterade som drabbas av IA! Profylax (strategier) Alla transplanterade Man gav tidigare fluconazole 400 mg/d i 10 vv, vilket baserade sig på en studie från -99 där man visade en reduktion av IFI från 23 6 %. Levertransplantation Riktad profylax med fluconazole mot Candida spp. Enl en nyligen genomförd studie i Europa, ger 65 % av centra i Europa ingen profylax om det saknas riskfaktorer, 25 % fluconazole. Lungtransplantation Hög risk för IFI! 76 % av centra i USA o Canada gav enl en studie profylax med mkt stor variation v.g. tid för profylax (1-12 mån). Flertalet använde fluconazole. Vid användning av fluconazole el caspofungin som profylax efter SOT, finns en risk för selektion av Zygomycos! Riktad profylax till transplanterade med hög risk för IFI s. Se Pappas et al. Am J Transplan 2006;6: Man använder en Candidascore för att identifiera pat som kan dra nytta av svampprofylax. Amerikanska rekommendationer Levertransplantation: Liposomalt amb el voriconazole till pat med hög risk utveckla IFI. Lungtransplantation: Inhalation amb eller voriconazole eller itraconazole från 2 vv - livet ut.. Inga bra studier ang. värdet av profylax efter hjärt- och njurtransplantation!

8 Polyener i aerosol som profylax 80-85% av pat med IA har bakomliggande lungsjukdom. Mögelsvampens conidia är så små (2-3μ) att de når alveolerna. I normala fall ta neutrofila blodkroppar hand om dessa men i avsaknad av neutrofiler, utvecklas conidia till hyphae inflammation av kärlväggen akut blödning halo på CT. Fördelar med inhalation av polyener i profylaktiskt syfte; läkemedel direkt till site of entry, optimalt spektrum, höga konc, minimal systemisk toxicitet, få interaktioner, låga kostnader. Nackdelar bl a avsaknad av systemisk effekt, lokala biv och logistikbekymmer. I dag ger flertalet hematologer profylax med svampmedel posaconazole har effekt med bevisgrad A-l, liposomalt amb C-l, fluconazole C-l och itraconazole C-l. Studier; 1. Aerolised amb vid förlängd neutropeni (Schwartz et al. Blood 1999;93: ) Prosp, rand, multicenter studie till pat med neutrofila < 500 under mer än 10 dagar. c-amb 10 mg bid ingen profylax (n = 221) (n = 155) IA 4% 7% Refr feber 25% 32% iv amb 32% 40% överlevnad 87% 90% 31 % slutade med profylaxen pga biverkningar, dålig compliance etc. Inga allvarliga biverkningar, ingen ökning av bakteriella inf. Men, ingen reduktion av antalet invasiva aspergillusinfektioner, varför ECIL-3 anger bevisgrad D-l! 2. Aerolised ABLC (liposomalt amb) till lungtransplanterade pat. - Palmer et al. Transplantation 2001;72: Inga fall av IA! - Drew et al. Transplantation 2004;77: lungtranspl pat, varav 51 fick ABLC mg/d och 49 deoxychelate mg/d. Intolerans 5.9% 12.2 % Invasiv svampinfektion 12% 14% Pulmonell aspergillos 0% 0% 3. Aerolised amb vid förlängd neutropeni = < 500 under 10 d eller mer. Beh 30 min/d tills antalet neutrofila normaliserats. Se Riijndess et al. CID 2008;46: L-amB Placebo Invasiv aspergillos 4% 14% Slutat ta profylax 45% 30% Avbrott pga lokala biv ffa hosta o dålig smak samt pga tekniska problem. Inga läkemedelsrelaterade biv. Cirka 60 % av lungcentra i USA använder aerolised amb.

9 Konklusion ang. inhalationsprofylax med polyener flera fördelar framför systemisk adm. tolereras väl, säkert risken för systemiska effekter liten få kontrollerade studier administrationen måste anpassas individuellt Profylax mot invasiv svampinfektion vs behandling på IVA Mortaliteten i candidemi fortf 30-60%. Viktiga riskfaktorer är - vårdtid på IVA (risken för IFI ökar tydligt efter 1 vecka) - vårdtid på sjukhus, antbiotikabehandling (antal medel, spektrum, behandlingstid), genomgången bukkirurgi etc. Ett sätt att prediktera risken för en invasiv candidemi är användandet av en s.k. Candida-score (spansk studie av Leon C et al. Crit Care Med 2006;34:730-7). Scoren baseras på ett prediktivt värde av ett antal kända riskfaktorer hos en stor grupp av 1699 kritiskt sjuka icke neutropena patienter där varje riskfaktor i sig är korrelerad till ökad risk för invasiv candidemi : Odds ratio (OR) fastställdes för varje individuell riskfaktor associerad med kolonisation vs verifierad invasiv candidainfektion: En Candida score räknades ut med sk logit metodik. I denna modell var kirurgi (OR=2.71), multifokal kolonisering (OR=3.04), total parenteral nutrition, TPN (OR=2.48) och svår sepsis (OR=7.68) prediktorer för invasiv candidainfektion. Candida scoren för ett cut off-värde på 2.5 var : TPN 0.908, kirurgi 0.997, multifokal kolonisering 1.112, svår sepsis Man konkluderar följande; I en stor grupp av icke neutropena, kritiskt sjuka patienter som följdes prospektivt med avseende på kolonisering med Candida, var "Candida score" >2.5 ett bra sätt att selektera patienter som bör ges tidigt insatt svampbehandling. Sensitiviteten 81 %, specificitet 74 %. PPV 9 % men NPV 99 %, vilket innebär att man på goda grunder kan utesluta en invasiv Candidainfektion, om dessa kriterier inte finns. Nästan linjärt samband mellan tid till insatt adekvat svampbehandling och mortalitet (Garey et al. CID 2006). Strategi på IVA: profylax empirisk beh eller preemptive therapy? Profylax Motiverat till svårt sjuka pat som genomgått högriskkirurgi (t ex pga tarmperforation) resp. till för tidigt födda barn (preterm infants) profylax med fluconazole 400 mg/d minskar risken för svåra invasiva Candidainfektioner (bevisgrad B-l). Empirisk beh Tillämpbart vid antibiotikarefraktär feber på riskpatienter? Se Schuster et al. Ann Intern Med 2008;149: Fluconazole 800 mg/d i 2 vv vs placebo ingen signifikant skillnad i klinisk effekt!

10 Preemptive therapy Se Piarroux R et al. Assessment of preemptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patients. Crit Care Med 2004;32: Antalet verifierade infektioner av Candida var lägre i den grupp som var koloniserad med Candida som gavs fluconazolebehandling jämfört med placebogruppen. IDSA-guidelines 2009 (avs. svampbeh till kritiskt sjuka patienter): kriterierna för att starta empirisk svampbeh hos icke neutropena pat är dåligt definierade. Trots det kan tidigt insatt svamp-behandling reducera mortalitet, morbiditet och vårdtider för kritiskt sjuka patienter men detta måste vägas mot risken för toxicitet, kostnader och resistensutveckling. Empirisk beh ska övervägas till kritiskt sjuka pat med riskfaktorer för invasiv candidiasis utan annan känd orsak till feber. Till hemodynamiskt instabila pat, till pat som tidigare exponerats för azoler och till pat som är koloniserade med azole-resistenta Candida spp, bör i första hand ges en echinocandin! Empirisk beh med fluconazole bör endast övervägas till vuxna icke kritiskt sjuka pat som är koloniserade med azole-känsliga Candida spp. Fokala svampinfektioner symposium. CNS-infektioner Studier i Japan på obduktionsmtrl: hjärnan drabbad i 22 % av infektioner med cryptococcos och i 4 % av invasiva candidainfektioner. Cryptococcos C.neoformans var gatii (Australien, Canada, HIV+/-) var grubii (HIV+) var neof (alla pat) Primär meningoencephalit Fotofobi, dimsyn, konfusion, kramper, fokala neurol spt, feber, nattsvettningar, avmagring, huvudvärk. Incidensen låg i Europa. Cryptokock-antigen i blod och liquor. + odling. Behandlas med fluconazole i hög dos alt amb + flucytosine. Vid beh av immunsupprimerade, kan ett immune reconstitution syndrome utvecklas med cryptococcom (noduli) som följd. Hjärnabscess Candida ovanlig orsak, Aspergillus ngt vanligare - kan ge hjärnabscess efter HSCT, AML/ALL, SOT, immunsupprimerade läkemedel. Mycket hög mortalitet liksom vid abscessutveckling efter zygomykos som ses hos diabetiker (Rhizopus), pat med cancer, HSCT, AML m fl. I en stor sammanställning på 595 pat med aspergillos, hade 6 % tecken på CNS-infektion. MRT bättre än CT att visa intracerebrala blödningar, infarkter och noduli. Få kliniska data ang. lämpligt terapival voriconazole + amb? Posaconazole ett alt vid zygomykos hos HIV+ pat.

11 Endocardit Oftast Candida, i regel iv missbruk eller genomgången kirurgi i bakgrunden. Incidensen 3.7% i en spansk sammanställning (16/424), trenden är stigande. Riskfaktorer ffa klaffkirurgi, iv katetrar, tidigare ab-terapi, iv missbruk. Nosokomiala fall av C.parapsilosis som kontaminerat instrument rapporterat. Klinisk misstanke vid candidemi hos pat med klaffel, vid återkommande candidemi, vid candidemi hos pat som genomgår klaffkirurgi och vid emboliska komplikationer. Ofta stora vegetationer med ökad risk för embolisering, ofta vänstersidan av hjärtat. Echocardiografi på alla med candidemi? I en spansk studie på 103 pat med candidemi gjordes TTE på 71 och TEE på 33. 7/33 (21 %) hade Candida-endocardit. Indikation för klaffkirurgi vid klaffinsufficiens resp. hjärtsvikt.. Behandling bör ges med Lip amb +/- 5-FC eller echinocandin följt av fluconazole mg/d. Sannolikt minst 2 års beh efter op, ingen vet med säkerhet. Hög risk för komplikationer; embolier i ca 45 %. Mortaliteten cirka 50 %. Ben- och ledinfektioner Ett ovanligt problem/definitiv diagnos kan kräva biopsi/behandlingen svår, kräver i regel kombination av flera medel Incidensen osteomyelit 3-20% i olika studier. Oftast hematogen spridning med engagemang av knä, kotor eller diskar. Kan uppträda flera månader efter en candidemi. Oftast C. albicans. Spondylit ger ryggsmärtor, feber, ibland neurologiska spt och pos blododling. Vid artrit/osteomyelit av Candida spp kroniskt, långdraget förlopp. Vid allvarliga infektioner ges Lip amb + 5-FC alt Lip amb + caspofungin, vid mer stillsamma dito azoler i monoterapi. Fallbeskrivningar: - Postoperativ sternal osteomyelit av Candida (Petrikkos et al i Mycoses 2001 Nov 44(9-10):422-5). - Review 20 fall av benaspergillos behandlade med voriconazole (Mouas H. CID 2005 Apr 15:40(8): Coccidioidomykos endemiskt förekommande i USA, kan orsaka kronisk lungsjukdom med systemisk spridning till ben och skelett. Ffa hos pat med iv katetrar resp. hos iv missbrukare. Mycetom Ett samlingsnamn för kronisk infektion i hud och underhud av svamp, t ex Actinomyces, Madurafot. IDSA-guidelines förordar kirurgi + anti-svampmedel där amb är hörnstenen. LF amb 3-5 mg/kg/d i åtminstone 2 vv följt av fluconazole 400 mg/d i 6-12 mån (B-lll) alt echinocandin. I terapiresistenta fall amb + 5-FC.

12 Urinvägsinfektion Candiduri vanligt, symptomatisk infektion av Candida ovanligt. Candiduri kan signalera att det föreligger en invasiv candidiasis, varför man bör överväga systemisk svampbeh när tecken på allmän infektion föreligger. Skäl att behandla en candiduri kan föreligga hos preterm infants och vid neutropeni (svaga bevis). Å andra sidan kan det föreligga en liten risk för candidemi hos pat med candiduri som genomgår operativa ingrepp i urinvägar/gynsfär resp. hos pat med obstruktioner i urinvägarna, varför profylax i dessa lägen kan övervägas (fluconazole mg/d före resp. efter ingreppet). Risken tycks dock vara mycket liten! Behandling (IDSA-guidelines): Symptomgivande UVI av Candida spp: fluconazole 200 mg/d i 2 vv (A-lll). Vid fluconazoleresistent stam (t ex C.glabrata) amb mg/kg/d i 1-7 d eller flucytosine 25 mg/kg x 4 i 7-10 d. Ingen erfarenhet av voriconazole, echinocandiner mindre lämpliga pga låg utsöndring i urinen. Blåssköljning med amb-d rekommenderas inte generellt, enbart vid beh av fluconazole-r Candida spp, t ex C.glabrata. Vid pyelonefrit pga fluconazolekänslig stam, fluconazole mg/d i 2 vv. Om Candidastammen är resistent mot flu amb-d mg/kg/d +/- flucytosine 25 mg/kg x 4 (B-lll). Allergiska syndrom av svamp plenary session Allergisk bronkopulmonell aspergillos, ABPA Beskrevs första gången 1952, drabbar ffa atopiker med astma. Inte ovanligt i Indien. Diagnostiska kriterier: astma, blodeosinofili, pos hudtest för Aspergillus-ag, precipiterande ak mot Aspergillus fumigatus, tot-ige, övergående lunginfiltrat m fl. Klinik: Upprepade exacerbationer av astma, hosta, pip i bröstet, andfåddhet mm. Röntgen visar lunginfiltrat och bronkografi kan ev. avslöja bronchiectasier. Fleeting shadows på röntgen typiskt (övergående förändringar), ibland konsoliderade parenkymförändringar unieller bilateralt. CT thorax bäst att diagnostisera ABPA. Kan småningom utveckla bestående lungförändringar med fibros och kavitering ibl. stora kaviteringar som vid tbc pulm. Misstänk ABPA vid - upprepade astmaattacker med ökande svårighetsgrad - recidiverande lunginfiltrat - eosinofili i perifera blodet - tot-ige Behandling: Orala steroider, t ex prednisolon 0.5 mg/kg/d i 14 d följt av nedtrappning i 2-3 mån. Ofta god effekt av steroidbehandling. Oral beh med itraconazole 200 mg x 2. Även voriconazole kan användas. Övrigt: ABPA med sinusit vanligt (sinobronkiellt syndrom, SAM-syndrome). ABPA är en potentiellt destruktiv lungsjukdom. Tidig diagnos och beh kan förhindra fibros och kavitering.

13 Astma av svamp Inget nytt fenomen, beskrevs redan 1698 Allergi mot damm ofta orsakat av allergi mot mögelsvamp. Exposition för svamp klart korrelerat till livshotande attacker av astma och sjukhusvård för svåra astmaattacker! Ökande besvär av astma, bristande effekt av tidigare mediciner och tillkomst av rhinosinusit bör väcka misstankar om svamp! Hudtest säker bredden på urtican tycks korrelerad till den allergiska reaktionen. Severe asthma with fungal sensitation (SAFS) För diagnos krävs svår astma och pos RAST för ngn svamp eller pos pricktest för ngn svamp + exklusion av ABPA. Nivåerna IgE < 1000 (att jmf med ABPA då man oftast har skyhöga nivåer). Vid SAFS kan man vara sensibiliserad mot flera olika svamparter men Aspergillus och Candida vanligast. Patienterna är vuxna med dåligt kontrollerad astma med många mediciner och många sjukhusvistelser pga exacerbationer. Behandling med svampmedel ger förbättrad livskvalitet, kontinuerlig beh tycks väsentlig. Se bl a Denning et al 2009 där beh med t ex itraconazole 200 mg/d jämfördes med placebo på 58 pat med svår astma och SAFS. Invasive fungal infections in the intensive care unit meet the expert = Lena Klingspor Epidemiologi Candida-infektioner hos kirurgpatienter på europeiska IVA-enheter prelim data från en studie på 810 kirurgiska IVA-vårdade pat i 15 europeiska länder Sverige har så långt bidragit med 112 pat, Finland 55, Österrike 96, Italien 223 etc. ECMM Working group står bakom studien. 75 % av pat > 50 år, 62.8% män. Invasiv Candidainfektion: % diagnostiserades före ankomsten till IVA, 88.5% efter. 85.9% hade pos blododling (candidemi) - Mediantiden på IVA 10 dagar - I endast 70.0% togs den iv venkatetern bort efter diagnos - Endast 46 % var koloniserade med Candida inom 2 vv före diagnos - 46% hade genomgått bukkirurgi, 20 % thoraxkirurgi, 22 % annan typ av kirurgi. 7 % multipel trauma, 3.4% transplantation. - Riskfaktorer; 79.5% hade CVK, 7.8% sc venport. 79 % stod på bredspektrum-ab och 58 % fick respiratorvård. - Speciesdistribution: C.albicans 53.8%, C.parapsilosis 17.6% (utbrott i Spanien), C.glabrata 13.8%, C.tropicalis 6.6%, C.krusei 2.5%. C.albicans och glabrata dominerade hos pat som genomgått bukkirurgi, C.albicans vid thoraxkirurgi dagar efter diagnos hade 40.4% avlidit. Dödligheten i sepsis av C.glabrata 43.7%, C.albicans 39.4%, C-lusitania 75 % (12 pts), C.parapsilosis 38.6%. Mortaliteten efter kirurgi högst hos pat som genomgått thoraxkirurgi (45 %) och hos bukopererade (41.5%). Efter SOT 27 % mortalitet, vid multipelt trauma 33.5% % av pat hade erhållit profylax, ffa fluconazole. - 91% fick systemisk svampbehandling; 59.5% fluconazole, 19 % caspofungin, 12 % liposomalt amb.

14 Konklusioner En typisk riskpatient är en man över 60 år som vårdats en längre tid på IVA efter bukkirurgi. Profylax bör övervägas till denna patientkategori! Vid invasiv candidainfektion bör behandling ges med liposomalt amb eller en echinocandin t o m 2 veckor efter datum för pos blododling. Om CVK måste vara kvar, bör man överväga kombinationsbeh med lip amb + echinocandin och denna beh bör fortgå i 2 månader och följas upp med per oral beh i uppemot 2 år! Remove the line when have a positive blood culture (Candida or staf epi) for a new line over the wire. No excuse! Key questions in managing fungal infections in hospital Astella-sponsrat symposium. Effekten av echinocandiner vid svampsepsis Vilken korrelation finns mellan in vitro aktivitet av echinocandiner och klinisk effekt in vivo? - ju längre tid över MIC, desto större sannolikhet för cure (Rodriguez-Tudela et al AAC-07). - vanligen linjärt samband mellan dos och AUC resp. Cmax. Dubblerad dos innebär 2 ggr större AUC och 2 ggr högre Cmax. - Vilken nivå på AUC/MIC-kvot nödvändig för en statisk effekt? För micafungin 12.2, caspo 5, anidulafungin 23. PK/PD-studier indikerar att en dos motsv mg/kg av micafungin är optimal. Candida biofilm Kateterrelaterad sepsis av Candida är associerad med biofilm. Matrix är ett tjockt lager som täcker och bäddar in cellerna, det innehåller filament, jästsvamp mm. En biofilm uttrycker resistenta fenotyper, stammar som är klart mer resistenta mot amb, vori- och fluconazole, däremot föreligger ingen skillnad i känslighet för lip amb eller echinocandinerna. Total parenteral nutrition stimulerar biofilmsformation - lipidemulsionen ökar tillväxten av C. albicans och stimulerar till sporbildning. Om man tillför micafungin 24 mg i den centrala venkatetern (var 8:e h), steriliserar man katetern (antifungal lock therapy). När man vid en invasiv svampinfektion hos en pat med CVK av ngn anledning inte kan ta bort CVK n, kan man överväga antifungal lock therapy 3 ggr per dag med lip amb f.u. systemisk svampbeh. Iatrogena riskfaktorer för svampinfektion hos icke neutropena pat workshop 12. Hematologpatienter GVHD, steroider Monoklonala antikroppar som blockerar receptorer, inducerar lys och apoptos av cellerna mm.

15 B-cellhämning (anti-cd20, rituximab = Mabthera ) komplement- och antikroppsberoende lys eller apoptos av B-celler - Mabthera eliminerar alla CD20 pos B- celler. Utan B-celler ökar risken för ffa bakteriella inf men även svampinfektioner. Användes vid CD20 pos B-cellslymfom, vid RA som inte svarat på TNF-α-hämmare och ibland vid hematologiska maligniteter, auto-immuna sjd och i smb med transplantationer. T-cellshämning - Autolog stamcellstransplantation. 8 % proven/probable IA i en prosp studie på pat med lymfom (Gil L et al. BMT 2009;43:121-6). Riskfaktorer ffa beh med fludarabine (Fludara ) el rituximab - Anti CD 52-beh med Alemtuzumab (Mabcampath ) vid KLL. Användes också i transplantationssammanhang. Ger en komplement- och ak-beroende lys av såväl B- som T- lymfocyter. Som biverkan en kraftig och långvarig lymfopeni (uppemot 12 mån). Ökar risken för invasiva svampinfektioner, bl a PCP, risken kvarstår ofta uppemot ½ år efter genomförd beh (se Elter T et al. Ann Hem 2009:88; ). - TNF- α- behandling. - Långtidsbeh med ganciclovir. I en studie av Einsele H et al i BMT ggr ökad risk för invasiv svampinfektion (IFI) vid beh med ganciclovir > 4 ve. - Fluconazole-profylax under längre tid ökar risken för invasiva inf med mögelsvamp(men reducerar risken för candidemi). Immunosuppression hos pat med icke maligna sjukdomstillstånd SOT: Efter trspl användes steroider, antimetaboliter, monoklonala och polyklonala ak etc. De griper in på olika nivåer i immunförsvaret och ger T-cellsbrist och hämning av T- cellsproliferationen. Under induktionsbehandling ges numera basliximab (Simulect ), som underhållsbeh MMF + CNI + steroider. Betydande immunosuppression efter genomförd transplantation med ökad risk för invasiva infektioner av olika slag. Bra sammanställning av Fishman i NEJM 2007;357:2601. Flertalet infektioner med Aspergillus och Pneumocystis kommer inom 6 mån men risken är ökad även längre fram i tiden. MMF-beh medför ökad risk för CMV och VZV (barn). Biologiska läkemedel som Adalimubab, Etanercept, Golimumab, Infliximab blockerar TNF, ll-1, ll-6 m fl cytokiner.

16 A. Tuberkulos Innebär bl a försvårad granulombildning med ökad risk för tbc som följd. Infliximab orsakar minskning av CD8TEMRA-celler, vilket leder till ökad proliferation av Mykobakterier intracellulärt. Ökad risk för tuberkulos, Histoplasmos m fl. - Metaanalys av Bongartz T et al i JAMA 2006;255:2275; risken för malignitet efter TNF- α-hämning 2-3 ggr förhöjd. - Tuberkulos-infliximab : Keane J et al. NEJM 2001;345:1098 ( klassisk studie ). Mediantiden till tbc 12 vv efter att man startat beh med infliximab. Hela 56 % hade extrapulmonell tb och 24 % miliar-tb. - Tb hos pat med RA som beh med infliximab. Se Wolfe F et al. Arthritis of Rheumatology Etanercept + metylprednisolon pat med direktpositiv tb clearar sina mykobakterier från sputum snabbare än de som inte erhåller denna terapi! Adalimubab har använts som terapi vid livshotande tillstånd pga tbc (Wellis RS. CID 2008). Gav minskade symptom och snabbare regress av påvisade lungförändringar. B. Invasiva svampinfektioner Histoplasmos vanligast, uppträder oftast ca 2 mån efter behandlingsstart. Mortaliteten hög. Även ökad risk för Pneumocystis carinii-infektion, se Kaur N. Dig Dis Sci C. Invasiva virusinfektioner : reaktivering av latent hepatit B-infektion. Oklar betydelse för uppkomsten av HCC. Svampprofylax till högriskpatienter Transplantation (SOT) Incidensen svampinfektion 15-40%, ffa efter hjärt-lung-trspl och tunntarms-trspl. Lungtransplantation: Aspergillus vanlig kolonisatör i luftvägarna (27 % i en studie på detta patientklientel). Profylax med itraconazole efter lungtrspl innebar minskad risk för IFI i en studie (9 2%). Levertransplantation: Incidensen 7-42% i olika studier, ffa Candidainfektioner. En metaanalys publicerades 2006 i vilken man förordar profylax med fluconazole. IDSA rekommenderar voriconazole alt Lip amb. Allogen HSCT: posaconazole användes som profylax men risken för breakthrough infections med Aspergillus är ökad. IVA-vårdade pat: Multitraumapat och pat som respiratorbehandlas har ökad risk Profylax med fluconazole förordas i många publikationer trots att man inte kunnat påvisa ngn effekt på mortaliteten.

17 Managing and Preventing Invasive Fungal Infections Pfizer-sponsart symposium Voriconazole in IFI sekundärprofylax efter allogen HSCT 30-50% risk för relapse of invasive fungal infection (IFI) efter allogen HSCT. Prosp, multicenterstudie av voriconazole 4 mg/kg x 2 iv vs voriconazole 200 mg x 2 per os som sekundärprofylax till vuxna HSCT patienter som inom 1 år före transplantationen haft en IFI. 7 olika centra, 45 patienter. 3 fall av IFI (6.7%), varav ingen i IA. 11 pat avled men enbart i ett fall var orsaken IFI. Voriconazole effektivt som sekundärprofylax efter invasiv svampinfektion till pat som genomgår HSCT. Echinocandiner Fungicid effekt mot Candida spp. Halveringstiden längre för anidulafungin (25-34h) än för caspofungin.eftersom anidulafungin bryts ned i blodet, behövs ingen dosjustering vid levereller njursvikt. Caspofungin metaboliseras däremot i levern liksom micafungin och dosen måste därför justeras vid leversvikt. Interaktioner förekommer med caspo och micafungin, däremot inte med anidula. Echinocandiner har en koncentrationsberoende avdödande effekt och en lång post-antifungal dito. Binder sig till FKS1-genen som kodar för β-1,3-d-glucan-syntetas. Voriconazole in IFI primär profylax efter allogen HSCT I en jämförande studie med itraconazole, visade sig profylax med voriconazole ge bättre success v.g. compliance efter 6 mån. Däremot gav voriconazole som profylax inte bättre överlevnad el färre IFIs än itraconazole. Färre g-i biverkningar i vori-gruppen men signif. fler hepatotoxiska.