Fördjupningsprojekt i Toxikologi, 15 hp, VT- 2015

Transkript

1 2017/05 Dnr ATC gruppen C10AA(HMG-CoAreduktashämmare) på risk under graviditet Rita Hanna Fördjupningsprojekt i Toxikologi, 15 hp, VT Handledare: Eva Brittebo Examinator: Björn Hellman Institutionen för Farmaceutisk biovetenskap Toxikologi och läkemedelssäkerhet Farmaceutiska fakulteten Uppsala universitet

2 Abstrakt Introduktion: Klassifikationssystemet i FASS har sedan 1970-talet genomförts för att klassificera läkemedel vad gäller risk under graviditet och amning. Efter talidomidkatastrofen på 1960-talet, började många företag varna för sina läkemedelsprodukter. Framförallt varnade man för de produkter som saknade utförda kliniska studier eller studier på djur som visade sig vara riskfria att användas under graviditet. Sedan klassifikationssystemet inträdde har man varit kritisk mot det. Kritiken har varit emot de förklaringar som finns till de olika kategorierna eftersom man ansett att de är svårförståeliga för både förskrivare, exempelvis läkare, och patienter. Syfte: Granska ATC-gruppen C10AA(HMG-CoA-reduktashämmare) gällande risk under graviditet för att undersöka hur trovärdig och professionell FASS-texten är. Material och Metod: En granskning av graviditetsavsnittet i FASS.se för 81 produkter. Resultat: 28 produkter behövde en omjustering, 32 produkter både en omjustering och omklassificering av graviditets-kategorin och 11 produkter utan anmärkning. Slutsats: av detta arbete kan man säga att klassifikationssystemet som finns idag i FASS är viktigt och bra att det finns som hjälp för alla förskrivare och andra sjukvårdspersonal för att kunna välja rätt och säker behandling. Texterna som läggs upp i FASS behöver kontrolleras mer. Därmed behöver man en grupp som kontrollerar alla texter innan dessa finns tillgängliga i FASS. Gruppen ska exempelvis lägga till information som är aktuell och ta bort sådan information som vid det tillfället är inaktuell. 2

3 Innehållsförteckning Abstrakt 2 Innan klassifikationssystemet infördes 4 Hur klassas läkemedel idag? 5 Generiska preparat och deras klassifikation 6 Material och metod 8 Resultat 10 Vad föreslogs vid granskningsarbetet? 12 Diskussion 13 Kolesterol 15 Graviditet, serumlipidnivåer och behandling med statiner under graviditet 16 Simvastatin under graviditet 17 Kan statinerna behövas under graviditet? 17 Prekliniska uppgifter 18 Orsaker till felklassificeringen i FASS 19 Kan klassifikationssystemet vara en orsak till fel tolkning och fel klassning av läkemedel?20 Systemet och dess fördel 21 Brister och felkällor 22 Slutsats 22 Referenser 23 3

4 Introduktion När en gravid kvinna ska behandlas med något läkemedel, gör man en jämförelse mellan nyttan med behandlingen och risken som finns att fosterskador kan uppkomma av läkemedlet samtidigt som man överväger risken med att inte behandlas överhuvudtaget. Inom terapeutiska doser är få substanser allvarligt fosterskadande och detta är baserad på kliniska studier som man kunnat utföra på gravida kvinnor för några substanser (Anonym, 1993). Men det är även få produkter som är helt riskfria att användas under graviditet (Berglund m fl., 1984). Statiner är inte primära teratogener som D-klassen anger men statinerna kan medföra direkta eller indirekta negativa farmakologiska effekter på foster enligt FASS texten. Klassifikationssystemet i FASS (Farmaceutiska Specialiteter i Sverige) har sedan talet genomförts för att klassificera läkemedel vad gäller risk under graviditet och amning. I exempelvis USA har man FDA Food and Drug Administration som står för klassificeringarna (Alvin m fl., 1995). Sedan klassifikationssystemet inträdde har man varit kritisk mot det, kritiken har varit emot de förklaringar som finns till de olika kategorierna eftersom man ansåg att de är svårförståeliga för både förskrivare, exempelvis läkare, och patienter. Orsaken till kritiken är att man vill minimera risken att skada fostret hos en gravid kvinna på grund av svårigheten att förstå och tolka systemet (Alvin m fl., 1995). Efter 60-talets talidomid-katastrof, där mer än 5000 barn fick medfödda missbildningar på grund av exponeringen för talidomid av kvinnor under den tidiga graviditeten i syfte att få bort illamående och verka som sömnmedel, inträdde 1978 klassifikationssystemet in i Sverige (Sannerstedt m fl., 1996). Innan klassifikationssystemet infördes Efter talidomid-katastrofen började många företag varna för sina läkemedelsprodukter för att undvika fosterskador och andra teratogena risker, framförallt varnade företagen för de produkter som saknade utförda kliniska studier eller studier från djur på att de var 4

5 riskfria att använda under graviditet. Det infördes även ett register för att kunna registrera alla fosterskador som skedde orsakade av läkemedel, för att i efterhand kunna varna för de redan kända teratogenerna men också för att upptäcka nya fosterskadande substanser. Här lades även grunden för kraven att innan varje nytt läkemedel som ska registreras, måste läkemedlet ha genomgått djurstudier med fokus på teratogenicitet och reproduktionstoxikologi. Vissa företag började varna om användningen av deras produkter under graviditet utan grundläggande bevis på att produkten de varnar för är fosterskadande, och detta ansåg läkemedelsmyndigheterna var ett problem och uppmärksammades år 1975 av dessa myndigheter för att därefter komma till LIF Läkemedelsindustriföreningen och RUFI Representantföreningen för utländska Farmaceutiska Industrier. För att åtgärda problemet gick de ut med att företagen borde ha en förklarande text i FASS med en motivering till det de varnar för. Det var då en grupp samlades ihop, som tillsammans kom fram till att ett klassifikationssystem var mycket viktigt att införa. I systemet skulle varje läkemedel klassas beroende på den risken som den egentligen medför vid graviditet. Tanken var att, eftersom klassifikationssystemet baserar sig på kliniska studier och djurstudier samt på den kunskap man fått av läkemedelsanvändningen av människa, kommer den vara till stor hjälp och lösa problem med att förgivet varna för en läkemedelsprodukt i framtiden. Systemet har även en klassificering av läkemedlet när det gäller amning (Sannerstedt et al, 1980). Hur klassas läkemedel idag? Idag har alla nya läkemedelssubstanser, som kommit ut på marknaden eller kommer ut på marknaden, studier utförda på djur. Naturligtvis har de nya preparaten inte hunnit användas mycket och på grund av detta är bedömningen av deras säkerhet för gravida kvinnor endast baserat på studier från djurförsök. Vanligen utförs tre olika reproduktionstoxikologiska studier, fertilitets- och teratologiundersökningar och studier av peri- och postnatal utveckling. Klassifikationssystemet har 4 olika kategorier vid 5

6 graviditet som baseras på ovannämnda studier samt på användningen av människa. kategorierna är A, B, C och D. Ett läkemedel som klassats i kategori A är helt riskfri att användas under graviditet och ett D-klassad läkemedel ska inte användas (FASS, 2015). Kategorierna A, D och C är till den största delen grundade på den kliniska användningen hos människa. Däremot baserar sig kategori B på reproduktionstoxikologiska djurstudier och det finns tre undergrupper, B:1, B:2 och B:3, beroende på den informationen som erhålls från dessa djurstudier (FASS, 2015). Ett klassifikationssystem för amning erhålls även i FASS men här är det endast studier och erfarenhet baserad på människa, alltså endast passage över human bröstmjölk (Anonym, 1993). Fem grupper finns för klassifikation av amning, I, II, III, IVa och IVb (FASS, 2015). Generiska preparat och deras klassifikation För att skydda ett originalläkemedel och för att ge företaget chans att vinna och vara ensam ute på marknaden med sin idé och aktiva substans, är skyddstiden i Sverige 10 år och i EU är den 6 år. Under denna tid får endast detta företag producera och sälja sitt läkemedel på marknaden. Efter 6 respektive 10 åren är det inget skydd för originalföretaget längre utan då får andra företag använda den aktiva substansen och producera nya läkemedelsnamn och generiska produkter av den (Broneus, 2002). Av de flesta läkemedelssubstanser finns ett originalpreparat och andra generiska preparat. Det ska inte vara någon större skillnad mellan dessa preparat förutom hjälpämnen som de innehåller. Dock skiljer sig informationen i bipacksedel åt mellan originalläkemedel och generika och detta problem har uppmärksammats av patienter på apotek. För patienterna kan det bli oklart när de får ett generiskt preparat där deras sjukdom inte finns nämnt i indikationer i bipacksedeln, ibland kan till och med deras sjukdom finnas med i kontraindikationer. Ursprungligen uppstår detta problem under godkännandeproceduren 6

7 för ett läkemedel, då man ändrar något i läkemedlets produktresumé i varje land som den ska godkännas i. Därför kan även FASS ha olika graviditetskategorier för en och samma aktiva substans i olika preparat (Alvan, 2004). Före 1995 granskade Läkemedelsverket informationen som fanns publicerad i FASS, men efter att Sverige blev medlem i EU blev FASS bara en informationskälla som är utgiven av LIF (Alvan, 2005). Läkemedelsverket har sedan dess endast i uppgift att granska och godkänna bipacksedlar och produktresuméerna för varje läkemedelsprodukt (Manell, 2006). Företagen har ansvaret över den information som deras produktresumé ska innehålla och produktresumén godkänns senare av Läkemedelsverket (Alvan, 2004). I produktresumén finns varken graviditet eller amningsgrupper med. Innan Sverige gick med i EU hade LIF, läkemedelsföretagen och en medicinisk expertgrupp hand om att utforma FASS-texten för varje läkemedelssubstans som kom att godkännas i Sverige, men idag har endast företagen hand om innehållet i FASS och även klassificeringen av läkemedlet. Läkemedel som marknadsförs i mer än ett EU-land måste godkännas via en så kallad EU-procedur, och detta antingen genom centralt godkännande eller ömsesidig erkännande (Alvan, 2004). I centrala godkännandet, som började efter 1998, godkänner man ett läkemedel och den information som finns tillgänglig för det som exempelvis kliniska studier och tidigare utförda kvalitetskontroller. Det centrala godkännandet gäller i alla EU:s medlemsländer och godkännandet beslutas av EU-kommissionen. I den ömsesidiga processen kan läkemedelsföretagen välja de länder som de vill att deras läkemedelsprodukt ska godkännas i och man har som grund ett referensland där läkemedelsprodukten redan är godkänd i. Syftet med detta är erhålla samma information för läkemedlet i alla medlemsländerna (Alvan, 2004). Läkemedel registrerade före 1998 har större tendens att ha olika produktresuméer med olika information och kategorier vid graviditet. Detta på grund av att före 1998 ansökte man om registrering av originalläkemedlet separat i varje enskilt medlemsland. Produktresumén godkändes utifrån olika syn på vetenskap, terapi och medicinska gränsdragningar i det landet (Alvan, 2004). 7

8 För godkännande av generiska preparat efter 1998 kan företagen ansöka om godkännande genom den ömsesidiga proceduren. Företagen väljer en myndighet i ett referensland. Informationen i produktresumén för substansen i referenslandet godkänns av övriga länder. Företag med generiska preparat kan välja olika länder som referensland och informationen i produktresuméerna kommer att spegla originalläkemedlens produktresuméer i dessa länder. Med detta som grund har resultatet blivit olika information och olika klassificeringar för olika preparat innehållande samma aktiva substans (Alvan, 2004). Syftet med detta projekt är att granska klassificeringen av läkemedel i ATC-gruppen C10AA vad det gäller deras risk under graviditet. Denna ATC-kod innehåller statiner, vilka är HMG-CoA-reduktashämmare och används vid hyperkolestrolemi. Dessa ämnen anses ha negativa effekter när det gäller graviditet och amning och är därför kontraindicerade under graviditet idag. Material och metod En Excelfil erhölls från LIF. Excelfilen innehöll alla läkemedelsprodukter som finns tillgängliga i Sverige inom ATC-koden C10AA. I denna fil fanns respektive produkts graviditet- och amningskategori samt deras texter. Informationen och kategorierna för varje läkemedel hämtades från läkemedelsportalen Excelfilen bestod av 81 produkter som finns registrerade inom ATC-koden C10AA som är ATC-koden för alla läkemedel som verkar genom att hämma enzymet HMG-CoAreduktas vilket resulterar i en sänkning av serumlipidnivåer. I detta arbete ingick: C10AA01, C10AA03, C10AA04, C10AA05, C10AA07. Varje produkt hade läkemedelsnamn, form, styrka, ATC-kod, företag, godkännandedatum, amningsgrupp, aktiv substans och FASS-texten vid kontrolldatum. ATC står för Anatomical Therapeutic Chemical Classification och med hjälp av ATCkoder kan läkemedel delas in i respektive grupp beroende på indikationsområde. 8

9 C10AA01 C10AA03 C10AA04 C10AA05 C10AA07 Simvastatin Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Rosuvastatin En granskning av graviditets texten för de 81 produkter gjordes, där de undersöktes närmare. Vid granskningen föreslogs andra kategorier än vad som angivit i FASS, för en del av produkterna. Annan kategori föreslogs för sådana produkter där den tilldelade graviditetskategorin och FASS-texten inte stämde ihop. Granskningen genomfördes 20:e juni Denna granskning genomfördes framförallt för att se hur bra dessa läkemedel blivit kategoriserade under graviditet utifrån de kriterier som klassificeringssystemet har. I Appendix finns alla kriterierna för klassificeringen. Sedan korrigerades de läkemedelsprodukter som jag ansåg var klassade i fel kategori utifrån klassificeringssystemets kriterier. Tre typer av korrigeringar fanns K, J och S. K Klassificering för läkemedlet bör ändras så att den bättre stämmer överens med innebörden av informationen i FASStexten. Nytt förslag till placering i annan graviditetskategori och/eller amningsgrupp ges i rekommendationen. J Läkemedlet saknar klassificering. Utifrån informationen i produktresumén/fasstexten är en klassificering emellertid möjlig enligt det system utarbetats för FASS.. Nytt förslag till placering i annan graviditetskategori och/eller amningsgrupp ges S En justering av informationen i FASStexten behöver göras 9

10 i rekommendationen Sedan genomfördes arbetet genom insamling och sökning av artiklar från: - Pubmed - Google schoolar - Läkartidningen - LM-boken - FASS Artiklarna och informationen som jag samlade var för att säkerställa min slutsats och för att kunna förstärka mina resultat samt för att kunna se om de nya kategorierna som jag föreslog var rätt. Sökord som jag använde under min informationssamling var: pregnancy and statins, statins during pregnancy, statiner, graviditet och serumlipidnivåer under graviditet. Lämpliga artiklar valde jag ut genom att kolla vilka statiner som artiklarna inkluderade, eftersom arbetet inkluderade endast fem statiner. Resultat I den schematiska bilden nedan, figur 1, kan man se resultatet redovisat. Av produkterna som granskades var 11 utan anmärkning, det vill säga korrekt FASS-text och kategori samt att texten och kategorin överensstämde med varandra. Sedan 24/ hade 4 produkter avregistrerats, vilket innebär att vid granskningsdatumet var deras texter i FASS otillgängliga. Vidare behövde 28 produkter en omjustering av FASS-text och 32 10

11 produkter behövde en justering av FASS-text samt omkategorisering av den tilldelade graviditetskategorin. Slutligen behövde 6 produkter en omklassificering av graviditetskategorin men ingen justering av FASS-text. Avsnitt som var sammanslagna i FASS krävde en omjustering, exempelvis om amnings- och graviditetsavsnitt var sammanslagna omjusterades detta till separata avsnitt. I FASS ska varje avsnitt vara separerat från det andra och stå under sin rubrik. Om det förekom hänvisningar i FASS texten till exempelvis till produktresumé, krävde detta också en omjustering. Om hänvisningarna sker i FASS-texten, ska hänvisningen vara till något av avsnitten i FASS. Figur 1. Schematisk bild över resultat av granskningsarbetet. Förslag på annan kategori än vad som angetts i FASS, gjordes för sådana produkter där den tilldelade graviditetskategorin och FASS-texten inte stämde ihop. I alla de fall där åtgärden för omkategorisering vidtagits, har en högre kategori föreslagits. Exempel på när en omkategorisering gjordes var när ett läkemedel tilldelats kategori B:3 i FASS, medan jag ansåg att den tillgängliga FASS-texten stämde bättre ihop med klassifikationssystemets D-kategori. Den text som fanns i FASS under graviditetsavsnittet stämde bättre över med D-kategorin medan företaget gett en B3- kategori. Statiner är inte primära teratogener som D-klassen anger men statinerna kan 11

12 medföra direkta eller indirekta negativa farmakologiska effekter på foster enligt FASS texten. Vad föreslogs vid granskningsarbetet? FASS klassificeringen och det som rekommenderades under projektet för de tillgängliga läkemedlen. B:1 B:3 C D Klassificering FASS Rek. Klassificering Vid granskningstillfället var 4 av 81 produkter avregistrerade och på grund av detta exkluderades produkterna ut vid arbetet, då de saknade FASS-text. Efter granskning blev drygt 94 % av produkterna i kategori D. I kategori B:1 var 6 produkter klassificerade av företagen men under projektet fick de ett förslag på omklassificering till D-kategorin. Vidare var 32 produkter i kategori B:3 och de fick också i detta arbete byta kategori till D-kategorin. Inom D-kategorin fanns 39 produkter, ingen ändring gjordes för dessa men 28 produkter behövde en justering av FASS-text. Som tidigare nämnt ansåg jag under granskningen att en D-klassning av statiner passar bättre ihop med den FASS-text man valt att skriva under graviditetsavsnittet. Enligt FASS kan statinerna ge antingen en direkt eller indirekt negativ påverkan på fosterutveckling. Men när jag granskade det som stod i FASS och letade efter vad detta var baserad på, fanns det inte mycket som bekräftade. På många statiner hade företagen angett en B3-klassning som säger att djurstudier har kunnat påvisa viss negativ påverkan på foster men att det för människan är oklart, men så var inte texten formulerad under graviditetsavsnittet. Jag valde därför att ändra de flesta statinerna från sina B-kategorier till D-kategorin baserad på FASS-texten. 12

13 Diskussion Efter talidomidkatastrofen började många läkemedelsföretag varna för sina produkter under graviditet, dels på grund av kända fosterskadande effekter hos läkemedlen och dels för bristande kunskap hos företagen vad gäller effekterna på foster av deras läkemedel. På grund av detta infördes år 1978 klassificeringssystemet i FASS som än idag ser likadant ut. Sedan klassifikationssystemet börjat gälla har många nya läkemedelsprodukter kommit ut på marknaden och företagen har klassat sina läkemedel utifrån det systemet. De företag, vars produkter kommit ut på marknaden innan klassifikationssystemet gällde, fick i uppgift att klassa sina produkter utifrån den information som fanns tillgänglig. Eftersom läkemedelsvärlden förändras hela tiden, ny information blir tillgänglig och information plockas bort, har användningen av FASS förändrats mycket. Många nya läkemedel har registrerats, och många generiska läkemedel har börjat säljas på läkemedelsmarknaden. Eftersom de flesta företagen väljer att informera om sina läkemedel i FASS, blir det smidigt för sjukvårdspersonalen när de söker information om ett läkemedel. Vid en opublicerad undersökning där förskrivare och farmaceuter deltog, efter inträde av klassificeringssystemet i FASS, var deltagarna positivt inställda till klassificeringssystem och de förstod det tydligt och deltagarna tyckte att ett sådant system var till stor hjälp i deras dagliga arbete (Sannerstedt et al, 1996). ATC-koden C10AA i FASS, gäller för alla statiner. Gemensamt för statinerna är att de sänker blodfetter genom att hämma ett enzym, HMG-CoA-reduktas. Enzymet katalyserar omvandlingen av HMG-CoA till mevalonat som är ett mycket tidigt hastighetsbestämmande steg i kolesterolsyntesen. Varje aktiv substans som till exempel simvastatin eller atorvastatin har flera olika styrkor som till exempel 10, 20, 40 och 80 mg. Om FASS-texten för simvastatin 20 mg är fel, kommer resterande styrkorna också innehålla samma fel, eftersom företagen bara kopierar FASS-texten och klistrar in då det är samma aktiva substans. 13

14 Inom ATC-koden C10AA som granskades i detta arbete på risk under graviditet, fick många produkter förslag på annan kategori, samtidigt som FASStexterna för många produkter behövde justeras. Omjusteringen och förslaget på annan kategori baserade sig på analyser och studier som under granskningsarbetet användes för att bekräfta arbetets resultat. Som högst var produkterna kategoriserade i en D- kategori men närmare hälften var även kategoriserade i en B:3 kategori och några få produkter i B:1. Att FASS-texten innehåller små fel, som att fertilitetsavsnittet finns tillsammans med graviditetsavsnittet, ger inga livshotande konsekvenser och ingen livsfara för någon patient. FASS är en användbar källa för nästan alla förskrivare, sjukvårdspersonal samt patienter och på grund av detta granskades en ATC-kod i FASS i detta arbete. FDA (Food and Drug Administration) har klassat HMG-CoA-reduktashämmare, statinerna, i en X-kategori. Detta innebär att deras användning under graviditeten är kontraindicerad. X-kategorin saknas i Sverige. Istället kontraindiceras ett läkemedel här när läkemedlet inte är säker att användas under graviditet. Kontraindikationen beror ibland också på brist på kunskap av effekterna som substansen kan medföra på foster, och därför är statinerna kontraindicerade idag i Sverige. FDA motiverar kontraindikationen på samma sätt som motiveringen i FASS texten. FDA skriver att djurstudier har visat teratogenicitet och specifikt visade djurstudier på ökad risk av skelettmissbildningar. Det finns inga kontrollerade uppgifter om hur statinerna verkar under graviditet, då det inte går att utföra kliniska studier på gravida kvinnor. Vissa data säger också att HMG-CoA-reduktasinhibitorer är kända för att hämma biosyntetiska processer som är nödvändiga i fosterutvecklingen (FDA, 2017). När en gravid kvinna behöver läkemedelsbehandling under graviditeten gör förskrivaren jämförelse mellan säkerheten av behandlingen, kvinnans behov av medicinen samt fostrets säkerhet. När det gäller statinbehandlingen har exempelvis FDA kommit fram 14

15 till att det är mest säkert att den gravida kvinnan tar uppehåll av sin statinbehandling till graviditetens slut. Portneuf Medical Center utförde en stor granskning, där man granskade nästan alla artiklar i PubMed som tillhör statiner under graviditet genom att söka på termer som statiner under graviditet och användningen av statiner och teratogenicitet. I deras granskning ingick tre fallrapporter, två fall serier, 2 systematiska översikter, 2 registerbaserade studier, och en prospektiv observations kohortstudie (Godfrey et al, 2012). Resultatet av den stora granskningen var att man inte kunde bevisa den teratogena risken av statiner men inte heller utesluta den helt. Olika statiner kan vara olika potenta hämmare av HMG-CoA-reduktas enzymet och kan resultera i olika effekter hos användaren. Tillexempel är simvastatin mer fettlöslig än andra statiner och den kan vara mer potent i teratogena sammanhang. Detta kräver ytterligare utredningar för att kunna säkerställa pålitliga slutsatser. Den teratogena risken har kunnat bevisas i djurstudier men djuren exponerades för doser som var mycket högre än de farmakologiska doserna som förskrivs till patienter, bland annat fertila kvinnor (Godfrey m fl., 2012). Kolesterol Den humana hjärnan hos en vuxen människa består av 35 gram kolesterol, vilket gör att hjärnan är den mest kolesterol rika organet i människokroppen. Därmed är kolesterol en mycket viktig komponent i våra cellmembran och myeliner. Kolesterol är även en prekusor till oxysteroler, steroidhormoner och gallsyror (Matthias & Stefano, 2012). I hjärnan uttrycks många lipoproteinreceptorer och apolipoproteiner. Kolesterolet är starkt reglerad mellan de viktigaste hjärncellerna som är astrocyter, mikroglia och oligodendrocyter. Kolesterol krävs också för synaps- och dendritbildning samt för vägledning av nervtrådar och nervfibrer, så kallade axoner (Matthias & Stefano, 2012). 15

16 Graviditet, serumlipidnivåer och behandling med statiner under graviditet Studierna nedan är inte representativa för statinstudier men har en koppling till mitt arbete. Det är viktigt att veta hur ökade serumlipidnivåer kan påverka ett foster för att kunna diskutera frågan varför statinerna idag är kontraindicerade trots osäkra bevis på statinernas fosterskadande effekter. I en studie studerade man sambandet mellan ökade serumlipidnivåer och risken för negativa graviditetsutfall. Exempel på negativa graviditetsutfall var prematura födslar och barn som föddes med låga vikter. Studien var en kohortstudie och utfördes mellan graviditetsvecka där kvinnorna gav blodprover för att analyser serumlipidnivåerna. Resultatet man fick var en ökad risk av prematura födslar med 8.0% och 14.4% att barnen föddes med en vikt som var mindre än det normala. Utifrån resultatet kunde man, i studien, dra slutsatsen att höga serumlipidnivåer hos mödrar var förknippade med ökad risk för prematura födslar samt LBW (low birth weight). Denna studie var en prospektiv kohortstudie av graviditetsutfall hos unga. Kvinnorna var allmänt hälsosamma gravida kvinnor som besökte sjukhusets antenatal kliniken under en 12 månaders period (Maymunah et al, 2014). Vid en annan kohortstudie undersökte man den potentiella fosterskadande effekten hos statiner vid första trimestern (Bateman et al., 2015). Det man undersökte här var organspecifika missbildningar hos foster. I studien ingick graviditeter mellan åren Kvinnor som använde statiner under första trimestern var 1152 stycken. Av de som använde statiner under första trimestern var förekomsten av missbildningar hos avkomman 6,34%, till skillnad från 3,55% hos de kvinnor som inte hade behandlats med någon statin. När man senare undersökte resultaten mer fördjupad, ansåg man att grunden till ökad missbildningsfrekvens hos dessa kvinnor inte var statin-användningen utan befintlig diabetes hos de flesta kvinnorna som tog statiner under första trimestern. Därmed var slutsatsen att det inte finns något signifikant samband mellan statinanvändningen i första trimestern och en ökad missbildningsfrekvens hos foster. Kontrollgruppen i studien var inte helt friska 16

17 kvinnor men det var kvinnor som inte använde statiner under sin första trimester. Studien omfattar endast första trimestern och detta på grund av att endast i början av en graviditet kan foster exponeras för statiner omedvetet av modern. Så fort graviditeten säkerställs måste statinbehandlingen avbrytas på grund av statiners kontraindikation under graviditet. Denna studie är en liten studie och för att kunna säkerställa att statiner är riskfria att användas måste större studier utföras (Bateman et al, 2015). Simvastatin under graviditet Kolesterol behövs för däggdjursceller, metabolism och för tillväxten av de eukaryota cellerna. När HMG-CoA-reduktas hämmas, så hämmar man kolesterolsyntesen och därav får man lägre kolesterolnivå vilket leder till hämning av celltillväxt (Kenis et al, 2005). I en in-vitro studie där man undersökte effekten av simvastatin på den humana placentan, genom att visuellt bedöma migrationen av extravillous trofoblastceller, ansåg man att simvastatin kraftigt hämmade migrationen av trofoblastcellerna från villi till matrigel. Simvastatin förhindrade också hälften av alla proliferativa händelserna i villi. Med utgångspunkt från dessa resultat blev slutsatsen att simvastatin har en påverkan på mänskliga trofoblastceller under första trimestern, där trofoblastcellernas funktion är av största betydelse för en lyckad graviditet (Kenis m fl., 2005). Kan statinerna behövas under graviditet? Havandeskapsförgiftning eller preeklampsi är ett tillstånd som kan drabba en gravid kvinna. Tillståndet innebär för högt blodtryck och protein i urin. Denna komplikation är inte så vanlig men kan skada fostret i stor utsträckning när den väl drabbar kvinnan. Havandeskapsförgiftning orsakas av att kvinnans immunsystem uppfattar fostret och moderkakan som främmande för kroppen och vill då ta bort de. Havandeskapsförgiftningen har associerats med frisättningen av fms-liknande tyrosinkinas 1(sFlt-1) och lösligt endoglin(seng) från placentan, då dessa anti- 17

18 angiogena faktorer orsakar höga blodtrycksnivåer samt protein i urin (Brownfoot et al, 2016). Pravastatin har länge diskuterats och undersöks i kliniska studier för att vara en behandling vid havandeskapsförgiftning då den minskar utsöndringen av sflt-1 från placentan in vitro. Vidare har man även kommit fram till att olika statiner kan vara olika potenta hämmare av sflt-1 utsöndringen (Brownfoot et al, 2016). När man jämförde pravastatin, rosuvastatin och simvastatin för att se vilken som var den mest potenta hämmaren av sflt-1 från humana endotelceller, trofoblastceller samt från placenta explantat, kom man fram till att simvastatin var den mest potenta hämmaren (Brownfoot et al, 2016). Prekliniska uppgifter Baserad på prekliniska uppgifter vad gäller simvastatin anger FASS att vid de maximalt tolererade doserna hos djur som kanin och råtta visade simvastatin inte några negativa effekter på fertilitet, reproduktionsprocessen eller på fosterutvecklingen. Simvastatin visade inte heller några fostermissbildningar inom djurstudierna (FASS, 2017). I en preklinisk studie som man utförde med simvastatin, exponerades 16 råttor för substansen under 14 dagarsperiod. Man hade 4 grupper av råttor, med 4 råttor i varje grupp. Man hade en kontrollgrupp, en lågdos grupp, en medelhög dos grupp och en hög dos grupp. Doserna som användes i djurstudier var motsvarande doser som ges till en kvinna med 60 kg i vikt och en simvastatin dos på 40 mg. Det man observerade under denna reproduktionstoxikologisk preklinisk studie var att ju mer simvastatin koncentrationen ökade desto mer minskade syntesen av steroidhormonerna. Eftersom gestagener och gonadotropiner är viktiga aktörer när det gäller fertiliteten, kan exponeringen av simvastatin utöva negativa effekter på den kvinnliga reproduktionsprocessen (Guldvang et al, 2015). Det finns belägg från djurexperimentella studier att statiner kan ha en påverkan på utvecklingen hos foster. Exempelvis visade atorvastatin fetal toxicitet vid väldigt höga doser hos råtta och kanin. Atorvastatin visade inte några negativa effekter på fertiliteten 18

19 och inga teratogena effekter hos råtta, kanin och hund (FASS, 2017). Atorvastatin hade en påverkan på reproduktionsprocessen då utvecklingen hos råttans avkomma fördröjdes och antalet ungar efter födseln minskade hos de mödrar som fått höga doser av atorvastatin (FASS, 2017). När det gäller fluvastatin anger FASS att utföra djurstudier inte anger några belägg för bevis på någon toxicitet på embryo eller teratogen effekt (FASS, 2017). Gällande rosuvastatin ansåg man i djurstudier testikulär toxicitet hos apa och hund vid exponering av högre doser. Vidare var reproduktionstoxiciteten klarlagd hos råtta då man observerade en minskad kullstorlek, vikt samt överlevnad vid höga toxiska doser. Dessa doser är flera gånger högre än vad man ger som en terapeutisk dos (FASS, 2017). För pravastatin anger inte FASS att det finns specifika risker på foster, embryo eller på reproduktionsprocessen (FASS, 2017). Orsaker till felklassificeringen i FASS Man kan tycka att läkemedel inom samma ATC-kod och specifikt samma substans, borde ha samma informationstexter i FASS. Men olika läkemedel produceras av olika företag och företagen avgör hur texten för deras produkt ska formuleras. Det är företagen som avgör vilket avsnitt som ska lyftas fram från produktresumé till FASS texten och på grund av detta får man olika FASS-texter för de generiska preparaten som finns. Som tidigare nämnt får generiska läkemedel som godkänts efter 1998 ha samma produktresumé som originalläkemedlet. Detta problem går inte att lösa för de läkemedel som godkänts före 1998 eftersom vår lagstiftning vad gäller läkemedel säger att produktresumén för generiska läkemedel ska efterlikna produktresumén för originalläkemedlet så mycket som möjligt. När ett nytt generiskt läkemedel ska läggas upp i FASS, kopierar företaget den tillgängliga produktresumén för läkemedlet utan att göra en ny eller förändra något i den tillgängliga. Inom läkemedelsvärlden sker konstant uppdatering av information som kan 19

20 vara av intresse att ha i produktresumén men texterna i FASS uppdateras inte varje gång uppdatering sker i produktresuméerna. Den nya informationen kan påverka den valda graviditetskategorin, och detta är en grundorsak till en felklassificering. En annan viktig orsak till felklassifikation är att i produktresumén tillämpas inget klassificeringssystem (Broneus, 2002). Inom en och samma ATC-kod finns läkemedelsprodukter från många olika företag. Varje företag är unikt med sitt sätt att bedöma riskerna för sina läkemedelsprodukter. Eftersom varje företag har uppgiften att klassa sitt läkemedel förekommer olika klassificeringar. Vidare finns företagen i olika länder, med olika tankesätt, syn på vetenskap, medicin och medicinska gränsdragningar vilket ger ännu större risk att fel kan uppstå (Broneus, 2002). Kan klassifikationssystemet vara en orsak till fel tolkning och fel klassning av läkemedel? När detta system började gälla var alla läkemedelsföretag tvungna att klassa sina produkter. Man möttes av problem som svårigheten att tolka systemet och även svårigheten att välja en lämplig kategori. Det som hände då var att många läkemedel klassades i B:2 som används då ett läkemedel har bristfälliga djurstudier och avsaknad av tillräcklig information från människa. Denna kategori kan ibland vara oklar eftersom den säger att reproduktion toxikologiska studier från djur är bristfälliga eller saknas helt men att den data som finns tillgängligt ger inga bevis för ökad risk för skador på foster. Denna kategori är väldigt vilseledande för både förskrivare och patienter. Många läkemedel klassades i B:2 för att innan systemet började gälla var företagen inte tvungna att utföra några djurstudier eller reproduktion toxikologiska studier. Om samma läkemedel skulle klassas idag, med de regler för kliniska studier som finns, skulle de klassas som antingen B:1 eller B:3. Där B:1 säger att djurstudier inte visat någon ökad risk av fosterskador och B:3 säger att djurstudierna har givit hållpunkter för ökad uppkomst av fosterskador (Berglund, 1984). 20

21 Systemet och dess fördel Det är en stor fördel att FASS har ett system som kategoriserar läkemedel utifrån deras risker vid graviditet och amning. Trots små fel och ingen fördjupad information ska detta system kvarstå tycker jag. Detta system utgör stort hjälp till alla förskrivare och sjukvårdspersonal för att kunna väga riskerna när en behandling ska beslutas för en gravid kvinna. Systemet skall skapa en uppfattning hos läsaren om hur säkert läkemedlet är att användas under graviditet. Om läkemedlet exempelvis ligger på en A- kategori, talar det om hur riskfritt läkemedlet är att användas men om läkemedlet däremot blivit klassad i en D-kategori är det väldigt riskabelt att använda det. Systemet ska öka säkerheten för gravida och ammande kvinnor. Granskning av arbetet I all tillgänglig data som finns idag har man inte sett något signifikant samband mellan statiner och fosterskador. I djurstudier har man i vissa fall sett negativa effekter på reproduktionsprocesserna men det har varit vid doser som är högre än normala farmakologiska doser. Men trots att inga belägg för fosterskador föreligger för statiner kan man inte använda de under graviditet, då inga kliniska studier finns att utgå ifrån som förstärker den riskfria användningen. Statiner ska förbli kontraindicerade på grund av brist på erfarenhet och kunskap av deras användning under graviditet. Det är näst intill omöjligt och lösa detta problem eftersom man aldrig kommer kunna utföra kliniska studier på gravida kvinnor för att se om skador uppstår på fostret, detta är oetiskt. De flesta register där gravida kvinnor rapporterat in att de använt någon statin har inga fosterskador uppmärksammats, användningen har i de flesta fall varit under en liten del av första trimesterna. före När det gäller omkategoriseringen i granskningsarbetet så är detta på grund av att om statinerna därutöver har negativa farmakologiska effekter som direkt eller indirekt kan medföra negativ fosterpåverkan anges detta som en D-kategori. Eftersom de aldrig använts under graviditet kan man inte utesluta deras risk. 21

22 Brister och felkällor För att kunna dra slutsatser om FASS-katalogen som är ett hav av information, måste mer än en ATC-kod behandlas och granskas. De slutsatser som jag kommit fram till under detta granskningsarbetet baserar sig endast på en liten ATC-kod och med 81 läkemedelsprodukter. Svårigheten att tolka klassifikationssystemet kan även här vara en felkälla, då jag kanske anser att ett läkemedel är klassat fel enligt egna uppfattningar av FASS-texten och därav beslutar att felklassificera ett läkemedel och ge den en ny kategori. Nya uppdateringar sker hela tiden av läkemedelsinformationen och därmed kan den nya uppdateringen påverka de redan givna klassifikationerna som finns idag. En granskning måste därför i princip ske hela tiden, för att kunna säkerställa rätt resultat och dra rätta slutsatser. Jag hade problem med att hitta bra studier för de statiner som arbetet inkluderar, ett exempel var brist på studier av fluvastatin och atorvastatin samt deras effekter under graviditet. Detta problem kunde leda till fel slutsats av arbetet då man inte kan jämföra bland alla statinerna som arbetet behandlar. Slutsats Många kohortstudier har inte kunnat påvisa något samband mellan användningen av statiner och fostermissbildningar. Statinernas kontraindikation beror dels på svårigheten att utföra kliniska studier på gravida kvinnor, då det ur en etisk synpunkt inte är accepterat att utsätta gravida kvinnor och foster för sådana mediciner utan och veta konsekvenserna av exponeringen. Därför ska statiner än så länge vara kontraindicerade. Slutsatsen är alltså att statiner inte ska användas under graviditet. Klassifikationssystemet som idag finns i FASS, är bra att ha som hjälp för alla förskrivare och andra sjukvårdspersonal för att kunna välja rätt behandling och säker behandling. Men FASS behöver kontrolleras mer och till exempel ha en grupp som 22

23 regelbundet kontrollerar texterna, lägger till och tar bort information som inte längre är aktuell för graviditets- och amnings kategorierna. En fråga som dyker upp här, är vem som ska sitta med i den här gruppen. Det som är viktigast i det här fallet är att gruppen som ska bildas ska bestå av kunniga personer och personerna ska på något sätt vara bundna till en säker och pålitlig läkemedelsmyndighet som exempelvis Läkemedelsverket. Referenser Alvan G, Varför inte samma information i produktresuméer och bipacksedlar för originalläkemedel och olika generika? Information från Läkemedelsverket. 15. ss 3 4. Alvan G, FASS granskas inte av Läkemedelsverket. Information från Läkemedelsverket. 16. s. 8 Alvin B. R,. Danielsson I,. Kihlström P,. Lundborg B,. Prame E,. Ridley R., Sannerstedt Classification of drugs for teratogenic risk. European Journal of Clinical Pharmacology. 48. Ss Anonym The Swedish classification system for medicinal product use in pregnancy and lactation, In Classification of medicinal products for use during pregnancy and lactation The Swedish systems. LINFO, Elanders Tryckeri, Kungsbacka. ss Bateman B., Hernandez-Diaz S., Fischer M., Seely E., Ecker J., Franklin J., Desai R., Allen-Coleman C., Mogun H., Avorn J., Huybrechts K Statins and congenital malformations: cohort study. BMJ :h1035. Ss Berglund F., Flodh H., Lundborg P., Prame B., Sannerstedt R Drug use during pregnancy and breast-feeding: A classification system for drug information. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavia Ss

24 Brouneus F Samma läkemedel olika FASS-text. Information från Läkemedelsverket. 13. Ss Brownfoot F., Tong S., Hannan J. N., Hastie R., Cannon P., Kaitu u-lino T Effects of simvastatin, rosuvastatin and pravastatin on soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sflt-1) and soluble endoglin (seng) secretion from human umbilical vein endothelial cells, primary trophoblast cells and placenta. BMC Pregnancy Childbirth. 16. Ss FASS, Fass-verksamhet. Läkemedelsindustriföreningen. Parzella, Fulda, Tyskland. FASS, FASS-verksamhet. Tillgänglig på Läst: FASS, FASS-verksamhet.Tillgänlig på ic Läst: FASS, FASS-verksamhet. Tillgänlig på Läst: FASS, FASS-verksamhet. Läst: FASS, FASS-verksamhet. Läst: FDA Food and Drug Administration Government, Tillgänlig på: Läst:

25 Godfrey, LM., Erramouspe, J., Cleveland, KW., Teratogenic risk of statins in pregnancy. The Annals of Pharmacotherapy. 46. Ss Guldvang A., Hurup Hansen C., J. Weisser J., Halling-Sorensen B., Bjarne S Simvastatin decreases steroid production in the H295R cell line and decreases steoids nd FSH in female rats. Reproductive Toxicology. 58. Ss Kenis I., Tartakover-Matalon S., Cherepnin N., Drucker L., Fishman A., Pomeranz M., Lishner M Simvastatin has deleterious effects on human first trimester placental explants. Human Reproduction. 20. ss Maymunah A., Kehinde O., Abidoye G., Oluwatosin., A Hypercholesterolaemia in pregnancy as a predictor of adverse pregnancy outcome. African Health Science. 14. Ss Manell, Per Skjut inte på budbäraren! Läkartidningen Ss Matthias, O., & Stefano, B. (2012). Cholesterol: Its Regulation and Role in Central Nervous System Disorders. Hindawi Publishing Corporation Ss Sannerstedt R., Berglund F., Flodh H., Hedstrand A.G Medication during pregnancy and breast-feeding a new Swedish system for classifying drugs. International Journal Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology. 18. Ss: Sannerstedt R., Lundborg P., Danielsson B.R, Kihlström I., Alvan G., Prame B., Ridley E Drugs During Pregnancy; An Issue of Risk Classification and Information to Prescribers. Drug Safety. 14. Ss Appendix Graviditetskategorier: 25

26 Kategori A Läkemedel som kan förmodas ha intagits av ett betydande antal gravida kvinnor och kvinnor i fertil ålder utan att man hittills noterat någon form av säkerställd störning i reproduktionsprocessen, såsom ökad missbildningsfrekvens eller annan ogynnsam direkt eller indirekt fosterpåverkan. Kategori B:1 Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hållpunkter för ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen. Kategori B:2 Reproduktionstoxikologiska studier på djur är bristfälliga eller saknas men tillgängliga data ger ej hållpunkter för ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen. Kategori B:3 Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter för ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för människan bedömts vara oklar. Kategori C Läkemedel som hos människa genom sina farmakologiska effekter har givit eller på goda grunder förmodas kunna medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet utan att vara direkt missbildningsframkallande. I den mån djurexperimentella studier har givit hållpunkter för ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för människan bedöms vara oklar, skall sådana resultat anges för läkemedel i denna kategori. Kategori D Läkemedel som hos människa givit eller kan förmodas ge upphov till ökad frekvens av fostermissbildningar eller andra former av bestående men. Till denna kategori hör läkemedel med primärt teratogena effekter. Om läkemedlet därutöver har negativa farmakologiska effekter som direkt eller indirekt kan medföra ogynnsam fosterpåverkan anges även detta. 26

27 27