Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom bakgrundsdokumentation

Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Immunreglering och immunmodulerande mekanismer vid IBD-behandling Michael Eberhardson Vid de inflammatoriska tarmsjukdomarna Crohns sjukdom och ulcerös kolit är både det innata och det adaptiva immunsystemet aktiverat. Orsaken till den kontinuerliga immunresponsen är okänd, men framför allt vid Crohns sjukdom är tarmens bakterier väsentliga för att underhålla processen. Dagens IBD-behandling utgår från att minska det inflammatoriska svaret och i den moderna terapiarsenalen ingår kortison, 5-ASA, tiopuriner, metotrexat och monoklonala antikroppar mot TNF-α. Kortison har ett mycket brett anslag mot både det innata och adaptiva immunsvaret och dess främsta effekt är att hämma gener som uttrycker pro-inflammatoriska proteiner hos immunceller. Dessutom påverkas cellernas intracellulära signalering oberoende av genmodifiering, vilket svarar för den snabba effekten av kortikosteroider. 5-ASA verkar lokalt i tarmslemhinna och minskar cytokinproduktionen hos immunceller, framför allt genom att stimulera receptorn PPAR-γ. Tiopurinernas effekt på immunsystemet involverar olika biprodukter i den komplicerade metabolismen av läkemedlet. Förutom substitution av guanin vid DNA-kopieringen hos vita blodkroppar samt hämning av purinsyntesen induceras även programmerad celldöd genom modifering av den intracellulära signaleringen hos T-celler. Metotrexat stör folsyrametabolismen och därmed hämmas DNA-syntesen. Dessutom ansamlas adenosin intracellulärt, som är en effektiv antiinflammatorisk molekyl. De senaste tio åren har biologisk behandling, vilket innefattar monoklonala antikroppar mot TNF-α som neutraliserar cytokinen och därmed minskar immuncellernas möjligheter att aktivera varandra, blivit en viktig del i IBD-vården. Antikropparnas bindning till membranbundet TNF leder även till att framför allt T-celler dör genom aktivering av komplementsystemet samt programmerad celldöd. Immunreglering Patogenesen bakom de inflammatoriska tarmsjukdomarna Crohns sjukdom och ulcerös kolit är inte helt klarlagd. Gemensamt för de båda tillstånden är en oavbruten inflammatorisk aktivitet i tarmslemhinnan. I denna process deltar immunceller från både det innata och det adaptiva immunsystemet, vilka produceras i benmärgen och tar sig till den inflammerade vävnaden via blodcirkulationen (1 3). Det innata immunsystemet består framför allt av monocyter, som blir makrofager när de går över från cirkulationen till vävnaden, samt granulocyter. Även så kallade dendritiska celler som återfinns i slemhinnan räknas till den innata immuniteten, dock är man osäker på deras cirkulerande motsvarighet. Detta immunsystem aktiveras omedelbart vid invasion av främmande agens och reagerar relativt ospecifikt på generella ytstrukturer som är gemensamma för flera olika patogener. Både dendritiska celler och makrofager har förmågan att presentera antigen från de invaderande mikroberna för det adaptiva immunsystemet. Därigenom aktiveras T-celler och B-celler först efter att det innata immunsystemet identifierat ett angrepp över slemhinnebarriären, vilket kan definieras som first line of defense (4). Det innata immunsystemet aktiveras inom timmar, medan det adaptiva svaret kan dröja flera dagar. Det sistnämnda är dock mycket specifikt för den aktuella inkräktaren vilket möjliggör en mycket kraftfull eliminering av patogena agens i tarmen utan att den normala tarmfloran slås ut. Hos en patient med inflammatorisk tarmsjukdom har båda dessa grenar av immunsystemet aktiverats (5). Således innebär inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) att det innata immunsystemet har identifierat ett hittills okänt antigen som brutit slemhinnebarriären. Dendritiska celler och makrofager har aktiverats, frisatt cytokiner som lockat granulocyter och naiva T- och B-lymfocyter till skadeplatsen. Granulocyterna har frisatt antibakteriella proteiner och kloner av lymfocyter utrustade med den rätta antigenspecifika receptorn expanderar snabbt i slemhinnan. På immunologisk nivå skiljer sig Crohns sjukdom och ulcerös kolit åt, framför allt avseende vilka immunkompetenta celler som dominerar, med delvis olika cytokinmönster vid de två diagnoserna (5,6). Information från Läkemedelsverket 2:2012 25

Intestinal flora Orsaken till ovan beskrivna immunaktivering vid IBD är fortfarande inte klarlagd. Framför allt vid Crohns sjukdom har bakteriell genes diskuterats. Många indicier talar för att Crohn-inflammationen inte är en autoimmun aktivering utan kräver närvaro av bakterier. Inflammation utvecklas inte i djurmodeller för Crohns sjukdom om djuren hålls i en steril miljö (7). Förutom hypotesen att den allmänna floran i tarmlumen underhåller den inflammatoriska processen, finns vissa studier som pekar på att specifika bakterier kan spela en roll. Bland annat har adhesiva invaderande E. coli (AIEC) och Mycobacterium tuberculosis avium föreslagits bidra till inflammationen. Minskat antal Faecalibacterium prausnitzii-bakteier har även kopplats till tarminflammation (8 10). Man har observerat närvaro av bakterier dikt an mot epitelet hos såväl ulcerös kolit- som Crohnpatienter. Detta område närmast epitelet utgör en steril zon skyddad av ett slemlager hos friska personer (11). Ytterligare evidens för tarmflorans betydelse är den kliniska användningen av antibiotika, där studier visar goda respons- och remissionssiffror för till exempel vissa makrolider (12). Intestinal slemhinna Även störd barriärfunktion har föreslagits, vilket innebär att immunkompetenta celler i lamina propria kan exponeras för tarmflora och därmed aktiveras. Hos upp till 25 % av förstagradssläktingarna till IBD-patienter kan en ökad tarmpermeabilitet påvisas och man har även visat att ökad intestinal permeabilitet predikterar skov (13,14). Studier har även identifierat genetiska varianter associerade med barriärfunktion hos IBD-patienter, t.ex. mdr-1 vid ulcerös kolit och reducerat epitelcellsuttryck av defensiner vid såväl ulcerös kolit som vid Crohns sjukdom (4,15). Intestinalt immunförsvar Den tredje hypotesen som framförts är idén om IBD som en primär immunologisk dysfunktion. Den första genetiska mutationen som kunde kopplas till Crohns sjukdom, polymorfism i NOD2-genen, stöder denna teori. NOD2-genen är en intracellulär receptor som känner igen muramyldipeptid, ett protein som är gemensamt för ett flertal bakterier. Denna receptor aktiverar makrofager när de har fagocyterat bakterier och genen är nedreglerad hos vissa Crohnpatienter, det vill säga Crohns sjukdom skulle kunna vara ett resultat av ineffektiv eliminering av bakterier i lamina propria. Denna teori stöds av kliniska studier där man påvisat sämre immunrespons mot subkutant injicerat E.coli hos Crohnpatienter. Förutom NOD2-mutationer har man hos makrofager från Crohnpatienter identifierat minskad cytokinfrisättning som kopplas till polymorfism i generna IRGM och ATG16L1. Denna defekt har visat sig bero på felaktiga posttranslationella modifieringar som resulterar i transport till lysosomer och degradering av makrofagens cytokiner innan frisättning, så kallad autofagi (3,4,16). Modern behandling Eftersom grundorsaken till IBD fortfarande är okänd går behandlingen ut på att minska det symtomgivande inflammatoriska svaret genom att modulera de aktiverade immuncellerna. I den moderna terapiarsenalen ingår kortison, 5-ASA, tiopuriner, metotrexat samt monoklonala antikroppar mot TNF-α. De har alla olika immunmodulerande profiler, vilket medför att man ofta kombinerar behandlingarna för att få tillräckligt immunhämmande effekt. Kortikosteroider Kortison har en mycket bred effekt och påverkar cirka 1 % av kroppens genom. Både det innata och adaptiva immunsystemet nedregleras. Den antiinflammatoriska effekten medieras via glukokortikoidreceptorn som återfinns intracellulärt i cytoplasman. När kortikosteroider binder till receptorn förflyttas komplexet inom 20 minuter till cellkärnan där det sätter sig på specifika så kallade positiva glukokortikoidresponsiva element i DNA, vilket resulterar i inducerad syntes av antiinflammatoriska proteiner. Denna mekanism kallas transaktivering och utgör även den huvudsakliga mekanismen bakom biverkningarna hos kortison, eftersom även reglerande proteiner i metabolismen aktiveras, vilket leder till bland annat induktion av enzymer i glukoneogenesen. Komplexet sätter sig även på negativa glukokortikoidresponsiva element som hämmar genuttryck för till exempel IL-1 och IL-2. Den tredje interaktionen benämns transrepression och innebär att kortikosteroid-receptorkomplexet binder till proinflammatoriska transkriptionsfaktorer i genomet och därmed förhindrar transkriptionen av activator protein 1 och NF-κB. Komplexet konkurrerar även med co-aktivatorer i cellkärnan och därmed minskar uttryck av cytokiner som IFN-γ och TNF-α (17). Dock dröjer dessa fyra genetiska mekanismer timmar till full effekt vilket inte kan förklara det snabba anslag som man kan se i kliniken, till exempel vid kortisoninhalation för astma. På senare år har man identifierat åtminstone tre ickegenetiska och därmed snabba effekter. Den första mekanismen utgår från själva glukokortikoidreceptorn. När kortisonet binder till receptorn släpper ett antal vidhäftade signalproteiner och dessa blir då aktiva i cytoplasman, där de har en nedreglerande funktion. Man har identifierat flera kinaser samt ett antal heat-shock proteiner som medierar denna effekt. Ytterligare icke-genomisk effekt medieras via membranbundna kortikosteroidreceptorer som upptäcktes för ett fåtal år sedan. Dessa receptorer återfinns på monocyter, B-celler samt T-celler och är uppreglerade hos personer med inflammatoriska sjukdomar. Receptorerna inducerar apoptos (programmerad celldöd) hos sin värdcell och man har även funnit att signaler från aktiverade T-cellsreceptorer, som är väsentliga för det adaptiva immunförsvaret, inhiberas av dessa membranbundna kortisonreceptorer. Den sista ickegenomiska effekten innebär att kortikosteroider fastnar i cellens yttermembran samt i mitokondriernas väggar och därigenom störs transporten av natrium och kalcium. Detta minskar energiproduktionen och immuncellen nedregleras (18,19). Hos monocyter/makrofager och dendritiska celler innebär kortisonbehandlingen att framför allt IL-1, IL-6 och TNF minskar. Man ser en minskad migration till lymfkörtlar, en dämpad antigenpresentation och cellerna går i apoptos. Hos det adaptiva immunförsvaret ses bland annat en minskad proliferation i lymfkörtlar och vävnad samt ökad apoptos (19). 26 Information från Läkemedelsverket 2:2012

5-ASA 5-ASA (5-aminosalicylsyra) introducerades på 40-talet och är därmed ett av de äldsta läkemedlen vid IBD. På senare år har dess roll vid Crohns sjukdom ifrågasatts, medan positionen som den främsta underhållsbehandlingen vid ulcerös kolit är väletablerad. Från början var 5-ASA bundet till ett antibiotikum, sulfapyridin, som tillsammans bildade sulfasalazin. Trettiofem år senare kunde Azad Kahn och medarbetare visa att 5-ASA-delen står för den antiinflammatoriska effekten och därmed påbörjades utvecklingen av alternativa molekyler enbart bestående av 5-ASA vilka uppvisade bättre biverkningsprofiler (20). Vid såväl lokal som oral behandling verkar 5-ASA lokalt i tarmslemhinnan med en direkt korrelation mellan lokal koncentration och effekt. Länge har den huvudsakliga mekanismen bakom 5-ASA:s immunmodulerande egenskaper varit okänd. En minskning av cytokinproduktionen i tarmslemhinnan har observerats, bland annat IL-1β, IL-2 och IFN-γ. 5-ASA inhiberar transkriptionen av NF-κB i epitelet genom att modulera RelA/p65- fosforyleringen. Dessutom blockerar 5-ASA den pro-inflammatoriska effekt som TNF-α har på den lokala slemhinnan och på de immunceller som deltar i den lokala inflammationen samt minskar produktionen av prostaglandiner och leukotriener (20,21). Dock har på senare år troligen den huvudsakliga mekanismen bakom 5-ASA identifierats genom upptäckten att molekylen är en stark agonist till PPAR-γ, det vill säga samma receptor som den nya generationens antidiabetiska läkemedel av typen glitazoner är riktade mot. Förutom att påverka fettmetabolismen och insulinkänsligheten inhiberar PPAR-γ-receptorn även produktionen av IL-1β, TNF-α, diverse kemokiner samt adhesionsmolekyler. Dessutom minskar receptorn den lokala proliferationen av inflammatoriska celler genom att inducera apoptos (21,22). Studier har påvisat ett kraftigt nedreglerat uttryck av PPAR-γ i kolonslemhinna från ulcerospatienter jämfört med såväl friska personer som Crohnpatienter, vilket kan förklara varför 5-ASA:s effekt ter sig begränsad till ulcerös kolit. 5-ASA har föreslagits ha cancerprofylaktiska egenskaper vid behandling av ulcerös kolit och teoretiskt torde just PPAR-γ-stimuleringen vara en möjlig mekanism eftersom receptorn hämmar proliferationen av neoplastiska celler (20). Tiopuriner I Sverige används idag tiopurinerna azatioprin och 6-merkaptopurin. Tiopurinernas effekt på immunsystemet vilar på flera olika mekanismer som innefattar en rad biprodukter i den komplicerade metabolismen av läkemedlet. Azatioprin och 6-merkaptopurin konverteras till 6-tioguanin, som ersätter guanin i DNA hos leukocyter i delning, vilket minskar proliferationen såväl centralt i benmärgen som perifert i den inflammatoriska härden. Tiopurinmetyltransferas (TPMT) metylerar tiopurinerna till 6-metylmerkaptopurin-ribonukleotider som direkt hämmar purinsyntesen i vita blodkroppar. Vidare bildas metylnitroimidazol från azatioprin (men inte 6-merkaptopurin) med immunsuppressiva egenskaper där mekanismen fortfarande är oklar (23,24). En av de mest intressanta observationerna på senare tid är att biprodukten 6-TGTP hämmar Rac1 vid CD28-stimulering av lymfocyter vilket leder till apoptos hos de T-celler som har aktiverats av ett antigen, medan vilande T-celler förblir opåverkade. Detta sker via inhibition av STAT3 och NF-κB (25). Den sistnämnda mekanismen kan även förklara den fördröjda responsen som ses hos IBD-patienter då man inte kan förvänta sig full immunsuppression förrän efter två till tre månader. Djurförsök har visat att den inducerade apoptosen kräver att T-cellerna exponeras upprepade gånger för det aktuella antigenet. Denna över tid utdragna programmerade celldöd hos aktiverade T-celler kombinerat med inhiberad expansion av nya T-celler via guaninsubstitutionen med 6-tioguanin leder slutligen till förbrukning av just den T- cellsklon som aktiverats av den inflammatoriska processen (26). Metotrexat Metotrexat är en folatantagonist som transporteras in i cellen där folsyrametabolismen inhiberas. Detta leder till en minskad omvandling av homocystein till metionin och därmed hämmas DNA-syntesen, vilket utnyttjas vid onkologiska indikationer. Man har länge ansett att denna antiproliferativa egenskap är huvudmekanismen bakom lågdosbehandlingen vid IBD. Denna effekt av metotrexat verkar framför allt riktad mot det adaptiva immunsystemet eftersom T-celler prolifererar i högre grad än till exempel monocyter. Man har även kopplat de vanligaste biverkningarna som leukopeni, anemi, stomatit och gastrointestinal sårbildning till den antiproliferativa egenskapen. Dock har man i kliniken noterat att biverkningarna kan minimeras genom att tillföra patienten extra folsyra och därmed kompensera för den minskade folsyrametabolismen. Förvånansvärt nog påverkas inte den antiinflammatoriska effekten av denna folatsubstitution, vilket föranlett teorier kring alternativa mekanismer bakom immunhämningen (27). Den främsta teorin är att metotrexat blockerar metabolismen av AICAR (aminoimidazolkarboxamidoribonukleotid), vilket förutom att hämma purinsyntesen leder till anhopning av intracellulärt adenosin med välkända antiinflammatoriska egenskaper. Detta leder till mindre frisättning av TNF, IL-2- receptorn nedregleras på T-cellerna och produktionen av den antiinflammatoriska cytokinen IL-10 ökar. Resultatet blir en hämning av de inflammatoriska egenskaperna hos neutrofiler, monocyter/makrofager, dendritiska celler samt lymfocyter, det vill säga metotrexat har ett brett anslag över såväl det innata som det adaptiva immunsystemet (24,27). Anti-TNF-antikroppar Två monklonala antikroppar, infliximab och adalimumab, är registrerade för Crohns sjukdom i Sverige och har affinitet mot Tumour Necrosis Factor alpha (TNF-α), en av de viktigaste proinflammatoriska cytokinerna i immunförsvaret. TNF-α uttrycks i cellen som membranbunden prekursor (tmtnf), vilken i sin tur spjälkas av TNF-α converting enzyme till lösligt TNF-α (stnf). Monocyter/makrofager är de viktigaste producenterna av TNF-α, men även T-celler, granulocyter och stromaceller kan producera cytokinen. Såväl den membranbundna som den lösliga TNF-varianten fungerar som ligand för TNF-receptor I och II (28). Den Information från Läkemedelsverket 2:2012 27

viktigaste mekanismen är neutralisation av lösligt TNF-α och därmed minskad inflammatorisk aktivitet. Ytterligare en rad mekanismer är dock väsentliga vid behandlingen av Crohns sjukdom. Antikropparna binder till membranbundet TNF-α vilket även förhindrar cytokinens bindning till TNFreceptorer i analogi med neutralisering av lösligt TNF-α. Denna bindning till tmtnf ger ytterligare tre effekter. Den första utgörs av antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) och innebär att makrofager, dendritiska celler och Natural Killer-celler (NK-celler), som alla har receptorer som känner igen antikroppar som fastnat på celler, dödar de T-celler som har infliximab/adalimumab fästa på sitt membranbundna TNF. Den andra mekanismen innebär att även komplementsystemet fastnar på de T-celler som har dessa monoklonala antikroppar på sina tmtnf och därmed lyseras T-cellerna av komplementkaskaden. Den tredje mekanismen innebär så kallad reverserad signalering vilket betyder att infliximab/adalimumab även fungerar som en ligand för membranbundet TNF och därmed aktiverar en fosforyleringssignal in i T-cellen som via kaspas-3-signalvägen inducerar apoptos. Man har även noterat att reverserad signalering kan leda till hämning av cytokinfrisättning från T-cellen, bland annat TNF-α, IL-1β, IL-10 och IL-12 (29,30). Således riktar sig effekten av anti-tnf-antikroppar både mot det innata och adaptiva immunsystemet. Referenser 1. Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet 2007;369(9573):1627 40. 2. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2009;361(21):2066 78. 3. Cho JH. The genetics and immunopathogenesis of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 2008;8(6):458 66. 4. Dessein R, Chamaillard M, Danese S. Innate immunity in Crohn s disease: the reverse side of the medal. J Clin Gastroenterol 2008;42(Suppl 3):144 7. 5. Brown SJ, Mayer L. The immune response in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2007;102(9):2058 69. 6. Fuss IJ, Heller F, Boirivant M, et al. Nonclassical CD1d-restricted NK T cells that produce IL-13 characterize an atypical Th2 response in ulcerative colitis. J Clin Invest 2004;113(10):1490 7. 7. Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2007;448(7152):427 34. 8. Greenstein RJ. Is Crohn s disease caused by a mycobacterium? Comparisons with leprosy, tuberculosis, and Johne s disease. Lancet Infect Dis 2003;3(8):507 14. 9. Barnich N, Darfeuille-Michaud A. Role of bacteria in the etiopathogenesis of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2007;13(42):5571 6. 10. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(43):16731 6. 11. Barbosa T, Rescigno M. Host-bacteria interactions in the intestine: homeostasis to chronic inflammation. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med 2010;2(1):80 97. 12. Khan KJ, Ullman TA, Ford AC, et al. Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106(4):661 73. 13. Soderholm JD, Olaison G, Lindberg E, et al. Different intestinal permeability patterns in relatives and spouses of patients with Crohn s disease: an inherited defect in mucosal defence? Gut 1999;44(1):96 100. 14. Wyatt J, Vogelsang H, Hubl W, et al. Intestinal permeability and the prediction of relapse in Crohn s disease. Lancet 1993;341(8858):1437 9. 15. Wehkamp J, Koslowski M, Wang G, et al. Barrier dysfunction due to distinct defensin deficiencies in small intestinal and colonic Crohn s disease. Mucosal Immunol 2008;1(Suppl 1):67 74. 16. Fava F, Danese S. Crohn s disease: bacterial clearance in Crohn s disease pathogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7(3):126 8. 17. Spies CM, Bijlsma JW, Burmester GR, et al. Pharmacology of glucocorticoids in rheumatoid arthritis. Curr Opin Pharmacol 2010;10(3):302 7. 18. Song IH, Buttgereit F. Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol 2006;246(1 2):142 6. 19. Stahn C, Lowenberg M, Hommes DW, et al. Molecular mechanisms of glucocorticoid action and selective glucocorticoid receptor agonists. Mol Cell Endocrinol 2007;275(1 2):71 8. 20. Caprilli R, Cesarini M, Angelucci E, et al. The long journey of salicylates in ulcerative colitis: The past and the future. J Crohns Colitis 2009;3(3):149 56. 21. Rousseaux C, Lefebvre B, Dubuquoy L, et al. Intestinal antiinflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. J Exp Med. 2005;201(8):1205 15. 22. Dubuquoy L, Rousseaux C, Thuru X, et al. PPARgamma as a new therapeutic target in inflammatory bowel diseases. Gut 2006;55(9):1341 9. 23. Derijks LJ, Gilissen LP, Hooymans PM, et al. Review article: thiopurines in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(5):715 29. 24. Pierik M, Rutgeerts P, Vlietinck R, et al. Pharmacogenetics in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2006;12(23):3657 67. 25. Tiede I, Fritz G, Strand S, et al. CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4+ T lymphocytes. J Clin Invest 2003;111(8):1133 45. 26. Ben-Horin S, Goldstein I, Fudim E, et al. Early preservation of effector functions followed by eventual T cell memory depletion: a model for the delayed onset of the effect of thiopurines. Gut 2009;58(3):396 403. 27. Cronstein B. How does methotrexate suppress inflammation? Clin Exp Rheumatol 2010;28(5 Suppl 61):21 3. 28. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors. Annu Rev Immunol 1992;10:411 52. 29. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther 2008;117(2):244 79. 30. Taylor PC. Pharmacology of TNF blockade in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases. Curr Opin Pharmacol 2010;10(3):308 15. 28 Information från Läkemedelsverket 2:2012

Immunmodulerande behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom Sven Almer Sammanfattning Vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) finns flera behandlingsalternativ att tillgå. Kortikosteroider används både vid Crohns sjukdom och vid ulcerös kolit som första linjens behandling av sjukdomsskov, medan aminosalicylater huvudsakligen används som underhållsbehandling vid ulcerös kolit. Vid Crohns sjukdom är bevisen för aminosalicylaternas effekt svaga. Antibiotika används för fistulerande Crohns sjukdom. Sammantaget är dessa terapier ineffektiva eller begränsade av biverkningar hos en stor grupp patienter och därför kommer upp till hälften av IBD-patienterna att vara i behov av långvarig immunmodulering. Hörnstenen i detta avseende är tiopurinerna som används framför allt som steroidsparande läkemedel. Azatioprin och merkaptopurin anses vara effektmässigt likvärdiga även om det saknas en formell head-to-head -jämförelse mellan preparaten. Användningen av metotrexat i injektionsform har varit förhållandevis begränsad i Sverige, men har en relativt god effekt vid Crohns sjukdom och är ett andrahandsalternativ till tiopuriner. Ciklosporin kan vara ett alternativ till infliximab eller kolektomi vid svårt skov av ulcerös kolit. Under det dryga senaste decenniet har anti-tnfαantikroppar blivit ett värdefullt behandlingsalternativ, särskilt för patienter som inte svarat på, eller blivit intoleranta mot, traditionell immunmodulering. Trots detta uppnår en betydande del av patienterna inte klinisk remission. Effekten av olika former av kombinationsbehandlingar är ofullständigt kända, liksom frågor om behandlingstidens längd. De betydligt mindre studerade läkemedlen takrolimus, tioguanin, everolimus, talidomid och mykofenolatmofetil kan utgöra alternativ för en liten grupp patienter men användningen bör begränsas till specialiserade centra. Målsättningen med all behandling är att kunna individualisera och optimera behandlingsmetoderna samt att väga effekt och biverkningar i förhållande till kostnader. Därför är en ingående kännedom om, och ett optimalt användande av traditionella immunmodulerande läkemedel, liksom av nyare terapimöjligheter, nödvändiga i den snabba utveckling av behandlingsstrategier som pågår vid inflammatorisk tarmsjukdom. Inledning Vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) finns flera behandlingsalternativ att tillgå (Tabell I). Kortikosteroider och aminosalicylater är ineffektiva eller begränsade av biverkningar hos en stor grupp patienter och därför kommer upp till hälften av IBD-patienterna att vara i behov av långvarig immunmodulering. En optimal behandling kräver ingående kännedom om tillgängliga läkemedel, ett noggrant övervägande av behandlingens nytta i förhållande till biverkningar/risker, framför allt hos barn och äldre, samt ett nära erfarenhetsutbyte och samarbete mellan gastroenterologer och kirurger. Centralt i behandlingen av svårare former av IBD har avvägningen mellan avancerad immunmodulering och kirurgi blivit. Därför har också behovet av multidisciplinära terapikonferenser, s.k. MDT, blivit tydligt och varje enhet som idag sköter patienter med IBD bör ha sådana verksamhetsformer. Tabell I. Aktuella behandlingsmöjligheter vid inflammatorisk tarmsjukdom. Kortikosteroider Aminosalicylater Immunmodulatorer TNF-hämmare Anti-adhesionsmolekyler Balsalazid, mesalazin, olsalazin, sulfasalazin Tiopuriner, metotrexat, ciklosporin Infliximab, adalimumab, certolizumab pegol biologiska preparat Biologiska preparat Antibiotika Nutritionsbehandling Kirurgi Vid komplicerad fistulerande och strikturerande sjukdom, samt vid otillräcklig effekt av läkemedelsbehandling Information från Läkemedelsverket 2:2012 29

Hörnstenen i den immunmodulerande behandlingsarsenalen är tiopurinerna vilka framför allt används som steroidsparande läkemedel. Azatioprin och merkaptopurin anses vara effektmässigt likvärdiga även om det saknas en formell head-to-head -jämförelse dem emellan. Användningen av metotrexat i injektionsform vid Crohns sjukdom är ett andrahandsalternativ till tiopuriner på denna indikation. Ciklosporin kan vara ett alternativ till infliximab eller kolektomi vid svårt skov av ulcerös kolit. Sammantaget har dessa medel varit i bruk vid IBD under lång tid, även om de inte är registrerade på denna indikation. De är billiga och har huvudsakligen använts vid kroniskt aktiv och/eller steroidberoende sjukdom. Svenska gastroenterologer har en god kännedom om dem, inklusive nya rön om tiopurinmetabolismen (1). De betydligt mindre studerade läkemedlen takrolimus, tioguanin, everolimus, talidomid och mykofenolatmofetil kan utgöra alternativ för en liten grupp patienter men användningen bör begränsas till specialiserade centra (2). Det finns motstridiga data om huruvida en ökande användning av immunmodulerare minskar behovet av tarmresektioner vid Crohns sjukdom (3,4). En förbättrad inflammationskontroll borde leda till minskad förekomst av komplikationer, liksom minskat behov av sjukhusinläggningar och operationer, och när sådana behövs, till mer begränsade resektioner. Under det senaste dryga decenniet har TNF-hämmare kommit till utbredd användning, särskilt hos patienter som inte svarat på, eller blivit intoleranta mot, tidigare behandlingar. På grund av en ökad användning av dessa läkemedel, både som monoterapi och i kombination med andra immunmodulerande medel, har det diskuterats hur man ska förhålla sig till patienter i behov av underhållsbehandling med TNFhämmare under lång tid. Stort fokus har lagts på ekonomiska aspekter för den enskilda patienten och för samhället, eftersom dessa preparat är mycket dyrare än traditionella immunmodulerande läkemedel. Som en yttersta immunmodulerande behandling har stamcellstransplantation föreslagits och en europeisk multicenterstudie för särskilt svårt sjuka Crohnpatienter pågår (ASTIC). Trots tilltagande kunskap och en utökad behandlingsarsenal finns det flera olösta problem. Ett sådant är vår aktuella oförmåga att hos en enskild patient förutse behandlingens effekt och uppträdandet av biverkningar. Stora, ännu inte infriade förhoppningar, knyts här till en mer individanpassad behandling baserad på farmakogenetiska data. Ett annat problem är frågan om när under sjukdomsförloppet en behandlingsinsats gör störst nytta, såväl i det korta som i det längre perspektivet. Vidare är uppnådda remissionsnivåer idag ofta relativt beskedliga trots användning av avancerad immunmodulering (Figur 1). Även med dessa begränsningar kan ett flertal tydliga behandlingsmål för behandlingen ställas upp (Tabell II). Vidare kan, med en aktiv behandlingsstrategi, tidigare fruktade komplikationer som uppkomst av korttarmssyndrom, långvarigt opiatbruk mot kronisk buksmärta eller svårläkta tarmfistlar till stor del undvikas. Vid Universitetssjukhuset i Linköping har vi lång erfarenhet av behandling med tiopuriner och biologiska preparat, samt dessutom sedan flera år av behandling med metotrexat, tioguanin och mykofenolatmofetil. Tabell II. Moderna behandlingsmål vid behandling av inflammatorisk tarmsjukdom. Uppnå och bevara remission utan behov av långvarig (> 3 månader) behandling med kortikosteroider. Undvika långtidskomplikationer. Minimera behov av sjukhusvård. Minimera omfattande/upprepad tarmresektion. God livskvalitet och bibehållen arbetsförmåga. Figur 1. Uppnådd klinisk remission med olika läkemedel vid behandling av aktiv Crohns sjukdom. Resultat från randomiserade kliniska prövningar. Adapterad från Peyrin-Biroulet, Aliment Pharmacol Ther 2011 (39). % 60 50 40 30 20 10 0 Remission Steroids Methotrexate Certolizumab Adalimumab Infliximab Litteraturen Utvecklingen kring behandling av IBD är snabb. Ett flertal aktuella uppdateringar av behandlingsmöjligheterna föreligger såväl från Europa (5 7) som från USA (8 12) samt internationella samarbeten (13,14) och i Cochraneanalyser (15 18). Aktuella översikter på svenska finns i nationella riktlinjer (19,20), på Svensk gastroenterologisk förenings webbplats (http://www.svenskgastroenterologi.se) samt i Läkemedelsboken (21). Den granskade litteraturen är svåröverskådlig av flera skäl. Dels rör det sig om artiklar publicerade under en lång tidsperiod, 1971 2008, dels varierar inklusionskriterier och effektmått mellan studier och över olika tidsperioder. Till stor del är publikationerna av äldre datum. Så är till exempel 21 av 29 randomiserade och placebokontrollerade studier (72 %) publicerade före år 2000. Även mellan översiktsartiklar och metaanalyser finns det metodologiska skillnader, t.ex. i urvalet av ingående studier. Dokumenten från ECCO och Cochraneinstitutet är i viss mån mindre strikta i urvalet än en aktuell genomgång gjord av American College of Gastroenterology (12). Iögonfallande är också hur relativt få studier som gjorts av de immunmodulerande läkemedlen när man jämför med studier av aminosalicylater och de biologiska medlen. Därtill är antalet ingående patienter förhållandevis litet; i de ovan nämnda 29 studierna har sammanlagt inkluderats 1 240 patienter med Crohns sjukdom och 402 patienter med ulcerös kolit. Framställningen här baseras huvudsakligen på arbetet med de svenska nationella riktlinjerna (19,20), de senaste 30 Information från Läkemedelsverket 2:2012

ECCO-dokumenten (5,6) samt på aktuella genomgångar från British Society of Gastroenterology (7) och American College of Gastroenterology (10 12). Översiktliga behandlingsscheman vid Crohns sjukdom och ulcerös kolit finns i Tabell III och IV. Tiopuriner Tiopuriner används framför allt som steroidsparande läkemedel vid inflammatorisk tarmsjukdom. Azatioprin och merkaptopurin anses vara effektmässigt likvärdiga även om det saknas en formell head-to-head -jämförelse mellan preparaten. Utifrån svensk terapitradition används i första hand azatioprin (1). Tillämpningen av nya farmakogenetiska insikter, möjligheter till metabol monitorering, kombinationsbehandling med TNFα-antikroppar samt försök till modulering av metabolismen har banat väg för en modern användning av tiopurinerna. Verkningsmekanism och tid Azatioprin och merkaptopurin är inaktiva så kallade prodrugs, som i kroppen aktiveras till flera aktiva metaboliter via en komplex metabolism. Tioguaninnukleotider (6-TGN) anses vara de främsta immunmodulerande metaboliterna och förekommer som tioguanosinmono-, di-, och trifosfater. Förutom att 6-TGN direkt inkorporeras i nukleinsyra (både RNA och DNA) blockerar tioguanosintrifosfat det lilla G-proteinet Rac-1 i aktiverade T-lymfocyter; därmed omvandlas en antiapoptotisk signaleringsväg till en apoptotisk. Tioguaninerna verkar också på dendritiska celler och hämmar uttrycket av ett flertal cytokingener. En antibakteriell effekt har också påvisats. Den långsamt insättande effekten begränsar möjligheten till monoterapi med preparaten vid aktiv IBD. Crohns sjukdom Vid Crohns sjukdom är tiopuriner effektiva för induktion av remission, som steroidsparande medel och som remissionsunderhållande behandling (Tabell V). I metaanalyser har oddskvoten för effekt jämfört med placebo varit i intervallet 2 4, med NNT-värden (number-needed-to-treat) på 3 6 (17,18). Vid aktiv sjukdom var, på grund av preparatens långsamt insättande effekt, resultatet än bättre när enbart studier som varade 17 veckor inkluderades (NNT 4) (18). Med azatioprin uppnås hos en tidigare obehandlad grupp med aktiv sjukdom steroidfri remission efter sex månader hos 30 % (22). Det finns inget stöd för att behandling med intravenös uppladdning skulle vara effektivare än traditionell peroral behandling. En slående effekt har visats hos barn vid insättning av merkaptopurin tillsammans med prednisolon inom åtta veckor efter diagnos, dvs. mycket tidigt i sjukdomsförloppet (23). Återfallsfrekvensen under 18 månader var 9 % för merkaptopurin mot 47 % för placebo. Tabell III. Terapiarsenal vid Crohns sjukdom. Skov Lindrigt Måttligt Svårt Recidiverande Kroniskt aktiv Steroidberoende Behandling Ingen behandling (förstagångsinsjuknande). Budesonid 9 mg dagligen. Prednisolon 30 60 mg dagligen. Budesonid 9 mg dagligen. Prednisolon 30 60 mg dagligen. Sjukhusvård. Intravenösa steroider betametason 8 mg eller precortalon 50 75 mg dagligen. Lågmolekylärt heparin som trombosprofylax. Nutritionstillägg, enteral nutrition, ev. total parenteral nutrition. Infliximab vid bristande behandlingssvar. Tiopuriner: azatioprin 2 mg/kg kroppsvikt, merkaptopurin 1 mg/kg kroppsvikt. Metotrexat i.m./s.c. 25 mg per vecka. TNF-hämmare (infliximab, adalimumab). Tarmresektion. Tabell IV. Terapiarsenal vid ulcerös kolit. Skov Lindrigt Måttligt Svårt Recidiverande Kroniskt aktiv Steroidberoende Behandling Insättning/doshöjning av peroralt mesalazinpreparat. Perorala kortikosteroider, prednisolon 30 40 mg dagligen. Sjukhusvård. Intravenösa steroider betametason 8 mg eller precortalon 50 75 mg dagligen. Lågmolekylärt heparin som trombosprofylax. Nutritionstillägg, enteral nutrition, ev. total parenteral nutrition. Infliximab (eller ciklosporin) vid bristande behandlingssvar (rescue-terapi). Tiopuriner: azatioprin 2 mg/kg kroppsvikt, merkaptopurin 1 mg/kg kroppsvikt. TNF-hämmare (infliximab, eventuellt adalimumab). Kolektomi. Information från Läkemedelsverket 2:2012 31

Tabell V. Indikationer för tiopurinbehandling av Crohns sjukdom. A. Behandling av aktiv sjukdom för att uppnå remission: Lindrig måttlig sjukdomsaktivitet Tillsammans medtnf-hämmare vid måttlig svår sjukdomsaktivitet Perianal, fistulerande sjukdom Extensiv sjukdom > 100 cm tarm inflammerad. B. Steroidrefraktär och steroidberoende sjukdom C. Tidigt återfall inom 3 månader efter föregående skov D. Frekventa återfall 2/år E. Remissionsbevarande F. Förhindra återfall postoperativt En aktuell genomgång med strikta granskningskriterier (10) av publicerade studier har 1) ifrågasatt tiopuriners förmåga att inducera remission samt 2) understrukit att den remissionsbevarande effekten huvudsakligen är belagd i tre utsättningsstudier. Förebyggande av postoperativa återfall är ett annat användningsområde. Även om resultaten här är mindre imponerande så talar tillgängliga data till förmån för tiopurinerna, med återfallsfrekvenser som ligger 8 13 % under jämförelsepreparaten och med NNT-värden på 8 13 (24). Tiopuriner har en glukokortikoidsparande effekt och kan ur ett kliniskt perspektiv övervägas vid tidigt recidiv (< 3 månader) frekventa recidiv ( 2 per år) steroidberoende sjukdom steroidrefraktär sjukdom extensiv CD. Det finns inga studier som specifikt har studerat merkaptopurin som underhållsbehandling, men man kan utgå från att merkaptopurin har en effekt jämförbar med azatioprin och det är därtill förstahandsalternativ vid azatioprinintolerans (25). Ulcerös kolit Trots att färre studier har gjorts vid ulcerös kolit har användningen vid denna sjukdom blivit allmänt spridd och då främst som remissionsbevarande behandling (16,26). I en sexmånadersstudie av steroidberoende patienter var azatioprin signifikant mer effektivt än mesalazin för att uppnå klinisk och endoskopisk remission samt undvika steroidbehandling 58 % i azatiopringruppen mot 21 % i mesalazingruppen (27). Sammanslagna data från tre randomiserade och placebokontrollerade underhållsstudier talar för en 40-procentig riskreduktion i den tiopurinbehandlade gruppen (10). Immunmodulerande behandling med tiopuriner rekommenderas vid steroidberoende UC, frekventa recidiv ( 2/år) trots underhållsbehandling med aminosalicylater eller vid intolerans mot dessa medel. Monitorering/prediktion Behandling i dosintervallen azatioprin 2 2,5 mg/kg kroppsvikt/dygn respektive merkaptopurin 1 1,5 mg/kg kroppsvikt/dygn, bör eftersträvas. Lägre doser har inte visat sig vara effektiva (möjligen med undantag i subgrupper). Den maximala dosen är individuell och begränsas i klinisk praxis av preparatens myelotoxiska effekt. Den perifera blodbilden kan snabbt förändras. Varken regelbunden monitorering av perifer blodbild eller bestämning av enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT) eliminerar risken för leukopeni. Bestämning av TPMT och läkemedelsmetaboliter Aktiviteten i det nedbrytande enzymet TPMT är av betydelse vid behandling med tiopuriner. Värdet av att bestämma aktivitet (fenotyp) eller genotyp av TPMT innan behandlingsstart är omdiskuterat men rekommenderas av FDA och i BSGs riktlinjer (7). Vid Universitetssjukhuset i Linköping införde vi redan 2003 rutinmässig bestämning av TPMTaktivitet inför insättande av tiopuriner, såväl vid inflammatorisk tarmsjukdom som vid behandling av autoimmun hepatit. Till dags dato har vi samlat erfarenhet av cirka 20 000 bestämningar av TPMT och/eller tiopurinmetaboliter. En aktuell sammanställning visar att tre fjärdedelar av svenska gastroenterologer använder TPMT-bestämning (1). Det viktigaste skälet till att vilja känna till enzymaktiviteten är att man vill hitta en av 300 patienter som helt saknar aktivitet och därför har stor risk för svår benmärgspåverkan, men bestämningen möjliggör också en direkt dosjustering. Patienter som är heterozygota för genetiska varianter av TPMT tolererar en normal tiopurindos sämre än patienter som är vildtyp för samma varianter (28). De patienter (cirka 10 %) som har nedsatt aktivitet bör därför behandlas med cirka 50 % av normaldos. Patienter som saknar TPMT-aktivitet ska generellt sett inte behandlas med tiopuriner. Ett terapeutiskt intervall för 6-TGN-nivåerna mätt i röda blodkroppar har föreslagits reflektera den kliniska effekten av behandlingen. I en metaanalys omfattande sex studier (437 patienter) analyserades tillförlitligheten av 6-TGN-värden över 230 250 (variation mellan inkluderade studier) som tröskelvärde för klinisk effekt (29). Med denna cut-off visade det sig att även om 62 % av patienterna med 6-TGN över tröskelvärdet var i remission, så var också 36 % av patienterna med lägre nivåer i remission. Detta illustrerar heterogeniteten i behandlingssvar och svårigheten att i dagsläget klassa patienter baserat på mätning av metabolitkoncentrationer. Värdet av rutinmässig bestämning av metabolitkoncentrationer hos okomplicerade patienter är inte övertygande visat vad gäller kostnadseffektivitet eller för att förbättra behandlingsutfallet. Däremot har mätning av metaboliter sin plats i speciella situationer, som vid misstanke om bristande behandlingsföljsamhet, vid otillräcklig effekt trots fulldos, vid vissa typer av biverkningar (benmärgs- och/eller leverpåverkan), samt vid planerad behandling med högre tiopurindoser än vanligt. 32 Information från Läkemedelsverket 2:2012

No. of cases Avvikande, skev metabolism Oförmåga att producera adekvata 6-TGN-nivåer är förknippad med dålig effekt av tiopurinbehandling samtidigt som ovanligt höga koncentrationer av metylerade metaboliter har satts i samband med myelotoxicitet (28) och leverpåverkan. Ett sådant skevt metabolitmönster kan hävas genom att kombinera allopurinol, en xantinoxidasinhibitor, med reducerad tiopurindos, en behandling som visats vara effektiv utan allvarliga biverkningar (30). Vid universitetssjukhusen i Linköping och Lund har vi hittills behandlat 40 patienter upp till fem år med denna kombination och våra resultat stämmer väl överens med vad som rapporterats i litteraturen. Det finns behov av prospektiva studier där denna kombination jämförs med idag etablerade behandlingar för att kunna fastställa dess plats i terapiarsenalen vid IBD. Biverkningar Användningen av tiopuriner har framför allt begränsats av förekomsten av biverkningar, vilka ses hos upp till 30 % av patienterna. Majoriteten (70 %) uppträder inom de första tre månaderna efter behandlingsstart (Figur 2) (31). Fler än 50 % av azatioprinintoleranta patienter tål emellertid merkaptopurin på lång sikt (25). Figur 2. Tid till uppträdande av läkemedelsbiverkningar vid tiopurinbehandling av 364 patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Majoriteten av biverkningarna (70 %) inträffade under de tre första behandlingsmånaderna, medan 25 % av fall med benmärgspåverkan inföll efter minst tolv månaders behandling. Adapterad från Hindorf, Aliment Pharmacol Ther 2006 (31). 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Gastrointestinala biverkningar som illamående och kräkning är liksom influensaliknande symtom vanliga. Leukopeni utvecklas hos cirka 3 % av patienterna och risken för myelotoxicitet kvarstår under hela behandlingstiden; 25 % av fallen inträffar efter det första behandlingsåret (31). Patienten ska noggrant instrueras att ta snar kontakt vid oförklarlig feber eller bestående/uttalade infektionssymtom. Leverpåverkan liksom pankreatit är relativt ovanligt (< 5 %), men monitorering av transaminaser rekommenderas och patienten bör informeras om att söka kontakt vid nytillkomna buksmärtor. Patienter som haft klinisk pankreatit vid azatioprinbehandling bör inte ges merkaptopurin då risken för återkommande pankreatit är hög. Allvarliga systemiska viroser med exempelvis varicella zoster, mononukleos och cytomegalovirus kan förekomma. Användning av 6-tioguanin har föreslagits som ett alternativ till patienter med intolerans för eller uteblivet behandlingssvar på azatioprin eller merkaptopurin. På grund av risken för allvarlig läkemedelsinducerad leverskada, speciellt nodulär regenerativ hyperplasi, har behandling med 6-tioguanin övergivits av de flesta centra. Det är troligt att lågdosbehandling (20 mg dagligen) under noggrann övervakning av leverfunktionen, inklusive MR-undersökning och leverbiopsi, är försvarbar hos utvalda patienter. En av två metaanalyser har visat på en ökad risk för lymfom vid behandling med tiopuriner. Riskökning och behandlingsduration tycks inte vara kopplade till varandra vilket ifrågasätter kausaliteten, liksom samtidig förekomst av EBV-infektion. I en aktuell prospektiv studie av nära 20 000 patienter under tre år påvisades en femfaldig riskökning hos tiopurinbehandlade patienter, även om den absoluta risken var låg, < 1 % vid tio år (32). En något ökad risk för hudcancer har också påvisats. Hur länge ska underhållsbehandling fortgå? För patienter i remission med tiopuriner som underhållsbehandling kan man överväga att avsluta behandlingen efter cirka fyra år i fullständig remission, med beaktande av en hög risk för återfall (> 50 % efter tre år) vilken verkar vara oberoende av hur lång tid patienten dessförinnan varit i remission. Reintroduktion av en tiopurin fungerar i de flesta fall vid recidiv. Hos patienter med Crohns sjukdom behandlade med kombinationen infliximab och azatioprin och som är i långvarig stabil klinisk och endoskopisk remission talar preliminära data för att man kan överväga att avsluta infliximabbehandlingen, då mer än hälften av patienterna kan förväntas vara i fortsatt remission med enbart immunmodulering under de följande tolv månaderna (33). Vid återfall är förnyad behandling med infliximab ofta effektiv. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Treatment months 10 11 12 > 12 Pancreatitis Allergic Systemic Hepatotoxicity Gastrointestinal Myelotoxicity Metotrexat Metotrexat är ett andrahandsalternativ vid Crohns sjukdom som kan användas till patienter som är intoleranta mot, eller refraktära till, tiopuriner. Dokumentationen är begränsad med sammanlagt tre placebokontrollerade studier vardera vid Crohns sjukdom och vid ulcerös kolit. Användningen av metotrexat har varit förhållandevis begränsad i Sverige. Verkningsmekanism och tid Metotrexat är en folatantagonist med ett flertal verkningsmekanismer. Det hämmar dihydrofolatreduktas, cellprolife- Information från Läkemedelsverket 2:2012 33

ration och stimulerar apoptos. För den antiinflammatoriska effekten är troligen en ökning av intracellulärt adenosin mest betydelsefull med effekt på ett flertal celltyper. Effekten är relativt snabbt insättande, 4 8 veckor. Jämfört med oral tillförsel ger injektionsbehandling ökad biotillgänglighet. Ciklosporin Ciklosporin har ingen plats i behandlingen av Crohns sjukdom, men kan vara ett alternativ till infliximab eller kolektomi vid svårt skov av ulcerös kolit, men svenska erfarenheter är mycket begränsade. Crohns sjukdom Standarddos vid induktionsbehandling är 25 mg i.m. per vecka i 12 16 veckor med efterföljande dosreduktion till 15 mg i.m. per vecka som fortsatt underhållsbehandling vid uppnådd remission. En Cochraneanalys har konfirmerat resultaten utan påvisad effekt vid lägre doser eller vid peroral behandling. Behandlingen kompletteras med peroralt folacin som ska undvikas de dagar i veckan som metotrexat tas. Vid återfall är dosökning till 25 mg/vecka effektivt hos ungefär hälften av patienterna. Kontrollerade långtidsstudier saknas, men tillgängliga data talar för en avtagande effekt med tiden. Någon rekommendation avseende behandlingslängden med metotrexat kan inte ges. Metotrexat och azatioprin visade sig i en liten studie likvärdiga att under en sexmånadersperiod bibehålla en steroidinducerad remission hos tiopurinnaiva patienter. En aktuell översikt om metotrexatbehandling hos barn har nyligen publicerats i Läkartidningen (34). Ulcerös kolit Oralt metotrexat har i placebokontrollerade studier inte visat effekt vare sig vid aktiv sjukdom (en studie) eller som underhållsbehandling (två studier). I två okontrollerade studier av tablettbehandling till patienter som sviktat på tiopuriner uppnåddes remission hos 42 62 %. Kliniska prövningar med injektionsbehandling pågår. Monitorering/prediktion Förekomsten av några genpolymorfier (bl.a. SLC19A1) har kopplats till effekt vid metotrexatbehandling av reumatoid artrit och ALL hos barn. Metod för koncentrationsbestämning av modersubstansen och en OH-metabolit finns, men det är osäkert om nivåerna kan relateras till effekt eller biverkningar. Biverkningar Biverkningar uppträder hos 27 49 % och leder till avbrytande i 10 25 %. Tidiga biverkningar som illamående, stomatit och diarré kan begränsas genom samtidig förskrivning av folsyra. Leverpåverkan med transaminasstegring är vanligt men cirrosutveckling sällsynt. Monitorering av leverparametrar rekommenderas. Nytillkomna luftvägssymtom hos en behandlad patient bör utredas och eventuell pneumonit uteslutas (< 3 per 100 patientår). Metotrexat är kontraindicerat vid graviditet på grund av uttalad teratogen effekt och konception bör undvikas hos såväl män som kvinnor upp till sex månader efter det att metotrexat har seponerats. Amning rekommenderas inte. Verkningsmekanism och tid Ciklosporin bildar ligander vilka binder sig till kalcineurin, ett kalcium- och kalmodulinberoende proteinfosfatas, vilket leder till hämning av antigeninducerad sekretion av lymfokiner, framför allt interleukin-2, samt minskad T-cellsaktivering. Effekten kommer relativt snabbt. Crohns sjukdom En kontrollerad studie talar för att peroralt ciklosporin (5 7,5 mg/kg/dag) eventuellt skulle kunna ha effekt vid intolerans eller resistens mot steroider. Frånvaro av skillnad i remissionsfrekvens samt utebliven effekt i övriga terapistudier medför att behandlingen inte kan rekommenderas. Det finns inga data som talar för att ciklosporin är effektivt som underhållsbehandling vid CD. Ulcerös kolit Intravenöst ciklosporin som rescue -behandling vid svår steroidresistent UC har fått genomslag internationellt. Kortsiktigt svarar 51 80 % av patienterna, men recidivfrekvensen är hög och efter 5 6 år har majoriteten genomgått kolektomi. En Cochraneanalys sammanfattar att evidens saknas för att ciklosporin är mera effektivt än standardbehandling vid akut UC (15), nog främst på grund av att få patienter inkluderats. Om ciklosporin används bör behandlingstiden begränsas till 3 6 månader och tiopuriner ges som fortsatt underhållsbehandling. Profylax mot pneumocystis jirovecii bör övervägas. Monitorering/prediktion Koncentrationsbestämning. Biverkningar Bland allvarliga biverkningar, varav en del letala, finns opportunistiska infektioner, sepsis, njurpåverkan, hypertoni och grand mal-anfall. Biverkningsförekomsten kan minskas genom lägre intravenös dos, oral beredning eller genom att samtidig steroidbehandling undviks. Takrolimus Verkningsmekanism och tid Samma som för ciklosporin. Crohns sjukdom Peroral takrolimusbehandling kan inte rekommenderas på grund av frånvaro av kontrollerade data, med undantag av en möjlig, om än låg absolut effekt, vid fistulerande sjukdom. Det finns inga data som talar för att takrolimus är effektivt som underhållsbehandling vid CD. 34 Information från Läkemedelsverket 2:2012

Ulcerös kolit En placebokontrollerad studie har visat effekt vid steroidrefraktär ulcerös kolit hos tiopurinnaiva patienter. Evidens saknas för behandling vid svårt skov av UC. Monitorering/prediktion Koncentrationsbestämning. Biverkningar Takrolimus har samma biverkningsprofil som ciklosporin. Mykofenolatmofetil Mykofenolatmofetil är otillräckligt studerat vid inflammatorisk tarmsjukdom. Några pålitliga data som kan ligga till grund för behandlingsrekommendationer finns ej. Utredning och provtagning före insättande av immunmodulerande behandling Inför behandling med tiopuriner bör hematologiprover, njurfunktionsprov och leverstatus (ALAT och ALP) kontrolleras. Bestämning av TPMT-status bör göras då det medför en möjlighet att identifiera patienter med ökad risk för utveckling av biverkningar samt underlättar direkta dosjusteringar. Oavsett om TPMT analyseras eller ej bör patienten instrueras att ta kontakt vid feber, oförklarade infektionssymtom eller buksmärtor. Inför insättande av metotrexat bör samma prover (undantaget TPMT-analys) kontrolleras. Hos kvinnor i fertil ålder måste graviditet undvikas. Vidare bör lungröntgen övervägas och alltid utföras hos rökare samt hos patienter med luftvägssymtom. Risken för samtidig tuberkulos eller virushepatit ska beaktas och vid behov utredas. Vid behandling med metotrexat finns en liten risk för leverfibros varför leverprover bör kontrolleras. Kombinationsbehandling med TNFhämmare Steroidberoende sjukdom ses hos en betydande andel av patienter med IBD. Tiopuriner i monoterapi är effektivt men en kombination av tiopuriner och TNF-hämmare kan vara överlägset ettdera läkemedlet. Tidigare studier har visat att en viktig funktion hos tiopuriner (liksom hos metotrexat) vid kombinationsbehandling är att minska bildningen av antikroppar riktade mot TNF-hämmare. En kombination av tre infusioner av infliximab givna under sex veckor tillsammans med tiopuriner som underhållsbehandling var mycket effektiv hos steroidberoende patienter med Crohns sjukdom, särskilt hos dem som var tiopurinnaiva (35). I denna grupp uppnåddes efter tolv veckor steroidfri klinisk remission hos 83 % jämfört med 41 % i den grupp som fick placeboinfusioner plus tiopuriner. Vid 52 veckor var respektive andelar 52 % och 32 %. Kombinationsbehandlingen var också effektiv hos patienter som redan behandlades med tiopuriner, om än i mindre utsträckning. I SONIC-studien randomiserades patienter med aktiv Crohns sjukdom, naiva för såväl tiopuriner som för infliximab, till långtidsbehandling med antingen azatioprin, infliximab eller en kombination av båda. Imponerande resultat för att uppnå steroidfri remission (Figur 3) erhölls med bäst effekt vid kombinerad behandling (22). Vid ulcerös kolit är resultaten liknande med bättre effekt av kombinationsbehandling avseende steroidfri remission vid 16 veckor (40 %) än med singelbehandling azatioprin (24 %) eller infliximab (22 %) (36). Värdet av kombinationsbehandling med traditionell immunmodulering hos patienter med samtidig anti-tnf-behandling har ifrågasatts (37). Aktuella data talar dock för att kombinationsbehandlingen i jämförelse med singelbehandling ger behandlingsvinster i form av minskad sjukdomsaktivitet, förbättrad fistelkontroll samt minskat behov av dosökning av TNF-hämmare (38). Det finns mycket få tillförlitliga uppgifter om kombinationen av tiopuriner med andra immunmodulerande behandlingar vid IBD. Figur 3. Ettårsresultat från SONIC-studien vilken jämförde behandling med azatioprin, infliximab samt infliximab plus azatioprin för att uppnå remission utan steroider hos patienter med aktiv Crohns sjukdom naiva för båda preparaten (n = 508). AZA = azatioprin, PLA = placebo, IFX = infliximab, W50 ALL = resultat för intention-to-treat-gruppen efter 50 veckor, W50 PP = resultat för per-protokollgruppen efter 50 veckor. Adapterad från Colombel 2010 (22). 80 70 60 50 40 30 20 10 0 AZA + PLA IFX + PLA AZA + IFX Steroid-free remission % P< 0.01 W26 W50 ALL W50 PP 30 24,1 54,7 44,4 34,9 60,8 56,8 46,2 72,2 Slutsatser Dagens behandling av inflammatorisk tarmsjukdom är mångfasetterad. En ökande användning av immunmodulerande läkemedel hos 50 % av patienterna eller mer på specialiserade enheter har förbättrat behandlingsresultaten men också medfört en ökad risk för biverkningar, framför allt infektioner och möjligen lymfomutveckling. Traditionell immunmodulerande behandling har en lång tradition, välkänd biverkningsprofil och fördelen av låg kostnad. Dokumentationen av preparatens verkan är väldigt varierande och behovet av nya moderna behandlingsstudier stort, framför allt av underhållsbehandling och i kombi- Information från Läkemedelsverket 2:2012 35

nation med andra preparat. Tillkomsten av TNF-hämmande terapier är ett stort framsteg i behandlingsarsenalen, men man riskerar att möjligheterna att utnyttja den fulla potentialen hos mera traditionell immunmodulering förbises. Tiopuriner är viktiga läkemedel i behandlingen. I klinisk praxis bör en bestämning av TPMT-status inför behandlingsstart göras, då det ger möjlighet att identifiera patienter med en ökad risk för utveckling av biverkningar samt underlättar direkta dosjusteringar. Hos patienter som är azatioprinintoleranta bör behandling med merkaptopurin prövas eftersom mer än hälften av dem tolererar ett sådant byte. Vid aktiv eller steroidberoende IBD verkar en kombinationsbehandling med tiopuriner och infliximab vara mer effektiv än respektive läkemedel som monoterapi. Detta tycks gälla såväl för tidigare obehandlade patienter som för patienter med mer etablerad sjukdom. Mätning av tiopurinmetaboliter har sin plats i speciella situationer. Däremot har rutinmässig mätning av metaboliter hos patienter med ett okomplicerat sjukdomsförlopp hittills inte visat sig vara kostnadseffektivt och inte heller förbättrat behandlingsresultaten. Övriga läkemedel har en begränsad användning. Metotrexat i injektionsform har en plats i behandlingen av Crohns sjukdom vid genuin tiopurinintolerans, medan ciklosporin kan användas vid akut skov av ulcerös kolit, även om erfarenheterna i Sverige av denna behandling är begränsade. En tabellarisk sammanfattning av behandlingseffekterna finns i Tabell VI. Tioguanin, takrolimus, talidomid och mykofenolatmofetil kan möjligen vara alternativ för enskilda patienter, men erfarenheterna är begränsade och användningen bör begränsas till särskilt specialiserade centra. Tabell VI. Evidensgraderad behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom. Evidensgrad: A = Stark, B = Måttlig, C = Begränsad, D = Ingen. Teckenförklaring: + preparatet är effektivare än det jämförda preparatet eller placebo, = effekten är likvärdig, - det jämförda preparatet är bättre. Kompletterad och modifierad sammanställning efter referens 21. Aktivt preparat vs. Placebo Crohns sjukdom Ulcerös kolit Akutbehandling Remissionsbevarande Akutbehandling Remissionsbevarande Budesonid A+ A= D D Prednisolon A+ B= B+ D Tiopuriner A+ A+ B+ B+ Metotrexat B+ B+ C= C= Ciklosporin C- C- B+ D Infliximab A+ A+ A+ A+ Adalimumab A+ A+ B+ B+ Referenser 1. Hindorf U, Andersson P. How are thiopurines used and monitored by Swedish gastroenterologists when treating patients with inflammatory bowel disease? Scand J Gastroenterol 2011;46:1215 21. 2. Ng SC, Chan FK, Sung JJ. Review article: the role of non-biological drugs in refractory inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:417 27. 3. Cosnes J, Nion-Larmurier I, Beaugerie L, et al. Impact of the increasing use of immunosuppressants in Crohn s disease on the need for intestinal surgery. Gut 2005;54:237 41. 4. Ramadas AV, Gunesh S, Thomas GA, et al. Natural history of Crohn s disease in a population-based cohort from Cardiff (1986 2003): a study of changes in medical treatment and surgical resection rates. Gut 2010;59:1200 6. 5. Travis SP, Stange EF, Lémann M, et al. European evidence-based consensus on the management of ulcerative colitis: current management. J Crohns Colitis 2008;2:24 62. 6. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn s disease: Current management. J Crohns Colitis 2010;4:28 62. 7. Mowat C, Cole A, Windsor A, et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2011;60:571 607. 8. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2010;105:501 23. 9. Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ. Management of Crohn s disease in adults. Am J Gastroenterol 2009;104:465 83. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Khan KJ, Dubinsky MC, Ford AC, et al. Efficacy of immunosuppressive therapy for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:630 42. Ford AC, Sandborn WJ, Khan KJ, et al. Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:644 59. Talley NJ, Abreu MT, Achkar JP, et al. An evidence-based systematic review on medical therapies for inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2011;106:S2-S25. van Asseldonk DP, Sanderson J, de Boer NK, et al. Thiopurine Task Force Interest Group. Difficulties and possibilities with thiopurine therapy in inflammatory bowel disease--proceedings of the first Thiopurine Task Force meeting. Dig Liver Dis 2011;43:270 6. D Haens GR, Panaccione R, Higgins PD, et al. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn s and Colitis Organization: when to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict response? Am J Gastroenterol 2011;106:199 212. Shibolet O, Regushevskaya E, Brezis M, et al. Cyclosporine A for induction of remission in severe ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2005(1):CD004277. Timmer A, McDonald JW, Macdonald JK. Azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007(1):CD000478. Prefontaine E, Sutherland LR, Macdonald JK, et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009, Issue 1:CD000067. Prefontaine E, Macdonald JK, Sutherland LR. Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010, Issue 6:CD000545. 36 Information från Läkemedelsverket 2:2012

19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. Almer S, Befrits R, Eriksson AS, et al. Modern läkemedelsterapi vid Crohn nationella riktlinjer. Läkartidningen 2009;106:2988 93. Tysk C, Almer S, Andersson MV, Befrits R, et al. Handläggning av svårt skov av ulcerös kolit. Läkartidningen 2009;106:2994 8. Hertervig E, Ekesbo R. Inflammatoriska tarmsjukdomar. In: Ramström H, ed. Läkemedelsboken 2011 2012:111 25. Läkemedelsverket, Uppsala 2011. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine or combination therapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2010;362:1383 95. Markowitz J, Grancher K, Kohn N, et al. A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn s disease. Gastroenterology 2000; 119: 895 902. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, Ardizzone S, et al. Azathioprine and 6-Mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn s Disease: A meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009;104:2089 96. Hindorf U, Johansson M, Eriksson A, et al. Mercaptopurine treatment should be considered in azathioprine intolerant patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:654 61. Gisbert JP, Linares PM, McNicholl AG, et al. Meta-analysis: the efficacy of azathioprine and mercaptopurine in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:126 37. Ardizzone S, Maconi G, Russo A, et al. Randomised controlled trial of azathioprine and 5-aminosalicylic acid for treatment of steroid dependent ulcerative colitis. Gut 2006;55:47 53. Hindorf U, Lindqvist M, Peterson C, et al. Pharmacogenetics during standardised initiation of thiopurine treatment in inflammatory bowel disease. Gut 2006;55:1423 31. Osterman MT, Kundu R, Lichtenstein GR, et al. Association of 6-thioguanine nucleotide levels and inflammatory bowel disease activity: a meta-analysis. Gastroenterology 2006;130:1047 53. Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, et al. Effect of allopurinol on clinical outcomes in inflammatory bowel disease nonresponders to azathioprine or 6-mercaptopurine. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:209 14. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. Hindorf U, Lindqvist M, Hildebrand H, et al. Adverse events leading to modification of therapy in a large cohort of patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:331 42. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009;374:1617 25. Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G, et al. Maintenance of remission among patients with Crohn s disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012;142:63 70. Hansson MEA, Arebro J, Casswall T, et al. Metotrexat ett alternativ för unga med Crohns sjukdom. Läkartidningen 2011;108:860 3. Lémann M, Mary JY, Duclos B, et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn s disease patients: a randomized placebocontrolled trial. Gastroenterology 2006;130:1054 61. Panaccione R, Gosh S, Middleton S, et al. Infliximab, azathioprine, or infliximab + azathioprine for treatment of moderate to severe ulcerative colitis: the SUCCESS trial. J Crohns Colitis 2011;5:S8(13). Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D Haens G, et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn s disease treated with scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology 2008;134:1861 8. Sokol H, Seksik P, Carrat F, et al. Usefulness of co-treatment with immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease treated with scheduled infliximab maintenance therapy. Gut 2010;59:1363 8. Peyrin-Biroulet L, Lémann M. Review article: remission rates achievable by current therapies for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:870 9. Samtliga läkemedelsrekommendationer finns på www.lakemedelsverket.se Information från Läkemedelsverket 2:2012 37

Biologisk behandling av inflammatorisk tarmsjukdom anti-tnf-strategier Ragnar Befrits Sammanfattning Sedan 1999 har anti-tnf-antikroppar använts vid behandling av fall med Crohns sjukdom (CD) men under senare år även vid ulcerös colit (UC). Två anti-tnf-substanser är för närvarande godkända i Sverige. Infliximab (IFX) (Remicade), en chimeric monoklonal IgG1-antikropp har indikationerna CD och UC. Adalimumab (ADA) (Humira) är en human antikropp med indikationen CD. IFX ges som intravenös infusion under 30 120 minuter var åttonde vecka vid underhållsbehandling. ADA ges som subkutan injektion av patienten själv varannan vecka vid underhållsbehandling. Någon direkt jämförelse mellan preparaten finns inte men effekten vid aktiv CD synes likvärdig. I Sverige behandlas i första hand patienter som inte svarat på eller är intoleranta mot tidigare given behandling. Detta innebär att flertalet patienter ofta får kombinationsbehandling med anti-tnf och annan immunosuppression. Steroider kan oftast utsättas hos patienter med framgångsrikt svar på biologisk behandling. Vid tidig mycket aggressiv sjukdom kan dock anti-tnf-behandling ges initialt innan annan behandling prövats. Frågan om behandlingstid och tidpunkten för avslutande av behandlingen är inte avgjord men utsättning av biologisk terapi hos patienter som uppvisat behandlingssvar och varit i klinisk remission 1 år har föreslagits, speciellt vid samtidig immunosuppression. Biverkningsprofilen bör beaktas och framför allt hos äldre med comorbiditet är anti-tnf-behandling olämplig. Bakgrund 1997 publicerade Targan et al. den första studien med anti- TNF vid svårbehandlad CD, refraktär mot övrig behandling (steroider och immunosuppression). Etthundraåtta patienter fick en intravenös engångsdos (5, 10, 20 mg av den monoklonala antikropp som senare fick namnet infliximab), alternativt placebo. Primär endpoint var kliniskt svar definierat som > 70 poängs minskning av Crohn s Disease Activity Index (CDAI) och sekundär endpoint remission, CDAI < 150 poäng. Dosen 5 mg/kg gav signifikanta resultat vid utvärdering efter fyra veckor både för respons och remission, 81 v.s. 17 % respektive 33 v.s. 4 % (1). IFX har även dokumenterad effekt vid fistulerande Crohn och kombineras numera som regel med kirurgiska åtgärder. Ett flertal studier har senare bekräftat den ursprungliga studien av Targan et al. liksom även effekten av ytterligare två anti-tnf-substanser vid CD. Den ena är ADA (se ovan) som ges subkutant 40 80 mg varannan vecka. En tredje anti- TNF-substans (certilizumab-pegol, Cimzia) är för närvarande inte registrerad i Sverige men godkänd i bland annat Schweiz och USA. Initialt kom IFX att användas som engångsdos och därefter episodiskt vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Det stod dock snart klart att denna strategi ökade risken för allvarliga infusionsbiverkningar beroende på reaktioner mot uppkomna antikroppar efter tidigare givet IFX och eventuellt med sämre resultat som följd. Detta, och resultat från nya studier med induktionsbehandling följt av underhållsbehandling, har lett till att episodisk behandling med anti-tnf övergivits; ett undantag är så kallad rescue-behandling vid akut fulminant kolit med hotande kirurgi där engångsdosering eller två till tre infusioner har använts. I en svensk multicenterstudie vid akut fulminant ulcerös kolit gavs IFX 5 mg/kg intravenöst som engångsdos v.s. placebo med minskad risk för kolektomi efter tre månader med IFX som resultat (2). Induktionsbehandling med IFX innebär behandling vecka 0, 2 och 6 med utvärdering av resultatet och ställningstagande till underhållsbehandling var åttonde vecka. Med ADA har doseringen varit 80 mg subkutant vid start följt av 40 mg varannan vecka med utvärdering efter åtta till tolv veckor och ställningstagande till eventuell underhållsbehandling. Efter hand har dock föreslagits en högre startdos av ADA 160 mg subkutant följt av 80 mg efter två veckor och därefter 40 mg varannan vecka. I en färsk multicenterstudie av UC med måttlig till uttalad aktivitet hade dosen ADA 160/80 mg en modest effekt på remissionsfrekvens men ej på respons; ingen skillnad mot placebo noterades för dosen 80/40 mg efter åtta veckor (3). 10 15 % av IBD-populationen blir föremål för behandling med biologiska läkemedel (anti-tnf) enligt rapporter från flera europeiska IBD-centra. Behandlingsstrategier vid denna behandling av IBD, dvs. CD och UC, omfattar en rad olika frågeställningar såsom: Vilka patienter skall behandlas? När skall behandlingen påbörjas? Hur länge skall och bör behandlingen pågå? Vad är den optimala behandlingen avseende eventuell kombination med andra läkemedel? Biverkningsprofilen för olika läkemedel? Eftersom endast IFX har både CD och UC som indikation och har använts betydligt längre än övriga TNF-hämmare kommer tyngdpunkten i denna framställning att ligga på IFX och IBD. Vilka skall behandlas och när ska behandlingen påbörjas? Majoriteten av IBD-populationen har ett godartat sjukdomsförlopp, ofta även utan behandling, och sjukdomarna tenderar att med tiden uppvisa minskad sjukdomsaktivitet. Sjukdomarna är mer aggressiva och progredierande hos omkring 25 % och leder hos dessa ofta till svårt lidande med 38 Information från Läkemedelsverket 2:2012

kraftigt sänkt livskvalitet och behov av kirurgi. Vid CD är upprepad tarmresektion vanligt med risk för kort tarm och ibland ileostomi (speciellt vid anorektal fistulerande sjukdom). Vid UC är cirka 25 % kolektomerade efter 30 års duration, numera dock oftast utan ileostomi tack vare införandet av den ileoanala anastomosen. Vissa kliniska fynd som tidig debut, < 40 år (senare föreslagits < 16 år), steroidbehov vid insjuknande, utbredd sjukdom > 100 cm, perianala manifestationer och rökning anses tala för aggressiv sjukdom hos en Crohn-patient (4,5) och medför att tidig anti-tnf-terapi kan vara motiverad (framför allt där kirurgi är olämplig av olika skäl). Även recidivbenägenheten har betydelse för frågan om insättning av anti-tnf-behandling. Låg ålder (< 25 år), kort intervall sedan senaste skov (< 6 månader), lång sjukdomsduration (> 5 år) och kolonengagemang ökar risken för återfall (6). Nyare data har även ifrågasatt remissionsinducerande och förebyggande effekt av 5-ASA-preparat vid CD, vilket även medfört ställningstagande till tidigare insättande av immunosuppression och/eller anti-tnf. I en jämförande studie av D Haens et al. (7) mellan initial IFX-induktionsbehandling + immunosuppression ( top down ) och traditionell step up -behandling vid aktiv tidig CD var signifikant fler patienter i steroidfri remission utan kirurgi i top down - gruppen efter ett år. I en uppföljning av denna studie efter två år undersöktes också mucosal healing (slemhinneläkning). Fler patienter med initial IFX-behandling uppvisade mucosal healing vilket signifikant ökade sannolikheten för klinisk remission vid uppföljning efter tre och fyra år (8). Begreppet mucosal healing som obligat markör för behandlingsframgång har dock ännu inte riktigt fått fäste i kliniken utanför forskningsprojekt i Sverige. Subanalyser från stora behandlingsstudier med ADA och certulizumab ger visst vetenskapligt stöd för att tidig behandling med anti-tnf ger bättre behandlingsresultat (9,10). I Sverige och stora delar av Europa har step up -modellen dominerat synen på anti-tnf-behandling. Detta innebär att det i första hand endast är patienter som är refraktära eller intoleranta mot steroider och immunosuppression, oftast i form av azatioprin (AZA) som kommer ifråga för anti- TNF-behandling. Detta medför att det stora flertalet patienter har immunosuppression med otillräcklig effekt när anti-tnf introduceras. Frågan om mono- eller kombinationsterapi och fördelar eller nackdelar med vardera terapiprincipen är kontroversiell och inte slutgiltigt avgjord (se nedan). Kombinationsbehandling eller monoterapi? Vid step up -principen kommer majoriteten av patienterna att ha kombinationsbehandling, med undantag av dem som är AZA-intoleranta. Det är klart visat att hos AZA- och anti- TNF-naiva patienter uppnås det bästa resultatet med IFX + immunosuppression vid såväl CD (13) som UC (14). I SONIC-studien randomiserades 508 CD-patienter till monoterapi med IFX eller AZA alternativt kombinationsbehandling med båda. Inklusionskriteriet var naivitet för både AZA och IFX samt CDAI-index 220 450. Kombinationsbehandlingen visade sig klart överlägsen monoterapi avseende steroidfri remission efter ett år (kombinationsbehandling 46 %, IFX 35 %, AZA 24 %). Resultaten förbättrades ytterligare om man stratifierade för förhöjt CRP och endoskopiska förändringar vid inklusion (13). Den tidigare gängse uppfattningen har varit att kombinationsbehandling med immunosuppression ger upphov till mindre antikroppsbildning mot anti-tnf och därmed bättre behandlingssvar men detta har varit svårt att visa i studier där effekten varit oberoende av samtidig immunosuppresssion eller ej. Helt nyligen publicerades dock data från Frankrike där patienter (98 CD, 23 UC) med IFX och immunosuppression, oavsett om naiva eller inte, löpte minskad risk för IBD-skov, perianala komplikationer och förlorat behandlingssvar jämfört med monoterapi med anti-tnf (15). En ytterligare faktor att ta hänsyn till är möjliga biverkningar av AZA och anti- TNF. En ovanlig form av lymfom (hepatospleniskt T-cellslymfom) med mycket hög mortalitet har drabbat ett antal unga män med IBD och kombinationsbehandling. Sjutton fall, 15 män (13 CD, 3 UC, 1 RA), varav 16 med kombinationsbehandling, rapporterades 2008 med letal utgång i 15 (16). Denna lymfomtyp har även beskrivits hos patienter med enbart immunosuppression. Detta kan möjligen tolkas som att kombinationsbehandling bör undvikas hos unga män med IBD, och pedriatriker i Sverige rekommenderar att immunosuppression utsätts efter sex månaders kombinationsbehandling. Det finns således stöd för kombinationsbehandling framför allt hos AZA-naiva patienter men behandlingsvalet bör vägas mot risken för biverkningar hos den enskilda individen. Initiala studier visade negativa resultat med IFX vid UC men senare studier har visat signifikant effekt på måttlig till allvarlig UC av kronisk kontinuerlig typ avseende respons och steroidfri remission efter ett års behandling liksom minskad risk för kirurgi (17). Bibehållen effekt i upp till tre år rapporteras från en uppföljningsstudie (18). Data angående monoterapi eller kombinationsterapi med immunosuppression vid UC har givit liknande resultat som vid CD; IFX + AZA var sålunda signifikant bättre än endera monoterapin för att uppnå steroidfri remission efter 16 veckor (14). Vid akut fulminant UC med hot om kirurgi visade Järnerot et al. (2) att IFX 5 mg/kg som engångsdos minskade risken för kolektomi efter tre månader; immunosuppression var tillåtet och kunde sättas in under uppföljningen. I en senare uppföljningsstudie bekräftades dessa resultat upp till tre år efter given behandling (19). Vid akut nydiagnostiserad kolit är det många gånger omöjligt att avgöra om diagnosen är UC eller CD. Vid rescue -behandling av akut kolit är det oftast regel att anti-tnf-behandlingen kombineras med optimering av övrig behandling (5-ASA- och AZA-behandling). För närvarande saknas säkra indikatorer på vilka patienter i rescue-situationen som skall ges underhållsbehandling respektive när engångs IFX-infusion, som i den svenska studien av Järnerot et al. är tillräckligt för svar och undvikande av kolektomi. Hos patienter som tidigare fallerat optimering med immunomodulerare ska underhållsbehandling med TNF-hämmare övervägas efter rescue-behandling. Information från Läkemedelsverket 2:2012 39

Hur länge kan och bör behandlingen pågå? Frågan om behandlingstidens längd är föremål för diskussion där alltifrån livslång behandling till utsättningsförsök hos patienter i remission under minst ett år har föreslagits. Ett problem är att vi inte vet vilka som skulle förbli i remission även efter ett utsättande av läkemedlet, speciellt hos dem som har kombinationsbehandling med immunosuppression där fortsatt behandling med enbart immunosuppression kanske skulle vara tillräckligt. Louis E et al. avslutade IFX hos 115 CD-patienter i klinisk steroidfri remission i minst sex månader som alla dessutom hade immunosuppression. Efter en medianuppföljning på 28 månader var 63 patienter i fortsatt remission. Efter ett år hade 44 % recidiverat men majoriteten (> 90 %) av dessa svarade på återinsatt IFX. Manligt kön, ingen tidigare kirurgi, leukocytos > 6,0 10 9 /L, Hb 14 g/l, CRP 5,0 mg/l och fekalt kalprotektin 300 µg/g utgjorde oberoende riskfaktorer för recidiv. Patienter med 2 av dessa löpte 15 % risk för recidiv efter ett år. Denna studie ger riktlinjer för beslut om när och hur infliximab kan avslutas hos patienter med kombinationsbehandling med immunosuppression. Tidigare studier har visat att induktionsbehandling med IFX (vecka 0, 2, 6) som tillägg till azatioprin hos CD-patienter, både naiva och tidigare AZA-behandlade, förbättrat remissionsdata efter ett år, bridging therapy (12). En ytterligare framtida möjlighet till ökat beslutsunderlag vid utsättning eller dosjustering och preparatbyte kan bli trough levels (dalvärden) av IFX eller ADA, dvs. lägsta nivå i blod av given antikropp närmast före nästa infusion. Möjligheten att monitorera nivåerna finns nu som rutinmetod vid universitetssjukhusen. Terapisvikt och intolerans Terapisvikt, loss of response, inträffar hos upp till 40 % av IBD-patienterna med biologisk terapi (20). Olika åtgärder har prövats där ökad dos, minskat infusionsintervall eller kombinationen av dessa har gett goda resultat. Efter en tid kan man oftast återgå till tidigare dosering. Vid utebliven effekt kan byte till annan anti-tnf-substans prövas med lyckat resultat i 21 % (21). Vid biverkningar/intolerans kan intravenöst betapred före infusionen ha önskad effekt; om ej rekommenderas byte till annan anti-tnf-substans. Biverkningar Opportunistiska infektioner i samband med anti-tnf-behandling är ett kliniskt problem, speciellt i delar av världen med hög prevalens av TBC. I Sverige screenas för TBC, hepatit B och varicella zoster innan behandling ges. Vaccinering mot hepatit B, influensa och pneumokocker rekommenderas i förekommande fall. Generellt har i olika registeruppföljningar (TREAT i USA och ENCORE i Europa) visats att det framför allt är steroider som ökar risken för infektionskomplikationer, men att risken ökar med antalet immunomodulerande läkemedel som patienten tar (22). Äldre patienter (> 70 år) med co-morbiditet bör helst ej ges anti-tnf-behandling. Referenser 1. Targan SR, Hanauer S, van Deventer SJ. A short-term study of chimeric monoclonal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn s disease. N Eng J Med 1997;337:1029 35. 2. Järnerot G, Hertevig E, Friis-Liby I, et al. Infliximab as rescue therapy in severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005;128:1805 11. 3. Rheinish W, Sandborn WJ, Hommes D, et al. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomized controlled trial. Gut 2011; 60(6);780 7. 4. Beaugerie L, Seksis P, Nion-Larmurier, et al. Predictors in Crohn s disease. Gastroenterology 2006;130:650 6. 5. Loly C, Belaiche J, Louis E, et al. Predictors of severe Crohn s disease. Scand J Gastroenterol 2008;43:948 54. 6. Sahmoud T, Hoctin-Boes G, Modigliani R, et al. Identifying patients with a high risk of relapse in quiescent disease. Gut 1995;37:811 8. 7. D Haens G, Baert F, van Assche G, et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn s disease: an open randomized trial. Lancet 2008; 371:660 7. 8. Baert F, Moortgat L, van Assche G. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early Crohn s disease.gastroenterology 2010;138:463 8. 9. Sandborn WJ, Colombel JF, Panes J. Higher remission and maintenance of response rates with subcutaneously monthly certulizumab in patients with recent onset Crohn s disease.am J Gastroenterol 2006;101:454 6. 10. Schreiber S, Rheinish W, Colombel JF. Early Crohn s disease shows high levels of remission to therapy with adalimumab: Subanalysis of CHARM. Gastroenterology 2007;132:147 A. 11. Louis E, Jean-Yves M, Vernier-Massouille G, et al. Maintenance of remission among patients with Crohn s disease on anti-metabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2011;0:000 000. 12. Lemann M, Mary J-Y, Duclos B. Infliximab plus azathioprin for steroid dependant Crohn s disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006;130:1054 61. 13. Colombel JF, Sandborn WJ, Rheinish W. Infliximab, Azathioprin, or combination therapy for Crohn s disease. N Eng J Med 2010:362:1383 95. 14. Panaccione R, Gosh S, Middleton S, et al. Infliximab, Azathioprine, or Infliximab + Azathioprin for treatment of moderate to severe ulcerative colitis: the SUCCESS trial. Journal of Crohn s and Colitis 2011;5:8(13). Abstract presentation. 15. Sokol H, Seksis P, Carrat F, et al. Usefulness of co-treatment with immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease treated with scheduled infliximab maintenance therapy. Gut 2010;59:1363 8. 16. Shale M, Kanfer E, Panaccione R. Hepatosplenic T cell lymphoma in inflammatory bowel disease. Gut 2008;57:1639 41. 17. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan B, et.al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ACT I o II). N Eng J Med 2005;353:2462 76. 18. Rheinish W, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Long-term infliximab maintenance therapy for ulcerative colitis: the Act-1 and -2 extension studies. Inflamm Bowel Dis 2011:000 000. 19. Gustavsson A, Järnerot G, Hertevig E, et al. Clinical trial: colectomy after rescue treatment in ulcerative colitis 3-year follow-up of the Swedish - -Danish controlled infliximab stady. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:984 9. 20. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M. Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 Crohn s disease patients: results from a single centre cohort. Gut 2009;58:492 500. 21. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn s disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern med 2007;146(12):829 38. 22. Lichtenstein G, Feagan BG, Cohen RD. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(5):621 30. 40 Information från Läkemedelsverket 2:2012

Inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) och immunmodulerande behandling infektionsrisk och vaccinering Helena Hervius Askling Sammanfattning Vid immunmodulerande behandling av IBD-patienter föreligger det en förhöjd risk för opportunistiska och svåra infektioner. Risken ökar om terapin innefattar flera immunsuppressiva läkemedel samtidigt och särskilt betonas betydelsen av högdosbehandling med kortison. Vid infektionsinsjuknande är det särskilt viktigt med adekvat undersökning och diagnostik i den här patientgruppen. Behovet av skyddande vaccinering är större än hos friska personer då konsekvenserna av sjukdomarna kan bli allvarligare på grund av immunsuppression. Vaccinsvar hos IBD-patienter med immunmodulerande behandling är fortfarande ett relativt outforskat område och studierna är förhållandevis små. Internationella rekommendationer utgörs delvis av extrapoleringar från andra grupper av immunsupprimerade patienter, oftast de med RA. I redovisade studier saknas belägg för att inaktiverade vacciner orsakar vare sig autoimmuna komplikationer eller en försämring av IBD-sjukdomen. Så snart som möjligt efter diagnos IBD bör vaccinationsstatus gås igenom för att i förekommande fall vaccinera innan påbörjande av immunmodulerande behandling och därmed säkerställa ett optimalt vaccinationssvar. Inaktiverade vacciner kan ges oberoende av immunsuppressiv behandling även om effekten, mätt som antikroppssvar, troligtvis försämras om vaccinationen påbörjas under behandlingen. Levande vacciner bör ges minst en månad innan påbörjande av immunmodulerande behandling. Efter avslutande av immunsuppressiv behandling bör man vänta minst två till tre månader, beroende på typ av preparat, innan levande vaccin kan ges. Inför resa till områden med pågående sjukdomsutbrott, längre tids utlandsvistelser eller enklare levnadsstandard bör infektionsläkare konsulteras i god tid före avresa. Infektionsrisk I initiala kontrollerade studier av IBD-patienter med biologisk behandling fann man inte något övertygande bevis för en förhöjd risk för allvarligare infektioner i behandlingsgruppen (1 4). I efterföljande observationella studier har resultaten varit varierande. En populationsbaserad dansk studie påvisade en ökad risk (5) medan däremot en holländsk studie inte kunde påvisa någon signifikant skillnad mellan behandlings- och placebogrupp (6). Man har vidare funnit att infektionsrisken ökar med patientens ålder (7) och om terapin innefattar flera andra immunsuppressiva läkemedel samtidigt (8). Särskilt betonas betydelsen av samtidig kortisonbehandling och ökad risk för både postoperativa komplikationer (9) och opportunistiska och svåra infektioner (6,8). Det finns flera publicerade fallbeskrivningar rörande ovanliga opportunistiska infektioner: listerios, aspergillos, nocardios, disseminerad CMV-infektion (10 13) samt även generaliserad varicella zoster och pneumocystis jiroveciinfektioner (14). Vid monoterapi med natalizumab föreligger en särskild risk för reaktivering av JC-virus/progressiv multifokal leukoencefalopati (15). Hos reumatoid artrit (RA)- patienter med biologisk behandling har man i en stor brittisk observationell kohortstudie inte sett någon ökad generell förekomst av bakteriella infektioner. Det fanns dock en ökad risk associerad till högre ålder, manligt kön, sjukdomsduration, grundsjukdomens svårighetsgrad, steroidbehandling, diabetes och underliggande lungsjukdom. Man såg även en specifik ökad risk för svåra hud- och mjukdelsinfektioner och en ökad förekomst av infektioner med intracellulära bakterier såsom Salmonella, Legionella, Listeria och mykobakterier inklusive Mycobacterium tuberculosis (16). Vid tuberkulosmanifestationer är dessa oftare extrapulmonella eller disseminerade (17). Hos RA-patienter har man också funnit att risken för opportunistiska infektioner är högst under första året efter behandlingsstart med TNF-hämmare och detta faktum analyseras i en välgjord studie där tidssambandet delvis hänförs till högdos kortisonbehandling före terapibyte till TNF-hämmare samt hög ålder och underliggande sjukdomar hos dem som inte fullföljer behandlingen på grund av komplikationer (18). Resonemanget bör kunna appliceras även på IBD-patienter. Med tanke på infektionsrisken vid immunmodulerande behandling bör en adekvat infektionsanamnes tas redan vid diagnos av IBD. Detta innefattar uppgifter om bland annat födelseland, tidigare vaccinationer, tidigare och planerade resor. Alla patienter bör screenas för hepatit B och tuberkulos (tbc). HIV-test kan övervägas. Vid infektionsinsjuknande är det särskilt viktigt med adekvat undersökning och diagnostik i den här patientgruppen. Vaccinering Vaccinsvar hos IBD-patienter med immunmodulerande behandling är fortfarande ett relativt outforskat område och studierna är förhållandevis små. Internationella rekommendationer utgörs delvis av extrapoleringar från andra grupper av immunsupprimerade patienter, oftast dem med RA. I redovisade studier saknas belägg för att inaktiverade vacciner orsakar vare sig autoimmuna komplikationer eller en försämring av IBD-sjukdomen. En sammanfattning av författarens rekommendationer för vaccinering vid IBD-diagnos och under immunmodulerande behandling finns i Tabell I och II. Information från Läkemedelsverket 2:2012 41

Tabell I. Rekommendation Vaccinering av ny diagnostiserade IBD-patienter inför framtida immunmodulerande behandling. Vaccin Rekommendation Kommentar Grundskydd (difteri, tetanus) Ja, påfyllnadsdos vart 20:e år Ges i barnvaccinationsprogrammet vid 14 16 års ålder Pneumokock* Ja, polysackaridvaccin påfyllnadsdos vart 5:e år (max 2 doser) alternativt flervalent konjugatvaccin Ökad risk för svårt förlopp Influensa* Ja, årligen Ökad risk för svårt förlopp Hepatit A Överväg om planerade resor Ökad risk för svårt förlopp Hepatit B Överväg, framför allt riskgrupper** Liberal indikation Alltid serologi före behandlingsstart TBE Ja, i riskområde Ökad risk för svårt förlopp HPV Ja, kvinnor 9 26 år Större förekomst av HPV 16 och 18 hos kvinnliga IBD-patienter Varicella zoster Ja, om seronegativ Levande vaccin. Ges minst 1 mån före immunsuppressiv behandling MPR Ja, om seronegativ eller tidigare endast 1 dos Levande vaccin. Ges minst 1 mån före immunsuppressiv behandling *Rekommenderas enligt Socialstyrelsen till immunsupprimerade patienter **Längre resor, resor till släktingar i endemiska länder eller resor med enklare standard, injektionsmissbruk, sjukvård i endemiska områden eller riskbeteende (oskyddat sex, piercing, tatuering) Tabell II. Vaccinsvar under pågående immunmodulerande behandling. Vaccin Vaccinsvar Kommentar Influensa ++ Lägre antikroppstitrar med troligtvis tillräckligt skydd Pneumokocker ++ Lägre antikroppstitrar med troligtvis tillräckligt skydd Hepatit A + Otillräckligt skydd efter 1 dos hos RA-patienter. 2 doser (0,6 månader) före resa alternativt gammaglobulin HPV? Studier pågår i USA och Australien (IBD-patienter) TBE? Studie pågår i Sverige (RA-patienter) Levande vacciner Levande vacciner utgörs av ett försvagat smittämne med potentiell förmåga att orsaka klinisk sjukdom. Exempel på levande vacciner är MPR (mässling, påssjuka, röda hund), rotavirusvaccin, vattkoppsvaccin, oralt tyfoidvaccin och gula febernvaccin. Dessa bör ges minst en månad före påbörjande av immunmodulerande behandling. Efter avslutande av immunsuppressiv behandling bör man vänta minst två till tre månader, beroende på typ av preparat, innan levande vaccin ges. BCG är ett specialfall av levande vaccin som inte rekommenderas inför immunsuppressiv behandling. Inaktiverade vacciner Inaktiverade vacciner kan utgöras av alltifrån avdödade smittämnen till rena laboratorieprodukter. Alla vacciner som ingår i det nuvarande allmänna barnvaccinationsprogrammet, utom MPR, och de flesta så kallade resevacciner är inaktiverade. De kan ges oberoende av immunsuppressiv behandling även om effekten, mätt som antikroppssvar, troligtvis försämras om vaccinationen påbörjas under behandlingen. Se nedan för respektive vaccin. Sjukdomar som kan förebyggas med inaktiverat vaccin Influensa IBD-patienter förefaller inte vara mer benägna att drabbas av influensa och det finns inte heller några säkra bevis för att de utvecklar ett svårare förlopp av sjukdomen. IBD-patienter med biologisk behandling anses utgöra en riskgrupp för svår influensa med risk för komplicerande lunginflammation (19). Risken för allvarlig influensa- och pneumokockinfektion är större hos äldre patienter (7). Studier på influensavaccinationssvar hos RA-patienter med biologisk behandling 42 Information från Läkemedelsverket 2:2012

har generellt visat något lägre men acceptabla antikroppstitrar, jämfört med hos dem med icke-biologisk behandling (20). En liten studie (n = 112, varav 22 IBD-patienter) rörande influensavaccination hos patienter som behandlades med TNF-hämmare påvisade ingen signifikant skillnad mellan patientgrupperna och friska kontroller avseende seroprotektionsnivå. I samma studie var dock de absoluta titernivåerna i TNF-hämmargruppen lägre men utan skillnad mellan sjukdomsgrupper (21). I en nyligen publicerad välgjord prospektiv studie undersöktes det serologiska svaret efter H1N1-influensavaccination hos 108 IBD-patienter, varav 48 % stod på biologisk behandling, singel- eller kombinationsterapi. Resultaten visade att de patienter som stod på immunsuppressiv behandling hade ett sämre serologiskt svar, särskilt de som behandlades med biologiska läkemedel i kombination med ytterligare immunsuppressivt läkemedel (22). Under H1N1-pandemin rekryterades 575 IBD-patienter till en studie om biverkningar efter influensavaccination. Patienterna vaccinerades med fyra olika vacciner (ett icke-adjuvanterat och tre med adjuvans). Resultaten visade ingen ökad aktivitet av grundsjukdomen eller generell skillnad i typ eller frekvens av biverkningar jämfört med en immunfrisk population (23). Fyra pediatriska studier av IBDpatienter påvisade ett relativt gott serologiskt svar mot säsongsinfluensa, som dock var något sämre hos dem med TNF-hämmarbehandling och mot influensa B (24 27). Pneumokocker Bakteriell lunginflammation har framkommit som en av de vanligaste infektionerna hos medicinskt immunsupprimerade IBD-patienter (28) och även invasiv pneumokockinfektion har rapporterats (29). I en prospektiv kontrollerad studie av 64 vuxna IBD-patienter (20 TNF-hämmare + annan immunmodulerande behandling, 25 utan immunsuppressiv behandling, 19 åldersmatchade kontroller) gavs 23-valent pneumokock polysackaridvaccin. Det serologiska svaret var signifikant sämre i patientgruppen med immunsuppressiv behandling jämfört med de övriga och författarnas slutsats var att nydiagnostiserade IBD-patienter ska pneumokockvaccineras före eventuell behandling (30). I en något större studie, utan kontrollgrupp, gavs 96 IBD-patienter samma typ av pneumokockvaccin. Slutsatsen var att de patienter som behandlades med TNF-hämmare ensamt eller i kombinationsbehandling hade ett sämre antikroppssvar tre veckor efter vaccination jämfört med dem med annan behandling (31). Polysackaridvaccinet ger inte ett optimalt immunsvar på sikt, och i och med utvecklingen av flervalenta konjugatvacciner kommer förmodligen rekommendationerna att ändras till konjugatvaccinernas fördel på sikt. En svensk studie har analyserat antikroppssvaret efter ett 7-valent konjugerat pneumokockvaccin givet till vuxna artritpatienter. Resultaten visar tillfredsställande immunsvar vid TNFhämmarbehandling men inte vid metotrexatbehandling (32). Hepatit B Hos IBD-patienter med biologisk behandling finns det en liten men reell risk för reaktivering av kronisk hepatit B (33). Av detta följer en generell rekommendation att alltid kontrollera hepatit B-serologi före insättande av behandling. Beroende på typ av serologiskt mönster och stadium av inflammation kan antingen antiviral behandling eller uppföljande kontrollprover vara aktuellt. Enligt de nuvarande europeiska riktlinjerna rekommenderas hepatit B-vaccination till seronegativa patienter före insättande av immunsuppressiv behandling (34). Det finns en pediatrisk studie (n = 100) rörande effekten av hepatit B-vaccination hos IBD-patienter som behandlades med infliximab. Fyrtiofyra procent av de tidigare hepatit B-vaccinerade barnen saknade skyddande anti-hbs-nivåer och i samma grupp var det 14 % som fortfarande saknade påvisbara antikroppstitrar efter en boosterdos (35). I en spansk studie inkluderades 129 vuxna IBD-patienter som behandlades med steroider, immunomodulatorer och biologiska läkemedel. Efter en grundvaccination mot hepatit B hade bara 36 % skyddande anti-hbs-titrar (> 10 miu/ml) men endast tio av patienterna behandlades dock med biologiska läkemedel (36). Enligt WHO:s rekommendation hade 177 länder infört allmän hepatit B-vaccination i barnvaccinationsprogrammet år 2008. I Sverige vaccineras endast barn med smitta i familjen eller med en förälder från ett högendemiskt land. Det utgör cirka 15 % av varje födelsekohort. Det saknas nationella vaccinationsrekommendationer för vuxna och barn i Sverige och risken att smittas är densamma för immunsupprimerade IBD-patienter, även om konsekvenserna av sjukdomen kan bli allvarligare i denna grupp. Hepatit B-vaccinering under pågående immunsuppression kan eventuellt förstärkas med dubbel dos alternativt ett mer immunogent vaccin. Hepatit B- serologi bör kontrolleras efter genomförd vaccination. Hepatit A Den växande gruppen av patienter med effektiv immunsuppressiv behandling reser på samma sätt som friska och även om de inte har en större risk att smittas av reserelaterade sjukdomar, som hepatit A, så har de en ökad risk att bli allvarligt sjuka. Det finns inga publicerade studier angående effekten av hepatit A-vaccin till vuxna patienter med immunmodulerande behandling. Preliminära resultat från en ännu opublicerad svensk studie på RA-patienter med TNFhämmare och/eller metotrexat visar att skyddseffekten av en dos hepatit A-vaccin före resa är otillräcklig. En nyligen publicerad pediatrisk studie från Polen har också visat dålig effekt efter endast en dos. Ingen av IBD-patienterna i denna studie hade dock biologisk behandling och behandling med steroider gav signifikant sämre serokonversion (37). TBE (fästingburen hjärninflammation) TBE-vaccin ger en bra skyddseffekt efter grundvaccinering hos friska. En svensk studie har beskrivit 27 fall av TBEsjukdom trots adekvat vaccinering. Sjuttio procent av patienterna var mer än 50 år gamla och fem stycken klassificerades som immunsupprimerade fem RA-patienter med behandling och en Mb Chron-patient i dialys (38). Det finns inga studier publicerade angående TBE-vaccination hos immunsupprimerade men baserat på ovanstående data bör denna patientgrupp helst vaccineras före insättande av immunmodulerande behandling om vistelse i riskområde planeras. Information från Läkemedelsverket 2:2012 43

HPV (humant papillomvirus)-infektion HPV-vaccination ska framöver ges inom ramen för det nationella vaccinationsprogrammet till alla tolvåriga flickor. Det finns inga publicerade vaccinationsstudier rörande vaccination av immunsupprimerade. Flera studier har dock påvisat ökad förekomst av cancerogent HPV typ 16 och 18 hos kvinnliga IBD-patienter och det pågår vaccinationsstudier av denna patientgrupp, som särskilt bör rekommenderas vaccination tillsvidare. Difteri/stelkramp/polio/kikhosta (= grundskydd) Socialstyrelsen rekommenderar alla vuxna påfyllnad av vaccinskydd mot difteri och stelkramp vart 20:e år. Det finns en äldre studie som har visat otillräckliga antikroppsnivåer mot difteri och tetanus efter påfyllnadsdos till vuxna IBD-patienter (39), men ingen har hittills studerat effekten av immunmodulerande behandling. Med tanke på förmodat sämre antikroppssvar bör behov av påfyllnadsdos utvärderas före insättande av sådan behandling. Påfyllnadsdoser av poliooch kikhostevaccin bör ges på samma indikationer som för friska vuxna. Övriga ovanliga reseassocierade sjukdomar (till exempel tyfoidfeber, meningokockmeningit, japansk encefalit, rabies) På ovanstående vacciner finns det överhuvudtaget inga studier gjorda på gruppen immunsupprimerade individer. Behovet av skyddande vaccinering är dock oftast större hos dem än hos friska personer då konsekvenserna av sjukdomen kan bli allvarligare. Samtidigt är det, med ledning av studier på andra vacciner, sannolikt att effekten av vaccinerna inte är lika bra. Inför resa till områden med pågående sjukdomsutbrott, längre tids utlandsvistelser eller enklare levnadsstandard bör infektionsläkare konsulteras i god tid före resan. Vaccinering ska ske i samråd med behandlande gastroenterolog. Sjukdomar som kan förebyggas med levande vaccin Mässling och varicella zoster-infektion Genomgången barnsjukdom eller vaccination mot mässling med två doser ger livslång respektive långvarig immunitet. Mässling och varicella zoster-infektion kan vara livshotande tillstånd hos immunsupprimerade individer. Om det finns osäkerhet angående immunitet och/eller antal vaccindoser före insättande av immunmodulerande behandling bör serologisk diagnostik göras. Levande MPR-vaccin eller vattkoppsvaccin ges minst en månad före planerad immunsuppressiv behandling. Gula febern Gula febern är en myggöverförd virussjukdom som förekommer i Sydamerika och Afrika. Om patienten planerar framtida resor till högendemiska områden kan man överväga vaccination före insättande av immunsuppressiv behandling. Levande gula febernvaccin ges minst en månad före planerad immunsuppressiv behandling. Referenser 1. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, de Suray N, et al. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Chrohn s disease: meta-analysis of placebo controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644 53. 2. Sandborn WJ, Colombel JF, Enns R, et al. Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2005;353(18):1912 25. 3. Targan SR, Feagan BG, Fedorak R, et al. Natalizumab for the treatment of active Crohn s disease: results of the ENCORE Trial. Gastroenterology 2007;132(5):1672 83. 4. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(5):621 30. Erratum in: Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(7):931. 5. Caspersen S, Elkjaer M, Riis L, et al. Infliximab for inflammatory bowel disease in Denmark 1999-2005: clinical outcome and follow-up evaluation of malignancy and mortality. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6(11):1212 7. 6. Fidder H, Schnitzler F, Ferrante M, et al. Long-term safety of infliximab for the treatment of inflammatory bowel disease: a single-centre cohort study. Gut 2009;58(4):501 8. 7. Cottone M, Kohn A, Daperno M, et al. Advanced age is an independent risk factor for severe infections and mortality in patients given anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9(1):30 5. 8. Toruner M, Loftus EV Jr, Harmsen WS, et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008;134(4):929 36. 9. Aberra FN, Lewis JD, Hass D, et al. Corticosteroids and immunomodulators: postoperative infectious complication risk in inflammatory bowel disease patients. Gastroenterology 2003;125(2):320 7. 10. Warris A, Bjorneklett A, Gaustad P. Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy. N Engl J Med 2001;344(14):1099 100. 11. Singh SM, Rau NV, Cohen LB, et al. Cutaneous nocardiosis complicating management of Crohn s disease with infliximab and prednisone. CMAJ 2004;171(9):1063 4. 12. Izbéki F, Nagy F, Szepes Z, et al. Severe Listeria meningoencephalitis in an infliximab-treated patient with Crohn s disease. Inflamm Bowel Dis 2008;14(3):429 31. 13. Helbling D, Breitbach TH, Krause M. Disseminated cytomegalovirus infection in Crohn s disease following anti-tumour necrosis factor therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14(12):1393 5. 14. Lawrance IC, Radford-Smith GL, Bampton PA, et al. Serious infections in patients with inflammatory bowel disease receiving anti-tumor-necrosis-factor-alpha therapy: an Australian and New Zealand experience. J Gastroenterol Hepatol 2010;25(11):1732 8. 15. Berger JR, Houff SA, Major EO. Monoclonal antibodies and progressive multifocal leukoencephalopathy. MAbs 2009;1(6):583 9. 16. Dixon WG, Watson K, Lunt M, et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006;54(8):2368 76. 17. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum 2009;60(7):1884 94. 18. Strangfeld A, Eveslage M, Schneider M, et al. Treatment benefit or survival of the fittest: what drives the time-dependent decrease in serious infection rates under TNF inhibition and what does this imply for the individual patient? Ann Rheum Dis 2011;70(11):1914 20. 19. Fiore AE, Shay DK, Broder K, et al. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2008. MMWR Recomm Rep 2008;57(RR-7):1 60. 20. Kapetanovic MC, Saxne T, Nilsson JA, et al. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-tnf and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology 2007;46(4):608 11. 21. Gelinck LB, van der Bijl AE, Beyer WE, et al. The effect of anti-tumour necrosis factor alpha treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008;67(5):713 6. 22. Cullen G, Bader C, Korzenik JR, et al. Serological response to the 2009 H1N1 influenza vaccination in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2011 Jul 13. (Epub ahead of print). 23. Rahier JF, Papay P, Salleron J, et al. H1N1 vaccines in a large observational cohort of patients with inflammatory bowel disease treated with immunomodulators and biological therapy. Gut 2011;60(4):456 62. 44 Information från Läkemedelsverket 2:2012