Hjärt- och kärlsjukdomar

Hjärt- och kärlsjukdomar hjärt- och kärlsjukdomar l Arytmi Förmaksflimmer metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) verapamil 1) Isoptin/Verapamil* ) 75+ warfarin Waran/Warfarin Orion l Hypertoni tiazid hydroklortiazid 1) Esidrex/Hydroklortiazid* ) tiazid + amilorid hydroklortiazid + amilorid (lågdos) 1) tiazid + kalium bendroflumetiazid + kaliumklorid Normorix Mite Centyl K mite ace-hämmare enalapril 1) Enalapril* ) ramipril 1) Ramipril* ) Vid intolerans Se Bakgrundsmaterialet. kalciumantagonister amlodipin 1) Amlodipin* ) l Ischemisk hjärtsjukdom Nitrater glyceryltrinitrat sublingualspray 1) isosorbidmononitrat depottablett 1) Glytrin/Nitrolingual Imdur Betablockerare metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) ace-hämmare ramipril 1) Ramipril* ) kalciumantagonister amlodipin 1) Amlodipin* ) trombocythämmare acetylsalicylsyra Trombyl lipidsänkning l Kronisk hjärtsvikt Basbehandling Se Lipidrubbning samt Bakgrundsmaterialet. ace-hämmare enalapril 1) Enalapril* ) ramipril 1) Ramipril* ) Vid intolerans ARB Se Bakgrundsmaterialet. Betablockerare bisoprolol 1) Bisoprolol* ) karvedilol 1) Karvedilol* ) metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) aldosteronantagonist spironolakton 1) Spironolakton* ) Vid intolerans Se Bakgrundsmaterialet. Tilläggsbehandling loopdiuretikum furosemid 1) Furix/Furosemid* kaliumsparande diuretikum amilorid Amilorid Mylan digitalisglykosider digoxin Digoxin BioPhausia 75+ 73

l Antikoagulation Tromboembolism antikoagulantia dalteparin Fragmin enoxaparin Klexane tinzaparin Innohep warfarin Waran/Warfarin Orion Blödningstillstånd Fibrinolys- tranexamsyra 1) Tranexamsyra* ) hämmare 1) * ) Se sid 4. Förmaksflimmer Allmänt Förmaksflimmer förekommer i paroxysmal, persisterande och permanent (kronisk) form. Nya data visar att prevalensen av förmaksflimmer i Sverige är ca 2,5% d v s det finns minst 200 000 patienter med förmaksflimmer. Ungefär 0,4% av befolkningen under 70 år och 12% över 75 år drabbas. Förekomsten av den paroxysmala varianten i befolkningen är osäker. Paroxysmalt förmaksflimmer har en duration mellan 0 och 7 dagar, är självlimiterande och återkommande. Det persisterande förmaksflimret konverterar ej spontant och kräver farmakologisk eller elektrisk konvertering för att sinusrytmen skall återställas. Förmaksflimret benämns permanent (tidigare nomenklatur kroniskt) när det persisterande flimret ej går att konvertera, alternativt då det ej är medicinskt indicerat med ytterligare konverteringar. Behandlingsstrategierna skiljer sig mellan de olika typerna liksom etiologin. Alla antiarytmika ska betraktas som potentiellt proarytmiska ur både taky- och bradysynpunkt. Därav följer att indikationen för behandling alltid måste vägas mot de potentiella risker som finns och att behandling med antiarytmika är en specialistangelägenhet. Beträffande emboliprofylax vid förmaksflimmer, se avsnitt Antikoagulantia och trombocythämmare vid hjärtsjukdom. Se även kapitel Neurologi, avsnitt Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA. Paroxysmalt förmaksflimmer Paroxysmalt förmaksflimmer är oftare idiopatiskt, det vill säga att någon associerad bakomliggande hjärtsjukdom inte förekommer. Preexcitationssyndrom och sick sinus syndrom är viktiga tillstånd som ofta är förknippade med förmaksflimmerattacker. Flimmerattackerna uppträder ofta med varierande duration oftast 0 3 dygn, men kan vara upp till 7 dygn. Episoder med längre varaktighet betraktas som persisterande förmaksflimmer och då krävs elkonvertering för att återskapa 74

sinusrytm. Vid glesa attacker kan betablockerare eller verapamil (ej verapamil vid WPW-syndrom, då skall patienten remitteras för ablation) användas vid behov för att moderera kammarfrekvensen. Som arytmiprofylax rekommenderas i första hand vanlig betablockerare, men dokumentationen är sparsam. Nyinsättning av antiarytmika är en specialistangelägenhet med hänsyn till risken för proarytmier. Detta gäller antiarytmika som disopyramid, flekainid, sotalol, amiodaron och dronedaron. Akut elkonvertering utan föregående antikoagulantiabehandling kan övervägas vid pågående attack som ej överstiger två dygn. Dronedaron (Multaq) är indicerat för bibehållande av sinusrytm efter framgångsrik konvertering hos vuxna, kliniskt stabila patienter med paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer. Multaq bör endast förskrivas efter det att alternativa behandlingsmetoder har övervägts. Multaq ska inte ges till patienter med systolisk vänsterkammardysfunktion eller till patienter med tidigare eller pågående episoder av hjärtsvikt. Bedöms som specialistpreparat och patienter som behandlas med preparatet bör inkluderas i regionalt register. Persisterande förmaksflimmer Elkonvertering bör alltid övervägas vid symtomatiskt förmaksflimmer om durationen är mindre än två år. Förmaksflimmer som förelegat mindre än 48 timmar kan man försöka elkonvertera direkt. Om förmaksflimret bestått mer än 48 timmar, och direkt elkonvertering överväges, ska intrakardiell tromb eller tromboemboli-disponerande faktorer uteslutas med transesofageal ekokardiografi. Elkonvertering kan i dessa fall ske omgående föregånget av en engångsdos lågmolekylärt heparin med efterföljande antikoagulationsbehandling under minst en månad. Om detta ej är möjligt skall elkonverteringsförsök föregås av minst tre veckors adekvat behandling med warfarin eller dabigatran. Efter framgångsrik elkonvertering till sinusrytm är det önskvärt att försöka bibehålla sinusrytm så länge som möjligt. Man brukar dock rekommendera att i rutinfallet inte gå in med profylaktisk antiarytmisk behandling efter den första regulariseringen till sinusrytm. Vid recidiv av förmaksflimret kan det om patienten är symtomatisk bli aktuellt med en ytterligare elkonvertering. Recidiv profylax är vanliga betablockerare, flekainid, amiodaron, sotalol eller dronedaron. Nyinsättning av antiarytmisk behandling är en specialistangelägenhet med hänsyn till risken för proarytmi. Vid paroxysmalt och persisterande förmaksflimmer är lungvensablation en behandlingsmöjlighet. Metoden har begränsad tillgänglighet med långa väntetider och reserveras för patienter med uttalade symtom och som har provat adekvata antiarytmika under minst 6 månader. Vernakalant (Brinavess) har blivit tillgängligt för farmakologisk konvertering av nyligen debuterat förmaksflimmer. Ordination av vernakalant är en specialistangelägenhet. Permanent förmaksflimmer Målet vid kammarfrekvensreglering hos patienter med permanent förmaks- 75

flimmer är att tillse att kammarfrekvensen varken blir för hög eller för låg oberoende av fysisk aktivitetsgrad eller emotionell stress. Vid obehandlat förmaksflimmer är kammarfrekvensen oftast för hög. Basmedlet för kammarfrekvensreglering är betablockerare. Ett annat alternativ är kalciumantagonisterna verapamil eller diltiazem såvida inte hjärtsvikt föreligger. Sotalol får ej användas som frekvensreglerare vid permanent förmaksflimmer p g a risken för proarytmier. Digitalis påverkar kammarfrekvensen främst i vila och behöver oftast kombineras med antingen en betablockerare eller en kalciumantagonist för att förhindra en ogynnsamt hög kammarfrekvens vid fysisk aktivitet. Digitalis kan eventuellt ha en ogynnsam effekt på patientens prognos och bör vid förmaksflimmer användas endast vid sam tidig hjärtsvikt. Vid svårigheter att uppnå frekvensreglering med läkemedel eller biverkningar av dessa kan his-ablation och pacemakerbehandling vara en effektiv behandling. Hypertoni Tio procent av populationen i 30 års åldern har ett förhöjt blodtryck. I 60 års ålder uppfyller hälften av oss kriteria för hypertoni. Högt blodtryck ökar risken för att insjukna i kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, stroke och njurinsufficiens. Denna riskökning är oberoende av andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och lika för män och kvinnor. Riskförebyggande effekt av blodtrycksbehandling är särskilt tydlig hos äldre. Blodtrycksbehandling är effektivast då det gäller att förhindra stroke. Rätt ställd diagnos kräver standardiserade rutiner, väl fungerande utrustning och flera mätvärden. Inför beslut om och val av behandling skall en individuell, kardiovaskulär riskbedömning göras. För att bedöma risken kan det nationellt anpassade SCORE-systemet användas. Diagrammet tar hänsyn till kön, ålder, rökning, totalkolesterol och systoliskt blodtryck och bygger på data från epidemiologiska undersökningar. Det uppskattar 10-årsrisken att dö i kardiovaskulär sjukdom (se exempel i Läkemedelsboken 2011/2012, sid. 345) i åldrarna 40 65 år och avser primärprevention. SCORE indikerar att blodtrycksförhöjning ofta överskattas som ensam riskfaktor. Målblodtryck vid behandling är 140/90 eller lägre. Detta grundar sig på epidemio logiska studier, inte randomiserade kontrollerade studier. Vi har idag även stöd för antihypertensiv behandling av de äldre-äldre (över 80 år) med systoliskt blodtryck överstigande 160 mm Hg. De grupper av blodtryckssänkande läkemedel som används i Sverige ger en likartad sänkning av blodtrycket (cirka 10/5 mm Hg) när läkemedlen används som monoterapi. I SBU-rapporten Måttligt förhöjt blodtryck från 2004, bedömdes de blodtryckssänkande medlen endast i grupp och man tog inte ställning till enskilda preparat inom grupperna. Behandling med måttliga doser av olika medel i kombination ger bättre blodtryckssänkning och mindre problem än att gå upp i dos. 76

Gruppen tiaziddiuretika (klortiazid, hydroklortiazid, bendroflumetiazid och det tiazidliknande klortalidon) är bäst dokumenterad och all blodtrycksbehandling, speciellt i de högre åldersgrupperna, bör om möjligt baseras på något av dessa medel. För övriga preparatgrupper är den placebokontrol lerade dokumentationen begränsad, vilket i viss mån återspeglar att hypertonisjukdomens behandlingstraditioner predaterar modern farmakologi och det evidensbaserade tänkandets genombrott. Samtidigt bruk av flera preparat är oftast en förutsättning för att uppnå behandlingsmålen. Typ 2-diabetes och lämplig blodtrycksnivå Hos patienter med typ 2-diabetes har nyttan av lägre blodtryck tidigare betraktats som väldokumenterad. ACCORD BP-studien är den första välgjorda jämförelsen av effekten av upprätthållande av systolisk blodtrycksnivå under 140 respektive 120 mm Hg i en population av patienter med typ 2-diabetes. Primära utfallsmåttet var kardiovaskulär död samt koronara och cerebrovaskulära komplikationer. Drygt 4700 diabetiker i tidiga 60-årsåldern, varav en tredjedel vid studiestart också hade en manifesterad kardiovaskulär sjukdom, följdes upp under 4,7 år. Man observerade ingen (signifikant) skillnad mellan de två blodtrycksnivåerna avseende det primära utfallsmåttet. Den vanligaste kärlkomplikationen i gruppen med standardblodtrycksmål (<140 mmhg) var kardiell, fyra gånger vanligare än stroke (hjärt-kärlhändelse 270 vs 62 för stroke). En rimlig konklusion från ACCORD BP är att en aggressiv farmakologisk blodtryckssänkning (<120 mm Hg systoliskt) hos patienter med typ 2-diabetes förmodligen inte återspeglar en optimal resursanvändning. Erfarenheter från andra studier (HPS, ADVANCE och UKPDS) talar snarare för ett individualiserat och multifaktoriellt angreppssätt inkluderande optimering av såväl blodtryck som blodfetter och glukosprofil. Resultatet från ACCORD BP bedöms inte stå i motsats till nyligen rekommenderade blodtrycksmål för patienter med typ 2-diabetes på 130 139/80 85. Preparatgrupper Icke farmakologisk behandling Det starka sambandet mellan högt blodtryck och det metabola syndromet bör göra det till en självklarhet att kost och hälsoråd används som ett fundament till farmakologisk regim. Viktnedgång vid övervikt, regelbunden fysisk aktivitet, rikligt med grönsaker och frukt samt reducerat saltintag (se nedan), har väl dokumenterade effekter vid hypertoni. Exempel på definierade dieter är DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) och Medelhavsdieten som båda är rika på grönsaker och frukt. Hos individer med måttligt förhöjda blodtryck kan substantiell (6 8 mm Hg) blodtryckseffekt ses redan efter tre månader. Salt idag Hypertoni är en viktig delkomponent i det metabola syndromet och figurerar hos de flesta individer drabbade av kardiovaskulär komplikation. Natriums kloridsalt är grundsten i vårt blodtryckssystem. Bordssalt, brödprodukter och 77

kött av halvfabrikat ansvarar tillsammans för över 60% av det dagliga saltintaget. Under våra yrkesaktiva år konsumerar vi (11 g/dag) t o m tre gånger högre än den i USA rekommenderade för åldersklassen 40+ (3,8 g/dag). Saltkonsumtionen tenderar öka stadigt i de flesta industriländer. Saltets betydelse för utveckling av kardiovaskulär sjukdom. Det är närmast omöjligt att på basen av naturligt förekommande råvaror, sammanställa en kost vars saltinnehåll överstiger 1,2 g/dag. Evolutionsmässigt är människans RAAS-system anpassat till en lågsaltmiljö. Vårt levnadssätt opponerar dock den naturliga selektionen genom ett dagligt saltintag fem till åtta gånger högre än naturmänniskans. 96 98% av kosttillfört saltöverskott, elimineras via njurarna. Det gör även den liter vatten/dag som den saltutlösta törstsignalen medför. Kroppen löser detta med att höja blodtrycket. Den extracellulära vätskevolymen regleras nämligen i huvudsak av den natriures som utlöses vid en blodtrycksstegring. Samma mekanism utnyttjas också vid elimineringen av överskottssalt. Kraftig övervikt är kopplad till en minskning av njurarnas natriumutsöndring, medan man hos diabetiker ser såväl en ökad natriumkänslighet som en ökad extracellulär volym. Den metabola cirkeln är därmed sluten med natriumklorid i en central position. Är saltvanor påverkbara? Det mest framgångsrika exemplet på saltintervention kommer från Finland. En populationsinriktad kampanj innefattande bland annat saltrestriktion har med stöd av press, politiker och den medicinska professionen pågått där sedan 1970. Med sikte på en halvering av dagsintaget salt från 10 till 5 g/dag, uppnåddes under de senaste årtiondena en diastolisk trycksänkning med ca 10 mm Hg. Detta till trots för att den finska befolkningen under samma period har gått upp i vikt liksom i alkoholkonsumtion. I de mellersta åldersklasserna ses en 80%-ig minskning av dödligheten i stroke och kranskärlsjukdom. Förväntad återstående livslängd för både män och kvinnor, har sedan 1972 ökat med sju år. Hur liten blodtryckssänkning är intressant? Bibbins-Domingo et al rapporterade i NEJM, 2010, en konsekvensanalys vid minskning av dietärt salt med 3 g/dygn. För USA skulle detta innebära en årlig minskning av antalet slaganfall, nyinsjuknanden i kranskärlssjukdom, hjärtinfarkter samt all död med ca en tredjedel. Modest minskning av saltintaget med 1 g/dag, kan förväntas vara mera kostnadseffektivt än samtlig användning av blodtryckssänkande läkemedel idag. Systolisk blodtryckssänkning förväntad vid minskning av saltintag med 3 g/ dag, ligger för hela populationen på mellan 3,6 och 5,6 mm Hg. Minskning av saltintaget med 1 g/dag kan ge 1,2 till 1,8 mm Hg. Effekten i saltinterventionen bygger således mera på en allmän, snarare än kraftfull, blodtryckssänkning. 78

Levnadsvanor som kan rekommenderas vid högt blodtryck (efter British Hypertension Society 2004). R rekommendation Förväntad reduktion av systoliskt blodtryck* Viktbalans Upprätthåll BMI 20-25 (gäller vuxna) 5 10 mm Hg per 10 kg Viktminskning Frukt och grönt Minst 5 portioner frukt och grönsaker 8 14 mm Hg (>70 g vardera) dagligen Begränsat saltintag <100 mmol Na per dag (<2,4 g Na eller <6 g NaCl) 2 8 mm Hg Fysisk aktivitet Regelbunden aerobisk fysisk aktivitet, 4 9 mm Hg t ex rask promenad 30 min de flesta dagar Måttlig alkohol- Män 21 enheter per vecka 2 4 mm Hg konsumtion Kvinnor 14 enheter per vecka *Den förväntade blodtrycksreduktionen för en enskild intervention är inte oberoende av övriga interventioner. Tiaziddiuretika Bendroflumetiazid och hydroklortiazid är väldokumenterade och kostnadseffektiva medel vid behandling av hypertoni. Lågdosbehandling (exempelvis hydroklortiazid högst 25 mg/dag respektive bendroflumetiazid från 1,25 mg/ dag) kan kombinera en god blodtryckseffekt med begränsade biverkningar (i första hand elektrolytrubbningar och metabol påverkan). Det bör dock noteras att den diuretiska effekten avtar redan vid måttlig njurfunktionsförsämring ACE(Angiotensin Converting Enzyme)-hämmare Den blodtryckssänkande effekten är likvärdig med andra preparat. En viktig del av evidensen för användning av ACE-hämmare kommer från HOPEstudien (ramipril), vilken utförts i en population med multipla kardiovaskulära riskfaktorer (47% hade hypertoni). Under placebokontrollerade förhållanden har ett preparat ur gruppen (perindopril, saluförs ej i Sverige) uppvisat skyddande effekt mot hjärtinfarkt och stroke, liksom reduktion av mortalitet och ett antal mikro- och makrovaskulära händelser (ej stroke) hos patienter med typ 2-diabetes. Enalapril och ramipril bromsar båda försämringen av funktionen hos diabetiska njurar. Dessa substanser rekommenderas därför vid samtidig diabetes. Vid behandling med ACE-hämmare, liksom med angiotensinreceptorblockerare (ARB) skall P-Kalium och P-kreatinin följas. Kreatinin stiger ofta något av ACE-hämmare. Först om stegringen överstiger 30% av ursprungsvärdet är det motiverat att byta behandling. Hosta är en vanlig biverkan (>10%) och har hittills ofta motiverat byte till en angiotensinreceptorblockerare (ARB). Detta val är dock inte självklart (se text om TRANSCEND). 79

Kombinationer av tiaziddiuretika och ACE-hämmare Flertalet hypertoniker får inte tillräcklig blodtryckssänkning vid monoterapi. Ett stort antal tabletter bidrar till försämrad ordinationsföljsamhet. Terapigruppen önskar därför förorda en fast kombination av tiaziddiuretikum och ACEhämmare som ett alternativ vid behov av utökad behandling. Fast kombination av medlen är i regel billigare än respektive preparat var för sig. Terapigruppens förslag är Enalapril Comp. Kombinationer av kalciumantagonist och ACE-hämmare I den 2009 publicerade ACCOMPLISH-studien jämfördes fasta kombinationer av en kalciumantagonist (amlodipin 5 10 mg) och en ACE-hämmare (benazepril 20 40 mg) mot fasta kombinationer av samma ACE-hämmare och diuretikum (hydroklortiazid 12,5 25 mg) på patienter med hypertoni och hög kardiovaskulär risk. I studien var kombinationen av kalciumantagonist och ACE-hämmare förenad med en bättre blodtryckssänkande effekt och även en minskad kardiovaskulär sjuklighet. På svenska marknaden finns fortsatt inte någon fast kombination av kalciumantagonist och ACE-hämmare tillgänglig. Kostnadsskäl gör att kombinationspreparatet Exforge, innehållande valsartan (som är en ARB) och amlodipin inte är att rekommendera. Detta bör dock inte förhindra att en väl fungerande kombinationsbehandling används med preparaten var och en för sig. ARB (Angiotensin Receptor Blockerare) l ARB har samma blodtryckssänkande effekt som övriga blodtrycksmedel. l ARB och ACE-hämmare har en likartad inverkan på njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. Utöver minskad hostbiverkning jämfört med ACEhämmare, förevisar ARB inga farmakologiska eller toleransrelaterade fördelar framför ACE-hämmare. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV) genomgång av läkemedel mot högt blodtryck (februari 2008) understryker ytterligare det begränsade mervärde som ARB erbjuder gentemot behandling med ACE-hämmare. Trots detta upplevs bland för skrivare ett behov att vid hypertoni få rekommenderat en specifik substans som ersättning för ACE-hämmare. Det är emellertid ej självklart att ARB utgör ett naturligt andrahandsval i en population med biverkning på ACEhämmare (se TRANSCEND nedan). Som beslutsstöd kan förskrivaren relatera till följande randomiserade undersökningar: l Telmisartan jämfördes i en mycket stor studie, ONTARGET publicerad 2008, mot samt i kombination med, en ACE-hämmare (ramipril) i en population jämförbar med HOPE-studiens. Ingen kliniskt relevant behandlingsskillnad sågs mellan grupperna, frånsett en ökad tendens till nedsatt njurfunktion vid kombinationsbehandling. Patienter, vilka i selektionsprocessen till ONTARGET inte tolererade ACE-hämmare, randomiserades i stället mot placebo i TRANSCEND-studien. Trots en något bättre blodtrycks- 80

sänkning än i HOPE-studien, uppvisade telmisartan en klart svagare kardiovaskulär skyddseffekt. Studiens primära mål uppnåddes ej. l I LIFE-studien jämfördes en losartan-baserad terapi mot en atenolol-baserad terapi på hypertonipatienter med EKG-definierad vänsterkammarhypertrofi och avsaknad av hjärtinfarkt, angina, hjärtsvikt eller nedsatt vänsterkammarfunktion som motiverade behandling med betablockerare. Det primära effektmåttet (kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt) var signifikant lägre i gruppen med losartan-baserad terapi. Effekten i LIFE-studien var tydligast hos diabetiker. l Irbesartan (IDNT, IRMA-2) och losartan (RENAAL) uppvisar dämpning av njurfunktionsförsämring hos hypertensiva populationer med diabetes och/ eller njursjukdom. Då sistnämnda studier inkluderades i en systematisk översikt, där man bedömde ACE-hämmare och ARB för sina skyddande effekter vid hypertoni hos diabetiker med njurpåverkan, var den njurskyddande effekten likartad, medan endast ACE-hämmare (speciellt ramipril) sänkte mortaliteten. ACE-hämmare bör därför prioriteras. l VALUE-studien jämförde en valsartan-baserad terapi mot en amlodipinbaserad terapi på hypertonipatienter med andra riskfaktorer och kardiovaskulära komplikationer. Det primära effektmåttet (hjärtdöd, hjärtinfarkt, hjärtsvikt krävande sjukhusvård, m m) var lika frekvent i båda grupperna. l Slutligen har kandesartan i en hypertonipopulation undersökts för skyddande effekt mot hjärtinfarkt, stroke och totalmortalitet gentemot placebo (SCOPE-studien), dock utan framgång. Dokumentationen för ARB på hjärtsviktindikation kommenteras särskilt i kapitlet om hjärtsvikt. Terapigruppens konklusion är därför att om en ARB ska användas i stället för en ACE-hämmare (då gärna i kombination med ett tiaziddiuretikum eller kalciumantagonist) bör i varje enskilt patientfall hypertonisjukdomens eventuellt manifesterande organpåverkan invägas i preparatvalet. Losartan kan övervägas hos hypertoniker med vänsterkammarhypertrofi och hos hypertensiva populationer med diabetes och/eller njursjukdom. Valsartan kan övervägas hos hypertonipatienter med andra riskfaktorer och kardiovaskulära komplikationer. Kandesartan rekommenderas inte vid hypertoni p g a avsaknad av visad effekt. Kalciumantagonister Preparatens blodtryckssänkande effekt är som övriga blodtrycksmedels. Det finns endast en placebokontrollerad studie av ett av preparaten nitrendipin (säljs ej i Sverige) där man kunnat visa en skyddande effekt mot stroke, dock inte hjärtinfarkt eller totaldödlighet. Den mest dokumenterade substansen är amlodipin, som i en studie inte visade någon skillnad i förekomst av koronar död eller icke-fatal hjärtinfarkt (primär effektvariabel) hos patienter som randomiserats till behandling med amlodipin, klortalidon eller lisinopril (ALLHAT-studien). Förekomsten av hjärtsvikt i den studien var dock lägre hos patienter som behandlades med diuretika jämfört 81

med de två andra. Data talande för ett terapeutiskt mervärde vid kombinationsbehandling med ACE-hämmare (ACCOMPLISH) gör att i första hand generiskt amlodipin rekommenderas som tillägg till vald RAAS-blockad. Betablockerare Betablockerare är väldokumenterade som blodtryckssänkare, men den morbiditets- och mortalitetsminskande effekten jämfört med placebo är svag vid okomplicerad hypertoni. Betablockerare kan inte rekommenderas som ensamt medel, men möjligen i en kombinationsbehandling, särskilt om vissa patientkarakteristika talar för att betablockad kan behövas (angina pectoris, hjärtarytmi). Andra preparat Spironolakton och eplerenon (Inspra) som representerar aldosteronantagonister, och alfa-blockerare som representerar vasodilaterare, har sparsam evidens som blodtryckssänkande medel. Samma sak gäller furosemid, som dock i praxis vid sidan av spironolakton kan ha god effekt vid svårbehandlad hypertoni. Redan vid lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen bör hos äldre dock furosemid väljas i stället för tiaziddiuretika. Aliskiren (Rasilez) är en reninantagonist vilken i dagsläget inte blivit beviljad subvention av TLV. Under 2012 erhållna studiedata talar för att kombinationsanvändning av aliskiren med ACEhämmare eller ARB, kan hos diabetiker försämra njurfunktionen. Det är i dagsläget svårt att se en position för detta preparat i rekommendationen för hypertonibehandling. Kommande behandlingstrend? Denervering av njurartärerna har i djurmodell tidigare visats kunna resultera i betydande samt bestående blodtryckssänkning. En av sju blodtryckspatienter tenderar idag, trots tre eller flera läkemedel, inte vara väl reglerad. I SIM- PLICITY HTN-2 studien (Lancet, dec 2010), randomiserades terapiresistenta blodtrycks patienter, till denervering av njurartärerna resp. fortsatt medicinering. Blodtrycksskillnaden mellan grupperna var vid läkarbesök efter 6 månader (primärt studiemål), 32 mm Hg till fördel för den denerverade gruppen. Något lägre, om mätt som 24 t ambulatoriskt blodtryck (11/7 mm Hg). Få långtidskomplika tioner är rapporterade. Utrustning är numera tillgänglig på SUS, Malmö. Remiss och indikation via kärlspecialist. Ischemisk hjärtsjukdom Med ischemisk hjärtsjukdom avses sjukdom i hjärtmuskeln till följd av akut eller kronisk ischemi, oftast framkallad av ateroskleros i kranskärlen och i vissa situationer komplicerad av trombosbildning. I kliniken presenterar sig ischemisk hjärtsjukdom oftast som: l akut hjärtinfarkt l stabil/instabil angina pectoris l hjärtsvikt l hjärtarytmi 82

Vid behandling av ischemisk hjärtsjukdom är det viktigt att lindra even tuella symtom samt att eftersträva minskad morbiditet och mortalitet genom att behandla grundsjukdomen (ateroskleros) och motverka risken för trombosbildning. Generellt minskar behandlingens sekundärpreventiva och mortalitetsreducerande effekter hos äldre patienter vilket bör beaktas vid terapivalet. Generella behandlingsprinciper l Antitrombotisk behandling. Lågdosbehandling med ASA (75 mg/dag) bör ges till alla patienter om ej kontraindikation föreligger. Vid kontraindikation för ASA kan behandling med klopidogrel eller warfarin övervägas. l Betablockerare. Metoprolol, timolol och propranolol har visats minska risken för död och reinfarkt efter en akut hjärtinfarkt. Även hos patienter med hjärtsvikt har behandling med betablockerare (metoprolol, bisoprolol, karvedilol) visats påverka prognosen gynnsamt. l ACE-hämmare/ARB. Effekter av ACE-hämning (enalapril, ramipril, kaptopril och trandolapril) hos patienter med hjärtsvikt eller nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion är väldokumenterad. Studier med ARB-substanserna valsartan och kandesartan har visat effekter likvärdiga med ACEhämmare vid hjärtsvikt varför dessa preparat utgör likvärdiga alternativ till ACE-hämmarintoleranta patienter vid hjärtsvikt. Valsartan har visats ha mortalitets- och morbiditetsminskande effekt vid hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt. Behandling med ARB ger lägre frekvens hosta än ACE- hämmare men uppvisar för övrigt inga fördelar jämfört med ACE-hämmarbehandlingen. l Statiner. Behandling med statin enligt avsnitt Lipidrubbning bör erbjudas alla patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Vissa patienter med ischemisk hjärtsjukdom och hög risk för utveckling av hjärtinfarkt/död kan ha fördel av ett revaskulariserande ingrepp (PCI och koronar bypass operation). Identifiering av högriskpatienterna förutsätter ofta utredning med arbets-ekg och UKG. Stabil angina pectoris Behandlingen av stabil angina pectoris har som målsättning att dels lindra eller eliminera patientens symtom och dels att förbättra prognosen genom att minska risken för utveckling av hjärtinfarkt eller för tidig död. Behandlingen bör bestå av allmänna råd och åtgärder mot kända riskfaktorer för ateroskleros och koronarsjukdom samt specifik farmakologisk behandling och i vissa fall revaskulariserande interventioner mot stenoser i koronarartärerna. Anfallskupering Nitroglycerin-spray för administrering sublingualt används för kupering av anginaanfall. Preparatet utgör basbehandling vid angina pectoris. Anfallsförebyggande behandling Långtidsverkande nitrater, betablockerare och kalciumantagonister har visats 83

minska anfallsfrekvensen och öka patienternas fysiska prestationsförmåga vid objektiv testning. Effekten av de olika läkemedlen är likvärdig. Inget preparat har dock visats förbättra prognosen avseende risken för hjärtinfarkt eller för tidig död och de skall därför ses som symtomlindrande behandling. Kostnadsaspekter talar då för billigare preparat. Val av preparat Det är ofta framgångsrikt att testa läkemedel ur de olika huvudgrupperna innan en eventuell kombination prövas. Följande aspekter kan läggas vid val av medel: l nitrater är ofta att föredra till patienter med samtidig hjärtsvikt l betablockerare ges till patienter med genomgången hjärtinfarkt i anamnesen, hjärtsvikt samt strikt ansträngningsutlöst angina l kalciumantagonister rekommenderas till patienter med kontraindikation mot betablockerare eller vid inslag av spasmangina. Kombination av två preparat från var sin huvudgrupp kan ibland öka den antianginösa effekten. Betablockerare respektive kalciumantagonister kan liberalt kombineras med långtidsverkande nitrater och kombination av betablockerare med kärlselektiv kalciumantagonist (amlodipin) är oftast säker. Däremot bör betablockerare undvikas tillsammans med verapamil och diltiazem på grund av risken för ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem. Maximal terapi med tre olika profylaktiska medel är sällan optimal och kan i vissa fall försämra patientens angina. I de fall då ett till två läkemedel ej ger tillräckligt god anginaprofylax bör möjligheten för ett revaskulariserande ingrepp beaktas och patienten hänvisas till hjärtspecialist för bedömning. Instabil angina pectoris Patienter med hastigt progredierande symtomförlopp och eventuell tillkomst av smärtor i vila skall på liberala indikationer remitteras till sjukhus för bedömning och fortsatt behandling. Kronisk hjärtsvikt Symtomgivande kronisk hjärtsvikt (funktionsgrupp NYHA II IV) på basen av en systolisk vänsterkammardysfunktion har en prevalens på cirka 1,5% i befolkningen som helhet och upp emot 10% bland dem som är över 75 år. Asymtomatisk systolisk vänsterkammardysfunktion (NYHA I) har också en prevalens på cirka 1,5%. Diagnosen ställs med en ultraljudsundersökning av hjärtat (ett ekokardiogram). Innan dess rekommenderas en enkel screening med ett vanligt EKG och en analys av Pro-BNP i plasma. Om bådadera är normala är hjärtsvikt osannolikt. Målsättningen bör vara att i första hand förebygga eller behandla sjukdomar som leder till systolisk vänsterkammardysfunktion, därnäst att förebygga pro- 84

gression till hjärtsvikt och därnäst att öka överlevnaden och bibehålla eller förbättra livskvaliteten vid etablerad hjärtsvikt. Mot livets slutskede är effekterna på livskvaliteten givetvis de väsentliga. Utöver farmakologisk behandling enligt nedan finns dels livsstilsåtgärder och dels i utvalda fall en inopererad defibrillator (ICD) och/eller en biventrikulär pacemaker (CRT; cardiac resynchronization therapy). CRT används vid måttlig svår hjärtsvikt och en uttalad intraventrikulär asynkroni som ger en improduktiv kontraktion, ett s k skvalphjärta. En sådan asynkroni ses ofta vid ett vänstersidigt skänkelblock med QRS-tid 120 ms. Basbehandling vid kronisk hjärtsvikt utgörs av (1) RAAS-blockad med i första hand ACE-hämmare och (2) betablockad. Vid intolerans mot ACEhämmare rekommenderas angiotensinreceptorblockerare. För preparatval, se nedan. Vid måttlig svår hjärtsvikt bör kombinerad RAAS-blockad övervägas med ACE-hämmare + spironolakton eller ACE-hämmare + ARB och i utvalda fall trippel-raas-blockad med ACE-hämmare + ARB + spironolakton. Vid köns-hormonella biverkningar av spironolakton bör man överväga eplerenon. (1) RAAS-blockad (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-blockad) ACE-hämmare har en god och mycket omfattande dokumentation avseende morbiditet, mortalitet och (vid symtomgivande hjärtsvikt) förbättrad livskvalitet i alla funktionsklasser (NYHA I IV). Mortalitetsminskning har visats för enalapril vid kronisk svikt och för ramipril vid klinisk svikt efter akut infarkt. Man bör sträva efter samma måldoser som tillämpades i de avgörande studierna; för enalapril 20 mg/dag och för ramipril 10 mg/dag. ACE-hämmare kan initieras av alla förskrivare och kräver hos de flesta patienter ingen omfattande monitorering. Torrhosta är en vanlig biverkan som inte är dosberoende och som förekommer med alla medel. Angioödem förekommer också. Blodtrycksfall och njursvikt ses nästan bara hos patienter med svår hjärtsvikt eller hos patienter med njurartärstenos. P-kreatinin och P-kalium bör följas under upptitreringen (t ex efter 1, 3 och 6 veckor), men blodtryckskontroller är av ringa värde hos patienter utan hypotensiva symtom. Hos äldre personer ses dock ökad känslighet för ACE-hämmare med risk för symtomgivande blodtrycksfall. En kreatininstegring på upp till 30% kan ses som en följd av minskad tonus i den avförande (efferenta) arteriolen från glomeruli och skall i sig inte ses som ett skäl att ifrågasätta behandlingen. ARB rekommenderas bara då patienten inte tolererar ACE-hämmare, då oftast på grund av torrhosta. Någon annan fördel gentemot ACE-hämmare är inte visad. I CHARM-Alternative-studien befanns kandesartan (Atacand) givet till patienter med systolisk vänsterkammardysfunktion och intolerans mot ACEhämmare vara signifikant bättre än placebo. Man fann en 23% relativ riskreduktion för en kombinerad endpoint av död och sjukhusinläggning för hjärtsvikt, således i nivå med den 26% relativa riskreduktion för en liknande endpoint som 85

visades för ACE-hämmaren enalapril i SOLVD-studien. I VALIANT- studien visades valsartan vara i nivå med kaptopril vad avser totalmortalitet hos patienter med hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt. Måldos för kandesartan är 32 mg x 1 och för valsartan 160 mg x 2. Båda är väldokumenterade vid hjärtsvikt. Losartan rekommenderas inte vid hjärtsvikt då dokumenta tionen är dålig jämfört med de två förstnämnda preparaten. Vad avser kreatininstegring, se avsnittet om ACE-hämmare. Kombinerad RAAS-blockad med ACE-hämmare + ARB Kombinationsbehandling med tillägg av kandesartan/valsartan till en basbehandling av en ACE-hämmare och (oftast) en betablockerare och (ibland) spironolakton i CHARM-Added studien gav en absolut riskreduktion på 4,4% men till priset av ökade biverkningar. I Val-HEFT-studien befanns valsartan som tillägg till basbehandlingen vara signifikant bättre än placebo på en kombinerad endpoint av död och sjukhusinläggning med en absolut risk reduktion på 3,3%. Kombinationsbehandling med ACE-hämmare + kandesartan bör övervägas vid måttlig svår hjärtsvikt, men kräver noggrann uppföljning vilket i praktiken förutsätter en sjuksköterskebaserad hjärtsviktsmottagning. Sådana kan arrangeras såväl inom sjukhusvården som i primärvården. Kombinerad RAAS-blockad med ACE-hämmare + aldosteronantagonist Aldosteronantagonisten spironolakton binder till aldosteronreceptorn och har i låg dos (25 mg/dag) ringa diuretisk effekt men kompletterar till ett lågt pris den neuroendokrina blockaden och har som tillägg till ACE-hämmare en dokumenterad effekt på mortaliteten vid måttlig till svår kronisk hjärtsvikt (RALESstudien). Nackdelarna är främst de könshormonella bieffekterna som har tillskrivits spironolaktons oönskade bindning till ytterligare ett antal receptorer och som hos män kan leda till en ömmande gynekomasti och minskat libido och hos kvinnor till smärtor i bröstvävnaden. En nyare aldosteronantagonist eplerenon (Inspra) har i EPHESUS-studien om postinfarktsvikt visat signifikant bättre effekt än placebo med avseende på totalmortalitet när behandlingen lagts ovanpå en standardbehandling med bl a betablockerare och ACE-hämmare (absolut riskreduktion 2,3%, relativ riskreduktion 15% vid en medeluppföljningstid på 16 månader). Ytterligare stöd för behandlingen ger EMPHASIS-studien med signifikanta effekter på totalmortalitet och hospitalisering och kombinationer härav, när behandlingen lagts till standardbehandling enligt ovan hos patienter i NYHA II och med EF <35%. Indirekta data talar för att eplerenon har mindre köns hormonella bieffekter än spironolakton men några direkta jämförelser är inte gjorda, så ej heller vad avser effekterna på mortalitet och morbiditet. Prisskillnaden är stor och spironolakton rekommenderas i första hand. Det finns dock skäl att vara vaksam på könshormonella bieffekter, som inte alltid spontan-rapporteras, och i sådana fall synes eplerenon vara ett gott alternativ. All behandling med aldosteronantagonister medför risk för hyperkalemi. Trippel-RAAS-blockad med ACE-hämmare + ARB + aldosteronantagonist Är oftast specialistfall och kräver noggrann uppföljning p g a riskerna för hyperkalemi och njurpåverkan. 86

(2) Betablockad Betablockerare har en god och omfattande dokumentation på morbiditet, mortalitet och förbättrad livskvalitet vid symtomgivande hjärtsvikt (NYHA II-IV) när behandlingen lagts till en ACE-hämmare +/- diuretika +/- digitalis. Behandlingen skall inledas med en låg dos som långsamt, i allmänhet under flera månader, titreras upp till måldosen. Patienterna skall dessförinnan vara i en god vätskebalans. Om detta iakttas kan betablockerare idag initieras av alla förskrivare vid lindrig till måttlig hjärtsvikt (NYHA II-III). Nyttan tycks vara störst hos patienter som från början ligger åt det höga hållet i hjärtfrekvens. Patienter med svår hjärtsvikt (NYHA IV) får bedömas individuellt och är oftast specialistfall. Patienter med asymtomatisk vänsterkammardysfunktion (NYHA I) efter hjärtinfarkt bör ha betablockerare. Tre betablockerare har hjärtsvikt som indikation; bisoprolol (bisoprololgenerika eller Emconcor CHF), metoprolol (vissa metoprololgenerika eller Seloken ZOC) och karvedilol (karvedilolgenerika eller Kredex). De farmakologiska egenskaperna och biverkningsprofilerna skiljer sig något men alla tre preparaten har i stora studier visat stora och jämförbara effekter på mortalitet och morbiditet, fullt i klass med vad som tidigare har påvisats med ACE-hämmare vid kronisk hjärtsvikt. Preparaten har dock endast i begränsad omfattning jämförts med varandra. Patenten är utgångna och prisskillnaderna är små. Såväl underanvändning som underdosering av betablockerare är vanligt vid hjärtsvikt. För att möjliggöra individuellt anpassade preparatval finns därför alla tre med på listan. En fördel med karvedilol är att användningen i stort sett är begränsad till hjärtsvikt och att preparatets blotta närvaro på medicinlistan blir en varningsflagga mot abrupta avbrott i behandlingen. Sådana avbrott exponerar hjärtat för de förhöjda endogena katecholaminnivåerna och innebär en risk för plötslig död. Atenolol rekommenderas inte vid hjärtsvikt då preparatet saknar modern dokumentation. Tilläggsbehandling används i första hand för symtomlindring Diuretika är oundgängliga men skall användas flexibelt och enbart efter behov för symtomlindring. Dokumentation avseende morbiditet och mortalitet saknas. Furosemid är förstahandsalternativ men vid lindrig svikt och välbevarad njurfunktion kan även tiazid (bendroflumetiazid) användas. Furosemid med intermittent tillägg av metolazon (Metolazon Abcur) 1 3 gånger i veckan är en kraftfull kombination som fungerar även vid nedsatt njurfunktion, men som också kan ge avsevärda elektrolytförluster och hypovolemiska biverkningar. Börja med 2,5 mg (1/2 tablett). Patienterna bör uppmuntras och utbildas till att själva variera sin diuretikados på basen av regelbunden vägning i hemmet och iakttagelser av ödem och andra tecken på vätskeretention. Amilorid sparar kalium och magnesium och används hellre än kalium- och magnesiumsubstitution då spironolakton ensamt inte är tillräckligt för uppgiften. Digitalis kan användas som tillägg om patienten inte blir symtomfri med ACEhämmarbehandling och diuretika. Detta gäller även patienter med sinusrytm. 87

Det är dokumenterat att tillägg av digoxin kan minska insjuknandet (mätt som antal sjukhusinläggningar) men inte minska mortalitet. Det finns ingen dokumentation som visar vilken dos av digoxin som är optimal. Antikoagulantia och trombocythämmare En del av de indikationer som diskuteras nedan har bara tillämpning i sluten specialistvård, men beskrivs då terapigruppen funnit dem ha didaktiskt värde. Risken för blödningskomplikationer skall alltid noga beaktas innan en (kronisk) behandling insätts. Warfarin är indicerat vid: l Förmaksflimmer oavsett om det är paroxysmalt, persisterande eller permanent. l Elektrokonvertering av förmaksflimmer. Försök till elektrokonvertering av förmaksflimmer som varat >2 dygn skall föregås av behandling med warfarin med INR-värden som ligger i terapeutisk nivå under minst 3 veckor. Behandlingen bör fortsätta minst 4 veckor efter lyckad elektrokonvertering l Klaffproteser. Livslång behandling efter insättande av mekaniska klaffproteser, 3 månaders behandling efter insättande av biologiska klaffproteser. Vid nyinsättning av peroral antikoagulation med en vitamin K-antagonist, rekommenderas warfarin. Det föreligger bioekvivalens mellan Waran och Warfarin Orion. För närvarande finns ingen rekommendation om ett generellt byte av pågående Waranbehandling till Warfarin Orion vita tabletter. Inför ett eventuellt byte bör risken för förväxling av Warfarin Orion med andra vita tabletter beaktas. Vid ett eventuellt byte bör en extra kontroll av INR ske närmaste veckan efter bytet. Vid biverkningar som kan bero på färgämnet i Waran är Warfarin Orion ett alternativ. För värdering av embolirisken vid förmaksflimmer bör CHA 2 DS 2 -VASc användas. CHA 2 DS 2 -VASc är en utvidgning av det etablerade systemet CHADS 2 där det visat sig att sistnämnda i vissa fall underskattat stroke-risken och därmed bidragit till underbehandling. Riskfaktor Poäng C = Hjärtsvikt/Nedsatt vänsterkammarfunktion 1 H = Hypertoni 1 A 2 = Ålder 75 år 2 D = Diabetes 1 S 2 = Tidigare stroke/tia/perifer emboli 2 V = Kärlsjukdom (Kranskärls- eller aortasjukdom) 1 A = Ålder 65 74 år 1 Sc = Kvinnligt kön 1 88

Summan av poäng korrelerar väl till risk för stroke eller perifer emboli. Vid 1 poäng eller mer rekommenderas behandling med warfarin. Vid 0 poäng rekommenderas ingen antitrombotisk behandling. Om patientens risk endast består av kvinnligt kön kan antitrombotisk behandling avstås. Måltal Måltal: Minst 90% av volymen (DDD) warfarin, orala trombin hämmare och orala FXa-hämmare ska vara warfarin. Gäller i primärvård. Måltal: Minst 85% av volymen (DDD) warfarin, orala trombin hämmare och orala FXa-hämmare ska vara warfarin. Gäller på sjukhus. I Region Skåne har det tagits fram regionala riktlinjer för användning av perorala antikoagulantia vid förmaksflimmer www.skane.se/sv/webbplatser/lakemedelsradet/rekommendationer_riktlinjer/lakemedelsriktlinjer/ Socialstyrelsen har i sina uppdaterade hjärt och stroke riktlinjer 2011 angett att warfarin är förstahandsvalet vid peroral antikoagulation på indikationen förmaksflimmer. Warfarin har funnits i vår terapiarsenal sedan många år. Användandet har på senare år ökat, främst p g a att allt fler patienter med förmaksflimmer nu får adekvat emboliprofylax mot stroke. Fortfarande finns dock en avsevärd underbehandling med antikoagulantia på denna indikation. I dag behandlas ca 50% av patienterna med adekvat antikoagulation, ett mål är att ca 80% av patienterna med förmaksflimmer bör ha antikoagulansbehandling. Nya perorala antikoagulantia finns tillgängliga fr o m 2011 på indikationen antikoagulation vid förmaksflimmer. Internationellt används ofta förkortningen NOAC (Novel Oral AntiCoagulants). Fördelar med alla de nya perorala beredningarna är att de inte behöver monitoreras med PK(INR)-prover, har en snabbt insättande effekt (1,5 3 timmar) samt har sannolikt en lägre risk för hjärnblödning än warfarin. Interaktionsmönstret skiljer sig markant från warfarin, och preparaten har betydligt färre interaktioner med läkemedel och föda jämfört med warfarin. Gemensamma nackdelar är att det saknas utprovad specifik antidot, samt att klinisk erfarenhet av mer än 2 års behandling saknas. Dabigatran Pradaxa (dabigatran) är en trombinhämmare som är godkänd för förebyggande av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer utan hemodynamiskt betydelsefull klaffsjukdom och med ytterligare minst en betydelsefull riskfaktor för ischemisk stroke/emboli. Kliniska data för dabigatran baseras huvudsakligen på resultaten i RE-LY studien. I studien ingick cirka 18 000 89 89

patienter med en medelålder av 71 år och en CHADS poäng 2,1. Huvudresultaten i RE-LY redovisas i nedanstående tabell. RE-LY studien Dabigatran vs Warfarin in patients with Atrial Fibrillation The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) N Engl J Med 2009;361:1139-51 dabigatran 110 mg, n=6015 dabigatran 150 mg, n=6076 warfarin, n=6022 Resultat, årlig incidens dabigatran 150 mg % per år warfarin % per år signifikant skillnad Stroke eller systemisk embolisering 1.11 1.71 ja Ischemisk eller ospecificierad stroke 0.92 1.20 ja Hemorragisk stroke 0.10 0.38 ja Allvarliga blödningar 3.32 3.57 nej GI-blödningar 1.51 1.02 ja Intrakraniella blödningar 0.30 0.74 ja Rivaroxaban Xarelto (rivaroxaban) är en peroral faktor Xa-hämmare som är godkänd för förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med ickevalvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer, såsom hjärtsvikt, hypertoni, ålder 75 år, diabetes mellitus, tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack. Rivaroxaban har också indikationen djup ventrombos. Kliniska data för rivaroxaban vid förmaksflimmer baseras huvudsakligen på resultaten i Rocket studien. I studien ingick ca 14 000 patienter med en medelålder av 73 år och en CHADS poäng 3,5. Huvudresultaten i Rocket studien redovisas i tabellen på nästa sida. ROCKET-studien Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF) Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. N Engl J Med 2011; 365:883-891 rivaroxaban, n=7125 warfarin, n=7111 Se tabell nästa sida. 90

Resultat, årlig incidens rivaroxaban % per år warfarin% per år signifikant skillnad Stroke eller systemisk embolisering 2.1 2.4 nej Ischemisk eller ospecificierad stroke ej rapporterat Hemorragisk stroke 0.26 0.44 ja Allvarliga blödningar 3.6 3.4 nej GI-blödningar ej rapporterat Intrakraniella blödningar 0.5 0.7 ja Referens: Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Am J Cardiol. 2012 Aug 1;110(3):453-60 Uppföljning av peroral antikoagulation Samtliga patienter med peroral antikoagulantiabehandling i Region Skåne bör följas upp i Auricula som är ett kombinerat nationellt ordinationsstöd och kvalitetsregister. Detta stöd erbjuder hjälp att följa patienter och ger också råd i olika kliniska situationer. Uppföljning i Auricula är en förutsättning för att peroral antikoagulation skall kunna utvärderas i framtiden och se att nyttan av nya behandlingar står sig i klinisk sjukvård. Registrering i Auricula är en förutsättning för förskrivning av nya perorala antikoagulantia. Nytt Kvalitetsmåltal Vid insättning av trombinhämmare eller faktor Xa-hämmare ska förskrivande läkare rapportera till kvalitetsregister (Auricula). Acetylsalicylsyra (ASA) Trombyl är indicerat vid l Koronarsjukdom. ASA minskar risken för reinfarkt och död efter hjärtinfarkt och minskar risken för infarktutveckling vid stabil och instabil angina. Lägsta dosering med dokumenterad effekt är 75 mg vid kronisk behandling. l Sekundärprofylax efter stroke se kapitel Neurologi avsnittet Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA. Läs mer om antikoagulantia vid förmaksflimmer i Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer på www.sos.se. Andra trombocytaggregationshämmande medel för peroralt bruk Klopidogrel har indikationer som kan föras in under huvudrubriken Hjärt- och kärlsjukdomar. l Effekten av klopidogrel skiljer sig endast marginellt från ASA:s. Kostnaden 91

för klopidogrel har minskat markant efter tillkomst av generika. Följande indikationer och användning kan anges: som alternativ till ASA till patienter med indikation för ASA men med dokumenterad ASA-överkänslighet som komplement till ASA efter en episod med instabil kranskärlssjukdom eller efter stentimplantation. Behandlingstiden vid kombinationsbehandling ASA + klopidogrel bestäms av behandlande kardiolog. Trombocythämmare vid förmaksflimmer. ASA ensam i doseringen 75 325 mg eller i kombination med klopidogrel 75 mg har en mycket måttlig effekt som emboliprofylax vid förmaksflimmer. Risken för blödningar, speciellt hos äldre, skiljer sig inte signifikant från risken för blödningar med orala antikoagulantia varför trombocythämmare inte rekommenderas som emboliprofylax vid förmaksflimmer. Föreligger en klinisk interaktion mellan klopidogrel och protonpumpshämmare (PPI)? Det pågår en debatt huruvida samtidig användning av PPI och klopidogrel skulle kunna minska den positiva effekten av klopidogrel. Klopidogrel måste konverteras till aktiv metabolit via CYP2C19, ett enzym som kan hämmas av de flesta PPI. För mer detaljerad information, se Läkemedelsbulletinen, november 2009. Patienter som behandlas med klopidogrel ensamt eller i kombination med ASA bör inte bara för säkerhets skull behandlas profylaktiskt med PPI! Vid lindriga dyspeptiska besvär föreligger oftast ingen indikation för PPI utan H2-receptorblockerare rekommenderas. Patienter med hög risk för gastrointestinala händelser bör erbjudas PPI. Prasugrel och ticagrelor Prasugrel (Efient) är, liksom klopidogrel, en ADP-receptorantagonist och kan i vissa fall ges istället för klopidogrel som tillägg till ASA till patienter med akut koronart syndrom (TRITON-TIMI 38 studien). Ticagrelor (Brilique) är, i motsats till klopidogrel och prasugrel, en direktverkande och reversibel antagonist på trombocytens P2Y12-receptorer. Ticagrelor har i den dokumenterade doseringen en snabbare och mer uttalad trombocythämmande effekt än klopidogrel. Vid akut koronart syndrom minskade ticagrelor risken för primära effektmåttet (död av vaskulär orsak, hjärtinfarkt eller stroke) jämfört med klopidogrel (9,8% vs 11,7%) och risken för död (PLATO-studien). Preliminärt framstår ticagrelor som ett attraktivt alternativ till klopidogrel, men såväl prasugrel som ticagrelor är tills vidare att betrakta som specialistpreparat. Antikoagulantia vid venös tromboembolism (VTE) Venös trombossjukdom förekommer hos 1 4% av befolkningen. I Sverige diagnostiseras och behandlas årligen cirka 11000 12000 personer med venös tromboembolism, varav cirka 8000 med bentrombos respektive 4000 med blodpropp i lungan. Den årliga incidensen för blodpropp i benet (DVT) är 1 2/1000 individer och för lungemboli (LE) 0,25/1000. 92