Apotekarutbildningen Farmakologiföreberedande kardiovaskulär fysiologi Holger Nilsson Sektionen för Fysiologi Göteborgs Universitet 2016
Farmakologiförberedande kardiovaskulär fysiologi Hypertoni Glatt-muskel-kontraktion Blodtrycksreglering Hjärtinsufficiens Hjärtmuskelkontraktion Reglering av hjärtats kontraktionskraft Arytmier Hjärtmuskelcellens elektriska egenskaper Impulsspridning Arterioskleros Blodproppar (trombos, emboli) Blodtrycksreglering 1
Ohms lag energi (tryck) = motstånd flöde P = R Q blodtryck = totalt perifert motstånd hjärtminutvolym mean arterial pressure = total peripheral resistance cardiac output MAP = TPR CO Kretsloppets seriekopplade sektioner Circulation, Folkow and Neil, 1971. 2
Kontroll av de olika kärlsektionerna Stora artärer viss sympatikuskontroll (1-20 mm) humoral kontroll (> 20 mm)? Prekapillära resistanskärl TPR, afterload sympatikuskontroll myogen kontroll metabolisk kontroll Prekapillära sfinktrar myogen kontroll metabolisk kontroll Kapillärer ingen (lokala hormoner?) Postkapillära resistanskärl sympatikuskontroll metabolisk kontroll? Postkapilllära kapacitanskärl Preload sympatikuskontroll passiv konsekvens av tryckändringar (följer prekapillär resistans!) Blodtrycksreglering Glatt-muskel-kontraktion Lokala mekanismer Reflexer Hormonell styrning 3
Aktivering av glatt muskel Kalciumstigning Bindning av kalcium till calmodulin MLCK inactive Ca 2+ -CaM MLCK active Aktivering av myosinkinas ( Myosin Light Chain Kinase, MLCK) MLC 20 -U MLC 20 -P Fosforylering av myosinets lätta kedjor Kontraktion Defosforylering av myosinets lätta kedjor avslutar kontraktionen MLC-phosphatase Actin-myosin interaction Contraction Tvärstrimmig kontra glatt muskel Tvärstrimmig muskel Glatt muskel Aktin+myosin=kontraktion Hämmas av tropomyosin Snabb kontraktion Energikrävande Aktin+myosin inaktivt Kräver fosforylering av myosin Långsam kontraktion Energisnål latch state mycket långsam, energisnål kontraktion Rätt homogen grupp Mycket heterogen grupp 4
Glatt-muskel-cell med kloridkanaler NA Cl - Ca 2+ IP 3 Ca 2+ Ca 2+ Glatt-muskel-cell med TRP-kanaler NA Na + Ca 2+ DAG Ca 2+ Ca 2+ 5
Kalciumstigning i glatt muskel Receptoraktivering (t.ex. adrenerga α-receptorer) vilket leder till a) Frisättning av kalcium från det sarkoplasmatiska retiklet b) Depolarisering via Cl - -kanaler, oselektiva Na +,K + -kanaler (TRP-kanaler) med åtföljande öppning av spänningskänsliga kalciumkanaler (L-typ) Aktivering av glatt muskel Agonist Receptor Aktivering av Na- el. Cl-kanaler Frisättning av kalcium från intracellulära förråd Aktivering av kinaser (Rho-kinas, PKC) Fosforylering av MLC-fosfatas (hämmande) Depolarisering Aktivering av kalciumkanaler MLCK inactive Ca 2+ -CaM MLCK active MLC 20 -U MLC 20 -P MLC-phosphatase Actin-myosin interaction Contraction 6
Kontrollen av blodkärlens tonus Muskeltonus = bestående kontraktion Blodkärlens diameter regleras av kärlmuskeln Vaskulär glatt muskel dilatation = hämning av myogen tonus lokalt reducerat tryck ökat flöde metaboliter (O 2,CO 2,pH, adenosin, laktat) lokala vasodilatatorer (t.ex. PG, NO) centralt hormoner (t.ex. adrenalin) vasodilaterande nerver (t.ex parasympatiska: acetylkolin, VIP) Kontrollen av blodkärlens tonus vila basal myogen tonus konstriktion = facilitering av myogen tonus lokalt ökat tryck reducerat flöde färre metaboliter lokala vasokonstriktorer (t.ex. endotelin, tromboxan) centralt hormoner (t.ex. noradrenalin, adrenalin, angiotensin vasopressin) vasokonstriktoriska nerver (sympatiska: NA, ATP,NPY) 7
Styrning av kärltonus via farmakologiska receptorer Sympatiska nerver Adventitia 1 2 AT1 V 1 Media Intima Adrenalin Angiotensin II Vasopressin (ADH) Sympatiska nerver Vaskulära adrenerga receptorer är ojämnt fördelade i kärlväggen Adventitia 1 Media 2 Intima Agonist-potens (in-vitro-data) Svaret 1 på en Adrenalin agonist Noradrenalin bestäms i hög grad av det relativa 1 antalet Adrenalin receptorer = Noradrenalin av de olika typerna 2 Adrenalin >> Noradrenalin 8
Endotelets påverkan på kärlfunktion Gl.musk. Kontraktion Proliferation - + Media Endotel EDHF PGI 2 NO ET O 2 - TxA 2 PGH2 Intima Mekanisk påverkan Blod NO nitric oxide ET - endothelin EDHF endothelial derived hyperpolarising factor O 2- - free radicals PGI 2 Prostaglandin I 2 PGH 2 prostaglandin H 2 TxA2 thromboxane Endotelet utsöndrar vasodilatatorer med anti-arteriosklerotisk verkan NO och PGI 2 : dilaterar blodkärl hämmar trombocytfunktion hämmar tillväxt av blodkärlets celler 9
Starling-jämvikten i kapillärerna Kapillärtrycket bestäms av förhållandet mellan pre- och post-kapillär resistans Artärtryck (P A ) Prekapillärt motstånd (R Pre ) R Post P C = (P A -P V ) + P V R Pre + R Post Kapillärtryck (P C ) Postkapillärt motstånd (R Post ) Ventryck (P V ) 10
Kärltonus påverkar tryckprofilen Vila Vasokonstriktion Vasodilatation Nervös kontroll av kretsloppet Sensorer Tryck (aorta, carotis) Volym (hjärta) Afferenter Vagus Tolkning av signalerna VMC i medulla oblongata Efferenter Sympatikus Parasympatikus Effektorer Blodkärl Hjärta Njure Binjure IX = N. Glossopharyngeus X = N. Vagus 11
Baroreceptorer Baroreceptorerna isoleras bilateralt och kanyleras. Trycket i dessa regleras med en spruta. Blodtrycket mäts samtidigt i aorta. När karotistrycket ökas (i steg om 20 mmhg) faller aortatrycket. Ökat blodtryck ger minskad sympatikusaktivitet och ökad parasympatikusaktivitet via baroreceptorerna Baroreceptorer Parasympatikus Ganglionärt N IML Postganglionärt M Vagal α 2 NTS CVLM Sympatikus till perifera målorgan Ganglionärt N Postganglionärt α 1 Θ RVLM RVLM - Rostral VentroLateral Medulla CVLM Caudal VentroLateral Medulla NTS Nucleus Tractus Solitarius AP Area Postrema IML InterMedioLateral cell column (spinal cord) 12
Renin-angiotensin-systemet Angiotensinogen (levern) Renin (njuren) Angiotensin I Afferenta arteriolens tryck Sympatikusaktivitet ( 1 ) Macula densa [NaCl] Angiotensin II Betablockerare Aldosteron antagonister Aldosteron (binjure) Salt-vatten retention Chymaser Chatepsin G CAGE Angiotensin II Vasokonstriktion ACE Cellproliferation Sympatikusökning ACE-inhibitorer Angiotensin II -typ 1- receptor-antagonister ACE angiotensin converting enzyme Hjärtat 13
Översikt över retledningssystemet 1. Sinusknutan depolariserar förmakens muskulatur 2. Signalen går till AV-knutan 3. Signalen går till kammarmuskeln via His bunt och purkinjefibrer 4. Kammarmuskulaturen depolariseras Hjärtats pacemakerceller Ca 2+ K + Na + K + Pacemakerpotential på grund av Na + och K + via speciella kanaler (HCN) dessa regleras av camp 14
Hjärtcykeln Reglering av hjärtats kontraktionskraft Frank-Starling-mekanismen Hjärtmuskelcellens längd Preload Inotropi Längd-oberoende ändring av kraften camp, NA 15
Sträckning av hjärtmuskel påverkar amplutiden men ej hastigheten i kontraktionen Frank-Starling-mekanismen 16
Frank-Starling-mekanismen vid konstant afterload Akut blodtrycksstigning 17
Afterloads betydelse för slagvolymen preload-stigning konstant preload Sträckning av hjärtmuskel påverkar amplutiden men ej hastigheten i kontraktionen 18
Sympatikus ökar kontraktilitet (inotropi) och påverkar därigenom kraft och hastighet Mekanismen för noradrenalins effekt på hjärtat 19
Mekanismen för noradrenalins effekt på hjärtat Mekanismen för noradrenalins effekt på hjärtat 20
Mekanismen för noradrenalins effekt på hjärtat Mekanismen för noradrenalins effekt på hjärtat 21
Sympatikus ökar kontraktilitet (inotropi) och påverkar därigenom kraft och hastighet Ökad inotropi 22
Inotropi ändrar minutvolymen vid samma fyllnadstryck Sänkt lusitropi 23
Hjärtat är effektivare vid volymsarbete än vid tryckarbete Förhållandet mellan syrekonsumtion och det utvecklade fysikaliska arbetet (eg. effekten) i hjärtat. Figur 48 Översikt över retledningssystemet 1. Sinusknutan depolariserar förmakens muskulatur 2. Signalen går till AV-knutan 3. Signalen går till kammarmuskeln via His bunt och purkinjefibrer 4. Kammarmuskulaturen depolariseras 24
Nodal muskulatur Ca 2+ K + Na + K + Ingen snabb depolarisering, eftersom snabba Na-kanaler hålls inaktiverade på grund av mindre negativ vilopotential Aktionspotential i kammarmuskelcell Fas 2: Platåfas, Ca 2+ -joner in, håller cellen i depolariserat läge Fas 1: Na + slut, K + ut Fas 3: K + ut Fas 0: Na + in Fas 4 Fas 3: K + ut 25
Aktionspotentialen i relation till kontraktionen De jonströmmar som ger upphov till aktionspotentialen 26
Hjärtats arbetsmuskelcell K + Ca 2+ Na + Depolarisering Ca 2+ ATP Ca 2+ ATP Ca 2+ ATP K + Na + Na + Ca 2+ Ca 2+ NCX NKA Na Surface membrane PMCA cytosol Ca L SR T-tubule NCX RyR NKA SERCA Fredrik Swift www.iemr.no IEMR, Oslo, Norway 27
Kammarmuskelns aktionspotential Circulation 84:1831, 1991 Substrates for re-entry 28
Re-entry en arytmi-mekanism Aktionspotential i hjärtats kammarmuskel Tidig efterdepolarisering Sen efterdepolarisering 29
Konsekvenser av långsam repolarisering Kalciumkanaler kan återhämta sig från inaktivering Startar ny depolarisering i repolariseringsfasen Höga kalciumnivåer i cellen Överfullt SR frisätter kalcium stötvis Ger sen depolarisering via Na,Ca-utbyte 30