Farmakologiföreberedande kardiovaskulär fysiologi

Transkript

1 Apotekarutbildningen Farmakologiföreberedande kardiovaskulär fysiologi Holger Nilsson Sektionen för Fysiologi Göteborgs Universitet 2015

2 Farmakologiförberedande kardiovaskulär fysiologi Hypertoni Glatt-muskel-kontraktion Blodtrycksreglering Hjärtinsufficiens Hjärtmuskelkontraktion Reglering av hjärtats kontraktionskraft Arytmier Hjärtmuskelcellens elektriska egenskaper Impulsspridning Arterioskleros Blodproppar (trombos, emboli) Blodtrycksreglering 1

3 Ohms lag energi (tryck) = motstånd flöde P = R Q blodtryck = totalt perifert motstånd hjärtminutvolym mean arterial pressure = total peripheral resistance cardiac output MAP = TPR CO Kretsloppets seriekopplade sektioner Circulation, Folkow and Neil,

4 Kontroll av de olika kärlsektionerna Stora artärer viss sympatikuskontroll (1-20 mm) humoral kontroll (> 20 mm)? Prekapillära resistanskärl TPR, afterload sympatikuskontroll myogen kontroll metabolisk kontroll Prekapillära sfinktrar myogen kontroll metabolisk kontroll Kapillärer ingen (lokala hormoner?) Postkapillära resistanskärl sympatikuskontroll metabolisk kontroll? Postkapilllära kapacitanskärl Preload sympatikuskontroll passiv konsekvens av tryckändringar (följer prekapillär resistans!) Blodtrycksreglering Glatt-muskel-kontraktion Lokala mekanismer Reflexer Hormonell styrning 3

5 Glatt muskel Glatt = ej tvärstrimmmig Oregelbunden organisation av sarkomerer Sarkomerer med varierande längd Ej Z-skivor, utan dense bodies och dense patches Figure 9.26 Glatta muskelceller är kopplade Glatta muskelceller förbinds med gap junctions ( nexus ) Antalet gap junctions är olika i olika vävnader Bozlers indelning av glatt muskel: Finns det många gap junctions är cellerna elektriskt kopplade i ett funktionellt syncytium: single-unit-muskel visceral muskel Finns det få gap junctions arbetar cellerna individuellt: multi-unit-muskel 4

6 Aktivering av glatt muskel Kalciumstigning Bindning av kalcium till calmodulin MLCK inactive -CaM MLCK active Aktivering av myosinkinas ( Myosin Light Chain Kinase, MLCK) MLC 20 -U MLC 20 -P Fosforylering av myosinets lätta kedjor Kontraktion Defosforylering av myosinets lätta kedjor avslutar kontraktionen MLC-phosphatase Actin-myosin interaction Contraction Tvärstrimmig kontra glatt muskel Tvärstrimmig muskel Glatt muskel Aktin+myosin=kontraktion Hämmas av tropomyosin Snabb kontraktion Energikrävande Aktin+myosin inaktivt Kräver fosforylering av myosin Långsam kontraktion Energisnål latch state mycket långsam, energisnål kontraktion Rätt homogen grupp Mycket heterogen grupp 5

7 Glatt-muskel-cell med kloridkanaler NA Cl - IP 3 Glatt-muskel-cell med kloridkanaler NA Cl - IP 3 ATP ATP ATP K + Na + Na + 6

8 Glatt-muskel-cell med TRP-kanaler NA Na + DAG Glatt-muskel-cell med TRP-kanaler NA Na + DAG ATP ATP ATP K + Na + Na + 7

9 Kalciumstigning i glatt muskel Receptoraktivering (t.ex. adrenerga α-receptorer) vilket leder till a) Frisättning av kalcium från det sarkoplasmatiska retiklet b) Depolarisering via Cl - -kanaler, oselektiva Na +,K + -kanaler (TRP-kanaler) med åtföljande öppning av spänningskänsliga kalciumkanaler (L-typ) Aktivering av glatt muskel Agonist Receptor Aktivering av Na- el. Cl-kanaler Frisättning av kalcium från intracellulära förråd Aktivering av kinaser (Rho-kinas, PKC) Fosforylering av MLC-fosfatas (hämmande) Depolarisering Aktivering av kalciumkanaler MLCK inactive -CaM MLCK active MLC 20 -U MLC 20 -P MLC-phosphatase Actin-myosin interaction Contraction 8

10 Kontrollen av blodkärlens tonus Muskeltonus = bestående kontraktion Blodkärlens diameter regleras av kärlmuskeln Vaskulär glatt muskel dilatation = hämning av myogen tonus lokalt reducerat tryck ökat flöde metaboliter (O 2,CO 2,pH, adenosin, laktat) lokala vasodilatatorer (t.ex. PG, NO) centralt hormoner (t.ex. adrenalin) vasodilaterande nerver (t.ex parasympatiska: acetylkolin, VIP) Kontrollen av blodkärlens tonus vila basal myogen tonus konstriktion = facilitering av myogen tonus lokalt ökat tryck reducerat flöde färre metaboliter lokala vasokonstriktorer (t.ex. endotelin, tromboxan) centralt hormoner (t.ex. noradrenalin, adrenalin, angiotensin vasopressin) vasokonstriktoriska nerver (sympatiska: NA, ATP,NPY) 9

11 Styrning av kärltonus via farmakologiska receptorer Sympatiska nerver Adventitia 1 2 AT1 V 1 Media Intima Adrenalin Angiotensin II Vasopressin (ADH) Sympatiska nerver Vaskulära adrenerga receptorer är ojämnt fördelade i kärlväggen Adventitia 1 Media 2 Intima Agonist-potens (in-vitro-data) Adrenalin Noradrenalin Adrenalin = Noradrenalin Adrenalin >> Noradrenalin 10

12 Endotelets påverkan på kärlfunktion Gl.musk. Kontraktion Proliferation - + Media Endotel EDHF PGI 2 NO ET O 2 - TxA 2 PGH2 Intima Mekanisk påverkan Blod NO nitric oxide ET - endothelin EDHF endothelial derived hyperpolarising factor O 2- - free radicals PGI 2 Prostaglandin I 2 PGH 2 prostaglandin H 2 TxA2 thromboxane Endotelet utsöndrar vasodilatatorer med anti-arteriosklerotisk verkan NO och PGI 2 : dilaterar blodkärl hämmar trombocytfunktion hämmar tillväxt av blodkärlets celler 11

13 Starling-jämvikten i kapillärerna Kapillärtrycket bestäms av förhållandet mellan pre- och post-kapillär resistans Artärtryck (P A ) Prekapillärt motstånd (R Pre ) R Post P C = (P A -P V ) + P V R Pre + R Post Kapillärtryck (P C ) Postkapillärt motstånd (R Post ) Ventryck (P V ) 12

14 Kärltonus påverkar tryckprofilen Vila Vasokonstriktion Vasodilatation Starling-jämvikten i kapillärerna A. Normal B. Prekapillär vasodilatation t.ex. fysiskt arbete C. Prekapillär vasokonstriktion t.ex. sympatikusaktivering D. Minskad plasmaosmolaritet t.ex. leversvikt, njursvikt Ödem 1. Ökat P c 2. Minskat c 3. Ökad CFC (inflammation) 4. Lymfobstruktion 5. Vätskeretention A C B D 13

15 Nervös kontroll av kretsloppet Sensorer Tryck (aorta, carotis) Volym (hjärta) Afferenter Vagus Tolkning av signalerna VMC i medulla oblongata Efferenter Sympatikus Parasympatikus Effektorer Blodkärl Hjärta Njure Binjure IX = N. Glossopharyngeus X = N. Vagus Baroreceptorer Baroreceptorerna isoleras bilateralt och kanyleras. Trycket i dessa regleras med en spruta. Blodtrycket mäts samtidigt i aorta. När karotistrycket ökas (i steg om 20 mmhg) faller aortatrycket. 14

16 Ökat blodtryck ger minskad sympatikusaktivitet och ökad parasympatikusaktivitet via baroreceptorerna Baroreceptorer Parasympatikus Ganglionärt N IML Postganglionärt M Vagal α 2 NTS CVLM Sympatikus till perifera målorgan Ganglionärt N Postganglionärt α 1 Θ RVLM RVLM - Rostral VentroLateral Medulla CVLM Caudal VentroLateral Medulla NTS Nucleus Tractus Solitarius AP Area Postrema IML InterMedioLateral cell column (spinal cord) Renin-angiotensin-systemet Angiotensinogen (levern) Renin (njuren) Angiotensin I Afferenta arteriolens tryck Sympatikusaktivitet ( 1 ) Macula densa [NaCl] Angiotensin II Betablockerare Aldosteron antagonister Aldosteron (binjure) Salt-vatten retention Chymaser Chatepsin G CAGE Angiotensin II Vasokonstriktion ACE Cellproliferation Sympatikusökning ACE-inhibitorer Angiotensin II -typ 1- receptor-antagonister ACE angiotensin converting enzyme 15

17 Sympathetic nervous system Kidney and blood pressure regulation + + Angiotensin II Aldosterone ADH The kidney as a resistor (25% of CO) Paracrine substances Nitric Oxide (NO) Endothelin Prostaglandins Bradykinin Exocrine function Sodium excretion 5x 3x 1x Endocrine function Renin Prostacyclin (PGI 2 ) PAF Bradykinin Normotension Hypertension Arterial pressure (mmhg) Hjärtat 16

18 Översikt över retledningssystemet 1. Sinusknutan depolariserar förmakens muskulatur 2. Signalen går till AV-knutan 3. Signalen går till kammarmuskeln via His bunt och purkinjefibrer 4. Kammarmuskulaturen depolariseras Hjärtats pacemakerceller K + Na + K + Pacemakerpotential på grund av Na + och K + via speciella kanaler (HCN) dessa regleras av camp 17

19 Hjärtcykeln Reglering av hjärtats kontraktionskraft Frank-Starling-mekanismen Hjärtmuskelcellens längd Preload Inotropi Längd-oberoende ändring av kraften camp, NA 18

20 Längd-spännings-relationen Passiv och aktiv tension i skelettmuskel (Magnus Blix lag) 19

21 Aktiv och passiv tryckutveckling i hjärtat Tryck och volym under ett hjärtslag Slagarbete (fysikaliskt arbete) = tryck * volym SV 20

22 Sträckning av hjärtmuskel påverkar amplutiden men ej hastigheten i kontraktionen Frank-Starling-mekanismen 21

23 Frank-Starling-mekanismen vid konstant afterload Akut blodtrycksstigning 22

24 Afterloads betydelse för slagvolymen preload-stigning konstant preload Sträckning av hjärtmuskel påverkar amplutiden men ej hastigheten i kontraktionen 23

25 Sympatikus ökar kontraktilitet (inotropi) och påverkar därigenom kraft och hastighet Mekanismen för noradrenalins effekt på hjärtat 24

26 Sympatikus ökar kontraktilitet (inotropi) och påverkar därigenom kraft och hastighet Ökad inotropi 25

27 Inotropi ändrar minutvolymen vid samma fyllnadstryck Sänkt lusitropi 26

28 Hjärtat är effektivare vid volymsarbete än vid tryckarbete Förhållandet mellan syrekonsumtion och det utvecklade fysikaliska arbetet (eg. effekten) i hjärtat. Figur 48 Hjärtats arbetsmuskelcell K + Na + Depolarisering ATP ATP ATP K + Na + Na + 27

29 Översikt över retledningssystemet 1. Sinusknutan depolariserar förmakens muskulatur 2. Signalen går till AV-knutan 3. Signalen går till kammarmuskeln via His bunt och purkinjefibrer 4. Kammarmuskulaturen depolariseras Aktionspotential i kammarmuskelcell Fas 2: Platåfas, -joner in, håller cellen i depolariserat läge Fas 1: Na + slut, K + ut Fas 3: K + ut Fas 0: Na + in Fas 4 Fas 3: K + ut 28

30 Aktionspotentialen i relation till kontraktionen De jonströmmar som ger upphov till aktionspotentialen 29

31 Aktrionspotential i hjärtats kammarmuskel Na + -ström -ström K + -ström Hjärtats arbetsmuskelcell K + Na + Depolarisering ATP ATP ATP K + Na + Na + 30

32 NCX NKA Na Surface membrane PMCA cytosol Ca L SR T-tubule NCX RyR NKA SERCA Fredrik Swift IEMR, Oslo, Norway Kammarmuskelns aktionspotential Circulation 84:1831,

33 Re-entry en arytmi-mekanism 32

34 Aktionspotential i hjärtats kammarmuskel Tidig efterdepolarisering Sen efterdepolarisering Konsekvenser av långsam repolarisering Kalciumkanaler kan återhämta sig från inaktivering Startar ny depolarisering i repolariseringsfasen Höga kalciumnivåer i cellen Överfullt SR frisätter kalcium stötvis Ger sen depolarisering via Na,Ca-utbyte 33