Att kräkas eller inte kräkas

Att kräkas eller inte kräkas En liten bok om att förhindra illamående och kräkningar i cancersjukvården Utarbetad av den Nationella Arbetsgruppen för frågor om behandling av illamående och kräkningar i cancersjukvården

Bokomslag Tvärsnitt av kräkrot, Radix Ipecacuanhae Uragoga ipecacuanha är en 15 20 cm hög buske som växer i Brasiliens regnskogar. Man utvinner alkaloider ur dess rot. Alkaloiderna kan framkalla kräkning bland annat via vagusstimulering och kräkrot är därför en ingrediens i kräksirap. Källa: Nordisk Familjebok, www.alternativmedicin.se Utgivare: GlaxoSmithKline AB, Mölndal. 3:e upplagan, 2004. Materialet i boken får användas fritt med hänvisning till källan. GlaxoSmithKline AB ansvarar inte för innehållet i de olika kapitlen i denna bok. Åsikterna som framförs är författarnas egna och behöver inte delas av företaget.

Att kräkas eller inte kräkas en liten bok om att förhindra illamående och kräkningar i cancersjukvården Innehåll: Förord till tredje utgåvan...4 1. Inledning Katarina Öhrling...6 2. Mekanismer Curt Peterson...11 3. Aspekter på livskvalitet Göran Carlsson...19 4. Läkemedel Curt Peterson och Sussanne Börjeson...26 5. Modifierande faktorer hos patienten Timo Hursti...33 6. Dokumentation och utvärdering Sussanne Börjeson...38 7. Omvårdnadsaspekter och psykologiska aspekter Sussanne Börjeson och Timo Hursti...43 8. Avancerad cancersjukdom Carl Johan Fürst...49 9. Strålbehandling Hans Modig...55 10. Förslag till antiemetikabehandling vid: Barncancer Stefan Söderhäll...60 Bröstcancer Katarina Öhrling...67 Colorektal cancer Göran Carlsson...71 Gynekologisk cancer Christina Hising...73 Hematologiska maligniteter och lymfom Kourosh Lotfi...78 Lungcancer Hans Modig...82 Urologisk cancer Hans Modig...84 ÖNH- och esofaguscancer Hans Modig...87 Appendix: I. Läkemedelslista...90 II. Checklista för individuella riskfaktorer...92 III. Dagbok...93 IV. Visuell analogskala, verbal kategoriskala...94 V. Kostråd...95 3

Förord Illamående och kräkningar tar mycket kraft från cancerpatienterna såväl fysiskt som psykiskt. Det är därför viktigt att förebygga och behandla dessa symtom på ett tidigt stadium. Under 1990-talet ökade förståelsen för patofysiologin bakom illamående och kräkningar och introduktionen av 5-HT 3 - receptorantagonister förbättrade livskvaliteten påtagligt för de cancerpatienter som cytostatikabehandlades. Trots dessa framsteg finns det studier som visar att illamående och kräkningar fortfarande tillhör de symtom som påverkar cancerpatienternas livskvalitet mest. Författarna till denna bok ingår i en nationell arbetsgrupp för antiemetikabehandling som har funnits sedan 1995. Den första boken kom 1996 och den andra upplagan gavs ut 1999. Innehållet i andra upplagan baserades till stor del på de slutsatser som drogs vid ett internationellt konsensusmöte i Perugia, Italien, 1997. Med den nya utgåvan vill arbetsgruppen försöka ge rekommendationer om antiemetikabehandling utifrån den kunskap som finns idag. Vi har här tagit hänsyn till de forskningsdata som framkom vid det senaste internationella konsensusmötet i Perugia, Italien i mars 2004. Arbetsgruppens mål är att skapa riktlinjer för antiemetikabehandling som är användbara i den kliniska vardagen. Vår förhoppning är att denna bok skall kunna användas som ett hjälpmedel för den som ska utarbeta lokala riktlinjer på sin enhet eller klinik. Den nationella antimetikagruppen har också skapat ett nätverk med lokala antiemetikaombud som sedan 2001 finns representerade över hela landet med uppgift att sprida kunskap om behandlingen av illamående och kräkningar i cancersjukvården. Stockholm 2004-10-01 Katarina Öhrling Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm 4

Den Nationella Arbetsgruppen består idag av: Sussanne Börjeson, Leg. Sjuksköterska, Hälsouniversitetet och Universitetssjukhuset, Linköping. Göran Carlsson, Leg. Läkare, Kirurgiska kliniken, SU/Östra sjukhuset Göteborg. Carl Johan Fürst, Leg. Läkare, Stockholms sjukhem, Stockholm. Timo Hursti, Leg. Psykolog, Institutionen för psykologi, Uppsala Universitet. Hans Modig, Leg. Läkare, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Umeå. Curt Peterson, Leg. Läkare, Universitetssjukhuset i Linköping. Katarina Öhrling, Leg. Läkare, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm. Dessutom medverkar följande konsulter: Gynekologisk onkologi Christina Hising, Leg. Läkare, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm. Hematologi Kourosh Lotfi, Leg. Läkare, Hematologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping. Barnonkologi Stefan Söderhäll, Leg. Läkare, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm. Samtliga författare vill tacka GlaxoSmithKline AB som har gjort det möjligt för oss att skriva denna bok. 5

1. Inledning Katarina Öhrling Genom att försöka förstå de mekanismer som styr illamående och kräkningar så kan valet av en lämplig antiemetikabehandling underlättas (se kapitel 2). Det är väl känt att cytostatika har olika benägenhet att framkalla illamående och kräkningar. 1997 utformade Hesketh et al en nivåindelning av cytostatikapreparatens emetogena potential. I boken används en förenklad version där olika cytostatika klassificeras i tre nivåer: lågemetogena, medelemetogena och högemetogena (se kapitel 3). I denna upplaga finns en separat tabell för den emetogena potentialen hos perorala cytostatika baserad på data från det senaste konsensusmötet. Förutom den emetogena potentialen hos det enskilda läkemedlet vid cytostatikabehandling så påverkas risken för illamående och kräkningar också av dos, infusionstid och den tidpunkt på dygnet då läkemedlet ges. Innan kemoterapin startar är det också viktigt att kartlägga och ta hänsyn till patientens individuella riskfaktorer (se kapitel 3, 5 och Appendix II). Ett flertal instrument har utarbetats för att bedöma patienters biverkningar t.ex. WHO- och CTC-skalor. I det kliniska arbetet är det viktigt att hitta enkla instrument för att utvärdera svårighetsgraden av patientens besvär av illamående och kräkningar efter cytostatikabehandling. De instrument som används mest är självskattningsskalor t.ex. VAS (Visuell Analog Skala) eller verbala kategoriskalor (se kapitel 6 och Appendix IV). En modell för uppföljning är en dagbok där patienten själv fyller i frekvens, intensitet och duration av illamåendet i förhållande till ordinerad antiemetikabehandling (se Appendix III). Inför valet av antiemetikabehandling bör även andra faktorer i cancerpatientens omgivning som kan öka eller minska illamåendet analyseras (se kapitel 5 och 7). Ungefär hälften av alla patienter med avancerad cancer mår illa och ca 30 % besväras av kräkningar. Det är viktigt att förebygga och behandla dessa symtom på ett tidigt stadium så att cancerpatienternas livskvalitet kan förbättras (se kapitel 8). För att kunna utvärdera antiemetikabehandlingen krävs kliniskt användbara och praktiska riktlinjer som bör utarbetas på alla kliniker som behandlar cancerpatienter. Nytt för denna upplaga är behandlingsavsnitten som återfinns 6

i slutet av boken (se kapitel 10). Här ges exempel på antiemetikaprofylax för några vanliga cytostatikakurer som används vid behandlingen av barncancer, bröstcancer, colorektal cancer, gynekologisk cancer, hematologiska maligniteter och lymfom, lungcancer, urologisk cancer och slutligen ÖNHoch esofaguscancer. Även om vi har tagit hänsyn till de nya forskningsdata som presenterades vid det senaste internationella konsensusmötet i Perugia i mars 2004 så finns det olika behandlingstraditioner på olika kliniker, varför dessa exempel på antiemetikaprofylax i första hand skall betraktas som rekommendationer från de enskilda författarna. För detaljer beträffande de nya internationella riktlinjerna hänvisas till den publikation som kommer att finnas tillgänglig på MASCC:s hemsida någon gång under 2004 (http://www.mascc.org). Ett stort antal studier har visat att tillägg av en kortikosteroid till en 5-HT 3 - receptorantagonist ökar den antiemetiska effekten vid behandlingen av akut illamående hos patienter som cytostatikabehandlas. Härmed kan en kontroll av illamående och kräkningar uppnås hos ca 70 80 %. I de flesta kliniska studier är dexametason den kortikosteroid som har använts men andra steroider förekommer. Eftersom dexametason anses vara ekvivalent med betametason vid samma dosering inom andra behandlingsområden bör detta även gälla antiemetikabehandling. Verkningsmekanismen för kortikosteroidernas antiemetikaeffekt är inte fullständigt klarlagd (se kapitel 4). 1998 publicerade The Italian Group of Antiemetic Research en dosresponsstudie med 530 cisplatinbehandlade patienter (> 90mg/m 2 ) som erhöll dexametason i olika doser (4, 8, 12, 20 mg) som tillägg till ondansetron 8 mg iv. Akuta kräkningar kunde förhindras hos 83 % av patienterna som erhöll Dexametason 20 mg jämfört med 69 % av de patienter som fick 4 mg. Mellan doserna 4 mg och 8 mg fanns en signifikant skillnad beträffande respons jämfört med 20 mg. Dexametason 20 mg ger således en nästan maximal respons vid akut illamående, men kan samtidigt vara en onödigt hög dos för flertalet patienter. Det bör noteras att kortison tolereras väl i höga doser om behandlingstiden är kort varför en hög kortisondos som antiemetikaprofylax inte anses öka risken för allvarliga kortisonbiverkningar. 7

Behandlingen av det fördröjda illamåendet är fortfarande en stor utmaning. Fördröjt illamående har framförallt studerats hos patienter som har behandlats med en cisplatinbaserad högemetogen cytostatikaregim. När det gäller antiemetikabehandling vid fördröjt illamående efter medelemetogen cytostatikaterapi finns endast ett fåtal studier publicerade. Fördröjt illamående anses vara ett multifaktoriellt fenomen där patofysiologin inte är fullständigt klarlagd. Mekanismen bakom fördröjt illamående anses inte vara korrelerad till serotoninfrisättningen på samma sätt som vid akut illamående. 5-HT 3 -receptorantagonister är därför inget förstahandsval vid behandlingen av fördröjt illamående. Vid behandlingen av det fördröjda illamåendet spelar däremot kortikosteroiderna en viktig roll. Det finns ännu inget konsensusförslag för hur kortikosteroider skall doseras mest optimalt men genom en kortisonnedtrappning efter avslutad cytostatikabehandling anser man att risken för att utveckla ett fördröjt illamående minskar (se kapitel 4). Det fördröjda illamåendet brukar ge mest besvär efter 2 3 dagar men detta varierar beroende på vilken typ av cytostatikaregim som har givits. Behandlingen av fördröjt illamående skall påbörjas dagen efter cytostatikabehandlingen har avslutats. Kortikosteroider rekommenderas i 2 5 dagar efter en högemetogen och medelemetogen cytostatikabehandling. Efter karboplatin kan upp till sex dagars behandling med kortison krävas med hänsyn till karboplatins emetogena mönster. Vid lågemetogen cytostatikabehandling behövs normalt inte profylax mot fördröjt illamående ges. Om utvärdering efter första cytostatikakuren visar ett behov av profylax bör en kortikosteroid i första hand sättas in (se kapitel 2, 4 och 10). De senaste åren har forskningen fokuserat på neurokininreceptorn typ 1 (NK 1 ). Eftersom NK 1 -receptorantagonisterna anses ha en bredare antiemetisk effekt än 5-HT 3 -receptorantagonisterna så är förhoppningen att de skall bli ett komplement till redan etablerad antiemetikaterapi. Det första preparatet i denna läkemedelsgrupp (aprepitant) som godkändes i Europa i november 2003 har visat en god effekt på framförallt fördröjt illamående (se kapitel 4). Det finns endast ett fåtal randomiserade studier publicerade varför aprepitant i första hand skall användas för de patienter som behandlas med en cisplatinbaserad högemetogen cytostatikaregim i enlighet med indikationen i FASS. 8

Såväl profylax som behandling av illamående och kräkningar är inte lika väl studerat vid strålterapi. I kapitel 9 finns förslag på antiemetika som kan användas vid strålbehandling. Mest besvär av illamående och kräkningar har patienter som erhåller helkroppsbestrålning eller fraktionerad strålbehandling mot övre delen av buken. Nya forskningsdata från IGARR (The Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy) som presenterades vid konsensusmötet (MASCC) i mars 2004 talar för att vid behovs medicinering med antiemetika s.k. rescuebehandling ger en bättre effekt än profylax vid strålbehandling. Referenser: Hesketh PJ, et al. Proposal for Classifying the Acute Emetogenicity of Cancer Chemotherapy, J Clin Oncol, 15:103-109, 1997. Roila F, Favero D, Gralla R, et al. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC). Prevention of chemotherapy and radiotherapy induced emesis: Results of the Perugia Consensus Conference, Ann. Oncol, Aug; 9(8):811-819, 1998. Hursti TJ. Individual factors modifying chemotherapy related nausea and vomiting, Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1994. Börjeson S. Nausea and emesis in cancer chemotherapy: Aspects of occurrence assessment and treatment, Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1998. Doyle D, Hanks G, Cherny N. Oxford textbook of palliative medicine 3rd ed. Oxford University Press 1998. Gandara D, Roila F, Warr D, et al. Consensus proposal for 5-HT 3 -antagonists in the prevention of acute emesis related to highly emetogenic chemotherapy: Dose, schedule, and route of administration, Support Care Cancer, 6:237-243, 1998 (Konsensusrapport). Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based clinical practice guidelines. J Clin Oncol Vol 17 Nov (9):2971-2994, 1999. ASHP American Society of Health-System Pharmacists. ASHP Therapeutic Guidelines on the Pharmacologic Management of nausea and vomiting in adult and pediatric patients receiving chemotherapy or radiation therapy or undergoing surgery, Am J Health-Syst Pharm 56:729-764, 1999. Olsson T, Valdemansson S. Kortikosteroider och hypofyshormoner, Läkemedelsboken, s. 540, 2003/2004. Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cisplatin-induced acute emesis, J Clin Oncol., 16(9):2937-2942, 1998. Herrstedt J, Aapro M, Smyth J, et al. Corticosteroids, dopamine antagonists and other drugs, Support Care Cancer, 6:204-214, 1998. Andrews P, Naylor R, Joss R. Neuropharmacology of emesis and its relevance to antiemetic therapy. Consensus and controversies, Support Care Cancer, 6:197-203, 1998. Selving S, Arwidi Å, Billström R, m. fl. Rekommenderade läkemedel inom onkologisk behandling, Terapigruppen Skåne 2001. 9

Referenser, fortsättning från föregående sida: Roila F, Donati D, Tamberi S, et al. Delayed emesis: incidence, pattern, prognostic factors and optimal treatment, Support Care Cancer, Mar; 10(2):88-95, 2002. Kris M, Roila F, De Mulder P, et al. Delayed emesis following anticancer chemotherapy, Support Care Cancer, 6:228-232, 1998. Pater J, Lofters W, Zee B, et al. The role of the 5-HT 3 -antagonists ondansetron and dolasetron in the control of delayed onset nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy, Ann Oncology, 8:181-185, 1997. Koeller JM, Aapro MS, Gralla RJ, et al. Antiemetic guidelines: creating a more practical treatment approach, Support Care Cancer, Oct;10(7):519-522, 2002. Navari RM et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist, New England Journal of Medicine, Vol 340, Jan; 21:190-195, 1999. Campos D, Rodrigues-Pereira J, Reinhardt RR, et al. Prevention of cisplatin-induced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with granisetron and dexamethasone alone. J Clin Oncol, Vol 19, No 6 (March 15): 1759-1767, 2001. Poli-Bigelli S, Rodrigues Pereira J, Carides AD, et al. Addition of the neurokinin-1 receptorantagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer, June 15, Vol 97, No:12, 2003. Tonini G, Vincenzi B, Santini D, et al. Prevention of radiotherapy-induced emesis. J Exp Clin Cancer Res. 22, 1, 2003. Maranzano E. Prophylaxis of radiation-induced emesis. In Antiemetic Therapy. Donnerer J (ed.), Karger, Basel 2003, p. 179 191. 10

2. Mekanismer Curt Peterson Illamående och kräkningar kan vara en varningssignal och förmågan att kräkas upp otjänlig föda har varit en viktig skyddsfunktion under evolutionens gång. Med dagens möjligheter att förvara mat i kylskåp och frysar har denna skyddsfunktion minskat i betydelse, åtminstone i västvärlden. Vissa djur såsom råttor och möss saknar förmågan att kräkas och skyddar sig på annat sätt, t.ex. med hjälp av luktsinnet. I vissa kulturer har ämnen som förorsakar kräkningar också spelat en stor roll vid behandling av sjukdomar. Sålunda användes ipekakuana (kräkrot) av indianerna i Amazonasområdet, och denna behandling fördes hem av europeiska upptäcktsresande under 1600-talet. Kräkcentrum en samordningscentral Pionjärarbeten för att förstå de mekanismer som styr illamående och kräkningar gjordes av Borison och Wang i slutet av 1940-talet, då man på katt identifierade ett område i förlängda märgen med en koordinerande funktion mellan inkommande och effektuerande utgående nervimpulser. Detta område kallas kräkcentrum men är fortfarande inte helt klart definierat anatomiskt. Kräkcentrum karaktäriseras närmast av ett neuronalt nätverk som är involverat i kräkreaktionen. Impulser till kräkningscentrum kan komma från olika håll. I innerörat reagerar sensoriska celler på lägesförändringar och sänder impulser till kräkcentrum som leder till rörelsesjuka. Budskapet är håll dig stilla annars kan du fara illa. Mycket obehagliga upplevelser kan via signaler från hjärnbarken leda till illamående och kräkningar. Budskapet är detta är riskabelt. I mag-tarmkanalen finns mekaniska sensorer som känner av utspänning av tarmen, t.ex. vid mekaniska stopp. I botten på 4:e hjärnventrikeln finns ett område, area postrema, med kemiska sensorer som känner av vissa substanser i blod och likvor (kemoreceptor-trigger-zon/ctz). Alla dessa detektorer kan ses som delar av kroppens försvar mot hotfulla situationer, där kemoreceptorerna i area postrema fungerar som en extra säkerhetsanordning för att skydda den känsliga hjärnan. 11

Emetogena impulser från olika håll Varför illamående av cytostatika? När det gäller cytostatikainducerat illamående och kräkningar var kunskaperna om utlösande mekanismer under lång tid mycket bristfälliga. Emesis kan anses vara en skyddsfunktion eftersom cytostatika även skadar normala celler av vital betydelse. Att cytostatika inte utlöser illamående och kräkningar genom direkt stimulering av kemoreceptorerna i area postrema är uppenbart eftersom illamåendet kommer betydligt senare än substansernas toppkoncentrationer i blodet. En möjlig förklaring till fördröjningen skulle kunna vara att receptor-stimuleringen startar en lång reaktionskedja vars slutprodukt förorsakar symtomen. Sådana hypoteser har framlagts t.ex. av Adrian Harris för mer än ett decennium sedan. Denna hypotes grundar sig på att cytostatika skulle hämma nedbrytningen av endorfiner. Eftersom opiater kan utlösa illamående skulle en endorfinansamling kunna orsaka illamående via stimulering av endorfinreceptorer. Att det finns direkta vägar från blodet som kan ge upphov till illamående och kräkningar kan visas t.ex. genom att apomorfin injiceras på katt, vilket mycket snabbt leder till kräkning. Apomorfin är en dopamin-2-receptoragonist och under lång tid var intresset kring illamående och kräkningar fokuserat på dopamin och dopaminreceptorer. 12

Genombrottet De bristfälliga kunskaperna om de utlösande mekanismerna bakom cytostatikainducerat illamående återspeglas av den mångfald behandlingsmetoder som har använts genom åren. Genombrottet för en bättre antiemetikabehandling kom när onkologen Richard Gralla och hans medarbetare vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York introducerade högdos metoklopramid i slutet av 1970-talet. I samband med att Gralla började använda cisplatin vid behandlingen av lungcancer noterade han ett ökat problem med illamående. Profylaxen som gavs då var oftast metoklopramid t.ex. 20 mg två gånger om dagen. Gralla fick emellertid kännedom om ett fall där en patient av oklar anledning fått en mycket hög dos metoklopramid utan några påtagliga toxiska effekter. Detta var förvånande bl.a. mot bakgrund av att extrapyramidala biverkningar ibland kan ses redan vid låga doser. Insikten om det påtagliga dos-effekt sambandet vid cytostatikabehandling gjorde att man försökte höja metoklopramiddoserna cirka 50 gånger (!) mer än den tidigare gängse behandlingen. Eftersom metoklopramid är en dopamin-2-receptorantagonist ansågs den antiemetiska effekten stödja hypotesen att stimulering av dopaminreceptorn utlöser de cytostatikainducerade symtomen. Någon förklaring till varför effekten av metoklopramid blev så mycket bättre genom en dosökning fanns inte. Effekten av behandlingen med högdos metoklopramid mot illamående och kräkningar förbättrades ytterligare när man adderade kortikosteroider. Ungefär samtidigt som Gralla kliniskt introducerade högdos metoklopramid observerade en schweizisk forskare, Fozard, att metoklopramid i höga doser kunde motverka den initiala hypotension som man får efter en injektion av serotonin på försöksdjur. Hypotension orsakas av bradykardi efter stimulering av 5-HT 3 (5-hydroxy-tryptamin)-receptorer på vagala neuron (Bezold- Jarisch-reflexen). Detta fenomen kopplades först långt senare ihop med observationen att höga doser metoklopramid var bättre mot cytostatikainducerat illamående än de låga doser som räcker för att blockera dopaminreceptorer och stimulera tarmmotoriken. Numera är det allmänt accepterat att metoklopramids effekt mot cytostatikainducerat illamående beror på 5-HT 3 -receptorblockad. Läkemedlets låga affinitet till receptorerna gör att höga doser behövs. 13

Serotonin (5-HT) en substans med många ansikten Serotonin är ett signalämne som återfinns på många olika platser i kroppen. Det anses t.ex. påverka regleringen av blodtryck, andning, gastrointestinal motilitet, sömn, beteende och aptit. Merparten av kroppens serotonin finns i enterokromaffina celler i mag-tarmkanalen (ca 90 %), men det finns också i trombocyterna (ca 10 %) och i det centrala nervsystemet (ca 1 %). Eftersom rubbningar i det serotonerga systemet är av betydelse vid många sjukdomstillstånd (depression, panikångest, migrän) har forskningen om serotoninreceptorer tilldragit sig stort intresse inom läkemedelsindustrin. På 1950-talet fann Gaddum och Picarelli att den serotoninreceptor som stimulerar kontraktionen av glatt muskulatur i tarmen (D-receptorn) inte är identisk med den receptor som ökar frisättning av acetylkolin från vagala nerver (M-receptorn). Idag har man med hjälp av radioligand-bindningsteknik identifierat ett stort antal serotoninreceptorer med hittills sju kända huvudgrupper. Den engelske forskaren Paul Andrews fann i början av 1980-talet att iller var ett utmärkt försöksdjur för att studera cytostatikainducerat illamående. Med denna modell kunde man inom läkemedelsindustrin visa antiemetiska effekter av nya substanser som blockerade 5-HT 3 -receptorn. Denna receptortyp motsvarar den gamla klassifikationens M-receptor och är till skillnad från övriga serotoninreceptorer inte kopplad till olika typer av second messengersystem utan reglerar direkt jontransporten över cellmembranet. Hur fungerar 5-HT 3 -receptorantagonisterna? Hypotesen om mekanismen bakom cytostatikainducerat illamående som råder idag går ut på att cytostatika skadar de enterokromaffina cellerna i magtarmkanalens vägg. Detta resulterar i att serotonin läcker ut och stimulerar 5-HT 3 -receptorerna på vagusnervens afferenta grenar, vilket orsakar nervimpulser till kräkcentrum, varifrån efferenta signaler utlöser illamående och kräkningar. Hypotesen stöds av flera observationer, t.ex. har man på iller iakttagit förändrade serotoninhalter i tarmmukosan efter cisplatinbehandling. 14

På människa ser man en ökad utsöndring av serotoninmetaboliten, 5-HIAA, timmarna efter en cisplatinbehandling. Behandling med en serotoninsynteshämmande substans reducerar cisplatininducerat illamående hos cancerpatienter på ett dosberoende sätt. Detta är ingen framkomlig väg eftersom hämningen av serotoninsyntesen medför en rad biverkningar. Många frågetecken återstår emellertid: Varför ser det emetogena mönstret så olika ut efter cisplatin jämfört med t.ex. cyklofosfamid? Vilken roll spelar serotoninfrisättning vid illamående orsakat av lågoch medelemetogena kurer? (Mätningar av 5-HIAA i urin visar där inga stora ökningar.) Varför besväras inte patienter med carcinoidsyndrom av illamående p.g.a. den stora utsvämningen av serotonin? Spelar direkt stimulering av 5-HT 3 -receptorerna i area postrema någon roll? 15

Det är väl känt att kvinnor och yngre patienter besväras mer av cytostatikainducerat illamående än män och äldre personer. Detta är svårt att förklara enbart med serotoninhypotesen och det tyder på att hormonella faktorer kan vara av betydelse. Antiemetikagruppen vid Radiumhemmet har genom att studera kortisolnivåerna i urinen visat att en hög kortisolproduktion minskar det cytostatikautlösta illamåendet samt att patienter med låga kortisolnivåer har mest nytta av tillägg med ett kortisonpreparat till en 5-HT 3 -receptorantagonist. Akut- och fördröjt illamående och kräkningar Effekten av 5-HT 3 -receptorantagonisterna är utmärkt mot det akuta cytostatikainducerade illamåendet, men har sämre effekt mot s.k. fördröjt illamående. Det fördröjda illamåendet startar 16 24 timmar efter kemoterapi och kan pågå i åtskilliga dygn. Gränsen mellan akut och fördröjt illamående är naturligtvis arbiträr men mekanismen bakom fördröjt illamående är en annan än vid akut illamående. Detta förklarar varför den kliniska bilden ser annorlunda ut. Kortikosteroider och metoklopramid har effekt på fördröjt illamående, vilket kan tyda på att störningar i mag-tarmkanalens motilitet är en utlösande faktor. Ett stöd för detta är att en injektion av mättnadshormonet kolecystokinin kan utlösa illamående hos försöksdjur. Betingat illamående Före introduktionen av 5-HT 3 -receptorantagonisterna var uppkomsten av betingat illamående ett svårt problem för många patienter. Detta beror på att patienter som upplever illamående (obetingad respons) utlöst av kemoterapi även utsätts för en mängd andra intryck, t.ex. matlukt. Genom en betingad reflex kopplas dessa betingade stimuli ihop med illamåendet och i ett senare skede kan det räcka med att känna matlukt igen för att utlösa illamående. Sådan betingning är mycket svårbehandlad och kan undvikas genom att behandla det akuta cytostatikainducerade illamåendet så effektivt som möjligt (se kapitel 7). Samtidigt kan patienten utsättas för t.ex. matlukt. Senare då patienten utsätts för samma matlukt igen. 16

Annan typ av illamående Vilken roll spelar stimulering av 5-HT 3 -receptorer för andra typer av illamående? Ondansetron och granisetron är godkända för profylax och behandling av postoperativt illamående. Det är lätt att föreställa sig att skador på enterokromaffina celler i tarmen kan uppstå vid bukingrepp, men postoperativt illamående förekommer i hög frekvens även vid relativt små ingrepp i andra delar av kroppen, t.ex. vid skelningsoperationer hos barn. En förklaring till detta kan vara att anestesimedlen också utlöser illamående. För andra typer av illamående, t.ex. rörelsesjuka och graviditetsillamående, finns idag inga belägg för att det är serotonerga mekanismer som styr. Antiemetika under utveckling Ett önskemål är naturligtvis att antiemetika skall vara effektiva mot illamående och kräkningar oavsett orsak. Läkemedel som påverkar impulsöverföringen mellan inkommande stimuli och utgående illamående- och kräkningsutlösande impulser har bäst förutsättningar att uppnå detta. 5-HT 3 - receptorantagonisterna anses huvudsakligen verka genom att blockera nervimpulser från mag-tarmkanalen till kräkcentrum i förlängda märgen, alltså långt ut i reflexbågen. Det är därför förståeligt att de inte är verksamma mot t.ex. sjösjuka där impulser kommer från innerörat till kräkcentrum. Mot bakgrund av detta ter det sig också naturligt att 5-HT 3 -receptorantagonisterna är mest effektiva på illamående som orsakas av ett serotoninutflöde i tarmväggen, vilket sker i samband med cytostatikabehandling, strålbehandling och mekanisk påverkan såsom vid bukkirurgi. För några år sedan presenterades intressanta djurexperimentella resultat där NK 1 -receptorantagonister kunde blockera kräkningar utlösta inte bara av cytostatika och joniserande strålning utan även av morfin, ipekakuana (kräkrot) och kopparsulfat. Man tror att det breda spektrum av illamående som påverkas sammanhänger med att dessa medel blockerar substans P-utlösta nervimpulser i det centrala nervsystemet. De närmare sammanhangen mellan denna signalsubstans och emesis är inte kända. En klinisk utvärdering av flera NK 1 -receptorantagonister pågår för närvarande. Ett första preparat, aprepitant, godkändes nyligen i Europa (november 2003) på indikationen: akut och fördröjt illamående vid cisplatinbaserad 17

kemoterapi vid cancer. I kliniska prövningar har aprepitant visat en god effekt framför allt vid fördröjt illamående. Referenser: Andrews PLR. The mechanisms of emesis induced by chemotherapy and radiotherapy. M Tonato (ed). Antiemetics in supportive care of cancer patients. Monographs/European School of Oncology, p. 3 24. Springer-Verlag, Berlin 1996. Borison HL, Wang SC. Functional localisation of the central coordinating mechanisms for emesis in cat. Journal of Neurophysiology 12, 304-313, 1949. Dicato MA. Mechanisms and management of nausea and emesis. Oncology 1, p.1 3, 1996. Gralla RJ. The evolution of antiemetic treatment. In Dicato M (ed). Medical management of cancer treatment induced emesis 1 st ed, p. 1 7. Martin Dunitz Ltd, London 1998. Navari RM, et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist, New England Journal of Medicine, Vol 340, Jan;21:190-195, 1999. 18

3. Aspekter på livskvalitet Göran Carlsson Cytostatika har inte bara en antitumoral effekt utan skadar även normala celler vilket begränsar användningen. Målsättningen med cytostatikaterapi är ibland att uppnå bot, s.k. kurativ behandling men kan också användas för att förebygga återfall, s.k. adjuvant behandling eller i palliativt syfte. De biverkningar som patienterna enligt olika studier upplever som mest besvärande i samband med cytostatikaterapi är illamående, kräkningar och håravfall. Patienternas upplevelse av biverkningar vid cytostatikabehandling: 1983 * 1996 ** 1997 *** Symtom Symtom Symtom 1. Kräkning 1. Illamående 1. Illamående 2. Illamående 2. Trötthet 2. Håravfall 3. Håravfall 3. Håravfall 3. Kräkning 4. Komma till behandlingen 4. Oro för familjen 4. Konstant trötthet 5. Behandlingens längd 5. Kräkning 5. Att behöva få en injektion * Coates AS, Abraham S, Kaye SB et al. On the receiving end-patient perception of the side effects of chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol, 19:203-208,1983. ** Griffin AM, Butow PN, Coates AS et al. On the receiving end V: Patient perception of the side effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol, 7:189-195, 1996. *** De Boer-Dennert M, De Wit R, Schmidt PIM et al: Patient perceptions of the side effects of chemotherapy the influence of 5HT 3 antagonists. Br J Cancer 76(8):1055-1061, 1997. Det är väl känt att två patienter som erhåller identiska cytostatikakurer och samma antiemetikaregimer kan skilja sig avsevärt åt beträffande risken att drabbas av illamående och kräkningar (se kapitel 5). Antiemetika-forskningen har kunnat identifiera ett antal individuella riskfaktorer. Det är alltid lättare att förebygga illamående och kräkningar än att behandla symtom som redan uppstått. Det är därför viktigt att kartlägga och ta hänsyn till patientens individuella riskfaktorer innan kemoterapin startar (se kapitel 5 och Appendix II). 19

Cytostatika Cytostatika är den viktigaste riskfaktorn som inte är direkt relaterad till den enskilda individen. Olika cytostatika och cytostatikakombinationer har olika emetogen potential, d.v.s. benägenhet att ge upphov till illamående och kräkningar. En nivåindelning av cytostatikapreparatens emetogena potential utformades av Hesketh et al 1997. Därefter har flera olika modeller för indelning av emetogen potential beskrivits. I tabellen på s. 21 finns en förenklad version där cytostatika indelas i tre grupper och klassificeras som lågemetogena, medelemetogena eller högemetogena. De flesta som är förtrogna med cytostatikabehandling vet vilka preparat som ger de värsta biverkningarna. Vid kombinationsbehandling blir den emetogena potentialen i princip en grad högre än det mest emetogena preparatet i kombinationen. Olika cytostatika ger också upphov till olika emetogena mönster där t.ex. cisplatin ger snabbt insatta och kraftiga akuta besvär inom de första 24 timmarna, med en topp efter ca 6 8 timmar. Det akuta illamåendet följs av ett fördröjt illamående som i regel klingar av inom 5 6 dagar. Det emetogena mönster som uppstår vid behandling med t.ex. cyklofosfamid och doxorubicin ser annorlunda ut. Här kommer den akuta fasen senare, efter ca 10 12 timmar, och är inte lika kraftig som vid cisplatin men kan hänga kvar under lika lång tid. Oavsett typ av cytostatikabehandling är det viktigt att förebygga emesis. De patienter som vid sin första behandling upplever illamående och kräkningar löper en större risk (upp till 30 %) att drabbas vid efterföljande cytostatikabehandlingar. Olika cytostatika kan ge upphov till olika emetogena mönster. Den schematiska bilden beskriver det emetogena mönstret efter cisplatin och cyklofosfamid. 20

Nivåindelning av olika cytostatikapreparats emetogena potential: Nivå Preparat Högemetogen Cisplatin (> 90 %)* Cyklofosfamid > 1000 mg/m 2 Dakarbazin Karmustin > 250 mg/m 2 Mekloretamin Mustin Streptozocin Medelemetogen Cyklofosfamid < 1000 mg/m 2 (30 90 %)* Cytarabin > 1g/m 2 Docetaxel Doxorubicin > 75 mg/m 2 Epirubicin Idarubicin Ifosfamid Irinotekan Karboplatin Karmustin < 250 mg/m 2 Melfalan Metotrexat > 1000 mg/m 2 Mitomycin Oxaliplatin Lågemetogen Alemtuzumab (<30 %)* Bleomycin Etoposid Fludarabin 5-Fluorouracil Gemcitabin Metotrexat < 1000 mg/m 2 Mitoxantron Paklitaxel Pegylerat doxorubicin Rituximab Tiotepa Trastuzumab Vinblastin Vinkristin Vinorelbin * Procentsiffrorna anger den procentuella risken att utveckla illamående och kräkningar utan antiemetikaprofylax/ behandling. 21

Emetogen potential hos perorala cytostatikapreparat: Nivå Högemetogen (> 90 %)* Preparat Prokarbazin Medelemetogen Busulfan (30 90 %)* Cyklofosfamid Etoposid Idarubicin Imatinib Merkaptopurin Temozolamid Vinorelbin Lågemetogen Capecitabin (<30 %)* Fludarabin Hydroxikarbamid Klorambucil Melfalan Metotrexat Tegafur Tioguanin * Procentsiffrorna anger den procentuella risken att utveckla illamående och kräkningar utan antiemetikaprofylax/ behandling. Vid det senaste konsensusmötet i Perugia i mars 2004 beslutades att perorala cytostatika skulle ha en separat gradering för emetogen potential. Den perorala kemoterapin anses generellt sett vara mera emetogen än den intravenösa. Vid peroral cytostatikabehandling är det dessutom svårare att skilja på akut och fördröjt illamående. Patienter som får en kurativt syftande cytostatikaterapi har troligen lättare att acceptera biverkningar eftersom det finns en vetskap om att behandlingen kan leda till bot. De patienter som får cytostatikaterapi i palliativt syfte har däremot ofta symtom relaterade till cancersjukdomen. Till dessa adderas då ytterligare biverkningar av cytostatikabehandlingen. Risken för biverkningar måste alltid sättas i relation till eventuella vinster, som t.ex. att behandlingen kan minska symtomen från tumörsjukdomen och eventuellt ge förlängd överlevnad. 22

Även om det inte går att helt undvika en negativ inverkan på livskvaliteten vid cytostatikabehandling måste den begränsas så mycket som möjligt. Illamående och kräkningar påverkar många faktorer, t.ex: Sociala aktiviteter Nutrition och vikt Vätske- och elektrolytbalans Övriga biverkningar Utveckling av cytostatikabehandling Sociala aktiviteter Illamående och kräkningar ger ofta upphov till en olustkänsla. Om besvären kvarstår under lång tid kan de inskränka på fysiska och sociala aktiviteter. Vid svåra och långdragna förlopp kan detta leda till en känsla av apati. Nutrition och vikt Illamående är ofta värre än kräkningar utan mellanliggande illamående. Olust att äta och dricka leder till ett minskat kaloriintag som så småningom leder till att kroppen måste använda sina energidepåer. I första hand utnyttjas fettvävnaden som energikälla och därefter muskulaturen, vilket leder till viktreduktion med minskad förmåga till fysiska och sociala aktiviteter som följd. Viktnedgång är i hög grad relaterad till minskat psykiskt välbefinnande och ökad sjukdomskänsla. Vätske- och elektrolytbalans Förutom ett minskat kaloriintag påverkar illamående och kräkningar förmågan att dricka tillräckligt med vätska. Kräkningarna leder också till en vätskeförlust som vid långdragna besvär kan medföra rubbningar i elektrolytbalansen, vilket i sin tur kan framkalla mera illamående och kräkningar. 23

Utveckling av cytostatikabehandling Cytostatika och cytostatikakombinationer har en varierande dosbegränsade toxicitet. I experimentella system har man visat ett uttalat dos-responsförhållande som hittills inte kunnat styrkas kliniskt. Genom effektivare läkemedel för att förebygga biverkningar, t.ex. 5-HT 3 -receptorantagonister, har utvecklingen inriktats mot en mer dosintensiv cytostatikaterapi. Det finns idag indikationer på att detta skulle kunna förbättra behandlingsresultaten. Cytostatikabehandlingar ges allt oftare polikliniskt. En förutsättning är att terapin är enkel att administrera och inte har biverkningar som kräver sjukhusvård t.ex. uttalat illamående och kräkningar som fordrar vätsketillförsel. Genom nya effektiva läkemedel som behandlar dessa biverkningar har den totala behandlingskostnaden ökat. Kostnadsökningarna måste sättas i relation till den ökade möjligheten för såväl poliklinisk behandling som decentralisering av viss cytostatikabehandling. Patienterna påverkar utvecklingen av nya cytostatikaterapier. Om rädslan för biverkningar inte kan hållas på en rimlig nivå kommer ett stort antal patienter att avstå från eller i förtid avbryta sin cytostatikabehandling. Att behandla eller helst förebygga emesis påverkar således möjligheten att finna nya och effektivare cytostatika. Det förekommer ofta en övertro på att morgondagens läkemedel bättre ska lösa dagens problem, vilket inte sällan beror på en bristande kunskap om läkemedlens verkningsmekanismer. Utvecklingen av nya och bättre läkemedel är av stor betydelse, men det är också viktigt att öka kunskapen om hur befintliga läkemedel kan användas på ett bättre sätt. I litteraturen som beskriver antiemetikabehandling fokuserar man ofta på ett enskilt cytostatikum. Dessutom talar man många gånger enbart om den antiemetiska effekten efter första kuren. Den kliniska vardagen innebär upprepade cytostatikakurer med samma preparat eller upprepade kurer med kombinationer av olika cytostatika. Vidare innebär en del kurer att cytostatika ges under flera dagar i följd. Den vetenskapliga dokumentationen gällande antiemetikabehandling i dessa situationer är begränsad och det råder därför 24

brist på handfasta råd. Detta ökar risken för utvecklandet av ett betingat illamående (se kapitel 2 & 10 i avsnitt om bröstcancer), varför kan man inte nog kan betona vikten av en noggrann uppföljning och utvärdering. På så sätt optimerar man ständigt behandlingen för den enskilde patienten (se kapitel 6). Referenser: Coates AS, Abraham S, Kaye SB, et al. On the receiving end-patient perception of the side effects of chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol, 19:203-208, 1983. Griffin AM, Butow PN, Coates AS, et al. On the receiving end V: Patient perception of the side effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol, 7:189-195, 1996. Hursti TJ. Individual factors modifying chemotherapy related nausea and vomiting. Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1994. Andrews PLR, Sanger GJ. (eds) Emesis in anti-cancer therapy. Mechanisms and treatment. 1 st ed. Chapman & Hall, London 1993. Hawthorn J. Antiemetika. In Hawthorn J (ed.), Larsson S (sakgranskare). Illamående och kräkningar, p. 88-108. Studentlitteratur, Lund 1998. Börjeson S. Nausea and emesis in cancer chemotherapy: Aspects of occurrence, assessment and treatment. Avhandling. Karolinska institutet, Stockholm 1998. Dicato MA. (ed.) Medical Management of cancer treatment induced emesis 1 st ed. Martin Dunitz Ltd, London 1998. 25

4. Läkemedel Curt Peterson och Sussanne Börjeson Många substanser som stimulerar dopaminreceptorn, t.ex. apomorfin, leder till kraftigt illamående och kräkningar. Det ansågs länge att en blockad av dopaminreceptorer var den bästa behandlingen även mot cytostatikainducerat illamående. Dopaminreceptorer spelar säkert en roll i den komplicerade orsakskedjan. Däremot verkar cytostatikainducerad serotoninfrisättning med efterföljande stimulering av 5-HT 3 -receptorer ha en mycket större betydelse, vilket är bäst studerat vid cisplatinbehandling. Nedan följer en översiktlig presentation av olika antiemetika som används mot cytostatikainducerat illamående och kräkningar. Under varje läkemedelsgrupp nämns några exempel. För dosrekommendationer hänvisas till kapitel 10. Antihistaminer: meklozin (Postafen ) tietylperazin (Torecan ) Dessa läkemedel är inte förstahandsmedel mot cytostatikainducerat illamående och kräkningar utan används huvudsakligen som profylax mot rörelsesjuka. Antihistaminerna kan fungera som ett komplement till andra antiemetika när patienten har uttalade besvär trots behandlingen. Cyklizin (Marziné ) användes tidigare mycket som profylax mot morfininducerat illamående, men det har nyligen avregistrerats p.g.a. liten användning. Här kan istället meklozin (Postafen ) 25 mg 1 x 2 prövas (se kapitel 8). Sedan en tid finns även licensläkemedlet Valoid som är en synonym till Marziné att tillgå på apoteket men kräver en licensansökan. Biverkningar: Vanligast är trötthet (oftast inte så uttalad som vid bensodiazepiner eller neuroleptika). Bensodiazepiner: diazepam (Stesolid ) lorazepam (Temesta ) Dessa läkemedel utvecklades p.g.a. den ångestdämpande effekten, vilken beror på en potentiering av GABA-transmissionen i CNS. GABA hämmar transmissionen av viktiga signalsubstanser såsom serotonin, noradrenalin 26

och dopamin i hjärnan. Bensodiazepiner har ingen egentlig antiemetiskeffekt men används däremot ofta som ett komplement till andra antiemetika, främst för att minska oro och ångest. Dessutom utnyttjas bensodiazepinernas amnesiframkallande effekt för de patienter som har svåra problem med illamående och kräkningar, framför allt för de patienter som utvecklat ett betingat illamående. De har också använts för att förebygga extrapyramidala biverkningar t.ex. vid högdos metoklopramid, men biperiden (Akineton ) får anses vara ett bättre val på denna indikation. Biverkningar: Trötthet och amnesi, varför de i första hand används som komplement till andra antiemetika. Benzamider: metoklopramid (Primperan ) Metoklopramid är det mest kända läkemedlet i den äldre gruppen av antiemetika och är ett bra exempel på hur ett gammalt läkemedel som används på ett nytt sätt kan leda till stora terapeutiska framsteg. I låga doser har metoklopramid under lång tid använts för att stimulera tarmmotoriken. I betydligt högre doser (5 7 mg/kg kroppsvikt per dygn) var metoklopramid det första läkemedlet som visade god effekt på cisplatininducerat illamående. Denna effekt beror på en blockad av 5-HT 3 -receptorer. Det är fortfarande indicerat att använda lägre doser metoklopramid (10 20 mg x 2 3) som tillägg till andra antiemetika och mot fördröjt illamående (se kapitel 10). Vid dessa dosnivåer anses den antiemetiska effekten bero på en blockad av dopaminreceptorn. Biverkningar: Den allvarligaste biverkningen är extrapyramidala symtom till följd av dopaminreceptorblockad (rastlöshet, myrkrypningar, muskelkramper, ångest), där yngre patienter löper en större risk än äldre att drabbas. När metoklopramid används i doser om flera mg/kg ska extrapyramidala biverkningar förebyggas genom att centralt verkande antikolinergika, t.ex. biperiden (Akineton ) ges. Patienterna bör alltid informeras om dessa biverkningar och att de skall kontakta personalen direkt om symtomen uppkommer. Biperiden påverkar inte den antiemetiska effekten. Andra vanliga biverkningar är trötthet och diarré. 27

Butyrofenoner: haloperidol (Haldol ) Dessa läkemedel är till sitt verkningssätt mycket lika fentiaziner. Mot cytostatika- och strålningsinducerat illamående används de inte så ofta längre. De kan däremot vara ett värdefullt komplement för patienter i livets slutskede med morfininducerat eller diffust illamående eller för patienter med uttalade symtom. Biverkningar: Extrapyramidala symtom kan uppträda, speciellt om butyrofenoner kombineras med andra dopaminreceptorantagonister. Trötthet är en annan vanlig biverkan. Fentiaziner: dixyrazin (Esucos ) proklorperazin (Stemetil ) Fentiaziner är dopaminreceptor-antagonister och det första läkemedlet som utvecklades var klorpromazin (Hibernal ) vilket revolutionerade behandlingen av schizofreni i början av 1950-talet. I Sverige är det främst dixyrazin (Esucos ) som används mot cytostatikainducerat illamående och kräkningar. Dessa läkemedel bör inte användas som singeldrog vid de mer emetogena kurerna men kan ha en god tilläggseffekt för patienter med svåra symtom. Biverkningar: Den allvarligaste biverkningen är extrapyramidala symtom, som oftast är av lindrigare art än vid behandling med högdos metoklopramid. Om patienten behandlas med flera läkemedel som blockerar dopaminreceptorer bör man vara extra vaksam och upplysa patienten om vilka symtom som kan uppstå. Andra vanliga biverkningar är trötthet och muntorrhet. Kortikosteroider: betametason (Betapred ) dexametason (Decadron ) Verkningsmekanismen för kortikosteroidernas antiemetiska effekt är inte klarlagd. Hämmad prostaglandinsyntes och minskat hjärnödem är hypoteser som har framförts. De har väldokumenterad effekt och används framför allt i kombination med högdos metoklopramid och 5-HT 3 -receptorantagonister vid högemetogen cytostatikabehandling. De har effekt på såväl akut och fördröjt illamående vid cytostatikabehandling som på diffust illamående vid avancerad cancersjukdom. Om långverkande kortisonpreparat som dexametason eller betametason används kan de ges en gång per dygn. 28

Det råder stora oklarheter om vilken dosering och vilken behandlingstid som är optimal. Det finns även rapporter om att behandling med enstaka höga doser kortikosteroider, t.ex. 20 mg dexametason, som minskar det akuta illamåendet, följs av en bumerangeffekt i form av ökat fördröjt illamående. Genom en nedtrappning av kortisonet före utsättandet kan denna risk troligtvis reduceras. Biverkningar: Vid höga doser som ges snabbt intravenöst finns beskrivet att patienter upplever en brännande svidande känsla i underlivet. Symtomet är snabbt övergående och uppträder inte om injektionen ges långsamt. Patienter med diabetes, speciellt insulinkrävande, bör följas extra noga p.g.a. risken för hyperglykemi. En del patienter rapporterar flush i ansiktet första dygnet efter behandling. Påverkan på stämningsläget, oftast eufori, och svårigheter att sova är inte heller ovanligt. Serotonin (5-HT 3 )-receptorantagonister: granisetron (Kytril ) ondansetron (Zofran ) tropisetron (Navoban ) Detta är den första grupp av läkemedel som utvecklades som antiemetika. Förutom de ovan nämnda läkemedlen finns också dolasetron (Anzemet) som registrerades i Sverige 1997 men aldrig har introducerats på marknaden. För de högemetogena och i många fall även de medelmetogena cytostatikakurerna är dessa läkemedel förstahandsval vid behandlingen av akut illamående. En fördel gentemot de flesta andra antiemetika är att de inte ger trötthet, vilket är av stort värde vid poliklinisk cytostatikabehandling. Det råder osäkerhet om hur länge behandlingen bör pågå eftersom effekten på fördröjt illamående och kräkningar är tveksam. Vid de högemetogena behandlingarna bör 5-HT 3 -receptorantagonisterna alltid kombineras med kortikosteroider för att ge bästa effekt. Det finns inga studier som påvisar några tydliga skillnader mellan de olika -setronerna. De verkar inte ha någon generell antiemetisk effekt, t.ex. vid rörelsesjuka, men har effekt vid illamående utlöst av helkroppsbestrålning, strålbehandling mot buken och vid postoperativt illamående speciellt efter bukkirurgi. Flera stora randomiserade studier har visat att dessa läkemedel har lika stor effekt då de ges en gång per dygn som när dygnsdosen delas upp på flera administreringstillfällen. I Sverige är det rutin att ge 5-HT 3 -receptorantagonister intravenöst på behandlingsdagen medan man i USA oftast ger en peroral behandling redan från början. Effektmässigt torde det inte spela någon roll om bioekvivalenta doser jämförs. 29

Biverkningar: Huvudvärk och förstoppning är de vanligaste biverkningarna. Huvudvärken kan oftast behandlas effektivt med t.ex. paracetamol (Alvedon, Panodil ). Förstoppningen kan upplevas som besvärande för vissa patientgrupper, t.ex. nyligen bukopererade. Det kan därför vara bra att ge kostråd och ordinera laxantia att ta vid behov. Förslagsvis ges casantranol (Emulax ) 1 2 tabletter x 1 2 och natriumpikosulfat (Laxoberal ) 10 15 droppar x 1. Bulkmedel bör undvikas eftersom patienter som mår illa oftast inte kan dricka den mängd vätska som erfordras för att få avsedd effekt. NK 1 -receptorantagonister: Det första läkemedlet aprepitant (Emend ) registrerades i Europa 2003 men fortfarande finns endast ett fåtal randomiserade studier publicerade. Den godkända indikationen är: profylax mot akut och fördröjt illamående vid högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi vid cancer. Aprepitant skall ges som en del av en kombinationsterapi inkluderande en kortikosteroid och en 5-HT 3 -receptorantagonist. I kliniska prövningar har NK 1 -receptorantagonisterna framför allt visat en god effekt vid fördröjt illamående. I djurförsök har man också kunnat visa effekt på andra illamåendeutlösande stimuli. Vid konsensusmötet (MASCC) i Perugia i mars 2004 beslutades att aprepitant skall rekommenderas som standardbehandling mot såväl akut som fördröjt illamående vid cisplatinbaserad högemetogen cytostatikabehandling. Interaktioner Antiemetikaprofylax mot cytostatikainducerat illamående består ofta av 3 4 olika läkemedel som ges i nära anslutning till cytostatikabehandlingen. Därför finns det potentiella risker för läkemedelsinteraktioner. Patienterna behandlas dessutom ofta med andra läkemedel som kan interagera t.ex. blodtryckssänkande eller smärtstillande läkemedel. Den i särklass vanligaste mekanismen för kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner är relaterad till metabolismen. Vissa läkemedel och även födoämnen kan hämma andra läkemedels metabolism vilket leder till en ökad biverkningsrisk men även en ökad metabolism genom enzyminduktion kan förekomma. Alla 5-HT 3 -receptorantagonister metaboliseras primärt genom hydroxylering där olika cytokrom P450-enzymer är inblandade. För ondansetron är flera av enzymerna i denna stora familj involverade medan 30