Enkel dosering fördelen med tiotropium

1 (7) Läkemedel: tiotropium (Spiriva) Företag: Boehringer Ingelheim AB Godkänt för försäljning: 020530 Publicerat på Janus webb: 030627 Utlåtande från expertgruppen för luftvägs- och allergisjukdomar Tiotropium kan vara ett alternativ till ipratropium till patienter med KOL då den stora fördelen är dosering en gång per dag. De antikolinerga biverkningarna förefaller dock mer uttalade med tiotropium. Reviderat 2004-12-10 Enkel dosering fördelen med tiotropium Sammanfattning Tiotropium (Spiriva) är en bronkdilaterare som har registrerats för underhållsbehandling vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom. Det är ett inhalationspreparat som administreras med hjälp av en för detta läkemedel unik pulverinhalator, Handihaler. I publicerade studier har tiotropium uppvisat något bättre effekt på FEV 1, sjukdomsspecifik hälsorelaterad livskvalitet mätt med SGRQ, samt antalet exacerbationer jämfört med ipratropium och salmeterol. De effekter som visats för tiotropium är dock små, i likhet med andra läkemedels inverkan på KOL. Säkerhetsmässigt har framför allt antikolinerga biverkningar redovisats. Dessa är något högre för tiotropium än för ipratropium, vilket kan tala för att den för ipratropium rekommenderade dosen inte är ekvipotent med den dos som rekommenderats för tiotropium. I samtliga jämförande studier, utom den där salmeterol ingick, har den patientgrupp som erhållit tiotropium varit markant större än placebo/ipratropiumgruppen. Detta ger studierna större power för att visa skillnader gentemot baseline i tiotropiumgruppen än i den andra gruppen. Den tidpunkt som valts för spirometrierna vid dalvärde har också valts så att ipratropium får en viss nackdel. Ett annat observandum är, att de studier som publicerats är utförda på patienter med måttlig till svår KOL (FEV 1.0 cirka 40 % av förväntat). Publicerade studier gällande effekter på mild till måttlig KOL, som huvuddelen av primärvårdens KOL-patienter förväntas ha, saknas helt. Om patienten skall behandlas med ett antikolinergikum, så kan möjligheten till dosering en gång om dagen, istället för fyra gånger dagligen som med ipratropium, vara en fördel. För närvarande är ett års behandling med Spiriva ungefär dubbelt så dyr som ett års behandling med Atrovent. Bakgrund Tiotropium (Spiriva) är ett nytt antikolinergt läkemedel i inhalationsberedning, som registrerades som bronkdilaterare för underhållsbehandling vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL genom ömsesidigt godkännande den 3 maj 2002. Spiriva doseras en gång

2 (7) dagligen (18µg/dos), och tillhandahålls med en särskild pulverinhalator, Handihaler, som endast används till detta läkemedel. Läkemedlet avses att användas istället för ipratropium, Atrovent, som doseras 40µgx4. Behandlingen är endast symtomatisk. De enda behandlingsalternativen som visats påverka prognosen vid KOL utgörs av rökstopp samt, vid kronisk hypoxi, långtidsbehandling med syrgas. Farmakologiska data Tiotropium har en kvartär ammoniumstruktur deriverad från ipratropium [1]. Som sådan absorberas den dåligt, vilket medför att man förväntar sig en gynnsam biverkningsprofil. Tiotropium är en långverkande muskarin M 1 -, M 2 - och M 3 -receptor antagonist, som dissocierar långsammast från M 1 -, och M 3 -receptorer. M 3 -receptorer finns i glatt muskulatur i humana bronker, och aktivering av dem medför sammandragning. Den dos som undersökts är 18 µg inhalerat en gång dagligen, vilket har gett plasmakoncentrationer på 4-16 ng/l (dal respektive topp). Maximala plasmakoncentrationer fås inom fem minuter efter administrering, och dalvärden efter någon timme. Eliminationen är t ½ 5-6 dagar. Cirka sju procent av dosen utsöndras oförändrad i urinen [2]. Data talar för att tiotropium avsöndras aktivt i njurarna. In vitro-studier antyder att mindre än 20 procent av dosen vid intravenös tillförsel metaboliseras genom cytokrom P450-beroende oxidation. Maximal förbättring av FEV 1 nås cirka fyra timmar efter en singeldos med 20 µg tiotropium bromid. Skillnader gentemot placebo sågs i upp till 32 timmar [3]. Ipratropium ger vanligen maximal effekt efter 1-2 timmar och effekten har en duration på ungefär fyra timmar vid en normal (låg) dos om 40 µg. Vid daglig behandling med tiotropiumbromid 18 µg x 1 till KOL-patienter har steady state med avseende på effekten på FEV 1 uppnåtts inom 48 timmar, medan fortsatt förbättring av FVC setts åtminstone under den första behandlingsveckan [4]. Klinisk prövning Efter inledande dose finding -studier [3, 5, 6] har tiotropium undersökts i randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar. Noteras bör att effekterna här, liksom i studierna, anges som medel ± SEM. Detta minskar spridningens numeriska värde betydande i studier med stort patientantal (division med roten ur antalet patienter i gruppen, i dessa fall således en faktor 14-23). Två studier har undersökt tiotropium 18 µgx1 jämfört med placebo. I den första av dessa [7] deltog 470 patienter, med FEV 1 på 1,02 L (mellan 38,6 och 46,2 % av referensvärdet). Av dessa randomiserades 279 patienter till tiotropium och 191 till placebo. Studien pågick i 13 veckor. Förändringen i FEV 1 -dalvärdet i tiotropiumgruppen efter 92 dagar var 0,11 ± 0,01 L jämfört med placebogruppens 0,04 ± 0,01 L (p<0,001) och förändringarna i toppvärdet 0,26 ± 0,01 L

3 (7) jämfört med 0,04 ± 0,02 L (p<0,001). Man noterade också förbättring av FVC-medelvärdet med 0,42 ± 0,03 L i tiotropiumgruppen jämfört med 0,02 ± 0,03 L i placebogruppen (p<0,001). Tiotropiumgruppen hade i genomsnitt 10-20 L/min högre PEF på morgonen än placebogruppen, vilket dock endast visades vara signifikant vid 10 veckor (p<0,05). Poolade amerikanska I två poolade ettåriga amerikanska multicenterstudier med identisk uppläggning, [8] konstaterades en ökning av dal-fev 1 mellan 0,11 ± 0,01 L och 0,13 ± 0,01 L vid olika tidpunkter, vilket var 0,12 ± 0,01 till 0,15 ± 0,02 L bättre än för placebogruppen (p<0,01). FVC-svaret angavs vara parallellt med FEV 1 -svaret. PEF mätt på morgonen var högre i tiotropiumgruppen än i placeboguppen under året (skillnad mellan 11 ± 4 och 25 ± 6 L x min 1, p<0.05). Patienterna i tiotropiumgruppen uppvisade större förbättringar i hälsorelaterad livskvalitet (mätt med St George s Respiratory Questionnair, SGRQ) än patienterna i placebogruppen (p<0,05). Dessutom anges att en statistiskt signifikant större andel av patienterna i tiotropiumgruppen uppnådde förbättring av hälsorelaterad livskvalitet motsvarande minst fyra enheter (minsta kliniskt signifikanta förändring; 49 % jämfört med 30 % i placebogruppen, vilket ger NNT = 5, p- värdet angavs ej). Andnöd och wheezing förbättrades också signifikant, vilket däremot inte hosta och täthet i bröstet gjorde. Dyspné mätt med TDI (Transition Dyspnea Index) focal score förbättrades kliniskt signifikant ( 1.0) hos 42-47 procent i tiotropiumgruppen jämfört med 29-34 procent i placebogruppen (p<0,01). I tiotropiumgruppen noterades även minskningar av antalet exacerbationer (0,76 vs 0,95 fall x patientår -1, p=0,045, NNT=5) och av antalet sjukhusinläggningar orsakade av exacerbationer (0,086 vs 0,161 fall x patient-år -1, p=0,019, NNT=13) jämfört med i placebogruppen. Europeiska multicenterstudier Resultat från två europeiska multicenterstudier där tiotropium jämförts med ipratropium finns också publicerade. I den första studien på 15 veckor [9] fick 191 patienter tiotropium 18 µg x 1 och 97 patienter ipratropium 40 µg x 4. Patienterna hade FEV 1 på 42 respektive 40 procent av referensvärdet. Här noterades en förbättring av dalvärdet för FEV 1 23-24 timmar efter tiotropium på 0,16 ± 0,02 L för tiotropiumgruppen jämfört med 0,03 ± 0,02 L för ipratropiumgruppen 8-9 timmar efter senaste ipratropiumintag, p=0,0001. Det förelåg ingen signifikant förbättring av FVCmedelvärdet efter 92 dagar (0,61 ± 0,04 L vs 0,50 ± 0,05 L, p=0,08). Tiotropiumgruppen angavs ha bättre morgon-pef under de tio första veckorna (p<0,05). Samma patienter fortsatte in i en ettårig randomiserad, dubbelblind klinisk prövning, och resultaten av den prövningen publicerades tillsammans med resultaten från en annan multicenterstudie upplagd på samma sätt [10]. Totalt ingick 535 patienter med FEV 1 kring 1,25 L (39-41 % av förväntat), varav 356 patienter behandlades med tiotropium och 179 med ipratropium. Dalvärdet för FEV 1 hade förbättrats med 0,12 L för tiotropiumgruppen, och försämrats med 0,03 L för ipratropiumgruppen, p<0,001. Dal-FVC var 0,32 L bättre än baseline i tiotropiumgruppen

4 (7) och 0,11 L bättre än baseline i ipratropiumgruppen efter ett år (p<0,01). Morgon-PEF var 10-18 L x min -1 bättre i tiotropiumgruppen (p<0,01). Dessutom sågs en signifikant förbättring av SGRQ-poängen hos 52 procent i tiotropiumgruppen jämfört med 35 procent i ipratropiumgruppen, NNT=6. Vad beträffar förbättring i dyspné mätt med TDI focal score, förbättrades 31 procent av patienterna i tiotropiumgruppen 1,0 enheter jämfört med 18 procent i ipratropiumgruppen (p= 0,004, NNT = 8). I tiotropiumgruppen noterades också minskat antal exacerbationer jämfört med i ipratropiumgruppen (0,73 vs 0,96 fall x patient-år -1, p=0,006, NNT=4), medan antalet sjukhusinläggningar på grund av exacerbationer inte minskade signifikant (0,10 vs 0,16 fall x patient-år -1, p=0,08). Bättre bronkvidgning Slutligen föreligger en sexmånaders studie (11), där patienter med FEV 1 på 1,08 L (ca 40 % av förväntat) behandlats med tiotropium 18 µg x 1 (n=209), salmeterol 50 µg x 2 (n=213) eller placebo (n=201). Studien visade, att tiotropium gav en något bättre bronkvidgning (dal- FEV 1 0,052 ± 0,02 L högre än för salmeterol, p<0,01; dal-fvc 0,112 ± 0,038 L större än för salmeterol, p<0,01). Morgon-PEF förbättrades i genomsnitt 27,3 L x min -1 för tiotropiumgruppen och 21,4 L x min -1 för salmeterolgruppen. En större andel patienter fick också signifikant förbättrad livskvalitet enligt SGRQ (51 respektive 40 %, p<0,05, NNT = 9) med tiotropium jämfört med salmeterol. En förbättring i dyspné (TDI focal score) på 0,78 enheter (p<0,05) visades gentemot salmeterolgruppen. Det var emellertid ingen statistiskt signifikant skillnad mellan andelen patienter som uppnådde minst en enhets förbättring i TDI den minsta kliniskt signifikanta skillnaden. Tabell 1 sammanfattar de tre längre studierna. Tabell 1 Tiotropium- randomiserade jämförande studier Behandling i kontrollgrupp (referens) Tiotropium, n Kontroll, n Dal-FEV 1 ökning vs kontroll, L Morgon PEF förbättring vs kontroll, L x min -1 Kliniskt signifikant SGRQförbättring, NNT Kliniskt signifikant dyspné förbättring m. TDI focal score Placebo [8] 550 371 0,12-0,15** 11-25* 5 42-47 % vs 29-34 %** Ipratropium [10] Salmeterol [11] 356 179 0,15*** 10-18** 6 31% vs 18%** 209 213 0,052** 27,3 vs 21,4 9 42% vs 35% ns Antal exacerbationer Fall x pat-år -1 0,76 vs 0,95* 0,73 vs 0,96** Ej studerat *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ns=ingen statistiskt signifikant skillnad

5 (7) Observandum Ett observandum är, att de studier som publicerats är utförda på patienter med måttlig till svår KOL (FEV 1.0 cirka 40 % av förväntat). Publicerade studier gällande effekter på mild till måttlig KOL, som huvuddelen av primärvårdens KOL-patienter förväntas ha, saknas helt. I samtliga jämförande studier, utom den där salmeterol ingick [11], har den patientgrupp som erhållit tiotropium varit markant större än placebo/ipratropiumgruppen. Detta ger studierna större power för att visa skillnader gentemot baseline i tiotropiumgruppen än i den andra gruppen. I studierna har standarddosering av ipratropium använts. I beskrivningen av tillvägagångssättet för jämförelserna med ipratropium står, att kvällsdosen inhalerades vid läggdags, och att spirometrierna alltid inleddes mellan kl. 08.00 och 09.00. Det anges att åtta till nio timmar förflutit efter senaste ipratropiumdosen vid just detta doseringstillfälle, och när punkten som uppmäts sex timmar efter ipratropiuminhalation i graferna jämförs med punkten som uppmäts för tiotropium närmast före nästa inhalation ses ingen större skillnad. Den tidpunkt som valts för spirometri ger således ipratropium en viss nackdel vid jämförelser. Cochrane Library håller på med en analys av effekten av tiotropium på stabil KOL. Ekonomi/kostnadseffektivitet Institut for Rationel Farmakoterapi i Danmark har beräknat att det kan vara kostnadseffektivt att välja Spiriva framför Atrovent (se tabell 2). I Danmark var Spiriva i juni 2002 1,7 gånger dyrare än Atrovent kapslar. Beträffande valet mellan Spiriva och Serevent anges att det går på ett ut. Tabell 2. Årskostnad för behandling I Sverige blir årskostnaden för behandling enligt följande (priser från tryckta Fass 2002): Atrovent (40 µg x 4) i Inhalator Ingelheim (rymmer en kapsel) 100 doser 207,50 kr Refill 1360 doser à 1,76 kr 2393,60 kr 2601,10 kr Atrovent (40 µg x 4) i Inhalator M (rymmer sex kapslar) 100 doser 238,00 kr Refill 1360 doser à 1,76 kr 2393,60 kr 2631,60 kr Spiriva (18 µg x 1) i Handihaler 30 doser 472,50 kr Refill 335 doser à 15,07 kr 5047,30 kr 5519,80 kr Biverkningar Antikolinerga biverkningar är beskrivna. Muntorrhet rapporterades hos 16 procent i tiotropiumgruppen, jämfört med 2,7 procent i placebogruppen (p<0,05) [8] och ledde till att < 1 procent av patienterna avbröt behandlingen. I jämförelse med ipratropiumgruppens 6,1

6 (7) procent rapporterade 12,1 procent av tiotropiumgruppen muntorrhet (p=0,03) och ingen patient angavs ha avbrutit tiotropiumbehandlingen av denna orsak [10]. Övriga biverkningar anges inte ha förekommit i högre omfattning än i kontrollgrupperna [8, 10, 11]. Enligt läkemedelsverket var övre luftvägsinfektioner vanligare med tiotropium än med placebo/ipratropium [12]. Interaktioner Inga kända, men preparatet skall inte användas tillsammans med andra antikolinergika. Graviditetsdata Graviditetsdata saknas. Huvuddelen av de i studierna behandlade patienterna är män, och patienternas medelålder är 65 år. Fakta om tiotropium (Spiriva) Indikation Tiotropium är en bronkdilaterare för underhållsbehandling vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL). Dosering Innehållet i en kapsel (18µg) inhaleras en gång per dygn via pulverinhalatorn, Handihaler. Pris (juni 2003) Tryckförpackning om 30 kapslar samt Handihaler kostar 474.00 kr, refill med 30 kapslar 453 kr. Eva Wikström Jonsson Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl leg. läk., med. dr Specialistläkare Verksamhetschef Avd för klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset Referenser 1. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest. 2000;117(2 Suppl):63S-6S. 2. Hvizdos KM, Goa KL. Tiotropium bromide. Drugs. 2002;62(8):1195-203; discussion 1204-5 3. Maesen FP, Smeets JJ, Sledsens TJ, Wald FD, Cornelissen PJ. Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Dutch Study Group. Eur Respir J 1995 Sep;8(9):1506-13. 4. van Noord J, Smeets J, Custers F, Korducki L, Cornelissen P. Pharmacodynamic steady state of tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002 Apr;19(4):639-44. 5. Maesen FP, Smeets JJ, Costongs MA, Wald FD, Cornelissen PJ. Ba 679 Br, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pilot dose-escalation study in COPD. Eur Respir J 1993 Jul;6(7):1031-6 6. Littner MR, Ilowite JS, Tashkin DP, Friedman M, Serby CW, Menjoge SS, et al. Long-acting bronchodilation with once-daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1136-42

7 (7) 7. Casaburi R, Briggs DD, Jr., Donohue JF, Serby CW, Menjoge SS, Witek TJ, Jr. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable COPD: a 13-week multicenter trial. The US Tiotropium Study Group. Chest 2000;118:1294-302. 8. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWallack RL, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19:217-24 9. van Noord JA, Bantje TA, Eland ME, Korducki L, Cornelissen PJ. A randomised controlled comparison of tiotropium nd ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax. 2000;55:289-94. 10. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S, Korducki L, et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002 Feb;19(2):209-16. 11. Donohue JF, van Noord JA, Bateman ED, Langley SJ, Lee A, Witek TJ, Jr., et al. A 6-month, placebocontrolled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002;122:47-55. 12. Läkemedelsmonografi Spiriva (tiotropium). Information från Läkemedelsverket 2002;13(4):90. http://www.mpa.se/mono/spiriva.shtml Övriga källor Institut for Rationel Farmakoterapi http://www.irf.dk Bandolier http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier Boehringer Ingelheim AB Drugdex Drug Evaluations, DRUGDEX System. Micromedex, Englewood, Colorado, vol 113, 2002. Martindale, The Complete Drug Reference (elektronisk version). Ed JFF Reynolds, Micromedex Healthcare Series, Englewood, Colorado vol 113 2002. Bipacksedel Spiriva http://www.fass.se/lif/produktfakta/artikel_produkt.jsp?specid=800238 Fasstext Spiriva http://www.fass.se/lif/produktfakta/artikel_produkt.jsp?specid=800238&doctypeid=3 Granskning av nya läkemedel en tjänst på www.janusinfo.se På uppdrag av Läksak redovisar och kommenterar avdelningen för klinisk farmakologi på Karolinska sjukhuset den tillgängliga dokumentationen för nya läkemedel. Läksaks expertgrupper granskar utredningarna och bedömer läkemedlens kliniska värde. Tjänsten drivs av specialistläkare Birgitta Norstedt Wikner i samarbete med redaktionen för Janus webb. Ansvarig utgivare är professor Lars L Gustafsson, ordförande i Läksak.