Läkemedelsrådet Dokumentet fastställt av Läkemedelsrådet 2014-05-15 Riktlinjerna är giltiga tills vidare Regionala terapiriktlinjer för behandling av gikt Sammanfattande kommentarer och rekommendation Omhändertagandet av patienter med giktsjukdom är idag suboptimalt, såväl med avseende på diagnostik som på behandling (både i det akuta skedet och profylaktiskt). Riktlinjerna har tagits fram på uppdrag av Läkemedelsrådet i Region Skåne för att stödja primärvården i omhändertagandet av giktpatienter och att visa på i vilka situationer specialister i reumatologi bör konsulteras. I detta dokument berörs bland annat följande: Säkerställ diagnos Akutbehandling - dämpa artriten Profylaktisk behandling o Glöm inte icke-farmakologisk behandling o Utnyttja farmakologisk behandling till dess fulla potential Avgränsningar vem gör vad? Allmänt Gikt innebär att kristaller av urinsyra (urat) faller ut i vävnaden, till följd av hyperurikemi. Den vanligaste lokalisationen är perifera leder men urat kan falla ut i vilken vävnad som helst i kroppen och gikt kan därför betraktas som en systemsjukdom. Ungefär 1-2% av alla vuxna i i- länder drabbas av gikt och förekomsten ökar. Den vanligaste formen av gikt är sekundär och beror på andra faktorer (t.ex. andra sjukdomar eller läkemedel). Ökningen i prevalens beror framför allt på att förekomsten av det metabola syndromet, där gikt är en delkomponent, ökar. Andra faktorer som kan kopplas till sjukdomen och dess ökning är hög ålder, njurfunktionsnedsättning, psoriasis, cytostatikabehandling vid cancersjukdom (p.g.a. cellsönderfall), hjärtsvikt och läkemedelsbehandling (t.ex. diuretika) samt ökad alkoholkonsumtion. Gikt finns dessutom i en mycket sällsynt ärftlig form (primär gikt). Gikt är den vanligaste artritsjukdomen hos äldre män. Behandlingen av gikt är generellt suboptimal och detta beror till stor del på att urinsyrasänkande läkemedelsbehandling inte används till sin fulla potential. Utvecklingen av behandlingsalternativ har stått stilla under lång tid men under de senaste åren 1
har det kommit ett antal nya behandlingsalternativ. Inom de närmsta åren kommer ännu fler nya läkemedel att finnas på marknaden för profylaktisk behandling av gikt. Dessutom har det tillkommit mer evidens för befintliga behandlingar, både vid profylaktisk och akut behandling. Det finns också evidens för att behandling som normalt inte förknippas med gikt kan sänka P-urat, t.ex. losartan. Detta är anledningen till att Läkemedelsrådet i Region Skåne nu beslutat ta fram terapiriktlinjer vid gikt. Dessa riktlinjer har framförallt syftet att stödja primärvården i omhändertagandet av giktpatienter och att visa på i vilka situationer reumatologisk specialistkompetens behövs. Diagnostik Den typiske giktpatienten är en man över 60 år med metabolt syndrom, och eventuell läkemedelsbehandling, som insjuknar med en ilsken artrit med periartikulär svullnad och rodnad i en perifer led oftast i nedre extremiteten. Den klassiska manifestationen är artrit i MTF-1 (podager). Men alla leder kan bli drabbade och oligoartriter förekommer och är då som regel asymmetriska. Insjuknandet är snabbt, ibland akut (timmar), och sker ofta nattetid. Golden standard för giktdiagnos är ledpunktion med mikroskopi. Detta kan dock ofta vara problematiskt när det är en liten led som är drabbad. Patognomont för gikt är också tofi (subkutana noduli med utfällning av uratkristaller). Vid typisk klinisk bild, som helst ska stödjas av förhöjd CRP, kan giktdiagnosen som regel sättas med tillräckligt stor säkerhet på den kliniska bilden. Observera att giktsjukdom kan förekomma hos patienter som har P-urat inom normalområdet. Vid en akut giktattack sjunker P-urat, eftersom urinsyra faller ut i vävnaden. Värdet av P-urat i samband med en attack är därför begränsat. Sänkning av P-urat kan kvarstå månader efter en attack. Kolkicin ex juvantibus kan vara ett stöd för giktdiagnos. Läkemedlet har snabb och god effekt vid gikt förutsatt att behandlingen startas inom 36 timmar. Kolkicin kan ha viss effekt på pyrofosfatartrit (pseudogikt) men inte alls så dramatisk som vid gikt. Preparatet saknar effekt på övriga artritsjukdomar. Beträffande dos etc., se nedan. Utredningen av giktpatienter bör i övrigt omfatta åtminstone screeningprover för metabolt syndrom inklusive njurfunktionsbedömning. De viktigaste differentialdiagnoserna till gikt är septisk artrit, lednära mjukdelsinfektion, reaktiv artrit och pyrofosfatartrit. Av dessa är den septiska artriten den mest angelägna att utesluta. Ilskna giktattacker kan någon gång ge feber men förekomst av feber kräver diagnostik inriktad mot septisk artrit före behandling, d.v.s. ledpunktion är obligat. Behandling Okomplicerad giktsjukdom handläggs företrädesvis av allmänläkare, såväl vad gäller diagnostik som behandling. Komplicerad giktsjukdom (återkommande besvär trots adekvat behandling, patienter som inte svarar som förväntat på behandling samt patienter med andra samtidiga svåra sjukdomar) sköts med fördel av reumatolog och allmänläkare i samverkan eller enbart av reumatolog. 2
Akutbehandling a) Icke-farmakologisk behandling Icke-farmakologisk akutbehandling utgörs av vila och is på den drabbade leden. b) Farmakologisk behandling Förstahandsval Ur effektsynpunkt finns fyra likvärdiga farmakologiska alternativ: NSAID och paracetamol T. Naproxen 500mg x 2 + T. Panodil 1g x 3-4 i 1-2 veckor K. Kolkicin 0,25mg Initialt ges 1,0 mg vid första tecken på skov (behandling måste inledas inom 36 timmar för att ge effekt) sedan 0,5mg 1 timme senare. Därefter ges 0,5mg efter 12 timmar och sedan upp till 3 gånger dagligen till dess att symtomen har avklingat (oftast behövs behandling endast i några dagar). Kortison intraartikulärt Vid injektion i små leder väljs i första hand Depo-Medrol. Injektion i små leder ger ofta en deposition av steroid subkutant. Risken för subkutana/kutana atrofier är mindre med Depo-Medrol än med Lederspan. Använd inj Depo-Medrol 40 mg/ml, i dosen 0,1 2 ml beroende på storleken av drabbad led. Detta ges som engångsdos. I större leder är Lederspan att föredra på grund av bättre effekt. I stora leder är risken för extraartikulär deposition mindre. Inj. Lederspan 20 mg/ml ges i dosen 0,1-2 ml. Även detta ges som engångsdos. Kortison peroralt T. Prednisolon 20-30 mg x 1 i 5 dagar. Vid denna behandlingstid behövs inte någon nedtrappning. Vilket av ovanstående behandlingsalternativ som väljs bestäms av den enskilde patientens karaktäristika, t.ex. comorbiditet, annan pågående läkemedelsbehandling eller njurfunktion. Till en i övrigt helt frisk patient ter sig alternativen NSAID + paracetamol eller kortison intraartikulärt som likvärdiga förstahandsval. NSAID Till patienter med hjärt-/kärlssjukdom eller nedsatt njurfunktion bör NSAID undvikas. Kolkicin När det gäller patienter med ökad blödningsrisk, t.ex. Waranbehandlade, är kolkicin ett lockande förstahandsval eftersom det inte förekommer några läkemedelsinteraktioner mellan dessa läkemedel. Interaktioner med NOAC (Novel Oral AntiCoagulants) är inte 3
studerade. Kolkicin ger ofta, och alltid i högdos, diarréer som kan bli mycket intensiva vilket måste beaktas om man överväger att ge prepratet till sköra patienter. Vid nedsatt njurfunktion ska kolkicin dosjusteras enligt följande: Kreatininclearence, GFR Rekommenderad dos 35-49 ml/min 0,5 mg x 1 10-34 ml/min 0,5 mg varannan alt var 3:e dag < 10 ml/min kontraindicerat Tabellen tagen från produktinformation på APLs hemsida. Kolkicin ingår i läkemedelsförmånen och tillverkas av APL (Apotek Produktion & Laboratorier) på rikslicens. Enskild eller generell licens behövs inte när det gäller styrkan 0,25mg, utan receptförskrivning sker som för registrerade läkemedel. Vid förskrivning av styrkan 0,5mg behövs däremot licens. Information om läkemedlet saknas i FASS. Istället finns produktinformation på APLs hemsida. Observera dock att den dosering som rekommenderas i produktinformationen är för hög ur biverkningssynpunkt. Den av oss ovan rekommenderade dosen är den som det nu finns konsensus kring. https://www.apl.se/sv/vard/extempore/sidor/alla.aspx?bokstav=k#produktlista Kortison, intraartikulärt Till svårt multisjuka patienter med annan omfattande läkemedelsbehandling är intraartikulärt kortison mest tilltalande, framför allt om den drabbade leden är en stor led. Intraartikulär kortisoninjektion kräver inget annat övervägande än det som alltid gäller vid ledpunktion, d.v.s. undvika att sticka genom hudinfektion eller annan hudförändring (som t.ex. psoriasisplack). Kortison, peroralt Peroralt kortison till en diabetiker kräver noggrann monitorering av blodglukos. Andrahandsval Etoricoxib (Arcoxia m.fl.) har indikation gikt men får ses som ett andrahandsval, på grund av en ogynnsammare biverkningsprofil än Naproxen. Till patienter med kända magbesvär kan T. etoricoxib (120mg x 1 i 7 dagar) vara ett alternativ. Observera risker vid hjärt-/kärlsjukdom och njurfunktionsnedsättning. Tredjehandsval Det finns två tredjehandspreparat och båda är framför allt tänkta till behandling i sluten vård. - Inj Kineret, 100mg, ges subkutant en gång om dagen i tre dagar. 4
- Inj Ilaris, 150mg, ges subkutant som engångsdos vilket kan upprepas efter tre månader. Profylaktisk behandling a) Icke-farmakologisk behandling Vid gikt bör man se över vanor när det gäller livsstilsfaktorer, såsom motion, kost och alkohol, råd såsom vid det metabola syndromet. Viss typ av mat med högt purininnehåll ökar urinsyranivåerna i blodet och bör därför begränsas. Exempel på detta är ansjovis, sill, svamp, sparris, ärtor, bönor, musslor, inälvsmat (t.ex. leverpastej) och alkohol. Även ett för högt intag av fruktos (t.ex. vissa läskedrycker) höjer urinsyranivåer i blodet. Övervikt är en riskfaktor för att drabbas av giktsjukdom. Vitamin C i höga doser (>1g/dygn) har en viss effekt när det gäller sänkning av urinsyranivåer. Observera att vitamin C ska undvikas till patienter med anamnes på njursten. Viss läkemedelsbehandling kan förvärra giktsjukdomen och därför bör patientens läkemedelsanvändning ses över. Vid en översyn kan t.ex. följande frågeställningar tas upp; finns tydlig indikation för behandling, finns kontraindikation för behandling och är doseringen rätt? De läkemedel som framför allt kan öka urinsyranivåerna är diuretika (inte spironolakton). Andra läkemedel som också har denna effekt är ciklosporin, takrolimus, lågdos ASA och levodopa. b) Farmakologisk behandling För patienter med andra riskfaktorer att utveckla kronisk giktsjukdom (t.ex. nedsatt njurfunktion) kan farmakologisk behandling bli aktuell efter en attack. Profylax med farmakologisk behandling till patienter utan andra riskfaktorer är aktuell först när patienten haft minst två giktattacker. Förhöjt P-urat utan klinisk giktattack är ingen indikation för farmakologisk behandling. Målet med behandlingen är att undvika återkommande artriter, detta görs genom att dels sänka P-urat och dels genom att behandla inflammationen. Det finns två strategier för att sänka P-urat; dels hämma produktionen av urinsyra och dels öka utsöndringen av urinsyra. Behandling med läkemedel som ökar utsöndringen av urinsyra ska undvikas hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av risk för uratkristaller i njurarna. 5
Vid initiering av läkemedel som sänker P-urat kan antal akuta giktattacker öka. Detta förekommer framför allt under första halvåret. Behandling för att undvika dessa attacker bör övervägas vid all nyinsättning av läkemedel som sänker P-urat och bör sättas in samtidigt. Som förebyggande behandling finns följande läkemedel att välja mellan: Naproxen 250mg x 2 Kolkicin 0,5mg x 1-2 Prednisolon <10mg x 1) Behandlingen kan pågå i sex månader eller till dess att P-urat <360 µmol/l. Förstahandsval Allopurinol Allopurinol är förstahandsval vid profylaktisk behandling av gikt och dess effekt utövas genom att hämma produktionen av urinsyra. Behandlingen startas när den akuta attacken håller på att klinga av (ca 1-2 veckor efter debut). Startdosen är 100mg x 1 (beträffande dosjustering av njurfunktion se nedan). Behandlingsmål är besvärsfrihet, vilket normalt förutsätter P-urat under 360 µmol/l. Dygnsdosen kan ökas med 100mg varje 2-4 veckor, vid behov upp till maxdos 900mg x1. Behandlingen ger också regress av eventuella tofi men detta är en mycket långsam process (år). P-urat bör följas 1-2 veckor efter dosjusteringar men annars endast vid årliga kontroller hos besvärsfri patient. Vid ny giktattack under pågående profylaktisk behandling behålls allopurinolbehandlingen i samma dos under 1-2 veckor, varefter doshöjning är indicerad. Eftersom allopurinol och dess metaboliter utsöndras via njurarna bör dosen justeras vid 6
nedsatt njurfunktion. Startdosen bör inte vara högre än 100mg/dag och till patienter med kronisk njursvikt CKD stadium 4-5 (GFR<30 ml/min) rekommenderas en startdos på 50mg/dag. Dosen bör titreras upp långsamt var 2-5:e vecka i steg om 50mg/dag. Vid kraftigt nedsatt njurfunktion GFR<20 ml/min rekommenderas samråd med reumatolog och/eller njurmedicinare. Allopurinol bör utnyttjas till sin fulla potential. Först när detta inte räcker till eller till patienter som inte tolererar allopurinol kan andrahandsvalen bli aktuella. Det i praktiken största problemet med att patienten inte tolererar allopurinolbehandling är hudreaktioner (framför allt urtikaria). En känd biverkan är allopurinolhypersensitivitetsreaktion med bl.a. feber, utslag, vaskulit och lymfadenopati, se FASS. Överkänslighetssyndrom är en absolut kontraindikation för återinsättning av allopurinol. Andrahandsval Adenuric (febuxostat) Som altenativ till allopurinol vid intolerans finns febuxostat (Adenuric). Adenuric har samma mekanism som allopurinol och har minst lika bra effekt avseende sänkning av P- urat. Vid överkänslighet av allopurinol kan febuxostat prövas, dock saknas studier på patienter med GFR<30 ml/min. Adenuric ges i tablettform och doseras 80mg x 1. Läkemedlet är godkänt av EMA under 2008 och kan beställas på apotek via s.k. internationella anskaffningar. Det tar ca 1-1,5 vecka att ta hem läkemedlet. Probecid (probenecid) T. Probecid 500mg kan ges som alternativ till allopurinol vid normal njurfunktion. Effekten utövas genom att öka utsöndringen av urinsyra. Doseringen är första veckan ½ tablett x 2 och därpå 1 x 2. Vid nedsatt njurfunktion har dessa läkemedel ingen effekt och är dessutom kontraindicerade, se FASS. Tredjehandsval Kolkicin K. Kolkicin 0,5mg x 1 (alternativt 0,25mg x 2) är rekommenderad dos. Observera att dosjustering ska göras vid njurfunktionsnedsättning (se avsnitt Akutbehandling). Krystexxa (peglotikas) är godkänt för intravenös behandling vid svår, komplicerad gikt och är tänkt att användas framförallt i sluten vård. Bensbromaron Bensbromaron är ett licensläkemedel som påverkar utsöndringen av urinsyra. Behandling skall skötas av reumatolog. Övrig farmakologisk behandling Losartan Losartan används egentligen vid hypertoni men eftersom det även ökar utsöndringen av urinsyra kan det användas till patienter med gikt och samtidig hypertoni. Den dosering 7
som används är samma som vid hypertoni enbart. Liphantyl (fenofibrat) Vid behandling av patienter med hyperlipidemi och samtidigt behov av profylaktisk behandling mot gikt kan behandling med fenofibrat övervägas. Detta eftersom fenofibrat även ökar utsöndringen av urinsyra. Behandling bör stämmas av med reumatolog. Avgränsningar, vem gör vad? Patienter med okomplicerad giktsjukdom som svarar bra på behandling bör skötas i primärvård. Exempel på patienter där reumatolog bör konsulteras eller som ska skötas helt av reumatolog är: - Patienter med behov av intraartikulär steroidinjektion eller diagnostisk ledpunktion som primärvården inte klarar. - Patienter med behandlingssvikt på allopurinol utnyttjat till sin fulla kapacitet. - Patienter med svår giktsjukdom t.ex. tofi, multipelt ledengagemang, andra organmanifestationer - Patienter med oklar sjukdomsutveckling eller komplikationer - Behandlingsrefraktär gikt - Patienter som inte tål allopurinol - Patienter med annan svår sjukdom som påverkar giktsjukdomen eller försvårar behandlingen Kostnad Dessa riktlinjer rekommenderar i första hand gamla välbeprövade läkemedel till låga kostnader. Rekommendationerna innebär en marginell kostnadsökning eftersom fler patienter kommer att ges adekvat behandling. Om användningen av andra- och tredjehandsalternativen ökar kan detta ge en mer markant kostnadsökning. Omfattningen av denna går i nuläget inte att bedöma då det inte finns något relevant underlag för att definiera patientpopulationens storlek. Det finns nya läkemedel på gång inom de närmsta åren. Deras plats i terapin är inte fastlagd men sannolikt kommer de inte att bli ett förstahandsmedel. Prisnivån för dessa läkemedel är heller inte känd. Uppföljning Behandling av patienter följs idag inte upp via något register eftersom register saknas. För behandling av okomplicerade fall i primärvården finns inget behov av denna typ av register. Det kan däremot finnas behov av att följa upp de mer komplicerade fallen både med avseende på effekt och på uppföljning av introduktionen av framtida nya läkemedel. 8
Gruppen som har utformat de regionala terapiriktlinjerna vid gikt består av: Per Berglund, distriktsläkare, Östra Läkargruppen, Kristianstad Cecilia Ervander, distriktsläkare, VC Södertull, Lund Meliha Crnkic Kapetanovic, reumatolog, SUS, Lund Jon Einarsson, reumatolog, SUS, Lund/Malmö och Helsingborgs Lasarett Anneli Östenson, reumatolog, RoDEoN CSK, Kristianstad Anna Bergkvist Christensen, apotekare, Enheten för läkemedelsstyrning Referenser American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to Hyperuricemia. Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 10, October 2012, pp 1431 1446 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis. Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 10, October 2012, pp 1447 1461 EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) Ann Rheum Dis, Publish Online First 17 May 2006; 65: 1312-1324. 9