Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 1(16) Anders och Lisa har just fyllt 33. Båda arbetar mycket och har hittills inte tyckt att de haft tid med barn. Med tanke på åldern inser båda dock att det nu börjar bli dags att skrida till verket. Som civilingenjörer är de är vana att gå systematiskt tillväga, varför de börjar med att läsa på om reproduktionsbiologi. Lisa kommer fram till att hon sannolikt har passerat den optimala åldern för barnanskaffande och börjar därför leta efter metoder för att optimera sannolikheten för befruktning. Den första fråga hon söker svar på är när under menstruationscykeln det råder optimala förutsättningar för befruktning. Fråga 1 (2 poäng): Vad skulle du svara henne? Motivera svaret! Svar: Inom ett dygn efter ovulation. Därefter avtar oocytens viabilitet hastigt. Mål: C9
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 2(16) Anders, som arbetar med utveckling av mätteknik på SAAB, försöker ta reda på om det finns någon fysiologisk parameter som Lisa på ett enkelt sätt kan mäta för att ta reda på var i menstruationscykeln hon befinner sig. Fråga 2 (3 poäng): Vad tror du att han kommer fram till? Vilka potentiella problem kan du tänka dig att det finns med denna metod? Resonera utifrån dina kunskaper om menstruationscykeln! Svar: Kroppstemperaturen stiger efter ovulation (se bild nedan), men det föreligger en viss eftersläpning, varför metoden endast kan användas för att prognosticera ungefärlig tidpunkt för ovulation inför kommande cykler (när temperaturen stiger har oocytens viabilitet redan börjat avta). Mål: C8 och 9
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 3(16) Anders och Lisa tyckte inte att det var några större problem att finna svar på de ovanstående frågorna själva. Själva befruktningsprocessen tycker de emellertid är lite svårare att begripa sig på. Anders drar sig då till minnes att du, som är hans kusin, läser medicin och borde veta hur detta fungerar, varför han bjuder över dig på middag. Du ser en chans att slippa dagens nudelranson och svarar jakande. När du kommer har Lisa plockat fram en bok med vackra elektronmikroskopi-bilder av äggceller och spermier och säger att hon alltid undrat över hur vad som sker på cell-nivå vid befruktningen. Fråga 3 (5 poäng): Redogör för de cellbiologiska processer som äger rum från det att spermien inträder i äggledaren, via mötet med ägget, fram till uppkomsten av en zygot. Förklara även hur det kommer sig att endast en spermie normalt tillåts penetrera äggcellen. Svar: I samband med ovulation frisätts kemotaktiska faktorer från cumulus-celler som omger ägget. Dessa faktorer inducerar ökad motilitet hos spermierna och leder dem mot ägget, som befinner sig i äggledarens ampulla-region. Längs vägen genom äggledaren och i samband med den initiala kontakten med ägget genomgår spermien två processer som förbereder den för att kunna penetrera och genomföra befruktning: 1. kapacitering: Avtäckning av spermiens akrosom-region genom avlossning av glykoproteiner och plasmaproteriner. Detta är nödvändigt för att spermien ska kunna passera genom corona. Processen induceras genom interaktion med epitelceller i äggledaren 2. akrosomreaktion: sker efter bindning till zona pellucida och resulterar i frisättning av proteiner som fordras för penetration av densamma. Den egentliga befruktningsprocessen indelas i tre steg: 1. Penetration av corona radiata, vilken normalt endast släpper igenom en (kapaciterad) spermie. 2. Penetration av zona pellucida. Vidtar omedelbart efter akrosomreaktion (enligt steg 2 ovan). Sker genom interaktion mellan ligander som uttrycks i zona pellucida (exv. ZP3) och receptorer på spermien och leder till frisättning av bland annat enzymet acrosin, som medierar penetration. Så snart den första spermiens huvud kommer i kontakt med oocytens yta vidtar den sk. Zona-reaktionen, varvid spermie-receptorer på zona pellucidas yta närmast momentant degraderas. 3. Fusion av oocyt och spermie. Både spermiens huvud och svans upptas i oocytens cytoplasma (akrosomen bryts ner under penetrationen). Så snart spermien inträtt i ägget sker följande: Cortex/zona-reaktion (se även under punkt 2). Dessa reaktioner gör oocytmemebranet (cortex) ogenomsläppligt för spermier och leder till närmast momentan nedbrytning av spermie-receptorer i zona (hindrar inbindning av andra spermier). Sammantaget gör detta att endast en spermie tas upp. Därefter återupptas meios II i oocyten och polkropp två avstöts. Kvar blir den kvinnliga pronucleus. Härvid sker metabolisk aktivering av ägget och pronuclei från ägg och spermie kan tillväxa, replikera och återskapa en diploid kromosomuppsättning. Slutligen sker den första mitosen, vilken demarkerar slutet på befruktningsprocessen Mål: C3 och 6
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 4(16) Anders och Lisa är nöjda med dina svar och efter middagen tar de fram avecen. Du avböjer dock artigt med tanke på den tidiga morgonen i läsesalen som väntar och går raskt hemåt i den vackra försommarkvällen. När du just somnat ringer Anders och ställer en sista fråga: Fråga 4 (1 poäng): Vad avgör embryots kön? Svar: Äggcellen bär alltid en x-kromosom. Spermien bär antingen x eller y. XX -> kvinna, XY -> man. Mål: C2 och 6
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 5(16) Hos kvinnan utgör en pool av vilande omogna follikelanlag källan för utvecklingen av mogna folliklar och befruktningsbara ägg under den reproduktiva delen av livet. Fråga 5 (3 poäng): Redogör för hur denna pool av follikelanlag bildas och hur den sedan förändras under kvinnans liv. Svar: De primitiva (primordiala) könscellerna vandrar från gulesäcken till gonaden som bildas vid genitalåsen (genital ridge) (4-6 veckan). Omgivna av celler tillhörande könssträngen kan könscellerna utvecklas till oogonia. Flera miljoner ägganlag bildas genom mitoser under den första halvan av fosterutvecklingen. Oogonia påbörjar den första meiotiska delningsfasen och blir primära oocyter. Antalet minskar successivt och har mer än halverats vid tiden för födelsen och då puberteten inträder har antalet minskat ytterligare. De som överlevt omges av ett lager pre-granulosa celler och ett basalmembran. Dessa primitiva folliklar har bildats under den senaste halvan av fosterutveckling och under det första halvåret. Fr o m puberteten påverkas vid varje menstruationscykel primitiva folliklar av hypofysala hormon och östrogen till att utvecklas till olika stadier av mer mogna folliklar. Endast en blir dominant och selekteras för ägglossning. Övriga går under. Antalet folliklar avtar successivt med åldern och när de inte längre förmår producera östrogen inträder klimakteriet. Mål: C6 och 8, pyramid: oogenes
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 6(16) Parallellt med follikelutvecklingen under en menstruationscykel sker successiva förändringar av livmoderslemhinnan. Fråga 6 (4 poäng): Redogör för hur livmoderslemhinnan förändras under en menstruationscykel och förklara vad som orsakar förändringarna. Koppla gärna till olika stadier av follikelutvecklingen. Svar: Primärfolliklarna utvecklas under hormonell kontroll (LH/FSH). Granulosacellerna frisätter östrogen som stimulerar proliferation av livmoderslehinnan och gör denna känslig för progesteron genom uppreglering av progesteronreceptorer. Follikeln mognar på ca. två veckor och när den rupterar frisätts ägget. Efter ovulation kommer follikelns granulosaceller att ombildas till corpus luteum och börja bilda progesteron. Progesteronets effekter är dels antiöstrogena så att celldelningarna i epitelet upphör men stimulerar också flera processer under den sekretoriska fasen. Epitelet får en ökad sekretorisk aktivitet, vaskulariseringen ökar och även stromat utvecklas. Om befruktning uteblir kommer corpus luteum att degenerera inom ca. två veckor. Detta leder till snabbt minskande nivåer av östrogen och progesteron, varvid endometriecellerna dör genom apoptotisk och nekrotisk celldöd efter en ischemisk fas. Bl a genom inverkan av prostaglandiner stöts endometriet med sin vaskulatur ut i den menstruala fasen. Mål: C8
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 7(16) Det är till stor del okänt vad som aktiverar övergången av omogna folliklar till primära folliklar. Med ökad förståelse för de mekanismerna skulle man lättare kunna förklara varför en del kvinnor drabbas av för tidig utarmning av omogna folliklar. En del studier på möss har visat att vissa proteiner är viktiga för att hämma aktiveringen, dvs kvarhålla omogna folliklar i sitt vilande tillstånd. Exempel på två sådana proteiner, PTEN och TSC2, ingår i samma cellulära signalväg, se figur. PI3K PIP 2 PIP 3 PTEN AKT TSC1/2 AMPK mtor proteinsyntes celltillväxt PIP 2 : phosphatidylinositol-4,5-biphosphate; PIP 3 : phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate Fråga 7 (2 poäng): Betrakta signalvägen i figuren. Vilka funktioner i signalkedjan har PI3K och PTEN? Svar: PI3K fosforylerar PIP 2 till PIP 3 (aktiverande steg i signalvägen). PTEN katalyserar den omvända reaktionen, dvs defosforylerar PIP 3 (inaktiverande steg) Mål: C10, Pyramid: intracellulär signalering
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 8(16) Genetiska förändringar hos gener som kodar för proteiner i signalkedjan predisponerar för olika ärftliga sjukdomar, bl a en del tumörliknande förändringar och utvecklingsstörningar. Fråga 8 (4 poäng): Ange vilka karakteristika som utmärker ett autosomalt dominant respektive autosomalt recessivt nedärvningsmönster. Svar. Autosomal recessiv Affected individuals are born by unaffected parents Gene carriers are ofte asymtomatic Increased risk for consanguineity Affects both sexes Can be transmitted by both sexes A child has 25% risk to be affected Autosomal dominant At least one affected parent Affects both sexes Can be transmitted by both sexes A child from one affected and one unaffected parent gives 50% risk to be affected
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 9(16) Ett transkriperat mrna innehåller flera funktionella domäner, som är viktiga för funktionen av mrna. Fråga 9 (3 poäng): Identifiera dessa delar på ett mrna och ange vilka funktioner som är associerade till dem. Svar. Cap. Viktigt för bindning till ribosomen och initieringsfaktorer 5 UTR; nukleotidsekvens som ingår i mrna och här förekommer sekvenser där micro RNA kan binda in och bilda dubbelsträngat RNA som känns igen för degradation AUG, startcodon där translationen startar Stopkodon, där translationen termineras 3 -UTR; nukleotidsekvens efter stopkodon där igenkänningssekvenser för RNA degradation förekommer och som påverkar mrna molekylens halveringstid i cellen. Poly A svans. Sekvens av A-nukleotider som adderas efter att transkriptionen avslutats, skyddar från RNA degradation och viktigt vid nukleär export
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 10(16) PI3K/Akt/TSC/mTOR påverkar proteinsyntesen Fråga 10 (4 poäng): Beskriv huvudpunkterna i hur initiering, elongering och terminering av proteinsyntesen går till (gärna i punktform). Svar. Initiering. Till cap delen på mrna molekylen binds bl a eif4e och andra initieringsfaktorer liksom 40S ribosomenheten och Met-tRNAi (används vid initiering, men inte vid elongering). Därefter scannas mrna (komplexet rör sig längs mrna) tills den stöter på AUG (startcodon) som är del i en 10 nt lång startsekvens. Därefter associerar 60S ribosomdelen och elongering kan starta Elongering. En aminacyl trna som har en komplementär (till mrna ) muleotidtriplett med motsvarande aminosyra kopplad till 3 änden av trna kedjans socker kommerin i 60S ribosomens A-site och aminosyran överförs till den växande proteinkedjans i ribosomens P-site och den deacetylerade trna förflyttas till P-site när 60Sribosomen rör sig ett triplettstegoch därefter till ett E-site varifrån den lämnar ribosomen.. Whobbling hypotesen innebär att de två första baserna är viktigast för att bestämma codonet. Terminering. Termineringscodon känns igen av proteiner (ej av aminoacyl trna) s k releasing factors som strukturellt påminner om elongation factor proteinet (EF-tu) som associerar med trna för att passa in i A-site. Och frigör proteinet och hela ribosom komplexet dissocierar.
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 11(16) Proteinkinaset mtor-rictor känner av ATP nivåerna i en cell, detta förmedlas av AMPkinaset, som är den egentliga ATP/AMP-avkännaren. Ökande AMP-koncentration i en cell aktiverar AMP-kinaset som hämmar mtor och därigenom hämmas proteinsyntes och cellltillväxt, som kräver aktivt mtor. Fråga 11 (8 poäng): Beskriv metabola förhållanden i en cell som drabbats av att inte kunna upprätthålla ATPkoncentrationen och beskriv de mekanismer i cellen som då träder in för att hålla igång ATP produktionen. Svar: 1) Syrebrist, begränsar ATP produktionen via elektrontransportkedjan i mitokondrierna. I stället tvingas cellen leva på glukos-omvandling till laktat via glykolysen (detaljer i läroböckerna). 2) Näringsbrist (svält), dvs cellen saknar bränsle. Cellens eget material bryts nere via autofagocytos och lysosomal nedbrytning (som beskrivs litet mer i detalj) av organeller, proteiner, lipider, kolhydrater. De fettsyror, aminosyror och monosackarider som på så sätt görs tillgängliga bryts ner på vanligt sätt för att via elektrontransportkedjan i mitokondrierna bilda ATP. Mål: C18, 19 och 22 samt målpyramid
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 12(16) För att aminosyror ska kunna användas för kroppens energiproduktion måste först aminosyrornas alfa aminogrupp tas bort. Fråga 12 (6 poäng): Hur går det till och i vilken form lämnar kvävet från dessa aminogrupper kroppen? Svar: transaminering + oxidativ deaminering + omvandling till urea
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 13(16) Fråga 13 (6 poäng): Beskriv den kontrollerade proteinnedbrytningen som sker av exempelvis cykliner då dessa inte längre behövs. Svar: Ubiquitin/proteasom systemet
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 14(16) För matsmältningen har gallan viktiga funktioner. Fråga 14 (2 poäng): Vad är gallsalter kemiskt sett?
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 15(16) Fråga 15 (3 poäng): Vilken roll spelar gallsalterna i digestionen? Av svaret skall framgå hur gallsalternas kemiska egenskaper avgör funktionen.
Tentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2010 16(16) Lisa blir så småningom gravid och parets första barn föds utan komplikationer. Livmodern innehåller vid fullgången graviditet stora mängder kollagen. Fråga 17. Vad är kollagen kemiskt sett? Nämn en framträdande fysiologisk egenskap hos kollagen och förklara den egenskapen utifrån kollagenets kemiska struktur.