Titel: En randomiserad, dubbelblind studie, med syfte att utvärdera effekten av 52 veckors behandling med inhalation Olodaterol + Tiotropium i fast doskombination en gång per dag, jämfört med behandling med enbart Tiotropium, på exacerbationer hos patienter med svår till mycket svår kronisk obstruktiv lungsjukdom- KOL. PATIENTINFORMATION Du tillfrågas härmed om du vill delta i en klinisk läkemedelsstudie för patienter med KOL, som tidigare haft en behandlad försämringsepisod, sk. exacerbation. Innan du bestämmer dig för om du vill delta i studien ber vi dig läsa denna information noggrant. Du kommer också att få muntlig information och möjlighet att ställa frågor om det är något du undrar över. Du får en kopia av den här patientinformationen att ta med hem. Cirka 7800 patienter i 50 länder kommer att vara med i denna studie. I Sverige kommer ca 60 patienter att delta. Studien och patientinformationen har blivit granskad och godkänd av Etikprövningsnämnden. Varför genomförs studien? Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en av de vanligaste luftvägssjukdomarna. Vid KOL är lungfunktionen nedsatt på grund av förträngning i luftrören, inflammation med svullnad och slembildning. De vanligaste symptomen vid KOL är hosta, slem, pip i bröstet och andnöd vid ansträngning. Ibland drabbas KOL-patienter av ihållande försämringsepisoder av KOL-symtomen, s.k. exacerbationer. Dessa försämringsepisoder kräver oftast en förändring av KOL- behandlingen och beroende på allvarlighetsgrad kan sjukhusinläggning bli nödvändig. Ju längre KOL-sjukdomen fortskrider, så tenderar exacerbationer att öka i frekvens och allvarlighetsgrad. En effektiv behandling för att försöka förebygga exacerbationer är därför viktigt. Syftet med denna studie är att jämföra effekten, på antal och allvarlighetsgrad av exacerbationer, mellan två olika typer av KOL-behandlingar, tiotropium+ olodaterol samt enbart tiotropium. Studiemedicinen ges med en så kallad Respimat -inhalator vilken ger ett moln av läkemedel som är lätt att inhalera och som når djupt ner i lungorna. Det finns ett antal olika typer av läkemedel som används vid behandling av KOL och ett av dessa är tiotropium. Tiotropium är ett långverkande luftrörsvidgande läkemedel som redan är godkänt av Läkemedelsverket för behandling av KOL och finns på marknaden under namnet Spiriva. Tiotropium inhalationspulver som inhaleras via HandiHaler finns idag tillgängligt i över 100 länder i världen. I vissa länder finns även tiotropium inhalationsvätska som inhaleras via Respimat. Olodaterol är också ett långverkande luftrörsvidgande läkemedel fast med en annan verkningsmekanism. Även detta läkemedel är godkänt av Läkemedelsverket för behandling av KOL och finns på marknaden under namnet Striverdi. Resultat från tidigare studier har visat att både tiotropium HandiHaler, tiotropium Respimat samt olodaterol Respimat medför en förbättrad lungfunktion och en ökad livskvalitet hos patienter med KOL. Tiotropium HandiHaler och tiotropium Respimat har även visat en reducering av antal och allvarlighetsgrad av försämringsepisoder, s.k. exacerbationer. Kombinationen av dessa två långverkande luftrörsvidgande läkemedel (Olodaterol + Tiotropium) är under utveckling och är ännu inte godkänd för behandling av KOL. Flera studier för att fastställa effekt och säkerhet har dock redan genomförts. Hur genomförs studien? Om du väljer att delta i studien och ger ditt skriftliga godkännande till detta, förväntas du att delta i ca 55 veckor med 7 besök på mottagningen samt 4 telefonuppföljningar. Du kommer att tilldelas behandling enligt ett på förhand fastställt schema (s.k.randomisering) och erhålla ett av följande två behandlingsalternativ: 1. Tiotropium 5 mikrogram + Olodaterol 5 mikrogram i fast doskombination 2. Tiotropium 5 mikrogram Du har lika stor chans att tilldelas vart och ett av behandlingsalternativen. Studien är dubbelblind, vilket innebär att varken du eller din läkare vet vilken behandling du kommer att få. Om det skulle bli nödvändigt går det dock att ta reda på den dubbelblindade behandlingen genom en speciell kod som finns hos din läkare. Original: studieläkare Kopia: Patient 1/6
Studien är uppdelad i tre faser: screening, behandling och uppföljning. Screeningfas (Besök 1) Screeningfasen är till för att avgöra om du uppfyller kriterierna för deltagande i studien och varar i en vecka. Efter att ha samtyckt till deltagande i studien och skrivit under patientinformationen efterfrågas nuvarande KOL-behandling och du kommer att få instruktioner om eventuellt utsättande av viss medicinering innan besök 2. Vid besök 1 kommer du att få svara på frågor om din hälsa, sjukdomshistoria, rök- och alkoholvanor, eventuell övrig medicinering och studiepersonalen kontrollerar att all medicinering som inte är tillåten under studien är utsatt. Blodprov (inklusive graviditetstest om tillämpligt), EKG, puls, blodtryck, längd och vikt tas och en läkarundersökning utförs. Om du genomgått en lungfunktionsmätning (spirometri) inom 3 månader, och din studieläkare har tillgång till detta resultat, så behöver ingen ny undersökning göras. I annat fall kommer en ny lungfunktionsmätning att utföras vid detta besök. Lungfunktionsmätningen utförs före och efter det att du fått inhalera ett kortverkande luftrörsvidgande läkemedel, Ventoline och utförs genom en kraftig utandning under 1 minut i ett mätinstrument. Genom detta test kan man mäta hur mycket luft du har i lungorna samt hur hur väl luften rör sig in och ut ur lungorna när du andas. Studiepersonalen kommer att instruera dig hur du skall använda studieläkemedlet samt hur du ska använda Respimat -inhalatorn. Du kommer också att få korttidsverkande luftrörsvidgande inhalationsläkemedel, Ventoline, att använda vid behov under hela studien. Detta besök tar ca 1-2 timmar. Om samtliga kriterier för deltagande är uppfyllda ombeds du att komma på besök inom en vecka. Vid besök 2 är det viktigt att du inte tar några inhalationer hemma samma morgon, eftersom första dosen av studieläkemedel ges på kliniken. Du skall också ta med dig Ventoline inhalatorn som delats ut vid besök 1. Behandlingsperiod (besök 2 till 6) Behandlingsperioden är 52 veckor. Vid besök 2 startar behandling med studieläkemedel och du kommer vid detta besök att randomiseras till ett av de två behandlingsalternativen som beskrivits ovan. Behandling med studieläkemedel slutar vid besök 6. Besök 2-6 inträffar med tre månaders mellanrum. Mellan varje klinikbesök kommer en telefonuppföljning att inträffa, då det efterfrågas hur du har mått sedan föregående besök, eventuellt ökade KOL-symtom, om du har uppsökt sjukvård, samt om du tagit några mediciner förutom studieläkemedlet. Samtalet tar max 15 minuter. Vid besök 2, 3, 4 och 5 kommer du att få besvara frågor gällande dina rökvanor, hur du har mått sedan föregående besök, eventuellt ökade KOL-symtom, om du har uppsökt sjukvård, samt om du tagit några mediciner förutom studieläkemedlet. Du kommer även att få besvara frågeformulär gällande ditt lungmedicinska tillstånd. Du kommer att få ett dagbokskort samt instruktioner för hur du skall registrera dina luftvägssymtom och behandling under studiens gång. Om du är kvinna i fertil ålder kommer du att få lämna ett urinprov för att utesluta graviditet. En genomgång av handhavandet av studieläkemdelet görs vid varje besök. Resterande läkemedel och eventuellt tomma läkemedelsförpackningar återlämnas och du får en ny förpackning med studieläkemedel. Dessa besök beräknas ta ca 30 minuter Det är viktigt att du följer de anvisningar som ges och att du kommer på överenskomna besök under studien. Studieläkemedlet skall inhaleras (2 puffar) på morgonen och förvaras enligt anvisning och utom räckhåll för barn. Du får inte ge studieläkemedlet till någon annan. Inför alla kommande klinikbesök är det viktigt att du inte tar några inhalationer hemma samma morgon, då studieläkemedel ges på kliniken. Du skall också ta med dig Ventoline inhalatorn som du har fått för att använda vid behov. Ta även med ditt dagbokskort till varje besök. Original: studieläkare Kopia: Patient 2/6
Vid besök 6 avslutas behandlingen med studieläkemedel. Du får besvara frågor gällande dina rökvanor, hur du har mått sedan föregående besök, eventuellt ökade KOL-symtom, om du har uppsökt sjukvården samt om du tagit några mediciner förutom studieläkemedlet. Du kommer även att få besvara frågeformulär gällande ditt lungmedicinska tillstånd. Puls och blodtryck mäts, blodprover (inklusive graviditetstest om tillämpligt), tas och en läkarundersökning utförs. Resterande läkemedel och eventuellt tomma läkemedelsförpackningar återlämnas. Detta besök beräknas ta ca 30 minuter. Blodprov kommer att tas vid besök 1 och 6 och den totala mängden blod som tas är ca.11 ml, vilket motsvarar ca.1 matsked. För kvinnor i fertil ålder tas även ett serum-graviditetstest (7 ml). Om du under studien uppvisar onormala labvärden kan ytterligare blodprovstagning bli nödvänding. Uppföljningsfas: (Besök 7) På detta avslutande besök, tre veckor efter avslutad studieläkemedelsbehandling, kommer du att få besvara frågor om hur du mår och hur du har mått sedan föregående besök och om du tagit några mediciner förutom studieläkemedlet. Ventoline -inhalatorn återlämnas. Om du är kvinna i fertil ålder kommer du att få lämna ett urinprov för att utesluta graviditet. Om några avvikande värden eller undersökningsfynd gjorts vid föregående besök kommer dessa att följas upp och kan innebära ytterligare blodprovstagning och/eller läkarundersökning. Detta besök beräknas ta ca 30 minuter. Efter studiens slut kommer ansvarig studieläkare att diskutera med dig vilka behandlingsalternativ som finns. Om du avbryter studien i förtid, ombeds du komma till klinken så snart som möjligt för ett avslutande besök samt ett efterföljande uppföljningsbesök, enligt samma procedurer som beskrivits ovan för besök 6. Vid avbrytande av ditt studiedeltagande innan förväntat studieslut kommer (såvida du inte motsätter dig detta) en uppföljning av ditt hälsotillstånd samt ditt lungmedicinska tillstånd att göras. Detta sker genom att studiepersonalen kontaktar dig eller någon anhörig via telefon, var sjätte vecka fram till 55 veckor efter första intag av studieläkemedel, för att höra hur du mår och efterfråga om du haft några försämringsepisoder. Det är därför bra om du skriver ned ökade luftvägsymtom samt eventuell medicinering för dessa i ditt dagbokskort. För att fastställa hälsostatus vid studiens slut, kan även information inhämtas via offentliga register, såvida du inte motsätter dig detta. Läkemedel och eventuella biverkningar Tiotropium + Olodaterol Kombinationsbehandling med tiotropium + olodaterol på KOL-patienter har studerats i ett stort utvecklingsprogram som inkluderar 2 avslutade ett-årsstudier. Den vanligaste (1 % -10 %, 1-10 av 100 behandlade patienter) biverkningen som rapporterats är muntorrhet. Övriga biverkningar som rapporterats (0.1%-1 %, 1-100 av 1000 behandlade patienter) innefattar: yrsel, sömnsvårigheter, oregelbundna hjärtslag (förmaksflimmer), snabbare hjärtslag (takykardi), hjärtklappning, förhöjt blodtryck, hosta och förstoppning. Ovanliga biverkningar (<0.1% < 1 av 1000 behandlade patienter) som rapporterats innefattar: inflammation i näsa och svalg, dimsyn, hjärtklappning (supraventrikulär takykardi), halsont, heshet, inflammation i struphuvudet, svampinfektion i munhåla och svalg, inflammation i tandköttet, klåda, svullnad (angioödem), nässelutslag, överkänslighet, ledvärk, ryggsmärta, svårigheter/smärta vid tömning av urinblåsan och överkänslighet. Andra biverkningar som rapporterats (utan känd frekvens) är: uttorkning, glaukom, ökat tryck i ögat, bronkospasm, bihåleinflammation, halsbränna, inflammation i tungan och/eller munhåla, tarmobstruktion, torr hud, hudinfektion/sårbildning, svullna leder och urinvägsinfektion. De biverkningar som förknippas med idag tillgängliga långverkande beta-agonister och antikolinergikum kan eventuellt också gälla för kombinationsbehandling med olodaterol + tiotropium. Dessa är: oregelbundna hjärtslag, nedsatt blodtillförsel till hjärtmuskeln, smärta över bröstet (angina pectoris), lågt blodtryck, tremor (skakningar), huvudvärk, nervositet, sjukdomskänsla, muskelkramper, trötthet, illamående, låg kaliumnivå i blodet, höga blodsockervärden och förändring av surhetsgraden i blodet. Tiotropiumbromid tillhör gruppen långtidsverkande antikolinergikum och är ett långverkande luftrörsvidgande medel som är godkänt för behandling vid KOL. Den vanligaste biverkningen är muntorrhet (>1%, >1 av 100 behandlade patienter). Till de mindre vanliga <1%, <1 av 100 behandlade patienter) biverkningarna hör; yrsel, hosta, inflammation i svalget, heshet, förstoppning, svampinfektion i mun eller svalg, klåda, utslag, Original: studieläkare Kopia: Patient 3/6
svårigheter/smärta vid tömning av urinblåsan, sömnsvårigheter, synfenomen (exempelvis ringar av ljus eller färgade bilder i samband med röda ögon), ökat tryck i ögat, dimsyn oregelbundna hjärtslag, snabbare hjärtslag (takykardi), hjärtklappning, näsblod, tryck över bröstet, i samband med hosta, pipande eller rosslande andning eller andfåddhet omedelbart efter inhalation (bronkospasm), inflammation i struphuvud, sväljsvårigheter, halsbränna, inflammation i tandkött eller tunga, allvarlig allergisk reaktion som medför svullnad i ansikte och svalg (angioneurotiskt ödem), nässelutslag, hudinfektion/sårbildning, torr hud, infektioner i urinvägarna. Andra möjliga, väldigt ovanliga biverkningar är uttorkning, bihåleinflammation, inflammation i munhåleslemhinnnan, minskad eller helt avstannad tarmrörelse, allergisk reaktion och svullna leder. I vissa tidigare studier har något flera dödsfall rapporterats för tiotropium Respimat i förhållande till jämförelsepreparatet. Det har främst varit fråga om patienter med redan kända rytmstörningar och dödsfallen har inte ansetts vara relaterade till tiotropium Respimat. För att fastställa detta och utesluta något samband mellan Tiotropium Respimat och dödsfall, genomfördes 2010-2013 en stor studie med ca 17 000 patienter. Studien avslutades 2013 och visade inget sådant samband, då det inte var någon skillnad i dödsfall mellan tiotropium Handihaler och tiotropium Respimat. Salbutamol (Ventoline ) är ett luftrörsvidgande läkemedel med snabbt insättande effekt som är godkänt för behandling av KOL. Alla studiepatienter kommer att ha tillgång till Ventoline under hela studieperioden för att användas vid behov för att lindra luftvägssymtom vid KOL. Ventoline kommer också att ges i samband med eventuellt lungfunktionstest vid besök 1. De vanligaste biverkningarna (>1%, >1 av 100) är hjärtklappning och darrningar. Mindre vanliga (<1%,<1 av 100) är huvudvärk och allergisk reaktion. Mycket ovanliga biverkningar (< 0,1 %, <1 av 1000) är spasm i luftvägarna, irritation i mun och hals, låg kalium halt i blodet, rastlöshet och yrsel. Då det inte gjorts några studier med Olodaterol + tiotropium på gravida eller ammande kvinnor, så är dess effekt på ofödda barn och bröstmjölk ännu okänd. Om du är gravid, ammar eller planerar en graviditet, får du inte delta i studien. Om du är kvinna i fertil ålder (mindre än ett år sedan senaste mens) måste du använda ett säkert preventivmedel under studien. Din läkare kommer att diskutera detta med dig. Alla fertila kvinnor som deltar får lämna ett graviditetstest vid samtliga besök i studien. Om du blir gravid eller misstänker att du är gravid, måste du meddela studiepersonalen omgående. Du kommer då att avslutas i studien och din graviditet kommer att följas upp. Fördelar och nackdelar med att delta i en studie Det är möjligt att studien inte ger någon omedelbar fördel för dig personligen, men genom att delta kan du bidra till en ökad kunskap om KOL och exacerbationer. Studien innebär att din hälsa regelbundet följs upp och du kommer sannolikt att få din KOL under bättre kontroll. Alla behandlingar, oavsett läkemedel, kan leda till biverkningar och som alla nya läkemedel kan Tiotropium + Olodaterol ha hittills okända sidoeffekter. Det är därför viktigt att du berättar för din läkare om alla eventuella obehag, även om du inte tror att det har med studieläkemedlet att göra. Eventuellt utsättande av din ordinarie KOL-medicin kan ge en ökning av dina KOLsymtom. Studieprocedurer såsom blodprovstagning kan upplevas som obehagliga och kan orsaka exempelvis smärta och mindre blåmärken på insticksstället. Lungfunktionstest (spirometri) kan upplevas obehagligt och medföra andfåddhet, yrsel och huvudvärk. Ersättning och försäkring Studien kommer inte att innebära några extra kostnader för dig. Du kommer att erbjudas ersättning för förlorad arbetsinkomst. Ersättningen är skattepliktig, sociala avgifter betalas av Boehringer Ingelheim AB. Rimliga resekostnader ersätts mot uppvisande av kvitto. Studiemedicin och alla besök/undersökningar är kostnadsfria under studieperioden. Patientskadelagen och Läkemedelsförsäkringen gäller på samma sätt som vid vanlig sjukvård. Frivillighet Din medverkan i studien är helt frivillig. Du måste inte delta i studien för att få behandling för din KOL. Det finns idag flera redan godkända behandlingsalternativ för behandling av KOL, som din läkare kan berätta mer om. Du kan när som helst avbryta studien utan att behöva ange något särskilt skäl. Väljer du att inte delta eller avbryta studien efter att du givit samtycke kommer det inte att påverka din fortsatta behandling eller omhändertagande. Din studieläkare kommer då att diskutera alternativa behandlingar samt risker och fördelar med dessa. Ditt deltagande i studien kan också avbrytas om det bedöms vara bäst för dig, t ex om ansvarig läkare bedömer att det finns medicinska skäl att avbryta ditt deltagande eller om Läkemedelsverket eller sponsor beslutar att studien ska avbrytas. Om det under studiens gång framkommer ny information som kan ha inverkan på studien eller ditt studiedeltagande kommer du att få information om detta. De i studien inhämtade uppgifterna kommer att kontrolleras mot uppgifter i din patientjournal för att styrka att alla Original: studieläkare Kopia: Patient 4/6
insamlade data är korrekta. Detta sker av representant från läkemedelsbolaget Boehringer Ingelheim AB under förutsättning att du har givit samtycke till detta. Om du vill, kan vi informera din ordinarie läkare om att du deltar i studien. Information om denna kliniska prövning finns också att läsa på de engelskspråkiga webbsidorna www.clinicaltrials.gov och www.clinicaltrialsregister.eu. Personuppgiftslagen (PuL) och hantering av insamlade uppgifter För denna studie är Boehringer Ingelheim AB personuppgiftsansvarig, enligt personuppgiftslagen (PuL). Ansvarig läkare kommer att samla in de personuppgifter du lämnar och dina personuppgifter (namn och personnummer) ersätts med en kod. Kodnyckeln (dina personuppgifter och kod) förvaras så att ingen utomstående har tillgång till den. Dina uppgifter databehandlas sedan tillsammans med alla andra patienters för statistiska bearbetningar hos Boehringer Ingelheim AB eller dess samarbetspartner i Sverige eller utomlands, såväl inom som utom EU. Resultaten kommer att redovisas på gruppnivå vilket innebär att enskilda personer inte kan urskiljas. Resultaten kan komma att publiceras i medicinsk facklitteratur i form av kurvor och tabeller. Enligt personuppgiftslagen (PuL) skall du informeras om dina rättigheter. Du har rätt att en gång per år efter ansökan få kopia på de uppgifter du lämnat i den kliniska prövningen och vid behov få eventuella fel rättade. Du skall då vända dig till ansvarig läkare (namn och telefonnummer framgår nedan) som innehar din personliga kod och är den ende som kan identifiera dig. De kodade uppgifterna som samlats in i studien kan komma att överlämnas till myndigheter i andra länder såväl inom som utom EU inom ramen för deras kontrollverksamhet, Dessa länder kan ha lagar som inte har samma höga skydd när det gäller behandling av data. Skulle du av någon anledning vilja dra tillbaka ditt samtycke under studien kommer dina data som redan samlats in, inklusive insamlade blodprover, att vara kvar i databasen för att inte riskera det totala resultatet. När studien är avslutad och samtliga data är insamlade och analyserade kommer din läkare att få besked om vilken behandling du fått och du kan därmed få möjlighet att veta detta. Biobankslagen De blodprover som tas i samband med den forskning du skall vara med i kommer att ingå i en så kallad biobank. Ansvarig för primär biobank är det landsting där proverna tas. Proverna kommer att skickas till ett centralt laboratorium i England för analys och kommer därefter att förstöras. Proverna får endast användas på det sätt som du givit ditt samtycke till. Proverna kommer att förvaras kodade vilket innebär att de inte direkt kan härledas till dig som person. Proverna liksom en tillhörande identifieringslista (kodlista) förvaras på ett säkert sätt och åtskilda. Ansvarig läkare innehar din personliga kod och är den ende som kan identifiera dig. Om en regional biobank används kommer även denna ha tillgång till ditt namn och ditt personnummer. Du kan när som helst dra tillbaka ditt samtycke. Vid en sådan begäran avidentifieras (d.v.s. de kan inte spåras till din person) eller förstörs dina prover. Om du har några frågor angående studien kan du när som helst ringa till någon av oss nedan: Ansvarig Läkare: Studiesköterska: Telefon: Telefon: Original: studieläkare Kopia: Patient 5/6
Titel: En randomiserad, dubbelblind studie, med syfte att utvärdera effekten av 52 veckors behandling med inhalation Olodaterol + Tiotropium i fast doskombination en gång per dag, jämfört med behandling med enbart Tiotropium, på exacerbationer hos patienter med svår till mycket svår kronisk obstruktiv lungsjukdom- KOL. SAMTYCKE AV PATIENT ATT DELTA I LÄKEMEDELSPRÖVNINGEN, TILL UPPFÖLJNING, SAMT GRANSKNING AV PATIENTJOURNAL Jag bekräftar att jag både fått muntlig information och läst den skriftliga patientinformationen om studien och jag samtycker till att delta. Jag har haft möjlighet att fråga läkaren om risker, fördelar och alternativa behandlingsmöjligheter. Jag har blivit informerad om att mitt deltagande i studien är helt frivilligt och att jag när som helst och utan förklaring kan avbryta mitt deltagande i studien utan att detta påverkar mitt framtida omhändertagande. Jag godkänner att representant från berörda företag och läkemedelskontrollmyndighet får jämföra de i studien rapporterade uppgifterna med dem som finns i min patientjournal under förutsättning att information som då blir tillgänglig inte förs vidare. Jag samtycker till att de blodprover som tas i samband med studien får analyseras i enlighet med ovanstående information och att de lagras i en biobank. I händelse av att mitt studiedeltagande avbryts under pågående studie, godkänner jag härmed att jag, eller någon anhörig kan bli kontaktade av studiepersonal var sjätte vecka för att fråga om mitt hälsotillstånd, från avbrytandet av studien till och med förväntat studieavslut (55 veckor från första intag av studieläkemedel). JA NEJ......... Datum Patientens namnteckning Namnförtydligande Undertecknad har gått igenom och förklarat studiens syfte för patienten och hur journalgranskning sker. Patienten har haft möjlighet att ställa frågor och fått dem grundligt besvarade. Patienten har även erhållit en kopia av patientinformationen.......... Datum Läkarens namnteckning Namnförtydligande Original: studieläkare Kopia: Patient 6/6