METASTASERAD KOLOREKTALCANCER I REGION UPPSALA

Student: Emma Säfwenberg Termin: 10, läkarprogrammet Uppsala Handledare: Professor Bengt Glimelius (Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi) METASTASERAD KOLOREKTALCANCER I REGION UPPSALA En retrospektiv journalstudie om sjukdomens kliniska utseende, kemoterapi i behandlingslinje ett och överlevnad DEN 31 AUGUSTI 2018 EMMA SÄFWENBERG Läkarprogrammet Uppsala Universitet

Innehållsförteckning 1. Liten ordlista...2 2. Abstract...3 3. Populärvetanskaplig sammanfattning...4 4. Bakgrund...5 4.1. Etiologi...6 4.2. Incidens och könsfördelning...6 4.3. Mortalitet...8 4.4. Metastaserad kolorektalcancer (mcrc)...9 4.5. Behandling av mcrc...9 4.6. Kvalitetsregister, INCA... 13 5. Syftet med projektet och frågeställningar... 14 6. Material och metod... 14 6.1. Etiskt tillstånd... 15 7. Resultat... 17 7.1. Grupp 1... 17 7.2. Grupp 2... 27 8. Diskussion... 33 8.1. Kohorten... 33 8.2. Styrkor och svagheter... 35 8.3. Slutsatser... 36 9. Referenser... 37 1

1. Liten ordlista Behandlingslinje Den ordning behandling med ett visst läkemedel (/kombination av läkemedel) ges. Byte av behandlingslinje sker vid byte av något cytostatikum (/kombination av cytostatikum), oftast på grund av progressiv sjukdom, dvs. given linje fungerar inte längre som bromsbehandling (dock inte byte mellan fluorouracil och capecitabin då dessa enbart är olika administrationsform av samma läkemedel). C-län Uppsala län (nu region), ca 360 000 invånare (1). Bland annat Uppsala, Enköping, Knivsta och Tierp ingår. CAPOX - en behandlingskombination av fluoropyrimidin (capecitabin) + oxaliplatin CRC kolorektalcancer (colorectal cancer) mcrc metastaserad kolorektalcancer ESMO - European Society for Medical Oncology FOLFIRI en behandlingskombination av fluoropyrimidin (fluorouracil) + irinotekan + leukovorin FOLFOX en behandlingskombination av fluoropyrimidin (fluorouracil) + oxaliplatin + leukovorin FOLFOXIRI en behandlingskombination av fluoropyrimidin (fluorouracil) + oxaliplatin + irinotekan + leukovorin FL - fluoropyrimidin (fluorouracil/capecitabin) IBD inflammatorisk tarmsjukdom (Inflammatory bowel disease) INCA informationsnätverk för cancervården, i INCA finns bl.a. kvalitetsregistret vid CRC (SCRCR) LCC vänstersidig koloncancer (left-sided colon cancer) Metakron metastasering metastaser som uppkommer under sjukdomsperioden, som inte fanns vid primärtumördiagnos OS Overall survival Performance status ett framtaget siffervärde på en patients välbefinnande och mående (funktionsstatus). Används bland annat för att bedöma vilken behandling som patienten kan klara av men också för att förutsäga prognosen. RCC* regionalt cancercentrum RCC högersidig koloncancer (right-sided colon cancer) SCRCR Svenska kolorektalcancerregistret Synkron metastasering metastaser redan i samband med primärtumördiagnosen 2

2. Abstract Background: Colorectal cancer (CRC) is the third most common type of cancer in Sweden and almost half of the patients have or will develop metastases during their time of illness. The treatment and overall survival are getting better and better and this study will focus on the clinical presentation, how the patients in Uppsala county have been treated and shortterm prognosis. Methods: All patients diagnosed with metastatic colorectal cancer (mcrc) in Uppsala county between 2010-2016 are registered in an IT network available through INCA. This information was completed if needed and analyzed in this study. Results: In Uppsala county 475 patients were diagnosed with mcrc during 2010-2016. 67% had their tumor originating from the colon and 33% from the rectum. Women had more often right-sided colon tumors (64% of all women with colon cancer) compared to men that had more often left-sided tumors (51%). Totally (not divided by sex) did 54% have RCC, which is a higher number than presented in other studies. Median age of disease onset differed between RCC and LCC when divided by sex, men were older when diagnosed with RCC (74 y/o compared to 70,5 y/o for women) and the opposite for LCC (women were older than men). 62% received chemotherapy in first line therapy, most patients (73%) were treated with a palliative purpose and the most common treatment over all was a fluoropyrimidine combination (90%), mostly FOLFOX but it varied according to the purpose of the treatment. The median survival length was 14 months and the absolute 5-year survival was 9%. Conclusion: Both tumor appearance, treatment and survival of the patients in this study appear mostly similar to nationwide studies. 3

3. Populärvetanskaplig sammanfattning Cancer är ett ord som knappast kan ha gått någon förbi idag. Det finns många olika typer av cancrar men dess grundpelare är densamma att cellerna någonstans i kroppen av någon anledning förökar sig ohämmat. Tjock- och ändtarmscancer är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige där det varje år är 6000 personer som insjuknar. Den drabbar framför allt äldre, medianåldern ligger på 72 år. Denna studie handlar om metastaserad (spridd) tjock- och ändtarmscancer, vilket sker ungefär i hälften av alla fall. Syftet med projektet är att granska ifall patienterna i Uppsala med omnejd har liknande sjukdomsutseende, liknande könsfördelningen, får liknande behandling och ifall överlevnaden stämmer överens med hur det ser ut i resterande landet. Ur det regionala kvalitetsregistret fick vi fram 475 patienter boende i Uppsalaregionen med metastaserad tjock- och ändtarmscancer. Dessa patienter granskades och gav upphov till våra resultat. Två tredjedelar av patienterna hade primärtumören i tjocktarmen och en tredjedel i ändtarmen. Tjocktarmscancer drabbade män och kvinnor ungefär i samma utsträckning, men fler kvinnor hade primärtumören på höger sida av tjocktarmen och männen oftare på vänster. Rektalcancer drabbade män oftare än kvinnor. Den vanligaste metastaslokalisationen var lever, 67% hade spridning dit. Utav patienterna i studien fick cirka två tredjedelar cytostatika (cellgifter, vars uppgift är att hämma celldelningen) som första behandlingssteg, jämfört med cirka 80% som beskrivs i andra studier. De allra flesta av dem (73%) behandlades i syfte att bromsa sjukdomen men att det inte fanns möjlighet till bot. Den vanligaste bromsmedicinen som gavs var en kombination av två cytostatika, fluoropyrimidin och oxaliplatin (FOLFOX) men val av behandling beror av behandlingssyftet. Medianöverlevnaden totalt var 14 månader efter diagnosdatum och den absoluta 5-årsöverlevnaden låg på 9%. Sammantaget stämde uppgifterna i denna studie för det mesta överens med hur det ser ut i övriga Sverige, men att det finns vissa regionala skillnader i framför allt behandlingsregim. Patienterna i region Uppsala fick i mindre utsträckning cellgifter som första behandlingssteg som nämn ovan men fler patienter fick tillägg av målspecifika läkemedel. 4

4. Bakgrund Kolorektalcancer (CRC) är den tredje vanligaste cancerformen världen över med minst 1,2 miljoner nydiagnostiserade fall per år (2,3,4). I Sverige är den också tredje vanligaste cancerformen (3,5) med cirka 6000 nya diagnostiserade fall per år (data från 2007-2011) (3). Av de diagnostiserade är ca två tredjedelar koloncancer och en tredjedel rektalcancer. Endast prostata- och bröstcancer är vanligare i Sverige (3,5). Dessa siffror tyder på att cirka var nionde patient som diagnostiseras med malignitet har en änd- eller tjocktarmscancer (3). Sjukdomen drabbar huvudsakligen äldre, där medianåldern vid diagnos är 72 år, cirka 95% av de nydiagnostiserade är över 50 år (3) och cirka 65% av de insjuknade är över 65 år (5). Att drabbas som ung är ovanligt (3,5). Figur 1. Statistik från 2013, koloncancer (5) Figur 2. Statistik från 2013, rektalcancer (5) 5

4.1. Etiologi Det finns ingen enskild känd utlösande faktor till CRC, liksom vid många andra cancerformer (3,5). Det finns dock påvisade riskfaktorer såsom fiberfattig kost, övervikt, rökning, fysisk inaktivitet, alkohol samt att man har sett samband mellan incidens och intag av rött kött (3,5). Även diabetiker sägs ha ökad risk för att drabbas (3). Bakomliggande sjukdomar som IBD och tillstånd där polyper i tarmslemhinnan bildas ger ökad risk för insjuknande i CRC då man sett att mellan 90-95% av koloncancer utgår från polyper, så kallade adenom med övergång i adenocarcinom (2,5). Detta gör att till exempel ärftliga sjukdomar där tarmslemhinnepolyper uppkommer ger ökad risk till insjuknande i CRC, och då framför allt koloncancer (3,5). Det finns idag ett par kända ärftliga tillstånd där koppling till CRC finns; Familjär adenomatös polypos (FAP), Lynch syndrom (6), MUTYH-associerad polypos, Juvenil polypos och Peutz-Jeghers syndrom (3). Upp till cirka 20% av all CRC beräknas orsakas av ärftliga faktorer (3). Som nämnt ovan är majoriteten av CRC adenocarcinom (3,5,7) men alla adenom, utvecklas inte till CRC. Många är statiska eller kan till och med regrediera (3), dock ökar antalet polyper med ålder, framför allt hos män, och därtill även CRC. Det är sedan tidigare känt att polypektomi minskar risken för utvecklande av CRC och storleken på adenomen har koppling till ökad risk för canceromvandling (3,7). I och med att CRC är en så pass vanlig sjukdom och där tidig upptäckt kan öka chansen till bot pågår idag en diskussion om att införa screening för att upptäcka det i tidigt stadium. Detta genom att koloskopera patienter som är i en viss ålder och som testats positivt för f-hb. Detta har införts i Stockholm-Gotlandregionen sedan cirka 10 år tillbaka och rekommenderas sedan något år att införas nationellt av Socialstyrelsen (3). 4.2. Incidens och könsfördelning Koloncancer drabbar män och kvinnor ungefär lika ofta, kvinnor något oftare än män men skillnaden är marginell (3,5,8). Rektalcancer däremot drabbar män oftare än kvinnor (2,3,5,9) (se figur 3 och 4). År 2017 insjuknade 2002 individer i rektalcancer (1240 män och 762 kvinnor, dvs förhållande 1,6:1) (9). Incidensen har ökat successivt för koloncancer, en del beroende på den ökande befolkningsåldern men en del är av oklar 6

anledning (3,8). Liknande ser vi för rektalcancer (se figur 4) men där syns även en ökande diskrepans mellan könen, där incidensen bland kvinnor inte ökar i samma takt som bland männen. Figur 3. Antal fall koloncancer mellan år 1970-2016 (8) Figur 4. Antal fall rektalcancer mellan år 1970-2016 (9) Tumörlokalisation varierar således mellan könen (10,11). Koloncancer kan delas in i högersidig (RCC) och vänstersidig koloncancer (LCC), där RCC räknas från appendix till 7

två tredjedelar av transversum (från det embryologiska midgut) och LCC från sista tredjedelen av transversum till sigmoideum (embryologiska hindgut) (11). I denna, och flertalet andra studier, kommer RCC att räknas från appendix till och med hela transversum och LCC med start från flexura lienalis i och med att data om lokalisation i transversum inte är specificerad i materialet jag analyserat. RCC drabbar oftare kvinnor och är mer aggressiv än LCC (4,12,13). 4.3. Mortalitet Mortaliteten för CRC minskade kraftigt under 70- och 80-talet men har efter det legat relativt stabil med cirka 1800 koloncancerrelaterade dödsfall per år och cirka 750 rektalcancerrelaterade dödsfall per år. Den relativa 5-årsöverlevnaden har däremot förbättrats för både kolon- och rektalcancer de senaste årtiondena och 5-årsöverlevnaden ligger på cirka 60-65% för patienter som diagnostiserades mellan 2005-2009 (3,15). Figur 5. Relativ 5 årsöverlevnad för kolon- och rektalcancer i Sverige 1964 2012 (3) 8

4.4. Metastaserad kolorektalcancer (mcrc) Ungefär 20-25% av patienterna som diagnostiseras med kolorektalcancer har vid diagnostillfället redan metastaser till andra organ, så kallad synkron metastasering (15,16). Motsatsen heter metakron metastasering och innebär att metastaser uppkommer med tiden, dessa är ungefär lika många (15,17). Det betyder att drygt hälften av de som drabbas av CRC aldrig får någon spridning till andra organ. Min studie berör endast den andra halvan, alltså de patienter med metastaser, vilket är nästan 50% av alla CRC-patienter (15). Precis som med andra cancersjukdomar sjunker överlevnaden om sjukdomen spridit sig till andra organ (15,17) och eftersom CRC har hög metastasförekomst räknas mcrc till en av de cancrar som dödar flest människor i västvärlden (17). Vanligaste lokalisationerna för fjärrmetastaser är lever, lunga, lymfkörtlar och peritoneum. 15 20% av alla CRC-patienter har synkrona metastaser i levern vid diagnos och efter dödsfall i sjukdomen återfinns levermetastaser hos ca 50%, dessa tros också vara den främsta orsaken till dödsfallet. Lungmetastaser ses hos ca 10-20%, något oftare vid rektalcancer än vid koloncancer (4,18). Med metastaskirurgi eller ablation i kombination med kemoterapi kan recidivfri långtidsöverlevnad, alltså potentiell bot, uppnås hos enstaka patienter (3,4). Detta framför allt hos patienter med singelmetastaser. Om primärtumören är radikalt bortopererad och ifall kurativ resektion av levermetastaser utförts är 5-årsöverlevnaden 30 40%. Vid lungmetastaser ligger den siffran på 25-40% och i fall med både lever- och lungmetastaser som radikalt bortopereras är siffrorna ungefär lika höga, cirka 25-40%; dessa patienter är dock oftast kraftigt selekterade för att nå dessa överlevnadssiffror genom att till exempel ha bra performance status och inga övriga sjukdomar i anamnesen (3). 4.5. Behandling av mcrc Om CRC har metastaserat är prognosen dålig och för de allra flesta blir behandlingen palliativ (19). Den absoluta 5-årsöverlevnaden vid mcrc ligger på cirka 9% (3). För cirka 30 år sedan var samma siffra 4% (3). Bland annat beror det på bättre behandlingar men också på grund av tidigare upptäckt av tumörer och metastaser samt bättre vård generellt. 9

Medianöverlevnaden i oselekterade populationer, oberoende av ålder, ligger på cirka ett år men ju yngre individen är desto högre är medianöverlevnaden (3,20). Som med många andra cancerformer är kirurgi den klart mest framgångsrika metoden till bot, många gånger med tillägg av strålning och/eller cytostatika innan eller efter operation för att nå bästa resultat. Dock går inte kirurgi alltid att genomföra, antingen på grund av att tumören och/eller metastaserna sitter för dåligt till eller på grund av generella orsaker, som för hög ålder eller betydande komorbiditet (19). Behandling med antitumorala läkemedel hos patienter med mcrc är ett pågående forskningsämne där överlevnaden sedan ett par årtionden tillbaka har ökat markant (3). Behandlingsregimen är på så sätt inte skriven i sten utan har förändrats, och kommer troligtvis förändras, ett antal gånger i och med att nya studieresultat presenteras. Patienter uppmanas därför till att delta i kliniska studier så att det är möjligt att hitta den bästa behandlingsregimen för framtida patientgrupper (3). Så länge inte performance status är påtagligt lågt, alltså att patienten inte är alltför påverkad av sin tumörsjukdom eller komorbiditet, rekommenderas cytostatika till alla patienter med denna sjukdom, även om indikationen inte är kurativ. Kliniska studier har visat på ökad livskvalitet och förlängd överlevnad (3,19,21). Man brukar skilja på vad målet med läkemedelsbehandlingen är och idag finns fyra undergrupper i gällande vårdprogram i linje med ESMO s riktlinjer från 2012 (3,22): 1. Neo-adjuvant behandling (behandling som ges innan kirurgi för att minska risken för recidiv) 2. Konverteringsbehandling (behandling som ges innan kirurgi för att minska tumörstorleken så att de kan bli resekabla) 3. Palliativ behandling för att snabbt minska tumörbörda 4. Palliativ behandling för att fördröja uppkomst av symtom Utgående från dessa behandlingsmål väljer man vilken typ av läkemedel som är mest lämpat för det ändamålet. Stor hänsyn måste också tas till om patienten är i skick för att tåla den intensiva behandlingen (21). Läkemedlen som används idag är cytostatika och så kallade targeted drugs (3). 10

Cytostatika Idag finns främst tre cytostatika som används kliniskt vid mcrc: fluoropyrimidin (FL som antingen är 5-fluorouracil, 5-FU, vilket ges intravenöst eller capecitabin som administreras peroralt (23)), irinotekan och oxaliplatin. Dessa kan ges ensamma (inte oxaliplatin) eller i kombination med varandra. I Sverige får enligt den årliga onkolograpporten från SCRCR var femte patient som förstahandsbehandling enbart FL, varannan en oxaliplatinkombination och var fjärde en irinotekankombination (3). FL i kombination med antingen irinotekan eller oxaliplatin har visat tumörremission i högre utsträckning och längre tid till progress än om enbart FL ges (3,20,21). Varför så många då enbart börjar med FL är på grund utav vinst-nytta-tänk. Då en dubbelkemoterapi (eller i vissa fall trippelkemoterapi) ger mer toxicitet, och på så sätt kan vara väldigt tuff för patienten, måste man väga nyttan med behandlingen mot livskvaliteten. Dubbel- och trippelkemoterapi ges idag enbart till patienter med bra performance status (3) och i många fall där behandlingsmålet är neo-adjuvant (oftast FOLFOX/CAPOX) eller konvertering (oftast dubbelkemoterapi med tillägg av targeted drug beroende på RAS/BRAFmutationsstatus eller trippelkemoterapi) (21,24). Biverkningsprofilen hos dessa tre cytostatika skiljer sig även åt och varierar i svårighetsgrad patienter emellan. Tex är oxaliplatin känt för att orsaka kumulativ neurotoxicitet (25) medan irinotekan oftare ger håravfall (26). Det finns även en variant av fluoropyrimidin som nyligen registrerats; Lonsurf (TAS-102), vilket är en peroral fluoropyrimidin som registrerats som sistalinjesbehandling efter det att all annan behandling sviktat (27). Targeted drugs Targeted drugs är läkemedel som används ensamt eller oftast i tillägg till cytostatika och som riktar sig mot specifika mål på tumörcellerna. Idag finns det sex stycken som används i kliniken: fem antikroppar (bevacizumab (Avastin), aflibercept (Zaltrap), ramucirumab (Cryamza) och cetuximab/panitumumab (Erbitux/Vectibix)) och en multitaget tyrosinkinashämmare (regorafinib (Stivarga)) (3,19,21). Bevacizumab och aflibercept är angiogeneshämmare och cetuximab och panitumumab är EGFR-hämmare. De senare två har endast effekt ifall tumören är RAS vildtyp (3,28). Cirka 40% utav patienter med CRC har en tumör med mutation i genen KRAS, den mutationen gör att ett protein som hämmar anti-egfr-läkemedel ständigt är aktivt (29). Därför måste man innan man administrerar denna typ av läkemedel undersöka ifall 11

patientens tumör är mottaglig för dessa, alltså att de inte har en mutation i genen KRAS (eller NRAS), så kallade är av RAS vildtyp (28). Det är sannolikt, om än något mer omdiskuterat, om också mutation i BRAF-genen (V600E) innebär resistens mot EGFRhämning (3,30). Flertalet studier visar på att dessa targeted drugs kan främja behandlingen av patienter med CRC (19,21), det är fortfarande ett pågående forskningsämne där nya studier kommer presentera nya resultat allt eftersom. Idag ser man tex att med tillägg av en EGFRhämmare så förlängs tiden till tumörprogress med ett par månader och överlevnaden med 1-2 månader (3,19,21). Möjliga förstahandsval av cytostatika i olika kliniska situationer Mål med behandlingen 1 (neo adjuvant) 1:a linjen 2:a linjen 3:e linjen 4:e linjen FOLFOX RAS wt RAS mut 2 (konvertering) FOLFIRI eller FOLFOX + EGFR ak FOLFOXIRI eller FUoxa/FUiri 3 ( snabb palliation) FUoxa/FUiri ± beva/egfr ak FUiri/FUoxa ± beva/aflibercept/ EGFR ak RAS wt Iri+EGFR ak/egfr ak enbart 4 (palliation) FU ± beva FUoxa/FUiri ± beva FUiri/FUoxa RAS wt Iri+EGFR ak/egfr ak enbart Figur 6. Bild från Gällande vårdprogram (3) Ett exempel på val av behandling av mcrc. FOLFOX=FU+oxa+leukovorin, wt=vildtyp, mut=muterad, FOLFIRI=FU+iri+leukovorin, FOLFOXIRI=FU+oxa+iri+leukovorin, FU=fluoropyrimidine (fluorouracil/capecitabin), oxa= 12

oxaliplatin, iri= irinotekan, beva=bevacizumab, EGFR ak=cetuximab eller panitumumab, leukovorin=aktiv metabolit av folsyra som ökar effekten av FU (31). Observera att FU här är lika med fluoropyrimidin, jämfört med FL i texten. Med ± beva/egfr ak avses att det finns studier som visat positiva effekter på progressionsfri och totalöverlevnad, men att effekterna inte säkert är tillräckligt stora för rutinanvändning. Regorafenib har inte angivits i tabellen då det inte rekommenderas för rutinanvändning, men är registrerat för användning i sista linjen efter svikt på övriga behandlingar. (3) Även Lonsurf har det användningsområdet (27). För att utvärdera effekten av en behandling tas patienten till återbesök efter ca två månader. Då jämför man den radiologisk undersökningen som togs innan behandlingsstart (baseline imaging) med en ny radiologisk undersökning. Vidare bedömer man om patientens symptom förändrats liksom allmäntillståndet. Om tumören svarar på behandling så får patienten fortsätta på denna behandlingsregim, om patienten tål denna med tanke på biverkningar etc, men om tumörprogress eller utebliven tydlig respons så avbryts denna linje och en ny påbörjas eventuellt (3). Med behandlingslinje menas behandling med visst preparat (/kombination av preparat). Byte av behandlingslinje sker vid byte av något cytostatikum (/kombination av cytostatikum) på grund av progressiv sjukdom eller intolerans mot oxaliplatin eller irinotekan eller vid tillägg av annan antikropp med annan verkningsmekanism (32). 4.6. Kvalitetsregister, INCA För att kunna genomföra min studie har jag använt mig av kvalitetsregistret SCRCR i INCA, informationsnätverk för cancervården. INCA är en IT-plattform avseende vård och forskning av cancerpatienter som startade 2007 och utvecklas gemensamt av Sveriges regionala cancercentrum, RCC*. När en nyupptäckt tumör hittas hos en patient är det ansvarig läkares skyldighet att anmäla detta till RCC* (33). I INCA finns bland annat uppgifter om diagnos, behandlingar och resultat som fylls i fortlöpande. Syftet med registret är att inom ett diagnosspecifikt område, i mitt fall CRC, kunna följa upp alla patienter med den cancerdiagnosen och ha informationen samlad på ett och samma ställe för kvalitetskontroll och forskning (34). 13

5. Syftet med projektet och frågeställningar I och med att CRC är så pass vanligt (3,5) och framför allt att mcrc tar så pass många liv varje år (17) har intresset för att hitta nya behandlingsalternativ ökat. För att ha en chans att kunna göra det krävs det att man har så mycket kunskap om sjukdomen som möjligt. Idag tror man att CRC snarare är indelad i RCC, LCC och rektalcancer jämfört med tidigare koloncancer och rektalcancer (11). Denna studie fokuserar på hur metastaserad högersidig respektive vänstersidig koloncancer samt rektalcancer skiljer sig i materialet med hänsyn till insjuknandeålder, kön, metastasförekomst, behandlingssyfte, behandlingsalternativ och överlevnad. Samt med hjälp av ovan nämnd information se ifall resultaten för patienterna i C-län stämmer överens med den data som finns registrerad i de nationella rapporterna. För att besvara ovanstående sökte jag svar på dessa frågeställningar: - Hur ser fördelningen ut mellan primärtumör i kolon (RCC och LCC) och rektum? - Hur ser könsfördelningen ut i insjuknandeålder, tumörlokalisation, metastasfördelning och överlevnad? - Vilka metastaslokaler är vanligast? - Hur är ändamålet med behandlingen bland patienterna fördelade? - Vilken behandling får patienterna i de olika behandlingssyftena? - Hur ser överlevnaden ut fördelat på tumörlokalisation och behandlingssyfte? 6. Material och metod För att kunna utföra mitt projekt krävdes en uppdatering av uppgifterna i SCRCR (se underrubrik 4.6) där jag kompletterade de patientuppgifter som saknades. Kompletteringen utgick ifrån uppgifter som tidigare studenter i motsvarande projektarbeten gjort. Parallellt med mig arbetade en annan student, Emerik Österlund, med samma uppgift, vilken vi delade på för att få en rimlig arbetsbörda inom avsatt tid. Kompletterande patientuppgifter var till exempel byte av behandlingsregim, tillkomst av metastaser, metastasoperationer, dödsfall etc. För att göra det så utgick jag från ett registerutdrag i Excelformat från augusti 2017 och sökte uppgifter på patienterna i journalsystemet Cosmic. Ifall det fanns nya uppgifter som inte fanns registrerade fyllde jag i dem med hjälp av ett formulär i INCA; 14

onkologblankett vid generaliserad sjukdom 2013. När detta var klart beställde vi ett nytt uppdaterad utdrag med dessa kompletterade patientdata ifrån INCA. I det nya Exceldokumentet från 5 april 2018 fanns totalt 491 patienter registrerade att ha mcrc boende i C-län där primärdiagnosen ställts mellan 2010 2016. Vid vidare genomgång exkluderades tio patienter då det visade sig att de inte hade fjärrmetastaserad sjukdom (de flesta av dessa exkluderade var rektalcancerpatienter med så kallade laterala körtlar, vilka enligt TNM 7 klassificeras som M1. Tidigare genomgångar, inklusive de jag och Emerik gjort, hade identifierat fler sådana, men dessa tio återstod fortfarande vid senaste registerutdraget). Sex patienter var registrerade dubbelt då de hade flera tumörer som fått varsin blankett, där valde jag att räkna med en utav dessa blanketter, den svåraste tumören, alltså den tumör som var mest aggressiv och hade minst potential till bot genom att till exempel vara inoperabel, och exkludera de övriga. Utöver dessa hittades sju patienter där det hade hunnit tillkomma nya data som ännu inte hunnit registreras. Till mitt projekt har jag använt mig av två olika grupper av min studiekohort. En grupp om 475 patienter (491 16) där jag använt data relaterande till kön, ålder, tumörlokalisation, metastaslokalisation och överlevnad och en grupp om 468 patienter (475 7) där jag redovisat all given behandling i första behandlingslinjen. Den senare där även de sju patienterna som hade data som behöver uppdateras exkluderades för att kunna få ett så fullständigt resultat som möjligt. Tabellerna och uträkningarna har gjorts via Excel med undantag för life tables som beräknats via SPSS. 6.1. Etiskt tillstånd Studien baseras på datainsamling till kvalitetsregister med godkännanden från Etikprövningnämnden i Uppsala 2010/198 och 2015/419. Detta studentprojekt etikgranskades och godkändes före start av onkologiklinikens forsknings- och utvecklingsråd, Akademiska sjukhuset. 15

Komplettering av uppgifter i INCA Utdrag av INCA-register patienter med metastaserad kolorektalcancer i C-län som diagnostiserats mellan 2010-2016 n=491 Kohort grupp nr 1 n=475 Exkluderade: - 10 patienter hade inte metastaser - 6 patienter hade fler än en primärtumör registrerad Exkluderade: - 7 patienter saknade uppdaterade uppgifter om behandling Kohort grupp nr 2 n=468 Figur 7. Kohortredovisning. 16

7. Resultat 7.1. Grupp 1 Av de 475 personer som var inkluderade i första gruppen var två patienters (en kvinna och en man) tumörer ej bedömbara ifall de utgick från kolon eller rektum. Utav de resterande 473 patienterna hade 319 primärtumören i kolon (67%) och 154 patienter primärtumören i rektum (33%). TUMÖRFÖRDELNING Rektum 33% Kolon 67% Totalt för mcrc var könsfördelningen 53% män (n=250) och 47% kvinnor (n=225). För koloncancer var det något fler kvinnor än män (164 kvinnor jämfört med 155 män, vilket motsvarar cirka 51% kvinnor och 49% män) och för rektalcancer var det fler män än kvinnor (94 män och 60 kvinnor, 61% respektive 39%). Tumörlokalisationen hos patienterna med koloncancer var fördelat enligt figur 10. Av kvinnorna hade flest utav dem (54 st, 33% av alla kvinnliga koloncancerpatienter) tumör i caecum medan för männen dominerade sigmoideum (65 st, 42% av alla manliga koloncancerpatienter). 64% av kvinnorna (n=105) hade primärtumören på höger sida av kolon (appendix till transversum) jämfört med 49% (n=76) av männen, se figur 11. Totalt Figur 8. Fördelning av primärtumörlokalisation. 94 60 155 164 sett, oberoende av kön, satt 57% (n=181) av alla koloncancrar på höger sida av kolon. 300 250 200 150 100 50 0 Könsfördelning MÄN Kolon Rektum KVINNOR Figur 9. Könsfördelning av primärtumör. Y- axeln anger antal patienter. 17

Tumörläge koloncancer 70 60 50 40 30 20 10 0 Appendix Caecum Ascendens Flexura hepatica Transversum Flexura lienalis Descendens Sigmoideum Ej bedömbart Kvinnor Män Figur 10. Lokalisation av primärtumör bland koloncancerpatienterna. Y-axeln anger antal patienter. RCC vs LCC 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 64,4% 35,6% Kvinnor Högersidig (RCC) 49,4% 50,6% Män Vänstersidig (LCC) Figur 11. Fördelning procentuellt av högersidig (RCC) och vänstersidig (LCC) koloncancer bland kvinnor och män. Figur 12 visar tumörläget för rektalcancer. X-axeln är indelade i tre olika kategorier: låga, mellanhöga och höga där centimetrarna som anges är antal cm från anus till nedre tumörgräns. För både män och kvinnor var den vanligaste lokalisationen medelhöga tumörer, 43% (n=25) av kvinnorna och 42% (n=39) av männen. Bland männen var det efter medelhöga lågt sittande tumörer som var vanligare jämfört med kvinnor där det efter medelhöga var vanligare med högt sittande tumörer. För två patienter, båda kvinnor, fanns det inte angivet var tumören satt. 18

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 16 Tumörlokalisation rektum 39 32 25 17 2 Kvinnor Män 23 Låga 0-5cm Mellanhöga 6-10 cm Höga 11-15 cm Ej angivet Figur 12. Tumörlokalisation bland rektalcancerpatienterna. Y-axeln anger antal patienter. Medianålder för insjuknande totalt för både kolon- och rektalcancer var 71 år (lika för män och kvinnor) och medelålder 70,4 år (70,5 år för kvinnor och 70,2 år för män). För koloncancer var medianåldern samma, 71 år (även här lika för män och kvinnor), och medelåldern 70,9 år (71,2 år för kvinnor och 70,5 år för män). Om man delar in koloncancer i höger- respektive vänstersidig så var medianåldern för insjuknande 71 år för RCC (70,5 år för kvinnor och 74 år för män) och medelvärde 71,3 år (71 år för kvinnor och 71,8 för män). För LCC var medianinsjuknande 71 år (73 år för kvinnor och 70,5 år för män) och medelvärde 70,6 år (72,2 år för kvinnor och 69,5 år för män). För rektalcancer var medianåldern 68,5 år (67,5 år för kvinnor och 69,5 år för män) och medelålder 69,0 år (68,3 år för kvinnor och 69,7 år för män). Figurerna 13, 14 och 15 visar fördelningen av insjuknandeålder där åldern är angivet i 5- årsintervall på x-axeln och antal individer på y-axeln. 19

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Insjuknandeålder CRC 0-5 år 6-10 år 11-15 år 16-20 år 21-25 år 26-30 år 31-35 år 36-40 år 41-45 år Kvinnor 46-50 år 51-55 år 56-60 år 61-65 år 66-70 år 71-75 år 76-80 år 81-85 år 86-90 år 91-95 år 96-100 år Figur 13. Ålder vid diagnos totalt för CRC indelat i 5-årsklasser. Y-axeln visar antal patienter. Män 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Insjuknandeålder koloncancer 0-5 år 6-10 år 11-15 år 16-20 år 21-25 år 26-30 år 31-35 år 36-40 år 41-45 år Kvinnor 46-50 år 51-55 år 56-60 år Män 61-65 år 66-70 år 71-75 år 76-80 år 81-85 år 86-90 år 91-95 år 96-100 år Figur 14. Ålder vid diagnos med primärtumör i kolon indelat i 5-årsklasser. Y-axeln visar antal patienter. 20

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Insjuknandeålder rektalcancer 0-5 år 6-10 år 11-15 år 16-20 år 21-25 år 26-30 år 31-35 år 36-40 år 41-45 år Kvinnor 46-50 år 51-55 år 56-60 år 61-65 år 66-70 år 71-75 år 76-80 år 81-85 år 86-90 år 91-95 år 96-100 år Figur 15. Ålder vid diagnos med primärtumör i rektum indelat i 5-årsklasser. Y-axeln visar antal patienter. Män Överlevnaden för patienterna presenteras i life table-figurerna nedan. Figur 16. Life table över den totala patientkohorten. X-axeln visar år sedan diagnos av metastaserad CRC. n=475. Framställd genom SPSS. 21

Figur 17. Life table över den totala patientkohorten uppdelat män och kvinnor. X-axeln visar år sedan diagnos av metastaserad CRC. n kvinnor = 225, n män = 250. Framställd genom SPSS. Figur 18. Life table uppdelat för lokalisation av primärtumör. X-axeln visar år sedan diagnos av metastaserad CRC. n RCC = 181, n LCC = 138, n rektum = 154. Framställd genom SPSS. 22

Figur 19. Life table uppdelat för lokalisation av primärtumör för patienter =<75 år. X-axeln visar år sedan diagnos av metastaserad CRC. n RCC = 114, n LCC = 85, n rektum = 108. Framställd genom SPSS. Figur 20. Life table uppdelat för lokalisation av primärtumör för patienter =>76 år. X-axeln visar år sedan diagnos av metastaserad CRC. n RCC = 67, n LCC = 51, n rektum = 46. Framställd genom SPSS. 23

Figur 21. Life table uppdelat i behandlingssyfte. X-axeln visar år sedan diagnos av metastaserad CRC. n neo-adjuvant = 43, n konvertering = 34, n palliation = 214. Framställd genom SPSS. Medianöverlevnaden totalt låg på 14,2 månader (12,5 månader för kvinnor och 14,9 månader för män). Den absoluta 5-årsöverlevnaden totalt var 9% av de 475 patienterna (n=43), varav kvinnor 8% (n=18) och män 10% (n=25). Detta räknat för både kolon- och rektalcancer med de patienter som lever än idag mer än fem år efter diagnos (totalt n=33, 14 kvinnor och 19 män) och de patienter som avlidit minst fem år efter diagnos (totalt n=10, 4 kvinnor och 6 män). Av koloncancerpatienterna var absoluta 5-årsöverlevnaden totalt för båda könen 8% (n=26) varav 7% för kvinnor (n=11) och 10% för män (n=15). För rektalcancerpatienterna låg den på 11% totalt (n=17) varav kvinnor 12% (n=7) och män 11% (n=10). Utav mina 475 mcrc-patienter hade 318 patienter (67%) levermetastaser (139 kvinnor och 179 män), 193 (41%) lungmetastaser (90 kvinnor och 103 män), 163 (34%) lymfkörtelmetastaser (80 kvinnor och 83 män), 127 (27%) metastaser i peritoneum (74 24

kvinnor och 53 män), 27 (6%) skelettmetastaser (12 kvinnor och 15 män), 21 (4%) CNSmetastaser (10 kvinnor och 11 män) och 60 patienter (13%) hade metastaser på övriga lokaler. Bland övriga lokaler var ovarie- och binjuremetastaser vanligast (1,1% respektive 0,9%). Figur 22 visar hur stor andel av alla metastaser som var av vilken sort. Totalt fanns 909 metastaser registrerade. (Observera att antalet metastaser avser metastaslokaler, alltså även om patienten hade flera metastaser i t.ex. levern så räknas det som en metastas (= en metastaslokal)). Övrigt 7% Metastasfördelning totalt metastaser CNS 2%Skelett 3% Peritoneum 14% Lever 35% Lgll 18% Lunga 21% Figur 22. Fördelningen av alla totalt 909 registrerade metastaser hos 475 patienter (= många patienter hade fler än en metastaslokal). Observera att antalet metastaser avser metastaslokaler, alltså även om patienten hade flera metastaser i t.ex. levern så räknas det som en metastas (= en metastaslokal). Andel patienter som hade en viss typ av metastas presenteras i figur 23. 25

100% 80% 60% 67% 40% 20% 0% Lever 41% Lunga 34% 27% Lgll Peritoneum 6% 4% 13% Skelett CNS Övrigt Figur 23. Metastasfördelning, andel av patienterna som hade en viss typ av metastas. Y-axeln visar andel av patienterna. 167 patienter (35%, 85 kvinnor och 82 män) hade endast en metastaslokal, vanligast var metastas i lever (n=85, 51%) och sedan i fallande ordning peritoneum, lunga, lymfkörtlar, övriga lokaler och CNS. Ingen hade skelttmetastas som singelmetastas. Bland männen var lunga den näst vanligaste lokalen jämfört med peritoneum hos kvinnorna. 163 patienter (34%, 65 kvinnor och 98 män) hade två metastaslokaler, 89 patienter (19%) hade tre lokaler och 56 patienter (12%) hade fler än tre metastaslokaler. Antal metastaser 19% 12% 34% 35% Singelmetastas Två lokaler Tre lokaler > Tre lokaler Figur 24. Antal metastaser hos varje patient. Totalt antal patienter = 475. Observera att antalet metastaser avser metastaslokaler, alltså även om patienten hade flera metastaser i t.ex. levern så räknas det som en metastas (= en metastaslokal). 26

7.2. Grupp 2 Totalt av mina 468 patienter i grupp 2 var 292 patienter (62%) registrerade att ha fått kemoterapi i behandlingslinje 1. Behandlingssyftet i denna behandlingslinje var fördelat enligt figur 25. 215 patienter (73%) behandlades i palliativt syfte, 43 (15%) i neo-adjuvant syfte och 34 (12%) i konverteringssyfte. Behandlingssyfte behandlingslinje 1 73% 15% 12% Neo-adjuvant Konvertering Palliation Figur 25. Behandlingssyfte i behandlingslinje 1. Av de 292 patienter som fick kemoterapi fick 262 patienter (90%) en fluoropyrimidin som förstahandsbehandling, antingen som singel eller i kombination med annan cytostatika (156 fick parenteral fluorouracil och 106 dess perorala administrationsform capecitabin). 70 individer (24%) fick FL i singelterapi varav 19 (27%) med tillägg av en antikropp (alla var bevacizumab). 50% (n=147) av patienterna i behandlingslinje 1 fick FOLFOX (varav 35 av dessa, 24%, tillsammans med en antikropp). Femtio-fyra (18%) behandlades med FOLFIRI, varav 41 (76%) tillsammans med en antikropp. Nio patienter (3%) behandlades med FOLFOXIRI (3 som singel och 6 tillsammans med en antikropp, troligtvis ingick dessa sex patienter i en studie, Nordic 8-studien, där patienterna får sekventiellt FOLFIRI och FOLFOX + EGFR-hämmare, alltså egentligen inte FOLFOXIRI. Men i mitt material fanns inte detta utskrivet), sex patienter behandlades med irinotekan (varav en, 17%, tillsammans med antikropp) och tre behandlades med oxaliplatin (alla tillsammans med Teysuno, som är en peroral fluoropyrimidin. Dessa patienter ingick troligtvis också i en studie, Nordic 9-studien, men det fanns inga uppgifter om det i mitt material. Studier driver behandlingar åt fler håll än de rekommenderade). Tre patienter behandlades med annat än ovan nämnda preparat, två med Teysuno i singelterapi och en patient med 27

cisplatin/etoposid (som framkallar DNA-skada/hämmar DNA-syntes). Den sistnämnda skulle eventuellt kunna vara en neuroendokrin tumör, då nämnd behandling inte annars är vanlig rekommenderad behandling vid mcrc. De targeted drugs som användes var totalt 57 bevacizumab (de flesta, n=14, tillsammans med FOLFIRI), 42 cetuximab (de flesta med FOLFOX och FOLFIRI, 18 vardera) och tre panitumumab (två med FOLFIRI och en tillsammans med capecitabin + irinotekan). Inget aflibercept, ramucirumab eller regorafinib användes till patienterna i första linjen. Dessa läkemedel är heller inte registrerade för behandling i första linjen. 3% Behandlingsfördelning kemoterapi totalt 2% 1% 1% 14% 26% 53% FL FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI IRI OXA + teysuno Övrigt Figur 26. Behandlingsfördelning kemoterapi i behandlingslinje 1 för metastaserad kolorektalcancer, alla behandlingsmål inräknade. 28

160 140 120 100 80 60 40 20 0 Kemoterapi behandlingslinje 1 FL FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI IRI OXA + teysuno Singel + antikropp Övrigt Figur 27. Behandlingsfördelning kemoterapi i behandlingslinje 1 och andel tillsammans med antikropp. Behandlingsfördelning för de tre olika behandlingssyftena: neo-adjuvant, konvertering och palliation ses enligt figur 28, 29 och 30. Fyrtio-tre patienter behandlades i neo-adjuvant syfte. 88% (n=38) med FOLFOX (fluoropyrimidin + oxaliplatin) varav fyra (11%) med en antikropp. Tre patienter fick fluoropyrimidin som singelterapi, alla utan antikropp, och två patienter behandlades med FOLFIRI, varav en med antikropp. Ingen behandlades med FOLFOXIRI eller med oxaliplatin eller irinotekan som singelbehandling. Behandling i neo-adjuvant syfte 5%0% 7% 88% FL FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI Figur 28a. Behandlingsfördelning kemoterapi i behandlingslinje 1 i neoadjuvant syfte. 29

Behandling i neo-adjuvant syfte 40 35 30 25 20 15 10 5 0 FL FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI Singel + antikropp Figur 28b. Behandlingsfördelning kemoterapi i behandlingslinje 1 i neoadjuvant syfte samt andel tillsammans med antikropp. Y-axeln visar antal patienter. I konverteringssyfte behandlades 34 patienter. Ingen behandlades med fluoropyrimidin som singelterapi. 38% (n=13) fick FOLFOX varav två patienter (15%) med tillägg av antikropp (en cetuximab och en bevacizumab). 41% (n=14) fick FOLFIRI, tretton utav dem (93%) med tillägg av antikropp (nio patienter fick cetuximab, två panitumumab och två bevacizumab) och sex patienter fick FOLFOXIRI, hälften med antikropp (cetuximab, delaktiga i en studie). En patient fick oxaliplatin med tillägg av Teysuno som är en FL (också denna patient deltagande i en studie). Ingen fick irinotekan som singelbehandling. 30

3% 0% Behandling konverteringssyfte 18% 41% 0% 38% FL FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI IRI OXA + teysuno Figur 29a. Behandlingsfördelning kemoterapi i behandlingslinje 1 i konverteringssyfte. Behandling konverteringssyfte 16 14 12 10 8 6 4 2 0 FL FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI IRI OXA + teysuno Singel + antikropp Figur 29b. Behandlingsfördelning kemoterapi i behandlingslinje 1 i konverteringssyfte samt andel tillsammans med antikropp. Y-axeln visar antal patienter. Den största gruppen patienter (73%) behandlades i palliativt syfte, n=215. 67 patienter (31%) behandlades med fluoropyrimidin i singelbehandling varav nitton (28%) tillsammans med antikropp. 96 patienter (45%) behandlades med FOLFOX, 29 av dessa (30%) tillsammans med en antikropp och 38 behandlades med FOLFIRI, varav 27 (71%) med tillägg antikropp. Tre patienter fick FOLFOXIRI, alla med antikropp, sex fick irinotekan som singelbehandling, fem utav dessa (83%) tillsammans med antikropp, och två patienter behandlades med oxaliplatin, alla tillsammans med Teysuno. Tre utav patienterna som behandlades i palliativt syfte fick övrig behandling, två fick Teysuno i singelbehandling och en fick cisplatin/etoposid. 31

1% 1% 3% 18% 45% Behandling palliation 1% 31% FL FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI IRI OXA + teysuno Övrigt Figur 30a. Behandlingsfördelning kemoterapi i behandlingslinje 1 i palliationssyfte. 120 100 80 60 40 20 Behandling palliation 0 FL FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI IRI OXA + teysuno Övrigt Singel + antikropp Figur 30b. Behandlingsfördelning kemoterapi i behandlingslinje 1 i palliationssyfte samt andel tillsammans med antikropp. Y-axeln visar antal patienter. 32

8. Diskussion 8.1. Kohorten Ålder och könsfördelning liksom fördelningen av primärtumörslokalisation rektum/kolon stämmer väldigt väl överens med nationella data (3), vilket visar att Uppsalaregionen (länet) kan anses representativt för landet i sin helhet. Den totala andelen RCC bland patienterna är högre jämfört med andra studier (13), men att RCC är vanligare än LCC hos kvinnor finns beskrivet sedan tidigare (10,11). De två klart vanligaste lokalisationerna av en tumör i tjocktarmen är i caecum och i sigmoideum enligt resultaten. Oavsett kön så var 63% av alla tumörer belägna i någon av de lokalerna. Varför just dessa två lokaler dominerar eller varför kvinnor oftare drabbas av RCC vet man inte helt säkert idag. Median- och medelåldrarna överensstämmer med nationella data gällande insjuknande i CRC, det skilde sig inte heller åt mellan höger- och vänstersidig koloncancer. Däremot var det oväntat att medianåldern för kvinnor var lägre för högersidig koloncancer än för män. Traditionellt beskrivs högersidiga koloncancrar ofta uppstå hos äldre kvinnor. Någon nationell statistik finns inte angiven att jämföra med. Överlevnaden som beskrivs i life table-figurerna visar att kvinnor har något sämre överlevnad än män. Medianöverlevnaden skiljer nästan 2,5 månad mellan könen. Diagrammen visar även att patienter med RCC har sämre overall survival (OS) än LCC. Båda dessa resultat finns beskrivna sedan tidigare (13,14). Diagrammet med överlevnadsförhållandet mellan palliationsbehandling, neo-adjuvant behandling och konverteringsbehandling visar resultat som stämmer enligt nationella data. Den absoluta 5-årsöverlevnaden bland patienterna sett för mcrc och för båda könen låg på ca 9% (8% för kolon- och 11% för rektalcancer). Detta är dock endast siffor på vilka som överlevde fem år efter diagnos, det är ej korrigerat efter ifall dödsorsaken var någon annat än cancer. Dock var antalet patienter med dödsorsak annan än cancer hos alla 475 patienter endast 30 stycken (25 av annan orsak, 5 behandlingsorsakad) så denna korrigering hade troligtvis inte gjort större skillnad. Att komma ihåg också är att detta är en ålderssjukdom, där sjukdomen hos flertalet har uppkommit i en relativt hög ålder och att 33

kroppen/patienten kanske inte orkar med en sådan intensiv behandling som kanske skulle behövas för att förlänga livslängden. Den absoluta 5-årsöverlevnaden beskriven i litteraturen ligger även den på 9% (3). Fördelningen av metastaslokaler stämmer enligt siffror från RCC* (3). Enligt resultaten var det nästan lika vanligt med singelmetastaser som med två metastaslokaler (se figur 24). Fördelningen män och kvinnor var relativt jämnt fördelat vid en metastaslokal medan det för två metastaslokaler var större skillnad, där var det fler män än kvinnor (98 män jämfört med 65 kvinnor). Det krävs mer efterforskning för att ta reda på varför det ser ut såhär, men att det verkar finnas en skillnad mellan könen bland antal metastaser och metastaslokaler är enligt min studie en tänkbarhet. I studiegrupp två studerades endast första behandlingslinjen, alltså det patienterna börjar sin behandling med. Många patienter går över till linje 2, 3, 4 osv ifall det inte blir något positivt resultat eller att patienten får för mycket biverkningar av den valda behandlingen. Dessutom studerades endast kemoterapi, många patienter genomgår kirurgi och/eller strålning också. Av alla patienter var det endast 62% som fick kemoterapi i behandlingslinje 1, jämfört med 80% enligt nationella siffror (24). Det var en femtedel (51 st) som fick enbart FL vilket stämmer överens med hur det ser ut enligt kvalitetsregistrets årsrapport (3,24). Antikropparna bevacizumab och cetuximab/panitumumab var de enda som användes och är även de som är rekommenderade vid denna typ av behandling (24). Dock var det bland patienterna i den här studien större andel som fick tillägg av antikropp (38%) än vad som finns registrerat för Uppsala/Örebro region i kvalitetsregistret (ca 15%) (24). Enligt kvalitetsrapporten erhåller även varannan patient en oxaliplatinkombination och var fjärde en irinotekankombination (3,24) vilket stämmer relativt bra överens med behandlingen som patienterna i C-län fick (50% fick FOLFOX och 19% FOLFIRI). Dock säger inte denna övergripande behandlingsuppdelning speciellt mycket i och med att det skiljer sig mycket i regim beroende på vilket behandlingsmål man har. Figur 28, 29 och 30 visar mer specifikt vilken behandling som användes korrigerat till ändamålet. Där ser vi att FL som singelterapi med eller utan antikropp nästan uteslutande användes vid palliation och att FOLFOX var dominerande vid neo-adjuvant syfte. Vid konverteringssyfte fanns det inte ett lika entydigt val av behandling som vid neo-adjuvant syfte, utan att FOLFOX och FOLFIRI användes nästan lika mycket och att även FOLFOXIRI hade sina flesta 34

patienter i denna behandlingsgrupp. Totalt var det dock få patienter som fick alla tre effektiva cytostatika. Jämfört med nationella data (24) stämde behandlingsfördelningen i denna studie bra överens med neo-adjuvant och palliativ behandling, det skilde sig dock något vid konverteringsbehandlingen, där det bland patienterna i denna studie inte förekom någon behandling med FL enbart medan det i nationella data är cirka 10% (24). Val av antikropp som tillägg till cytostatika är som nämnt i bakgrunden beroende av vilken typ av tumör patienten har. EGFR-hämmarna till exempel har visat sig ha effekt endast om tumören är av RAS vildtyp och troligtvis även BRAF vildtyp (21,24). Patienterna fick förutom EGFR-hämmarna: cetuximab/panitumumab också bevacizumab, vilken kan ges oberoende av RAS- och BRAF-mutationer (30). Studier som denna där sjukdomsutseende, behandling och överlevnad presenteras för hur det ser ut för en patientgrupp ger grund och underlag för vidare studier. Till exempel vore det av intresse att studera varför RCC tenderar att öka samt varför denna typ av tumör har sämre OS jämfört med LCC. 8.2. Styrkor och svagheter En styrka med denna studie är att patientkohorten är relativt stor och inkluderande. Den innefattar alla patienter i ett upptagsområde som innefattar ca 360 000 invånare (1) som har diagnos på mcrc, inte endast de som tex fått en viss typ av läkemedelsbehandling eller är med i en specifik studie etc. Dock ju större studiekohort desto mer pålitliga siffror är det. Studien är populationsbaserad, dvs alla utan selektion är medräknade. Denna typ av studie är mindre känslig för storleken av kohorten men att ha i bakhuvudet är såklart att avvikande resultat kan påverka medelvärden ifall kohorten inte är tillräckligt stor. I en registerstudie som denna måste den mänskliga felkällan belysas. Det är inte alltid den behandlade läkaren själv som för in och registrerar data till INCA-registret utan detta sker många gånger retrospektivt och utav en annan person. Det görs genom att i efterhand gå igenom patientjournaler. Dessa journaler dikteras av läkaren som sedan ska journalföras av sekreterare in i datasystemet för att sedan av då en annan person tolkas och föras in i ett register. För varje steg mellan olika personer kan uppgifter missuppfattas eller förloras, tex på grund av dåliga diktafoner, stressade läkare och sekreterare, datahaveri, otydlighet etc. 35

Att föra in dessa data som står beskrivet i journalen till relativt strikta kolumner i ett formulär är inte många gånger så tydligt som svart på vitt så här sker en tolkningsfråga och då även risk för partiskhet. 8.3. Slutsatser Patienter i C-län med diagnostiserad metastaserad kolorektalcancer har överlag liknande sjukdomsutseende och behandlingsval och -utfall som finns beskrivet i tidigare populationsbaserade studier i Sverige. Övervägande fler patienter, framför allt kvinnor, hade högersidig koloncancer jämfört med andra studier, där det snarare är beskrivet tvärtom. Varför denna skillnad finner denna studie ingen förklaring till. Vanligaste primärtumörlokalisationen för koloncancerpatienter var för kvinnor caecum och för män sigmoideum. För rektalcancerpatienterna var mellanhög lokalisation för primärtumören vanligast för både män och kvinnor. Medianålder för insjuknande skiljde mellan RCC och LCC där män var äldre vid insjuknande i RCC än kvinnot och tvärtom vid LCC, där kvinnor var äldre än män. I övrigt stämde medel- och medianålder för insjuknande med nationella data. Medianöverlevnaden totalt låg på cirka 14 månader men det skilde nästan 2,5 månader mellan män och kvinnor. RCC hade sämre överlevnad än LCC och rektalcancer. Den absoluta 5-årsöverlevnaden låg på 9%. Metastasfördelningen var för de flesta lokalerna övervägande flertalet män, framför allt bland levermetastaser, trots att det var fler kvinnor med primärtumör i kolon vilket oftare ger levermetastaser. Antal metastaslokaler var övervägande en eller två lokaler (35% respektive 34%) och bland singelmetastaslokalerna var det övervägande kvinnor och vid fler metastaslokaler var det övervägande män. I C-län behandlades nästan tjugo procentenheter färre patienter med cytostatika i behandlingslinje 1 jämfört med nationella data. Val av cytostatika efter behandlingsmål liknar den nationellt registrerade data bortsett från konverteringsbehandling där 10% av patienterna nationellt sett får FL i monoterapi jämfört med denna studiekohort där inga fick enbart FL som konverteringsbehandling. 36