BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLETS NAMN, LÄKEMEDELSFORMER, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT SAMT SÖKANDE OCH INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA 1
Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning Österrike IVAX Pharmaceuticals UK Belgien IVAX Pharmaceuticals UK Cypern IVAX Pharmaceuticals UK Tjeckien IVAX Pharmaceuticals UK Danmark Sökanden Fantasinamn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Pulairmax 100µg/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 200µg/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 400µg/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 100µg inhalatiepoeder inhalatiepoeder Pulairmax 400µg inhalatiepoeder Pulairmax 100µg Σĸóvη για εισπνοή Σĸóvη για εισπνοή Pulairmax 400µg Σĸóvη για εισπνοή Pulmax 100µg Prášek k inhalaci Innehåll (koncentration) Pulmax 200µg Prášek k inhalaci Pulmax 400µg Prášek k inhalaci IVAX Pulairmax Pharmaceuticals Pulairmax 2
Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning UK Albert Basin, Royal Docks London E16 2QJ Estland IVAX Pharmaceuticals UK Finland IVAX Pharmaceuticals UK Tyskland IVAX Pharmaceuticals UK Grekland IVAX Pharmaceuticals UK Sökanden Fantasinamn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (koncentration) Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax 100µg inhalaatiojauhe inhalaatiojauhe Pulairmax 400µg inhalaatiojauhe Pulairmax 100 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 200 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 400 Mikrogramm/Dosis Pulver zur Inhalation Pulairmax 100µg Κόνις για εισπνοή Κόνις για εισπνοή 3
Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning Irland IVAX Pharmaceuticals UK Italien IVAX Pharmaceuticals UK Lettland IVAX Pharmaceuticals UK Litauen IVAX Pharmaceuticals UK Luxemburg IVAX Pharmaceuticals UK Sökanden Fantasinamn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (koncentration) Pulairmax 400µg Κόνις για εισπνοή Pulairmax 100µg Inhalation Powder Inhalation Powder Pulairmax 400µg Inhalation Powder Pulairmax 100mcg polvere per inalazione Pulairmax 200mcg polvere per inalazione Pulairmax 400mcg polvere per inalazione Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax Pulairmax 100µg poudre pour inhalation poudre pour inhalation Pulairmax 400µg poudre pour inhalation 4
Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning Malta IVAX Pharmaceuticals UK Nederländerna Sökanden Fantasinamn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt IVAX Pharmaceuticals UK Norge IVAX Pharmaceuticals UK Polen IVAX Pharmaceuticals UK Portugal Teva Pharma Produtos Farmaceuticos, Lda. Lagoas Pulairmax 100 µg Trab li jittiehed bin-nifs Pulairmax 200 µg Trab li jittiehed bin-nifs Pulairmax 400 µg Trab li jittiehed bin-nifs Pulmax 100 µg, inhalatiepoeder Pulmax 200 µg, inhalatiepoeder Pulmax 400 µg, inhalatiepoeder Pulairmax 100µg inhalasjonspulver inhalasjonspulver Pulairmax 400µg inhalasjonspulver PULMAX 100µg Proszek do inhalacji PULMAX 200µg Proszek do inhalacji PULMAX 400µg Proszek do inhalacji Pulmax, 100µg pó para inalação Pulmax, 200µg pó para inalação Innehåll (koncentration) 5
Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning Park, Edificio 1, Piso 3 2740-264 Porto Salvo, Portugal Slovakien IVAX Pharmaceuticals UK Spanien IVAX Pharmaceuticals UK Sverige IVAX Pharmaceuticals UK Sökanden Fantasinamn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Pulmax, 400µg pó para inalação Innehåll (koncentration) Pulmax 100mcg Inhalačný prášok Pulmax 200mcg Inhalačný prášok Pulmax 400mcg Inhalačný prášok Budesonida TEVA 100 microgramos polvo para inhalación EFG Budesonida TEVA 200 microgramos polvo para inhalación EFG Budesonida TEVA 400 microgramos polvo para inhalación EFG Pulairmax Pulairmax Pulairmax 6
BILAGA II EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL ÅTERKALLANDE AV GODKÄNNANDENA FÖR FÖRSÄLJNING OCH AVSLAG AV GODKÄNNANDEN FÖR FÖRSÄLJNING 7
VETENSKAPLIGA SLUTSATSER ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV PULAIRMAX MED SYNONYMER (se bilaga I) Budesonid är en glukokortikosteroid för behandling av astma, icke-infektiös rinit (inklusive hösnuva och andra allergier) samt för behandling och förebyggande av näspolyper. Sökanden, Norton Healthcare, har utvecklat en ny andningsdriven påfyllningsbar pulverinhalator (MDPI, Pulairmax) som innehåller 100, 200 och 400 µg budesonid per dos (200, 100 respektive 50 doser). Läkemedlet lades fram enligt artikel 10.3 i direktiv 2001/83/EG som en hybridtillämpning, eftersom likvärdigheten påvisades genom kliniska studier i stället för konventionella farmakokinetiska studier, på grund av läkemedlets lokalverkande och lokalt tillämpade egenskaper. Sökanden hävdar att läkemedlet är likvärdig med Pulmicort Turbuhaler (AstraZeneca). Under samordningskommitténs (CMDh) 60-dagarsförfarande ansåg tillsynsmyndigheterna i Belgien, Tyskland, Grekland, Spanien, Italien, Malta, Nederländerna och Sverige att läkemedlet kan utgöra en allvarlig folkhälsorisk av kvalitets-, effektivitets- och säkerhetsmässiga skäl. Följande frågor gällande denna ansökan togs upp. 1) Likvärdigheten in vitro för 100 µg, 200 µg och 400 µg jämfört med Pulmicort har inte påvisats tillräckligt och skillnaderna mellan 400 µg vid 50 och 100 doser har inte förklarats tillräckligt. Med beaktande av att de statistiska metoder och acceptansgränser som har använts för att fastställa likvärdigheten in vitro mellan olika påfyllningsbara pulverinhalatorer inte är tydligt definierade, ansåg CHMP att de in vitro-data som lämnats in av sökanden inte var tillräckliga för att säkerställa den terapeutiska kvoten mellan Pulairmax och ursprungsläkemedlet Pulmicort Turbuhaler på grund av de båda inhalatorernas komplexitet. Det finns stora skillnader mellan Pulairmax och Pulmicort Turbuhaler när det gäller utformning och principen för generering av aerosoler. CHMP anser att det är nödvändigt med data om lungdeposition och systemisk exponering hos patienter med olika inandningskraft eller hos friska frivilliga som imiterar dessa patienters inandning, eftersom flödeshastighetsberoendet är olika mellan de båda inhalatorerna. När det gäller skillnaderna mellan 400 µg vid 50 och 100 doser tillhandahöll sökanden endast resultat för en tillverkningssats med 100 doser med den nya inhalatorn NB7/2, men inte för tillverkningssatsen med 50 doser. CHMP anser att sökanden inte har påvisat likvärdig prestanda mellan läkemedlet för 50 doser och läkemedlet för 100 doser. 2) Utformningen och resultaten av de kliniska studierna ansågs vara otillräckliga för att påvisa terapeutisk likvärdighet mellan Pulairmax och Pulmicort Turbuhaler. Dessutom ansåg CHMP att analyskänslighet saknades i de inlämnade studierna av terapeutisk likvärdighet hos vuxna och barn. CHMP ansåg att sökanden borde ha prövat minst två olika styrkor med båda inhalatorerna, eftersom definitionen av relativ potens endast kan påvisas genom bedömning av flera doser av varje enhet. I sådana prövningar är det inte nödvändigt med en placebogrupp, eftersom överlägsenheten hos budesonid jämfört med placebo har påvisats i stor omfattning i olika publicerade prövningar. Den överensstämmelse mellan förbättringarna över baslinjen som observerades i de inlämnade studierna och i litteraturen var inte förvånande, med tanke på den plana dosresponskurvan. Tyvärr betraktades inte antagandet om en dosrespons på mellan 100 och 400 µg vid behandling två gånger dagligen (BD) med Pulairmax som belägg för analyskänsligheten, eftersom denna måste påvisas inom de enskilda studierna för att undvika förvirring på grund av att olika populationer utvärderades i varje studie. 8
När det gäller studien av bronkprovokation var den känslig nog att bekräfta att läkemedlen inte är likvärdiga och visar en tendens till överlägsenhet. Detta styrker CHMP:s uppfattning att läkemedlet inte är terapeutiskt likvärdig inom alla patientpopulationer. CHMP konstaterade att studier av olika doser ingick i utvecklingen av läkemedlet. Analyskänsligheten för effekt påvisades dock endast i det lägre dosintervallet. Högdosstudier borde ha utförts med de högsta terapeutiska doserna för att undersöka säkerhetsprofilen. När det gäller påvisandet av likvärdighet hos barn hade den kliniska effektivitetsstudien samma brister som studierna på vuxna, och dessutom testades inte de låga doserna som är de mest känsliga. Eftersom utformningen av studierna på vuxna inte anses vara godkänd, kan bevisen för vuxna inte användas till stöd för att påvisa likvärdighet hos barn. Lungdepositionsstudien hade vissa begränsningar och gav därför endast en ungefärlig bild av testets och referensläkemedlens prestanda. CHMP ansåg att denna ungefärliga information inte var tillräckligt tillfredsställande. Vid medelhöga till höga doser (60 l/min), som är de högsta flödeshastigheterna vid vilka inhalatorerna uppvisar större likheter, gav referensläkemedlet en deposition på 29,8 procent och testläkemedlet en deposition på 25,8 procent. Skillnaden var inte statistiskt signifikant på grund av det begränsade provantalet (n=12). Dessutom var de doser som levererades med Pulairmax och med Turbuhaler olika. Pulairmax levererar nästan hela den markerade dosen (cirka 200 µg), medan Pulmicort Turbuhaler inte levererar hela den markerade dosen (cirka 160 µg). Vid de låga flödeshastigheterna (30 l/min) är den absoluta skillnaden 5,6 procent (28,3 procent jämfört med 22,7 procent), men i relativa termer är skillnaden 20 procent. Skillnaderna blev större om de uttrycktes i mikrogram (43,6 jämfört med 24,2 µg vid 30 l/min, vilket motsvarar en skillnad på 45 procent). 3) Farhågor togs upp beträffande en högre incidens av negativa händelser vid användning av Pulairmax, avsaknaden av en omfattande säkerhetsstudie för barn, bristen på farmakokinetiska data (systemisk exponering) och avsaknaden av en långsiktig säkerhetsstudie. In vitro-data tyder på att Pulairmax har en ökad deposition som leder till högre exponering, framför allt hos patienter med låg inandningskapacitet. CHMP ansåg att jämförelsen av negativa händelser som observerats i effektivitetsprövningarna var ett otillräckligt sätt att jämföra säkerhetsprofilerna för Pulairmax och Pulmicort Turbuhaler, eftersom studierna inte var utformade i detta syfte. Dessutom visade de numeriska värdena på en högre incidens av negativa händelser i 4 studier av vuxna, vilket ledde till ytterligare tveksamheter om den påstådda likvärdigheten. När det gäller den farmakokinetiska studien ansågs inte ett åtagande att utföra en sådan studie tillräckligt för att läkemedlet skulle godkännas. CHMP ansåg att frågan om metodologiska brister i säkerhetsstudien av barn (00-BUD-01) fortfarande inte har lösts. Sökandens uppfattning att de metodologiska bristerna i studien inte påverkar resultaten och tolkningen betraktades som oacceptabel. Baslinjenivåer för kortisol krävs eftersom hälften av patienterna hade fått stora doser av budesonid innan de togs med i studien. Slutresultaten för kortisolnivåerna påverkar inte nödvändigtvis effekten av den undersökta behandlingen. Två behandlingar som saknar baslinjeresultat kan inte jämföras. Dessutom har bristen på förmåga att jämföra behandlingarnas kortsiktiga säkerhetsprofiler inte kommenterats av sökanden. SKÄL TILL ÅTERKALLANDE OCH AVSLAG CHMP har rekommenderat att godkännandena för försäljning av Pulairmax med synonymer (se bilaga I) ska återkallas och avslås, med beaktande av följande: - Pulairmax 100, 200 och 400 µg inhalationspulver har inte visat sig vara likvärdigt med referensläkemedlet (Pulmicort Turbuhaler) när det gäller effektivitet och säkerhet med lämpliga metoder. 9
- Nytta-/riskförhållandet för Pulairmax med den rekommenderade doseringen för referensläkemedlet är okänt. 10
BILAGA III VILLKOR FÖR ATT DET TILLFÄLLIGA UPPHÄVANDET SKA ÅTERKALLAS 11
VILLKOR FÖR ATT DET TILLFÄLLIGA UPPHÄVANDET SKA ÅTERKALLAS Nationella behöriga myndigheter, samordnade av referensmedlemsstaten, ska se till att följande villkor uppfylls av innehavaren av godkännandet för försäljning: - En lämplig klinisk utvärdering som visar terapeutisk ekvivalens och säkerhet mellan Pulairmax 100, 200 och 400 µg inhalationspulver och Pulmicort Turbuhaler, inklusive studier rörande säkerhet på kort och lång sikt, ska genomföras med en lämplig metod inom 18 månader. 12