Proteinklumpar i nervsystemet en mekanism bakom flera sjukdomar



Relevanta dokument
Forskning om diagnos och behandling vid Alzheimers sjukdom

DEMENS. Demensstadier och symptom. Det finns tre stora stadier av demens.

Kalcium och nervceller

Delprov 3 Vetenskaplig artikel. Namn: Personnummer:

På toppen av karriären eller en samhällsbörda.

Demens på molekylär nivå

20 år av framgångsrik hjärnforskning

MabThera (rituximab) patientinformation

Fakta om spridd bröstcancer

Inledning och introduktion till diabetes

Lewykroppssjukdomar nya forskningsrön och framtida behandling

Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.

TILL DIG MED HUDMELANOM

Spelar fysisk aktivitet någon roll för äldres psykiska tillstånd? Ingvar Karlsson

Huntingtons sjukdom - en hjärnsjukdom

02/ BEN-SWE-0057 Broschyr Biologiska & sjukdomar BIOLOGISKA LÄKEMEDEL OCH INFLAMMATORISKA SJUKDOMAR

Autoimmuna sjukdomar är sjukdomar som uppkommer p.g.a. av att hundens egna immunförsvar ger upphov till sjukdom.

Varför utreda vid misstanke om demenssjukdom:

Adaptogener. September 2007

Fakta om akut lymfatisk leukemi (ALL) sjukdom och behandling

TILL DIG SOM FÅR BEHANDLING MED TYSABRI VID SKOVVIS FÖRLÖPANDE MS (NATALIZUMAB)

Nej, i förhållande till den beräknade besparing som Bioptron ger, innebär den en avsevärd vård och kostnadseffektivisering.

Nina Fransén Pettersson doktorand, immunologi, Institutionen för klinisk mikrobiologi. Filmer och färgbilder till detta föredrag kan ses på

Deepti vill flytta fokus från huden

Thomas Brännström Universitetslektor, överläkare Inst. för medicinsk biovetenskap Enheten för patologi

Att gå vidare är viktigt när man forskar, men också att backa och titta på vad som gjorts tidigare, säger Maria Lampinen.

Multipel Skleros Multipel skleros

Ataxier Vad händer i nervsystemet? Sakkunnig: docent Tor Ansved, specialist i neurologi och klinisk neurofysiologi, Läkarhuset Odenplan, Stockholm

Hypotyreos. Låg ämnesomsättning

Kan man bli symtomfri? Typ 1

PROSTATBESVÄR del 2 Malmö 2007

Att leva med MS multipel skleros

- ALS - Introduktion. Neurodegenerativa sjukdomar

En ny behandlingsform inom RA

Stamceller är sådana celler som kan bli vilken sorts cell som helst Stamceller specialiserar sig så småningom till ex. muskelceller, blodceller,

Neurorapporten Avsnitt 2 Forskning om hjärnans sjukdomar

Arv + miljö = diabetes?

Information om. Reminyl (galantamin)

Multipel Skleros (MS)

Frågor och svar om Pradaxa & RE LY

ALZHEIMERS SJUKDOM. Kunskap och stöd för den sjuka och hans anhöriga

DELOMRÅDEN AV EN OFFENTLIG SAMMANFATTNING

ALZHEIMERS SJUKDOM. Kunskap och stöd för den sjuka och hans anhöriga

Ögonmusklerna: Aldrig trötta och sällan sjuka

Behandling. med sköldkörtelhormon. Ett livsviktigt hormon

H. Lundbeck AB, Box 23, Helsingborg tel , fax Fakta om Alzheimers sjukdom

Information om ersättningsbehandling med hydrokortison vid binjurebarksvikt.

Gurkmeja. Curcuma longa.

Diabetes i media. -tips till dig som skriver om diabetes

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) jakten på the Holy Grail

Om PSA-prov för att upptäcka tidig prostatacancer

Patientinformation Aricept (donepezil)

Patientinformation Aricept (donepezil)

EN NY NUTRITIONSÅTGÄRD FÖR PERSONER I ETT TIDIGT STADIUM AV ALZHEIMERS SJUKDOM PATIENTFOLDER

Beteendegenetik. Vårt genetiska kod. Koden överförs vid celldelning. Handlar om hur psykologiska förmågor och möjliga beteenden ärvs i DNA

Sammanställning av svar på frågorna som ställdes vid föreläsningskvällen på

Kroppen del 2 Stencilhäfte

Allmänt om adaptogener. Sammanfattning. Adaptogener. Rotary, Skurup, Kontaktinfo. Läs mer om adaptogener klicka här

Finns det kopplingar mellan traumatiska hjärnskador och demens?

Är åderförkalkning en TWAR-infektion?

Medicin B, Medicinsk temakurs 3, 30 högskolepoäng

ALLT OM FÖRLORAD RÖRLIGHET. Solutions with you in mind

Störningar i ureacykeln och organiska acidurier För barn och ungdomar

Smärta och inflammation i rörelseapparaten

Att få. är inte en. Vad sa de? Cancer? Vad händer nu?

BARA FÖR ATT DET FINNS MEDICINER BEHÖVER MAN INTE CHANSA. RFSL om hiv, behandlingar och smittsamhet

Sedan vi började med Souvenaid är vi ute mycket mer

EFFEKT I TID En patientbroschyr om MS och TYSABRI. Diagnos Centrala nervsystemet Behandling Mål med behandling Effekt Hos MS-sköterskan

SELENOPROTEINER. Elin Ander, Malin Andersson, Sara Franzén och Helena Skröder

Redaktion. Ingegerd Runesson och Marlene Truedsson. omslagsfoto. Bilden föreställer röda blodkroppar Corbis/Clouds Hill Imaging

Felveckning och denaturering av proteiner. Niklas Dahrén

ocrelizumab PATIENTGUIDE Ocrevus vid behandling av primärprogressiv MS

Din behandling med Nexavar (sorafenib)

FÖRTECKNING ÖVER AV VETENSKAPSRÅDET ÄMNESRÅDET FÖR MEDICIN PRIORITERADE OMRÅDEN FÖR ANSTÄLLNING SOM FORSKARE UNDER ÅREN

BAKTERIERNA, VÅRA VÄNNER

Om PSA-prov. för att kunna upptäcka prostatacancer i ett tidigt skede fördelar och nackdelar

Graves sjukdom När kroppens immunsystem reagerar felaktigt

Transplantation av hjärnceller vid Parkinson

Kan man se minnet på röntgen?

LEVA MED PARKINSON KONST ÄR MIN DRIVKRAFT VÅRDFOKUS. NUMMER ETT 2015

Kapitel 2 Fakta om demens

Urdjur mm. Läs sidorna: (cell) 24 (livets utveckling) 37 (urdjur) (bakterier) (virus, vaccin etc) Anteckningar och stenciler

WntResearch. Ett unikt sätt att bekämpa tumörspridning. 20 september, 2017

Biomolekylära sjukdomsprocesser

Del Under vårdtiden på sjukhuset upptäcker läkaren ett misstänkt bukaortaaneurysm. Vad menas med ett aneurysm? (2)

TILLSAMMANS FÖR ETT FRISKARE NORRLAND

I alzheimerhjärnan sprids giftigt oligomert beta-amyloid med hjälp av exosomer

Kroppens Nervsystem. Micke Sundström, Granbergsskolan 7-9, Bollnäs Micke Sundström

Om PSA-prov. För att kunna upptäcka prostatacancer i ett tidigt skede. - Fördelar och nackdelar

Bipacksedel: Information till användaren. Finasterid Sandoz 5 mg, filmdragerad tablett finasterid

Hypertyreos. Hög ämnesomsättning

Lunginflammation och vaccinering

TILL DIG SOM FÅR TYSABRI BEHANDLING MED TYSABRI VID SKOVVIS FÖRLÖPANDE MS

Tentamen i Immunteknologi 28 maj 2005, 8-13

Läkemedel. måndag 18 november 13. Ett projekt av Jonas, Jakob, Daniel och Mukti

VIKTIG SÄKERHETSINFORMATION FÖR PATIENTER SOM BEHANDLAS MED RIXATHON (RITUXIMAB)

Caroline Zakrisson [Kurs] [Datum]

Hjärnans utveckling och barnets framsteg Hur hänger det ihop?

cytokiner). Många av dessa roller beror på små förändringar i proteinernas tredimensionella i specifika signalomvandlare för kalciumbindning

Är tiden mogen för allmän screening för prostatacancer?

Transkript:

Proteinklumpar i nervsystemet en mekanism bakom flera sjukdomar Ludmilla Morozova-Roche Forskare Inst. för medicinsk kemi och biofysik Jag ska berätta om ett fenomen på molekylär nivå som ligger bakom flera sjukdomar. Figur 1 visar några typer av felveckning hos proteiner. De kallas amyloidstrukturer och kan bildas av flera olika proteiner, till exempel lysozym, som består av både alfa-helix- och beta-flakstrukturer, myoglobin, som bara består av alfa-helix, och mikroglobulin, som bara består av beta-flak. Alla är Figur 1. Felveckning av proteiner på molekylnivå är en mekanism som ligger bakom flera olika sjukdomar. 34

vanliga proteiner med viktiga funktioner i kroppen, men när de formar amyloidklumpar omvandlas de till skadliga molekylkedjor, fibriller. Vid B i Figur 1 visas amyloidfibrillerna i ett så kallat atomkraftsmikroskop (Atomic Force Microscope AFM). Det syns att de är mycket långa och de är också mycket stabila. Vid C framgår strukturen hos amyloidfibrillerna genom elektronmikroskopbilder på starkt nedkylda proteiner. Alla de här har en beta-flakstruktur. Omvandlingen av ett normalt protein till fibriller av just beta-flak är den viktigaste orsaken till amyloidsjukdomar. Det faktum att proteiner kan bilda amyloider på olika platser i kroppen kännetecknar bland annat Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och diabetes. Vid sådana sjukdomar förvandlas normalt lösliga proteiner och peptider till olösliga, sjukdomsframkallande fibriller. Figur 2 listar flera av dem. Figur 2. Exempel på sjukdomar som orsakas genom olika slag av amyloidbildning. 35

Bland amyloidsjukdomarna är Alzheimers sjukdom den vanligaste orsaken till demens och progressiv förstörelse av nervceller hos äldre. Sjukdomen är uppkallad efter den tyske neuropatologen och psykiatern Alois Alzheimer. Antalet patienter som insjuknar i Alzheimer ökar dramatiskt med åldern. Alzheimers sjukdom är en form av demens, men inte detsamma som demens ett begrepp som omfattar många andra sjukdomar. I Sverige finns ungefär 180 000 personer med demens, varav cirka 60 000 har Alzheimer. Ungefär 7 500 insjuknar i Alzheimer varje år. Sjukdomen kännetecknas av utfällningar i hjärnan av Ab-peptidamyloid, se Figur 3. Utfällningarna kan kopplas till förlust av normala funktioner i hjärnan. I figuren syns två Ab-peptider som binder till varandra i en amyloidstruktur som växer till fibriller och gradvis framkallar klumpar, senila plack, i hjärnbarken hos patienten. Amyloiderna är giftiga och orsakar nervcellsdöd i framför allt de hjärnområden som ansvarar för minne och motoriska funktioner. Fler och fler nervceller dör medan sjukdomen fortlöper. Det resulterar i att patienten utvecklar en demens som efterhand blir allt svårare. Atomkraftmikroskopet kan visa väldigt små strukturer, i storleksordningen 1 nanometer (nm, miljarddels meter) eller mindre. I vår forskning använder vi det tillsammans med en uppsättning biofysiska och biokemiska metoder för att kartlägga amyloidformationerna. Om vi kan beskriva och förstå Figur 3. Senila plack i hjärnvävnaden hos en Alzheimerpatient, till vänster visas amyloiden i större förstoring. 36

Figur 4. Amyloider av Ab-peptid sedd i atomkraftmikroskop, t.v., och via röntgendiffraktion. deras strukturer kan vi också förstå orsakerna till de sjukdomar de orsakar. Exempelvis förvandlas Ab-peptid till en mycket regelbunden fibrill som kan ses i atomkraftmikroskopet som i Figur 4. Den enskilda fibrillen är 2 4 nanometer tjock. Röntgendiffraktion av fibrillerna visar dimensionerna av betaflak som avståndet mellan slingor och flak i fibrillen. Andra exempel som vi studerar är amyloider från prostatakörteln. De uppkommer hos medelålders män och kan utgöra upp till en tredjedel av prostatans vikt. Amyloidklumparna kallas corpora amylacea. Vi har lyckats visa att de består av förkalkade amyloidfibriller. Figur 5 visar fibriller från en prostatakörtel som har opererats bort. Fibrillerna består av inflammatoriska proteiner. Inlagring av kalcium gör dem mer stabila. Det är amyloider som vi själva har kunnat producera in vitro, dvs. i lösning. De är mycket tjockare än Ab-peptidfibrillerna vid alzheimers sjukdom. I prostata råder en ogästvänlig miljö med mycket nedbrytande ämnen, proteaser, jämfört med förhållandena i hjärnan. 37

Figur 5. Amyloidfibriller och amyloidklumpar från prostatakörteln, bestående av inflammatoriska proteiner. Nya medel på väg Vad kan vi då göra åt amyloidsjukdomarna? Ännu har vi inte hittat någon direkt behandling; hittills har det bara varit möjligt att angripa symtomen. Effekten av läkemedel och andra faktorer på amyloider undersöks intensivt och många nya läkemedel kommer numera ut på marknaden varje år. Figur 6 Figur 6. Noopept är ett nytt läkemedel mot amyloidbildningar i hjärnan. Tabletten innehåller en kort, löslig dipeptid. 38

illustrerar Noopept, en kort löslig dipeptid. Vi har själva hos möss med alzheimers sjukdom kunna visa att det här medlet rehabiliterar minnet och förstärker kroppens immunreaktion mot amyloider. Noopept kan också bryta ner b-flak och det är en viktig effekt på amyloidstrukturen. Vårt mål är att förhindra och vända på amyloidbildningarna. Vi hoppas att Noopept kan hjälpa oss på vägen dit. Andra viktiga frågeställningar är amyloidernas funktionella egenskaper, till exempel deras giftverkan vars molekylära och cellulära mekanismer vi studerar. Det innebär att vi identifierar de giftiga amyloidtyperna och försöker avgöra hur de orsakar skador och celldöd. I atomkraftmikroskopet har vi visat att det finns flera sätt på vilka amyloida ansamlingar utvecklas, se Figur 7. Mindre ansamlingar av peptider eller proteiner kallas lösliga amyloida oligomerer. De omvandlas till stora ansamlingar och bildar slutligen amyloida fibriller. Vi fokuserar nu på olika amyloida ansamlingar för att bestämma hur de orsakar cellskada och celldöd. Celler som behandlas med amyloid får sämre överlevnad och fler amyloidstrukturer orsakar mer celldöd. Figur 7. Amyloidansmalingarna kan bildas på flera olika sätt. 39

] Vi studerar effekten av amyloida substanser på cellmembran och andra strukturer i cellerna med atomkraftmikroskop och fluorescensmärkning av amyloider. Vi vet att amyloider kan göra hål, porer, i cellmembranen. Vi har också visat att oligomerer leder till programmerad celldöd apoptos hos nervceller. Stora ansamlingar av amyloida fibriller orsakar däremot celldöd via cellens nekrosmekanism. Skillnaden illustreras i Figur 8. Båda strukturerna är alltså giftiga, men det faktum att de utlöser olika celldödsmekanismer innebär att vi behöver använda olika strategier för att motverka celldöd beroende på vilken typ av amyloid som har bildats. Figur 8. Två skilda typer av celldöd på grund av amyloider. Vid apoptos (oligomerkolumnen i mitten) krymper cellen samman medan den vid nekros (fibrill-kolumnen t.h.) dör genom upplösning av cellmembranen. Opåverkade celler visas i kontrollkolumnen t.v.; tiden i timmar markeras i vänsterkanten. Det finns ett stort behov av bättre diagnostiska markörer för att kunna upptäckta alzheimer och parkinson tidigare. Ett sådant sätt är att mäta den autoimmuna reaktionen i blodserum hos patienter. Det är en metod som inte kräver ingrepp i kroppen och kan användas för att spåra den nedbrytning av nervceller som pågår vid dessa sjukdomar. Serumantikroppsnivån hos de undersökta jämförs då med nivån hos åldersmatchade friska personer. 40

Vi har mätt antikroppsnivån i blodserum hos Alzheimerpatienter med olika demensgrad och sjukdomstid. Det framgick då att både vid kort och vid lång sjukdomstid har patienter med hög serumantikroppsnivå mot Ab-amyloid mindre utvecklad demens. Vaccinering med Ab eller Ab-antikroppar är tänkbara metoder för att stimulera immunförsvaret mot amyloider. Tidigare har man försökt utveckla ett aktivt vaccin, men vid kliniska försök visade det sig att vissa försökspersoner fick hjärninflammation och försöken måste därför avbrytas. Vårt förslag är att vaccinering först ska kunna ges efter en mätning som visar att det verkligen finns en autoimmun reaktion i blodserum hos patienterna. Amyloiden av ]-synuklein är nervskadande och orsakar nervcellsdöd vid Parkinsons sjukdom. Vid denna sjukdom dör de nervceller som frisätter dopamin, och den processen kan som vi tidigare hörde starta upptill fem år innan symtomen börjar visa sig. Ungefär 60-80 % av nervcellerna kan ha dött innan de kliniska tecknen på sjukdomen blir uppenbara. Det är alltså mycket angeläget att hitta markörer som kan identifieras redan när sjukdomen börjar och helst innan symtomen visar sig. Då skulle det bli möjligt att tillföra nervskyddande mediciner innan sjukdomsprocessen har dödat fler nervceller. Vi har mätt nivån av antikroppar mot ]-synuklein hos parkinsonpatienter och visat att denna immunreaktion är specifik för just personer med parkinsons sjukdom. Den kan därmed användas för en tidig diagnos av sjukdomen. Till slut något extra tillverkning av silvernanoledningar med hjälp av amyloid. Vi vet ju att amyloider är av rätt skala för nanoteknologi. Därför kan vi förvandla något skadligt till något bra, närmare bestämt tillverka nanoledningar i silver. Vi använder då det reducerande ämnet TFE som har visat sig hjälpa amyloid att gå samman i tjocka buntar som ett slags byggnadsställningar. Oxiderat silver kan sedan omvandlas till metalliskt silver i ihåliga delar av byggnadsställningen. När vi sedan avlägsnar amyloiderna med hjälp av proteaser får vi silvernanoledningar med en diameter på 1 2 nm. Det är tio gånger tunnare ledningstråd, jämfört med andra metoder för nanobioteknologisk tillverkning. Exempelvis kan det betyda tio gånger så mycket datakraft med samma processorstorlek. 41