I RAISE-studien doserades ramucirumab 8 mg/kg kroppsvikt intravenöst var 14:e dag i samband med cytostatikabehandling [2].

Ramucirumab (Cyramza) vid metastaserad kolorektalcancer En preliminär bedömning Datum för färdigställande av rapport: 2015-06-26 Datum för leverans: 2015-09-30 Denna bedömningsrapport är utformad för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och dess sannolika konsekvens för sjukvården. Rapporten är inte en läkemedelsvärdering utan ett tidigt underlag ämnat för landstingens förberedelser. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen begränsad innan det godkänts och slutsatserna som dras i detta dokument måste därför betraktas som preliminära. Rapporten gäller vid den tidpunkt den skrevs och revideras inte. Komplettering sker dock vad gäller viss regulatorisk information, såsom godkännandedatum för läkemedlet. Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL. Bedömningsrapporten är främst ämnad för läkemedelsstrategiskt arbete i Sveriges regioner och landsting. Om annan organisation önskar tillgång till materialet ska denna kontakta koordinatorn (Anna Bergkvist Christensen) i Region Skåne. Allmänt om substansen Ramucirumab (Cyramza) från Lilly är en human monoklonal IgG1-antikropp som binder till den vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorn 2 (VEGFR-2) och motverkar därmed att VEGF stimulerar till nybildning av blodkärl (angiogenes) [1]. Eftersom växande tumörer är i behov av nya blodkärl anses en hämning av kärlnybildning försvåra tumörtillväxt. I en dubbelblind fas III-studie (RAISE) på 1 072 patienter med metastaserad kolorektalcancer medförde ramucirumab som andra linjens terapi en förlängd total överlevnad med 1,6 månader jämfört med kontrollbehandlingen [2]. Ramucirumab i monoterapi eller i kombination med paklitaxel är idag godkänt i Sverige vid avancerad magsäckscancer eller adenokarcinom i gastroesofagala övergången som progredierat efter tidigare platina- eller fluoropyrimidinbaserad terapi [3]. Ramucirumab har nyligen godkänts av FDA i USA för behandling av avancerad kolorektalcancer. I RAISE-studien doserades ramucirumab 8 mg/kg kroppsvikt intravenöst var 14:e dag i samband med cytostatikabehandling [2]. Förväntat godkännande Ansökning om marknadsföringsgodkännande som andra linjens behandling av metastaserande kolorektalcancer skickades in till EMA i april 2015 och ett godkännande beräknas till slutet av 2015. Kliniskt behov och patientpopulation Kolorektalcancer (cancer i tjocktarmen eller ändtarmen) utgör cirka tio procent av alla cancerfall i Sverige [4]. Varje år diagnosticeras ca 6 000 personer med kolorektalcancer varav cirka en tredjedel utgörs av ändtarmscancer och två tredjedelar utgörs av tjocktarmscancer [5]. Hos 20 25 procent av patienterna föreligger metastaser redan vid diagnos. Ungefär lika många får metastaser senare i förloppet. Metastaserad sjukdom är i många fall inoperabel. Cytostatika ges i palliativt syfte för att bromsa tumörtillväxten. Vid otillräcklig effekt eller sjukdomsprogress under eller efter avslutad behandling kan terapibyte prövas. Allt eftersom 1

nya preparat tillkommit som behandlingsalternativ har den genomsnittliga överlevnadstiden vid metastaserad sjukdom förlängts [4]. Ramucirumab har studerats som andra linjens terapi hos patienter med metastaserad tjock- eller ändtarmscancer som inte svarat eller sviktat på en specifik första linjens behandling. Data avseende andelen patienter som får denna första linjes behandling och som på grund av behandlingssvikt får andra linjens terapi varierar över landet och tillgängliga data är ej kompletta [5]. Därmed är det svårt att avgöra hur stor patientpopulation som kan bli aktuell för ramucirumab. Förskrivarkategori Specialistläkare i onkologi. Rekommenderad behandling idag Första linjens terapi För metastaserad kolorektalcancer (stadium IV) där radikal operation av både huvudtumör och metastaser ej är möjlig kan palliativ cytostatikabehandling ges [4, 6]. Vid val av behandling tar man hänsyn till patientens allmäntillstånd och övriga sjukdomar. En vanlig behandlingsregim är en fluoropyrimidin i monoterapi eller i kombination med antingen oxaliplatin eller irinotekan. Tillägg av kalciumfolinat ges för att minska toxicitet av intravenöst fluoropyrimidin. Tillägg av hämmare av endotelial tillväxtfaktorreceptor, EGFR, i form av antikropparna cetuximab eller panitumumab, har visat effekt endast när tumören är av så kallad RAS-vildtyp. Tillägg av bevacizumab, en human anti-vegf-antikropp, kan enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer prövas som tillägg till monoterapi och i undantagsfall till kombinationsbehandling. Samtidigt tillägg av både EGF- och VEGF-hämmande behandling rekommenderas inte då ingen överlevnadsvinst setts i kliniska studier [7, 8]. Andra linjens terapi Cytostatikabehandling ges oftast varannan eller var tredje vecka, med regelbundna kontroller. Vid tumörprogress under eller efter första linjens behandling kan byte till annan cytostatikaregim bli aktuellt. Vanligen görs ett byte från oxaliplatin till irinotekan eller vice versa, men med fortsatt fluoropyrimidinbehandling. Även vid denna andra linjes terapi kan tillägg av bevacizumab, cetuximab eller panitumumab ges. Andra läkemedel som påverkar VEGF-signalering kan enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer prövas i undantagsfall som andra linjens terapi. Aflibercept, även kallat VEGF-TRAP, är ett fusionsprotein baserat på en del av VEGFR och del av human IgG-antikropp. Den binder upp fritt VEGF och hindrar dess bindning till VEGFR. Aflibercept ges i kombination med fluorouracil, kalciumfolinat och irinotekan (FOLFIRI). Regorafenib är en proteinkinasinhibitor som verkar på ett flertal kinaser inklusive VEGFR-1, -2 och -3 och kan ges i monoterapi där annan behandling ej är lämplig. Klinisk effekt Andra linjens terapi Resultat från en placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad, multicenter fas III-studie, RAISE (NCT01183780), har nyligen publicerats [2]. Studien inkluderade patienter med metastaserad kolorektalcancer med behandlingssvikt på första linjens kombinationsterapi med bevacizumab, oxaliplatin och en fluoropyrimidin. Totalt inkluderades 1 072 patienter som randomiserades till antingen ramucirumab eller placebo i kombination med fluorouracil, kalciumfolinat och irinotekan (FOLFIRI). Medelåldern var 62 år. Jämfört med placebo medförde ramucirumab en statistiskt signifikant längre totalöverlevnad (primärt effektmått), på 2

cirka 1,6 månader. Även progressionsfri överlevnad (PFS) förlängdes signifikant med cirka 1,2 månader (Tabell 1). Effektstorleken i RAISE-studien jämfört med placebo vid andra linjens terapi förefaller vara i samma storleksordning som för bevacizumab [9] respektive aflibercept [10, 11], som har liknande verkningsmekanism. Studierna skiljer sig dock åt gällande cytostatikabehandlingar, inklusions- och exklusionskriterier, och resultaten är därför inte direkt jämförbara. I de publicerade fas III-studierna förlängdes totalöverlevnaden med cirka 1,4 månader för såväl bevacizumab som aflibercept (Tabell 2). Första linjens terapi I en öppen fas II-studie gavs ramucirumab i kombination med fluorouracil, kalciumfolinat och oxaliplatin (förkortning mfolfox-6) som första linjens terapi till 48 patienter med metastaserad kolorektalcancer [12]. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 11,5 månader och mediantiden för totalöverlevnad var 20,4 månader. Mediantider kring 8 månader för progressionsfri överlevnad har tidigare rapporterats för enbart mfolfox-6 [13 15]. Effektstorlek för ramucirumab som första linjens terapi avseende totalöverlevnad förefaller ligga i nivå med etablerad modern behandling [7, 8] (Tabell 1). Kliniska observanda I RAISE-studien var frekvensen allvarliga behandlingsrelaterade händelser i ramucirumabgruppen (36%) och i placebogruppen (31%) jämförbara [2]. De flesta biverkningar kunde hanteras genom dosjusteringar. Frekvensen dödsfall relaterad till behandling var två procent i båda grupperna. Biverkningar av grad 3 5 var dock något vanligare i ramucirumabgruppen än i placebogruppen (79 respektive 62 procent). Frekvensen behandlingsavbrott var 29 procent i ramucirumabgruppen mot 13 procent i placebogruppen. Flertalet av dessa avbrott relaterades till någon komponent i FOLFIRI. Enbart fyra procent avbröt behandlingen på grund av biverkningar med ramucirumab respektive en procent för placebo. Gällande specifika biverkningar av grad 4 eller grad 5 förelåg inga skillnader mellan ramucirumab och placebo. Allvarligare blödningskomplikationer var ovanliga i båda behandlingsgrupperna. Följande biverkningar av grad 1 3 som rapporterades i större utsträckning med ramucirumab än i placebogruppen: neutropeni (11% fler), hypertoni (15% fler), trombocytopeni (15% fler), blödning (21% fler), näsblod (19% fler) och proteinuri (12% fler) [3]. Frekvensen av njursvikt var lika mellan grupperna. I en placebokontrollerad, fas III-studie med ramucirumab + paklitaxel vid magsäckscancer noterades fler fall av grad 3 eller 4 biverkningar såsom neutropeni och leukopeni [16]. Neuropati var också vanligare i ramucirumabgruppen och var associerad med en högre kumulativ paklitaxeldos. Gastrointestinal perforation grad 3 5 noterades i fyra fall, endast i gruppen med patienter som behandlats med ramucirumab (n=327) och alltså inga fall i kontrollgruppen (n=329). Enligt produktresumén ska ramucirumab sättas ut permanent hos patienter som drabbas av allvarliga arteriella tromboemboliska händelser eller vid gastrointestinal perforation [3]. I RAISE-studien inkluderades enbart patienter med relativt gott allmäntillstånd klassat som ECOG performance status 0 1. Dessutom exkluderades patienter med vissa bakomliggande kardiovaskulära eller renala sjukdomstillstånd, samt de som drabbats av allvarliga blödningar, hypertoni eller proteinuri under tidigare behandling med bevacizumab (Tabell 1). 3

I studien med ramucirumab som första linjens behandling noterades allvarliga biverkningar hos 37,5 procent [12]. Vanliga biverkningar var trötthet, neuropatier och neutropeni som är vanliga vid behandling med mfolfox-6. De vanligaste biverkningarna som relaterades till ramucirumab var hypertoni, proteinuri och näsblödningar. Två dödsfall som skulle kunna vara relaterade till läkemedelsbehandlingen beskrivs. Biverkningsmönstret för ramucirumab är i linje med vad som setts i tidigare kliniska studier och liknar det för andra substanser som påverkar VEGF. Proteinuri och hypertoni är kända biverkningar för såväl ramucirumab som för andra anti-vegf-läkemedel såsom bevacizumab och aflibercept. Framförallt proteinurin skulle kunna bero på att VEGF anses spela en viktig roll i regleringen av blodkärl i glomeruli i njuren [17]. Andra avslutade och pågående studier med aktuell substans Metastaserad kolorektalcancer En öppen, fas II-studie (NCT01079780) på patienter med K-ras-positiv metastaserad kolorektalcancer och progress på tidigare behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin och bevacizumab pågår. Patienter randomiseras till irinotekan samt cetuximab med eller utan tillägg av ramucirumab [18]. Enligt en konferensrapport från ASCO har studieprotokollet modifierats då ett ökat antal grad 3-komplikationer sågs med ramucirumab. En öppen, fas II-studie (NCT01111604) på patienter med metastaserad kolorektalcancer och progress på irinotekanbaserad första linjens terapi med eller utan bevacizumab har genomförts. Studiebehandlingen var mfolfox-6 med tillägg av ramucirumab eller IMC-18F1 (ikrukumab), en antikropp mot VEGFR-1. Studien är avslutad men inga resultat finns ännu publicerade [19]. Andra tumörformer Ramucirumab är godkänt för andra linjens behandling av avancerad magsäckscancer eller cancer utgående från gastroesofageala övergången [3]. Jämfört med kontrollbehandling medförde ramucirumab en förlängd medianöverlevnad med 1,4 månader (monoterapi) [20] respektive 2,2 månader (kombination med paklitaxel) [16]. Ramucirumab i kombination med docetaxel som andra linjens behandling av icke småcellig lungcancer (NCT01168973, REVEL) medförde en statistiskt signifikant förlängd median totalöverlevnad med 1,4 månader jämfört med placebo i kombination med docetaxel [21]. För metastaserad bröstcancer studerades effekten av ramucirumab som tillägg till docetaxel som första linjens behandling (NCT00703326, ROSE/TRIO-12). Enligt publicerade data sågs ingen signifikant effekt på totalöverlevnad [22]. I en studie på levercellscancer där ingen övrig aktiv behandling gavs utan enbart best supportive care medförde ramucirumab ingen statistiskt signifikant skillnad i totalöverlevnad enligt preliminära uppgifter [23]. En studie på patienter med urotelialcancer har registrerats i USA (NCT02426125). Andra substanser i pipeline för samma indikation Det pågår studier med flera läkemedel mot kolorektalcancer. En kandidat i pipeline vid behandling av metastaserad kolorektalcancer är TAS-102 (trifluridin + tipiracil) som i en fas III-studie ökade median OS från 5,3 månader i placebogruppen till 7,1 månader med 4

TAS-102 [24]. För andra substanser, till exempel MABp1 (interleukin 1a-antagonist), nintedanib (angiogeneshämmare som också blockerar exempelvis VEGFR) och Imprime PGG (immunstimulerande), pågår fas III-studier. Ett annat alternativ är att fortsätta med bevacizumab plus kemoterapi även som andra linjens behandling [25, 26]. Denna terapi resulterade i OS på 11,2 månader med bevacizumab i kombination med kemoterapi och 9,8 månader med enbart kemoterapi. Jämfört med bevacizumab medförde nintedanib sämre effekt avseende PFS och OS men man har föreslagit att nintedanib kan motverka resistensen mot bevacizumab [27]. Kostnad Ramucirumab doserad enligt RAISE-studien, 8 mg/kg kroppsvikt varannan vecka, kostar cirka 35 000 kr per cykel för en person på 70 kg. För ett års behandling med ramucirumab varannan vecka kostar läkemedlet cirka 900 000 kr. Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården Införandet av ramucirumab i terapiarsenalen vid kolorektalcancer torde inte medföra några större strukturella förändringar. Vid samma indikation finns idag andra preparat med liknande verkningsmekanism och administreringsscheman vid behandling av kolorektalcancer. Uppföljningsmöjligheter Cancerregistret. INCA läkemedelsregister kan användas av dem som valt att fortsätta med detta register. Sedvanlig läkemedelsstatistik. Nationella kvalitetsregistret för kolorektalcancer. Andra marknader Läkemedlet godkändes för behandling av metastaserad tjock- eller ändtarmscancer i kombination med FOLFIRI i april 2015 i USA av FDA. Troliga framtida försäljningsargument I ett pressmeddelande nämner man att förlängd överlevnad setts vid tillägg av ramucirumab till FOLFIRI hos patienter som progredierat på cytostatikabehandling med bevacizumab och att man hoppas att det kan bli ett värdefullt behandlingsalternativ vid andra linjens behandling. Författare Ludvig Petersson Med.dr, ST-läkare Carl-Olav Stiller Docent, överläkare Båda vid Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset. Expertråd Onkologi Potentiella bindningar eller jävsförhållanden Inga 5

Tabell 1. Pivotala studier med ramucirumab vid behandling av kolorektalcancer Studie RAISE, Tabernero et al 2015 [2] Garcia-Carbonero et al 2014 [12] Studietyp Antal patienter Inklusionskriterier Viktigaste exklusionskriterierna Primär utfallsvariabel Studiearm Jämförelsearm Resultat totalöverlevnad Resultat progressionsfri överlevnad Randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie. Fas III. 1 072 (615 män och 457 kvinnor) 536 ramucirumab och 536 placebo Kolorektalcancer stadium IV (metastaserad) som progredierat under, eller inom 6 månader efter avslutad första linjens terapi med bevacizumab, oxaliplatin och en fluoropyrimidin och som fått minst en behandlingscykel med alla preparat. ECOG performance status 0 eller 1. 18 år eller äldre. Känd genotyp för KRAS exon 2 (muterad eller vildtyp). Bevacizumab inom 28 dagar eller kemoterapi inom 21 dagar innan randomisering. Hjärnmetastas. Dåligt kontrollerat blodtryck. Tromboembolisk eller aterotrombotisk händelse inom 12 månader innan randomisering eller under första linjens terapi. Grad 3 proteinuri, grad 3 4 blödningskomplikation eller tarmperforation under första linjens behandling. Grad 3 4 blödning inom 3 månader innan randomisering. Total överlevnad Ramucirumab 8 mg/kg i kombination med irinotekan 180 mg/m 2, kalciumfolinat 400 mg/m 2 och fluorouracil bolusdos 400 mg/m 2 och därefter kontinuerlig infusion totalt 2 400 mg/m 2 under 48 timmar. Behandling varannan vecka. Dosjustering för att hantera toxiska biverkningar tilläts. Placebo i kombination med irinotekan 180 mg/m 2, kalciumfolinat 400 mg/m 2 och fluorouracil bolusdos 400 mg/m 2 och därefter kontinuerlig infusion totalt 2 400 mg/m 2 under 48 timmar. Mediantid för totalöverlevnad (95 % KI) (Primärt effektmått) Ramucirumab: 13,3 mån (12,4 14,5) Placebo: 11,7 mån (10,8 12,7) Riskkvot 0,844 (0,730 0,976) p = 0,0219 Mediantid för progressionsfri överlevnad (Sekundärt effektmått) (95 % KI) Ramucirumab: 5,7 mån (10,8 12,7) Placebo: 4,5 mån (4,2 5,4) Riskkvot 0,793 (0,697 0,903) P < 0,0005 Öppen fas II 48 (25 män och 23 kvinnor) Metastaserad kolorektalcancer utan tidigare cytostatikabehandling av metastaserad sjukdom. ECOG performance status 0 1. Tidigare cytostatikabehandling mot metastaserad tumörsjukdom. Tidigare behandling med antikroppar eller läkemedel som är riktade mot VEGF eller VEGFR. Hjärnmetastas. Annan malignitet. Pågående infektion, symtomgivande hjärtsvikt, instabil angina, dåligt kontrollerad hjärtrytmrubbning, psykisk sjukdom eller annan allvarligt okontrollerad sjukdom. Dåligt kontrollerat blodtryck. Progressionsfri överlevnad Ramucirumab 8 mg/kg, oxaliplatin 85 mg/m 2, kalciumfolinat 400 mg/m 2, fluorouracil 400 mg/m 2 bolus samt 2 400 mg/m 2 totalt över 46 timmar. Ingen jämförelsearm. Mediantid för totalöverlevnad (95 % KI) 20,4 mån (18,5 25,1). (Sekundär utfallsvariabel) Mediantid för progressionsfri överlevnad (95 % KI) (primär utfallsvariabel) 11,5 mån (8,6 13,1). 6

Tabell 2. Relevanta studier för andra linjens terapi med andra läkemedel som påverkar VEGF/VEGFR och som är godkända för behandling av metastaserad kolorektalcancer Studie Bennouna et al 2013 [9] Van Cutsem et al 2012 [11] VEGF-läkemedel Bevacizumab Aflibercept Studietyp Antal patienter Inklusionskriterier Viktiga Exklusionskriterier Primär utfallsvariabel Studiearm Jämförelsearm Resultat totalöverlevnad Resultat progressionsfri överlevnad Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie 820 (526 män, 294 kvinnor): bevacizumab (409 pat), placebo (411 pat) Metastaserad kolorektalcancer som progredierat under första linjens cytostatika med bevacizumabtillägg. ECOG 0 2. RECIST-klassificering inom 4 veckor innan start. Ej kandidat för primär metastasektomi. Progressiv sjukdom i mer än 3 månader efter senaste bevacizumabdos. PFS för första linjens terapi mindre än 3 månader. Mindre än 3 månaders total behandling med första linjens bevacizumab. Totalöverlevnad Bevacizumab 5 mg/kg varannan eller 7,5 mg/kg var tredje vecka. För övrig behandling tilläts alla dosregimer med en fluoropyrimidin plus antingen oxaliplatin eller irinotekan (byte från vad som gavs under första linjen) och som har indikation i klinisk praxis. Placebo varannan eller var tredje vecka. För övrig behandling tilläts alla dosregimer med en fluoropyrimidin plus antingen oxaliplatin eller irinotekan (byte från vad som gavs under första linjen) och som har indikation i klinisk praxis. Mediantid för totalöverlevnad (95 % KI) Bevacizumab 11,2 månader (10,4 12,2) Placebo 9,8 månader (8,9 10,7) Riskkvot 0,81 p = 0,0062 Mediantid för progressionsfri överlevnad (95 % KI) Bevacizumab 5,7 månader (5,2 6,2) Placebo 4,2 månader (3,7 4,4) Riskkvot 0,68 p < 0,0001 Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie 1 226 (718 män, 508 kvinnor): aflibercept (612 pat), placebo (614 pat) Metastaserad kolorektalcancer som progredierat under eller inom 6 månader efter oxaliplatinbaserad första linjens behandling med eller utan bevacizumab. ECOG 0 2. Hjärnmetastaser. Okontrollerat blodtryck inom 3 mån innan behandlingsstart. Djup ventrombos inom 4 veckor innan behandlingsstart. Totalöverlevnad Aflibercept 4 mg/kg iv i kombination med irinotekan 180 mg/m 2, kalciumfolinat 400 mg/m 2 och fluorouracil bolusdos 400 mg/m 2 och därefter kontinuerlig infusion totalt 2 400 mg/m 2 över 46 timmar. Behandling varannan vecka. Placebo i kombination med irinotekan 180 mg/m 2, kalciumfolinat 400 mg/m 2 och fluorouracil bolusdos 400 mg/m 2 och därefter kontinuerlig infusion totalt 2 400 mg/m 2 över 46 timmar. Behandling varannan vecka. Mediantid för totalöverlevnad (95 % KI) Aflibercept 13,50 månader (12,5 14,9) Placebo 12,06 månader (11,07 13,1) Riskkvot 0,817 p = 0,0032 Mediantid för progressionsfri överlevnad (95 % KI) Aflibercept 6,9 månader (6,5 7,2) Placebo 4,7 månader (4,2 5,4) Riskkvot 0,758 p < 0,0001 7

Referenser 1. Aprile, G., et al., Ramucirumab: preclinical research and clinical development. Onco Targets Ther, 2014. 7: 1997 2006. 2. Tabernero, J., et al., Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol, 2015. 16(5): 499 508. 3. Produktmonografi Cyramza. Tillgänglig från: http://www.ema.europa.eu/docs/sv_se/document_library/epar_- _Product_Information/human/002829/WC500180724.pdf. 4. Nationella riktlinjer för bröst-, prostata-, tjocktarms- och ändtarmscancervård 2014. Socialstyrelsen. 2014. Tillgänglig från: http://www.socialstyrelsen.se/lists/artikelkatalog/attachments/19383/2014-4-2.pdf. 5. Koloncancer. Nationell kvalitetsrapport för år 2013. Svenska Kolorektalcancerregistret. 2014. Tillgänglig från: http://www.cancercentrum.se/global/diagnoser/kolorektal/rapporter/colon2013.pdf. 6. Kolorektal cancer. Nationellt vårdprogram 2008. Regionala cancercentrum i samverkan. 2008. Tillgänglig från: http://www.cancercentrum.se/pagefiles/2823/kolorektal%20cancer%20nya_vardprog rammet_081120%20(1).pdf. 7. Glimelius, B. and N. Cavalli-Björkman, Metastatic colorectal cancer: current treatment and future options for improved survival. Medical approach--present status. Scand J Gastroenterol, 2012. 47(3): 296 314. 8. Price, T.J., et al., Current opinion on optimal systemic treatment for metastatic colorectal cancer: outcome of the ACTG/AGITG expert meeting ECCO 2013. Expert Rev Anticancer Ther, 2014. 14(12): 1477 93. 9. Bennouna, J., et al., Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013. 14(1): 29 37. 10. Tabernero, J., et al., Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer, 2014. 50(2): 320 31. 11. Van Cutsem, E., et al., Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol, 2012. 30(28): 3499 506. 12. Garcia-Carbonero, R., et al., An open-label phase II study evaluating the safety and efficacy of ramucirumab combined with mfolfox-6 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. Oncologist, 2014. 19(4): 350 1. 13. Tabernero, J., et al., Sorafenib in combination with oxaliplatin, leucovorin, and fluorouracil (modified FOLFOX6) as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the RESPECT trial. Clin Cancer Res, 2013. 19(9): 2541 50. 8

14. Ajima, H., et al., Clinical and economic evaluation of first-line therapy with FOLFIRI or modified FOLFOX6 for metastatic colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol, 2010. 40(7): 634 8. 15. Hochster, H.S., et al., Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study. J Clin Oncol, 2008. 26(21): 3523 9. 16. Wilke, H., et al., Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014. 15(11): 1224 35. 17. Hayman, S.R., et al., VEGF inhibition, hypertension, and renal toxicity. Curr Oncol Rep, 2012. 14(4): 285 94. 18. A randomized phase II study of irinotecan and cetuximab with or without the antiangiogenic antibody, ramucirumab (IMC-1121B), in advanced, K-ras wild-type colorectal cancer following progression on bevacizumab-containing chemotherapy. 2015. NCT01079780. Tillgänglig från: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01079780. 19. An open-label, multicenter, randomized phase 2 study evaluating the safety and efficacy of 5 FU/FA and oxaliplatin (modified FOLFOX 6) in combination with IMC- 1121B or IMC-18F1 or without investigational therapy as second line therapy in patients with metastatic colorectal cancer following disease progression on first line irinotecan-based therapy. 2015. NCT01111604. Tillgänglig från: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01111604?term=imc- 18F1+AND+colorectal&rank=1. 20. Fuchs, C.S., et al., Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2014. 383(9911): 31 9. 21. Garon, E.B., et al., Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet, 2014. 384(9944): 665 73. 22. A multicenter, multinational, randomized, double-blind, phase III study of IMC- 1121B plus docetaxel versus placebo plus docetaxel in previously untreated patients with HER2-negative, unresectable, locally-recurrent or metastatic breast cancer.. 2015. NCT00703326. Tillgänglig från: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/nct00703326?term=00703326&rank =1&sect=X01256#all. 23. ESMO. Second-line targeted treatments in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Studies with ramucirumab or axitinib plus best supportive care vs placebo plus best supportive care. 2014. Tillgänglig från: http://www.esmo.org/conferences/past-conferences/esmo-2014-congress/news- Articles/Second-Line-Targeted-Treatments-in-Patients-with-Advanced- Hepatocellular-Carcinoma. 24. Mayer, R.J., et al., Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2015. 372(20): 1909 19. 9

25. Bennouna, J., et al., Bevacizumab combined with chemotherapy in the second-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the phase II BEVACOLOR study. Clin Colorectal Cancer, 2012. 11(1): 38 44. 26. Kubicka, S., et al., Bevacizumab plus chemotherapy continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with bevacizumab plus chemotherapy: ML18147 study KRAS subgroup findings. Ann Oncol, 2013. 24(9): 2342 9. 27. Mesange, P., et al., Intrinsic bevacizumab resistance is associated with prolonged activation of autocrine VEGF signaling and hypoxia tolerance in colorectal cancer cells and can be overcome by nintedanib, a small molecule angiokinase inhibitor. Oncotarget, 2014. 5(13): 4709 21. 10