Information från. Läkemedelsverket. Nya läkemedel. TLV informerar. Behandling med plasma ny rekommendation. Lyrica ska vi oroa oss för missbruk?

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket Årgång 21 nummer 3 maj 2010 sid 11 Behandling med plasma ny rekommendation I november 2009 anordnade Läkemedelsverket i samarbete med Socialstyrelsen ett expertmöte med syfte att ta fram vägledning för behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma. Resultatet blev denna rekommendation som berör både diagnostik och behandling av vuxna med allvarliga eller potentiellt allvarliga blödningar. sid 4 Läkemedel vid opiatberoende En hearing om läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende har resulterat i nya rekommendationer för behandling med höga doser metadon och val av förstahandspreparat. sid 6 Lyrica ska vi oroa oss för missbruk? En ökad försäljning av Lyrica (pregabalin) och rapporter om missbruksproblematik gör att Läkemedelsverket uppmanar till försiktighet hos patienter med anamnes på missbruk eller beroendeproblematik. sid 8 Homeopatika är läkemedel Homeopatika klassas som läkemedel och alla produkter, både humana och veterinära, ska registreras hos Läkemedelsverket som bedömer om produkterna uppfyller gällande krav på kvalitet och säkerhet. sid 32 Biverkningsnytt I detta nummer uppmärksammar vi rapporter om förändringar i bröstvävnad vid finasteridbehandling, samt bristande kastrationseffekt vid behandling med leuprorelin. Vi presenterar även en sammanställning över inrapporterade biverkningar sid 37 Nya läkemedel sid 43 TLV informerar Xerclear (aciklovir och hydrokortison) Metacam (melocixam) ny indikation approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisation transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability

2 LEDARSIDA Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet Det här numret innehåller artiklar inom ett ovanligt vitt spektrum av läkemedelsbehandlingar: behandlingsrekommendation för plasmabehandling, två nya monografier Xerclear (herpes labialis) och Metacam (postoperativ smärta vid mjukdelskirurgi) dosering av Metadon och biverkningsartiklar rörande Finasterid (bröstcancer hos män) och Lyrica (beroendepotential). Detta är ändå bara ett urval ur innehållet. Finns det en röd tråd? Jag vill påstå att innehållet speglar både en stark tillgång och en mycket intressant potential som kommer Sverige till nytta. Trots att Sverige är en så liten marknad är Läkemedelsverket en av Europas mest välrenommerade läkemedelsmyndigheter, vilket gör att vi får tillfälle och möjlighet att påverka och bestämma i viktiga läkemedelsfrågor. Sett i ett internationellt perspektiv ansvarade vi 2009 för 16 procent av alla vetenskapliga rådgivningar till läkemedelsindustrin inom EU och var rapportör eller medrapportör för 22 % av alla centrala godkännandeärenden inom EU. Vår samlade kunskap om läkemedel är unik, inte bara i Sverige. Denna kunskapstillgång och potential bygger vi nu vidare på. Regeringen har gett Läkemedelsverket det övergripande ansvaret för läkemedel och folk- och djurhälsan i Sverige. Inom kort väntas riksdagen fatta beslut och i sommar kan vår nya enhet för bättre läkemedelsanvändning starta sin verksamhet och genom ett nybildat råd kommer vi att leda samordning och samarbete mellan alla viktiga aktörer i Sverige inom läkemedel. I tillägg med vårt nya ansvar för apoteksmarknaden och läkemedelsupplysning till allmänheten blir Läkemedelsverket framöver en starkare och tydligare myndighet med ett brett samhällsansvar. Vårt ansvar inkluderar även att arbeta för en läkemedelsindustri med miljövänlig produktion! Sammantaget innebär detta att vi är betydligt mer aktiva och syns, både nationellt och internationellt, på olika breda arenor, i media, i debatter och konferenser med mera. I maj till exempel har Läkemedelsverket givits möjligheten att arrangera ett rundabordssamtal i Washington på temat hållbar utveckling av läkemedel. Deltar gör amerikanska läkemedels- och miljömyndigheterna, FDA och EPA, industrirepresentanter samt forskare från Sverige och USA. I Sverige deltar vi den 20 maj i Kungsträdgården, Stockholm, på evenemanget Forskning & Hälsa. Ett tillfälle att väcka allmänhetens intresse och förståelse för forskningens betydelse för våra liv och hälsa. Deltar gör myndigheter, politiker, artister, patientorganisationer, akademin, sjukhus, CROs, läkemedelsbolag med flera. Vi kommer att berätta om vårt nya nationella ansvar och om bättre läkemedelsanvändning, speciellt avseende äldre och kvinnor, vid ett seminarium med 1,6 miljonerklubben i Almedalen, Gotland, i juli. Och innan dess kommer vi att ha deltagit med våra experter i ett oräkneligt antal olika utbildningar, seminarier, konferenser och TV-soffor och diskuterat och föreläst inom ett ovanligt vitt spektrum om kliniska prövningar, biverkningar, egenvård, OTC-handel, kombinationsprodukter, olaga handel på Internet, hållbar utveckling med mera. Så för att svara på frågan: Det är bredden och djupet i vår kunskap om läkemedel som är vår röda tråd. Jag hoppas att ni alltid kontaktar oss om ni har frågor eller vill diskutera! Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktion@mpa.se Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Kommunikationsenheten, Medicinsk information ISSN Tryck: Elanders Sverige AB, 2009 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 Information från Läkemedelsverket 3:2010

3 Innehåll Observanda Hearing om läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende... 4 Lyrica ska vi oroa oss för missbruk?... 6 Homeopatika är läkemedel... 8 Homeopatiska läkemedel för djur... 9 Solskyddsmedel granskade Biverkningsnytt Hälso- och sjukvårdens inrapporterade biverkningar Uppmärksamma förändringar i bröstvävnad vid finasteridbehandling Bristande kastrationseffekt vid GnRH-analogbehandling Behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma Ny rekommendation Bakgrundsdokumentation Plasma, avsedd för transfusion: aspekter på kvalitet/tillgång/användning i Sverige Användning av plasma inom anestesi och intensivvård Allmänna koagulationssynpunkter på plasma samt plasmas plats vid koagulationsrubbningar hos särskilda patientgrupper Läkemedelsmonografier Xerclear (aciklovir och hydrokortison) Metacam (melocixam) ny indikation Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar Biverkningsblanketter Vad skall rapporteras? Biverkningsblankett Information från Läkemedelsverket 3:2010 3

4 observanda Hearing om läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende Läkemedelsverket anordnade en hearing om läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende med beslutsfattare och ledande företrädare för professionen den 1 december Totalt deltog 18 personer från landets större beroendekliniker, Socialstyrelsen, Kriminalvården och Läkemedelsverket. Efter litteraturgenomgång och diskussion i gruppen resulterade hearingen i rekommendationer avseende behandling med höga doser metadon och val av förstahandspreparat. Rekommendationerna sammanfattas nedan. Nya rekommendationer vid behandling med höga doser metadon. Läkemedelsverket vill fästa uppmärksamhet på säkerhetsproblem i form av QT-förlängning och ökad risk för torsades de pointes (TdP), oregelbunden hjärtverksamhet och i sista hand hjärtstillestånd liksom euforieffekt förknippade med höga doser metadon. Doser över 150 mg metadon/dygn är mycket ovanliga och ska så långt möjligt undvikas med hänsyn till säkerhetsproblemen. Vid doser över 100 mg/dygn bör EKG, innefattande mätning av QTc, göras och därefter följas regelbundet under behandlingen. Vid vilken dygnsdos detta bör initieras är en klinisk bedömning innefattande bland annat familjeanamnes på hjärtsjukdomar, egen kardiologisk anamnes och samtidig medicinering med läkemedel med potentiellt QT-förlängande effekt. Bestämning av plasmakoncentrationen av metadon bör också göras vid högre doser. Det finns dock ingen säker koppling mellan dos och plasmanivå eftersom en del patienter omsätter metadon betydligt snabbare än andra. Eftersom det finns ett fåtal patienter som kan vara i behov av högre dygnsdoser än 150 mg är förpackningar motsvarande detta behov motiverade. För vissa patienter som utvecklar QT-förlängning kan buprenorfin vara ett säkrare alternativ. Rekommendationer avseende förstahandspreparat vid behandling med buprenorfin I Sverige finns för närvarande tre preparat innehållande buprenorfin registrerade godkända på indikationen substitutionsbehandling vid opioidberoende. Det är Subutex och Buprenotex, som innehåller buprenorfin som aktiv substans samt Suboxone som därtill innehåller naloxone. Nedan kallas preparaten vid sina försäljningsnamn. I april 2008 rekommenderade Läkemedelsverket, efter en hearing med professionen, kombinationspreparatet Suboxone som förstahandsval, främst på grund av den lägre missbrukspotentialen. Fortfarande står dock denna produkt för mindre än hälften av den totala försäljningen av buprenorfinpreparat, det vill säga Subutex, Buprenotex och Suboxone sammantaget se Figur 1. Läkemedelsverkets rekommendationer från Suboxone bör, förutom vid graviditet, som regel användas som förstahandspreparat. Patienter som är under behandling med Subutex/ Buprenotex och där farhågor om läckage föreligger, kan med fördel erbjudas behandling med Suboxone. Patienter som är välinställda och välfungerande på Subutex eller Buprenotex behöver dock inte sättas över på Suboxone. Skulle abstinensbesvär uppkomma när man byter från Subutex/Buprenotex till samma buprenorfindos i Suboxone, kan i första hand en mindre höjning av suboxonedosen prövas. I vissa av dessa fall får man återgå till Subutex/ Buprenotex eller byta till metadon. 4 Information från Läkemedelsverket 3:2010

5 observanda Figur 1. Andelen försålt Subuxone av totalmängden Subutex, Buprenotex och Suboxone jan 2008 mars % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % mars -10 feb -10 jan -10 dec -09 nov -09 okt -09 sep -09 aug -09 juli -09 juni -09 naj -09 april -09 mars -09 feb -09 jan -09 dec -08 nov -08 okt -08 sep -08 aug -08 juli -08 juni -08 maj -08 april -08 mars -08 feb -08 jan -08 Följande personer deltog i hearingen Docent Bo Bergman, Läkemedelsverket Verksamhetschef, docent Stefan Borg, Beroendecentrum, Stockholm Överläkare Charlotte Gedeon, Metadonmottagningen, Verksamhetsområde Psykiatri, Lund Programchef, med dr Leif Grönblad, Metadonprogrammet, Akademiska sjukhuset, Uppsala Professor Lars Gunne, Läkemedelsverket Assistent Malika Hadrati, Läkemedelsverket Apotekare Henrik Hansson, Läkemedelsverket Tf överläkare Abbas Kazeminegad, Beroendecentrum, Universitetssjukhuset, Örebro Överläkare Kerstin Käll, Beroendekliniken, Linköping Enhetschef Ingrid Landberg, Läkemedelsverket Sjuksköterska Tommy Levé, Beroendecentrum, Universitetssjukhuset, Örebro Professor Jan Liliemark, Läkemedelsverket Medicinsk rådgivare Lars Håkan Nilsson, Kriminalvården HK, Norrköping Verksamhetschef, chefsöverläkare Carl-Gustaf Olofsson, Psykiatriska kliniken, Skellefteå Klinisk utredare, specialistläkare Hans Sjögren, Läkemedelsverket Vårdenhetschef Karina Stein, Substitutionsverksamheten, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Överläkare Lars Schultz, Psykiatri Skåne, Beroendecentrum, Malmö Medicinalråd Claes Tollin, Socialstyrelsen Information från Läkemedelsverket 3:2010 5

6 observanda Lyrica ska vi oroa oss för missbruk? En ökad försäljning av Lyrica (pregabalin) och rapporter om missbruksproblematik gör att Läkemedelsverket uppmanar till försiktighet hos patienter med anamnes på missbruk eller beroendeproblematik. Den ökade försäljningen av Lyrica (pregabalin) har på senare tid uppmärksammats, bl.a. i flera artiklar i Läkartidningen. Från drygt DDD år 2004 ökade försäljningen till drygt DDD år 2009 (Figur 1). Den definierade dygnsdosen (DDD) för pregabalin är enligt WHO 300 mg och den rekommenderade maxdosen enligt godkänd produktresumé och FASS 600 mg oavsett indikation. Preparatet godkändes år 2004 för behandling av perifer neuropatisk smärta och som tilläggsbehandling vid fokal epilepsi. Två år senare godkändes preparatet dessutom för behandling av central neuropatisk smärta och GAD (generaliserat ångestsyndrom). Känd missbrukspotential Läkemedelsverket har de senaste åren fått indikationer på att läkemedlet kan missbrukas. Pregabalin är en så kallad GABAanalog och av denna anledning uppmärksammades redan vid godkännandet en potentiell missbruksrisk. Efter kliniska studier, bl.a. innefattande en jämförelse mellan pregabalin och diazepam, bedömdes dock missbruks- och beroendepotentialen som låg. I de kontrollerade kliniska studierna som totalt omfattade patienter rapporterade dock 4 % av patienterna som stod på Lyrica eufori som en biverkning jämfört med 1 % av dem som stod på placebo. I vissa patientpopulationer kunde rapporteringsfrekvensen vara så hög som 12 %. Det fanns även andra tecken till psykisk och centralnervös påverkan som depersonalisation, nervositet och amnesi. Biverkningsrapporter De första signalerna till Läkemedelsverket om ett möjligt missbruksproblem med Lyrica kom från Kriminalvården. Preparatet var efterfrågat och patienterna var ofta påstridiga och krävde höga doser. Till Läkemedelsverkets biverkningsregister SWEDIS inkom den första rapporten om missbruk i mars 2008 och fram till mars 2010 hade 13 rapporter identifierats vid sökning på beroende, narkomani, toleransökning, tillvänjning eller abstinensbesvär. Flertalet av dessa patienter hade fått preparatet på psykiatrisk indikation och vissa hade en missbruksanamnes. Genomgående i många rapporter var en beskrivning av snabb dosökning till maximal dos 600 mg/d och därefter problem vid nedtrappning eller utsättning. Försiktighet vid anamnes på missbruk Läkemedelsverket lyfte frågan om eventuella missbruk av Lyrica till den europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs farmakovigilansgrupp (PhVWP) som efter utredning konstaterade att fall av missbruk har rapporterats. Gruppens rekommendation blev därmed att försiktighet är nödvändig hos patienter med anamnes på missbruk eller beroendeproblematik, och patienter bör monitoreras för tecken på pregabalinmissbruk eller beroendeutveckling. Om pregabalin måste sättas ut rekommenderas att det görs gradvis under minst en vecka enligt gällande klinisk praxis oberoende av indikation. Hög konsumtion vanligare bland män Data från Läkemedelsregistret visar att det under 2009 gjordes drygt receptuttag av pregabalin av drygt Figur 1. Försäljningsstatistik Lyrica (pregabalin) i DDD N03AX16 - pregabalin/år N03AX16 - pregabalin/januari Information från Läkemedelsverket 3:2010

7 observanda individer. Av dessa var 61 % kvinnor och 39 % män. För såväl män som kvinnor var personer i åldern år dominerande. Det fanns inga påtagliga regionala skillnader avseende fördelningen över landsting/regioner i Sverige. Den genomsnittliga mängden pregabalin som togs ut var 173 DDD per person vilket motsvarar ett dagligt uttag av 142 mg. Av samtliga personer som tagit ut recept på Lyrica hade 4,0 % tagit ut mer än 700 DDD vilket motsvarar en genomsnittlig konsumtion av 575 mg pregabalin per dygn under ett helt år. I denna högkonsumerande grupp var andelen män större (55 %) än i hela gruppen. Antalet personer som gjort fler än 21 uttag under året (alltså i snitt minst ett uttag var 17:e dag) var vilket alltså motsvarar 7 % av samtliga. Bland dem med många uttag var dock kvinnorna både relativt och absolut sett fler än männen (63 %). Potentiellt problem kan varken bekräftas eller uteslutas Hur ska man tolka fyndet att nära 4 % av de patienter som medicinerar med Lyrica ligger på en maximal rekommenderad dos eller ännu högre? Om man jämför med siffror från Läkemedelsregistret 2007 är andelen väsentligen oförändrad. Då hade 3,5 % av patienterna en konsumtion av mer än 2 DDD, alltså > 600 mg. Dock var antalet individer betydligt lägre 2007 (625 individer) eftersom försäljningsvolymen var avsevärt mindre. En jämförelse mellan Lyrica och produkter med känd beroendeproblematik år 2007 visar att andelen högkonsumenter (>2 DDD) av Lyrica var ungefär lika som för t.ex. zolpidem och zopiklon. Andelen var dock betydligt lägre än för t.ex. kodein och diazepam men högre än för tramadol och dextropropoxifen. Dessa resultat ska tolkas med försiktighet och kan inte användas vare sig för att bekräfta eller utesluta ett stort potentiellt problem. Man bör speciellt beakta att det i dagsläget är så många som drygt individer som tar en maximal dos eller mer. Det har i debatten hävdats att det skett en indikationsglidning till all slags ångest och all slags smärta och skulle så vara fallet kan ju den möjliga målgruppen för behandling med Lyrica bli mycket stor. Rapportera fall av missbruk Sjukvården bör uppmärksamma tecken till missbruk av pregabalin och speciell försiktighet tillråds vid behandling av patienter med en anamnes på missbruk eller beroendeproblematik. Det är angeläget att rapportera fall av missbruk eller beroende till Läkemedelsverket, lämpligen som biverkningsrapport. Läkemedelsverket kommer att fortsätta att följa dessa rapporter, receptförskrivningen med mera för att se om behov föreligger att narkotikaklassa substansen. Figur 2. Antalet män, kvinnor och totalt i de grupper (mg/dygn) som konsumerat mest pregabalin under 2009 med början vid 575 mg (700 DDD) (OBS, att detta diagram enbart illustrerar den minoritet [4 %] som tog ut mest pregabalin) Män Kvinnor Totalt (män + kvinnor) mg mg mg 822 mg Information från Läkemedelsverket 3:2010 7

8 observanda Homeopatika är läkemedel Homeopatika klassas sedan 1993 som läkemedel i Sverige. Det innebär att homeopatiska läkemedel som säljs i Sverige ska vara registrerade hos Läkemedelsverket som bedömer om produkterna uppfyller gällande krav på kvalitet och säkerhet. Att homeopatika är läkemedel innebär att de omfattas av det gemensamma regelverk för läkemedel som finns inom EU. Men kraven på produkterna och registreringsförfarandet skiljer sig ändå en del åt jämfört med andra läkemedel. På Läkemedelsverkets enhet för växtbaserade läkemedel utreds ansökningarna om registrering av de homeopatiska läkemedlen. Produkterna granskas med avseende på kvalitet och säkerhet. Däremot bedöms inte om ett homeopatiskt läkemedel har bevisad lindrande eller botande effekt. Förutom kvalitets- och säkerhetsaspekter granskas också produktinformation samt huruvida det finns dokumenterat att råvaran tidigare använts inom homeopatin. Ingen specifik terapeutisk indikation får förekomma i märkningen eller i någon åtföljande information. Säkerhetsbedömning väger tungt Homeopatiska läkemedel ska vara säkra att använda, det vill säga inte skadliga. Graden av utspädning ska vara tillräcklig för att garantera att läkemedlet är säkert och en säkerhetsbedömning görs därför av varje utspädd råvara. Eftersom effekt och indikation inte granskas kan inte begreppet risk/nyttavärdering tillämpas vid bedömning av produktens säkerhet. När ingen nytta värderas får heller ingen risk finnas och marginalerna till en eventuell toxisk effekt ska därför vara betryggande. Trots att homeopatiska produkter ofta är väldigt utspädda får man inte glömma att de i många fall baseras på både potenta och toxiska råvaror. I Sverige får ett homeopatiskt läkemedel aldrig innehålla mer än motsvarande 0,1 mg råvara per gram slutprodukt. Många av de toxiska råvarorna måste spädas betydligt mer än så. Om en råvara som finns i ett receptbelagt läkemedel används, måste råvaran spädas minst hundra gånger jämfört med den lägsta dos som medför receptbeläggning av läkemedlet. Bör ej användas av barn och gravida Läkemedelsverket avråder gravida och barn under åtta år från att använda homeopatiska läkemedel. Liksom vid graviditet bör man generellt sett vara försiktig med läkemedelsanvändning vid amning. Läkemedelsverket avråder även från att utan uppehåll inta homeopatiska läkemedel under längre perioder. Homeopatiska läkemedel omfattas inte av rapporteringsskyldighet vad gäller biverkningar, men eventuella misstänkta säkerhetsproblem kan meddelas till Läkemedelsverket. Det är också möjligt för patienter att själva göra en konsumentrapportering via Läkemedelsverkets hemsida. 663 homeopatiska läkemedel registrerade i nuläget När Läkemedelsverket 1993 blev tillsynsmyndighet för homeopatika i Sverige inkom till en början cirka registreringsansökningar. Under resans gång har företagen själva återtagit ansökan om registrering för flertalet produkter och Läkemedelsverket har också avslagit vissa produkter för vilka företagen inte har kunnat visa tillfredsställande dokumentation. I skrivande stund finns det 663 registrerade homeopatiska produkter. Förutom dessa finns även cirka 500 så kallade frilistade homeopatika. Det är homeopatiska produkter som anmäldes till Läkemedelsverket 1993 och som får säljas med tillfälligt försäljningstillstånd i väntan på att Läkemedelsverket ska utreda produkterna. Samtliga homeopatiska produkter på den svenska marknaden ska vara registrerade senast den 30 april 2011, vilket innebär att efter detta datum får inga frilistade produkter försäljas längre. Stor omställning för företagen Registreringskravet har medfört en stor omställning för de homeopatiska företagen i och med att tillverkningen nu ska utföras enligt GMP. All dokumentation som detta medför ska finnas tillgänglig både vid inspektioner från Läkemedelsverket och vid granskning av ansökningar. Tillverkningstillstånd samt partihandelstillstånd krävs och utfärdas av Inspektionsenheten på Läkemedelsverket efter godkänd inspektion. De registrerade produkterna är märkta med ett registreringsnummer (sexsiffrigt) vilket kännetecknar att produkten har granskats av Läkemedelsverket och befunnits uppfylla de krav som ställs. Homeopatiska läkemedel får säljas fritt i detaljhandeln. Apotekens skyldighet att ta emot läkemedelsavfall inkluderar även homeopatiska läkemedel. På Läkemedelsverkets hemsida finns mer information om homeopatiska läkemedel samt en lista över registrerade respektive frilistade produkter som är tillåtna för försäljning. Övriga homeopatika som säljs är olagliga produkter. 8 Information från Läkemedelsverket 3:2010

9 observanda Det här är homeopatika Råvarorna i homeopatiska läkemedel kan vara växt-, djur- eller mineralextrakt, men även kemikalier, svampar, gifter och mikroorganismer, såsom exempelvis bakterier. En så kallad modertinktur (homeopatisk stamberedning) utvinns och potenseras, vilket innebär att den späds och skakas enligt homeopatiska tillverkningsmetoder. I Sverige måste råvaror som används i homeopatiska läkemedel spädas ut minst tiotusen gånger innan slutprodukten är färdig. Ett homeopatiskt läkemedel är antingen ett enkelmedel (innehåller en homeopatisk stamberedning), eller ett sammansatt medel (innehåller en kombination av flera stamberedningar). Homeopatika till människa får endast användas för utvärtes eller oralt bruk. Tillverkningen ska utföras enligt vedertagna homeopatiska metoder och utföras på ett kvalitativt godtagbart sätt enligt GMP (Good Manufacturing Practice). Homeopatiska läkemedel för djur Homeopatiska läkemedel för djur ska precis som all annan homeopatika, registreras hos Läkemedelsverket. För substanser som ska användas till livsmedelsproducerande djur finns fastställda gränsvärden som ligger till grund för produktens karenstid. För att kunna registrera ett homeopatiskt läkemedel avsett för djur måste följande krav vara uppfyllda: läkemedlet ska ha beretts enligt en erkänd homeopatisk metod, administrationsvägen ska vara beskriven i Europeiska farmakopén eller i annan officiell farmakopé, ingen specifik terapeutisk indikation får förekomma samt att läkemedlet inte får innehålla mer än en del på av modertinkturen. Till skillnad från homeopatiska läkemedel för humant bruk, som endast kan registreras för oralt eller utvärtes bruk, får homeopatiska läkemedel avsedda för djur registreras oberoende av administreringssätt om detta beskrivs i Europeiska farmakopén eller i annan officiell farmakopé. Till djur är det tillåtet att administrera homeopatiska läkemedel registrerade för både veterinärt och humant bruk. läkemedel som bedömts vara riskfria och därför inte har något MRL-värde. Substanser som används i homeopatiska veterinärmedicinska läkemedel saknar krav på MRL-värde förutsatt att dess koncentration i produkten inte överstiger en del per Karenstider MRL-värdena ligger till grund för fastställandet av karenstider, det vill säga de tider som måste förflyta mellan sista behandlingsdag och slakt, eller konsumtion av mjölk, ägg och honung. Karenstiderna fastställs i enlighet med Livsmedelsverkets föreskrifter. För ett livsmedelsproducerande djur som behandlats med ett homeopatiskt läkemedel för veterinärt bruk som saknar krav på MRL-värde, tillämpas den generella karenstiden om 0 dagar. Om djuret behandlats med ett homeopatiskt läkemedel för humant bruk som saknar krav på MRL-värde, tillämpas den generella karenstiden om minst 28 dagar. Gränsvärden vid livsmedelsproduktion Homeopatiska läkemedel kan även registreras för djur som används för livsmedelsproduktion, vilket kan resultera i resthalter i livsmedel som härstammar från de behandlade djuren. Vissa substanser är av den anledningen förbjudna att användas i läkemedel till livsmedelsproducerande djur, men det finns en mängd substanser som är tillåtna. För dessa substanser finns fastställda gränsvärden för hur höga resthalterna får vara så kallade MRL-värden (maximum residue limit). Till livsmedelsproducerande djur får man endast ge sådana läkemedel som har ett MRL-värde eller vissa specifika Det veterinära ansvaret Det finns idag inga lagstadgade krav i Sverige på utbildning av homeopater eller terapeuter som arbetar med homeopati. Djur får under veterinärt ansvar behandlas med homeopatiska läkemedel avsedda för humant eller veterinärt bruk. Det veterinära ansvaret begränsas till att göra en bedömning om andra åtgärder behöver vidtas för att tillgodose djurskydds- eller smittskyddsaspekter, enligt Statens jordbruksverks föreskrifter. Idag finns nio registrerade och sju frilistade (anmälda sedan 1993 till Läkemedelsverket enligt vissa övergångsregler) homeopatiska produkter för veterinärt bruk i Sverige. Information från Läkemedelsverket 3:2010 9

10 observanda Solskyddsmedel granskade Kunskapen hos företagen om hur solskyddsmedel ska märkas och effektbevisas är bristfällig. Det konstaterar Läkemedelsverket efter att ha kontrollerat solskyddsmedel på den svenska marknaden. Tillsynsinsatsen har lett till att solskyddsprodukter med osäker skyddseffekt, otydliga användarinstruktioner eller felaktig marknadsföring har korrigerats eller tagits bort från marknaden. För att minska risken för hudskador från solstrålning är det viktigt att de solskyddsmedel som finns på marknaden ger det skydd som de utger sig för att ha. Det är även viktigt att konsumenten via förpackningsmärkningen får tillräckligt med information om hur produkterna ska användas för att man ska få bästa tänkbara skydd. Enheten för kosmetika och hygienprodukter vid Läkemedelsverket har under åren bedrivit ett tillsynsprojekt för att kontrollera solskyddsmedel på den svenska marknaden. Syftet var främst att kontrollera att företagen följer gällande bestämmelser kring innehåll, märkning och effektbevisning (se Faktaruta 1). Produktdokumentation granskades Tillsynsinsatsen omfattade de företag som uppgett att de tillhandahåller produktdokumentationen för solskyddsmedel i Läkemedelsverkets register över kosmetika och hygienprodukter på svenska marknaden. I denna produktdokumentation ska effektbevisningen ingå. Kontrollen omfattade från början 36 företag, men sju företag tog bort sina solskyddsmedel från marknaden innan en inspektion blev aktuell. Återstående 29 företag inspekterades och sammanlagt kontrollerades 53 olika solskyddsprodukter som 2008 och 2009 salufördes på den svenska marknaden. För 42 av de kontrollerade produkterna noterades brister som gällde produkternas effektbevisning, märkning och/ eller innehåll. Dessa brister har efter inspektionerna korrigerats för tolv av produkterna, företagen har till exempel utfört de tester som saknades. I ett fall har en produkt belagts med saluförbud medan resterande produkter med brister frivilligt har tagits bort från marknaden. Kunskapen bristfällig hos många företag Läkemedelsverket konstaterar att kunskapen om gällande bestämmelser för solskyddsprodukters effektbevisning varit bristfällig hos många företag och att de inte känt till EUkommissionens rekommendation för solskyddsmedel tillräckligt väl. Fortsatt tillsyn av solskyddsprodukter är därför angelägen. Tillsynsprojektet har bidragit till en ökad kunskap om bestämmelser för solskyddsprodukter hos de företag som ingick i projektet. För konsumenterna har projektet inneburit att solskyddsprodukter med osäker skyddseffekt, otydliga användarinstruktioner eller felaktig marknadsföring har korrigerats eller tagits bort från marknaden. Se hela rapporten från tillsynsprojektet på Läs mer om allmänna solråd på Strålsäkerhetsmyndighetens webbplats, Faktaruta 1. EU-kommissionens rekommendation om solskyddsmedel Produkten ska skydda både mot UVB- och UVA-strålning. UVB-skyddet ska vara minst SPF 6 med tillförlitlig metod, UVA-skyddet ska vara minst 1/3 av UVB-skyddet med tillförlitlig metod. Skyddet ska anges i kategorier lågt, medelhögt, högt eller mycket högt. Produkten får inte ha vilseledande information: till exempel sunblock ; fullständigt skydd ; skyddar hela dagen. Produkten ska ha en varningstext: till exempel vistas inte för länge i solen, även om du använder solskyddsmedel ; utsätt inte spädbarn och småbarn för direkt sol ; för mycket sol medför en allvarlig hälsorisk. Produkten ska ha bruksanvisning så att tillräcklig mängd appliceras. Det bör till exempel stå applicera solskyddsmedlet innan du går ut i solen och applicera medlet ofta, särskilt när du svettas eller när du har badat. 10 Information från Läkemedelsverket 3:2010

11 Behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma ny rekommendation ny rekommendation Läkemedelsverket anordnade den 24 november 2009 ett expertmöte med syfte att ta fram vägledning för behandling med plasma och S/D-plasma (plasma som poolats och behandlats för virusinaktivering). Dokumentet bygger på internationella guidelines, litteratursammanställningar och expertgruppens samlade erfarenhet. I dokumentet berörs diagnostik och behandling av vuxna med allvarliga eller potentiellt allvarliga blödningar. Socialstyrelsen är tillsynsmyndighet för blodkomponenter som används för transfusion medan Läkemedelsverket är tillsynsmyndighet för den plasma som används för läkemedelstillverkning. Båda myndigheterna inspekterar således blodcentralerna för att säkerställa att hanteringen uppfyller gällande nationella och europeiska krav. Läkemedelsverket har som läkemedelsmyndighet ansvar för det godkända läkemedlet Octaplas som är Solvent/Detergent(S/D)-behandlad plasma. För fördjupad information hänvisas till tre bakgrundsdokument: Plasma, avsedd för transfusion: aspekter på kvalitet/tillgång/användning i Sverige, Användning av plasma inom intensivvård/allmänkirurgi, Allmänna koagulationssynpunkter på plasma samt plasmas plats vid koagulationsrubbningar hos särskilda patientgrupper. Huvudbudskap Plasma ska huvudsakligen användas vid stor eller förväntat stor blodförlust som en del av transfusionsbehandling. Plasma ska inte användas för korrigering av laboratorievärden utan blödning eller påtaglig blödningsrisk. Plasma är inte alternativ vid blödning orsakad av anti-vitamin K (warfarin). Indikationen bör anges när plasma och specifika koagulationsprodukter ordineras och beställs. Plasmaanvändning behöver utvärderas i kliniska studier och audits bör implementeras för klinisk plasmaanvändning. Blodcentral och klinik bör samverka runt användning av plasma. För behandling med plasma i sjukvården finns olika typer att tillgå, dels plasma som tillhandahålls från blodcentraler, dels godkänt läkemedel, så kallad S/D-plasma. Faktarutorna 1. och 2. visar vad som utmärker de olika produkterna. Användningsområdena är väsentligen desamma för plasma respektive S/D-plasma. Under 2008 användes cirka plasmaenheter till transfusion. Av dessa plasmaenheter var 94 % leukocytreducerade och % ABO-identiska. Cirka 50 % var från manliga blodgivare. Samma period transfunderades cirka enheter S/Dplasma (Octaplas). Faktaruta 1. Plasmakomponenter. A. Plasma tillgänglig från blodcentraler: Färskfryst plasma (FFP). Plasma, leukocytbefriad (mindre än 1 miljon leukocyter per enhet), icke fryst eller tinad. Definitioner och krav avseende FVIII i enlighet med Socialstyrelsens föreskrifter SOSFS 2006:17, reviderade i SOSFS 2007:20. B. Godkänt läkemedel S/D-plasma (plasma som poolats och behandlats för virusinaktivering) samt uppfyller Europafarmakopéns krav på miniminivåer av Faktor VIII, Faktor V och Faktor XI. Nationella och internationella krav För att garantera att kvalitets- och säkerhetskriterierna för insamling och kontroll av blod och blodkomponenter är likvärdiga i alla medlemsstater, oavsett om de ska användas till transfusion eller läkemedel, har Europaparlamentet och -rådet antagit ett Bloddirektiv, direktiv 2002/98/EG. Bestämmelser för blodgivare och kvalitetskriterier för blodkomponenter finns närmare utvecklade i ett Kommissionsdirektiv, 2004/33/EG. Även Europarådet ger ut riktlinjer för hur blodkomponenter ska framställas, kontrolleras och användas. Socialstyrelsen och Läkemedelsverket har utformat föreskrifter för hur blodverksamhet ska bedrivas. Socialstyrelsen definierar i sin föreskrift olika typer av plasma för transfusion samt krav på kvalitetskontroll, till exempel miniminivå av koagulationsfaktor VIII:C (baserat på EU-direktiv). För plasma som är avsedd för läkemedelstillverkning ska dessutom kraven i Europafarmakopén uppfyllas, till exempel krav på virustestning av plasmapool och F VIII-innehåll. För att så långt som möjligt försäkra att plasma avsett för transfusion inte är kontaminerat av virus eller andra mikroorganismer finns olika metoder. Obligatoriska sållningstester utförs på prov från blodgivaren enligt gällande föreskrifter som baseras på Bloddirektivet 2002/98/EG. Beträffande risken för överföring av prioner (vcjd, CJD) finns urvalskriterier för givare där en misstänkt spongiform encefalopati Information från Läkemedelsverket 3:

12 ny rekommendation eller genetisk form av spongiform encefalopati har förekommit i den biologiska familjen medför permanent uteslutning som blodgivare. S/D-plasma Läkemedelstillverkad S/D-plasma är poolad plasma som S/Dbehandlats (S/D = Solvent/Detergent). S/D-behandling är en virusinaktiveringsprocedur för höljeförsedda virus såsom HIV, hepatit B och C. En annan åtgärd för att minska risken för överföring av infektiösa agens är test för virus på plasmapoolen. Enligt gällande krav i Europafarmakopén får endast plasmapooler som är negativa i de serologiska testerna HbsAg och anti-hiv och i NAT-testning för hepatit A (HAV) och hepatit C (HCV) samt maximalt innehåller 10,0 IE/mikroliter av parvovirus B19 godkännas. Vidare finns krav på specificerad antikroppsnivå av anti-hav i färdigt läkemedel. Vid eventuella säkerhetsproblem finns en potentiell risk att man har sämre möjligheter att identifiera källan på grund av att industriellt framställd S/D-plasma utvinns ur stora givarpooler (till exempel Octaplas med upp till donationer). Klinisk användning Vid större eller snabbt förlöpande blödningar är tidsaspekten mycket viktig. Inledningsvis kan leukocytbefriad plasma ges i avvaktan på att FFP eller S/D-plasma hinner tinas. Värdefulla laboratorieanalyser för att bedöma blodkoagulationen APTT ger ett övergripande mått på plasmakoagulationen. PK(INR) ger ett bra mått på K-vitaminberoende koagulatonsfaktorer (Faktor II, VII och X, dock ej IX). B-TPK. P-fibrinogen vid stor blödning. B-Hb. Vid uttalat låga hemoglobinvärden fungerar den primära hemostasen sämre. Joniserat S-Ca. Syra-basstatus. Plasma ska ges vid stor eller förväntat stor blodförlust som en del av transfusionsbehandling (i proportion 1/1 till erytrocytkoncentrat), för volymsubstitution vid komplex koagulopati med blödning eller påtaglig blödningsrisk, Faktaruta 2. Kvalitet. FFP Plasma, leukocytbefriad S/D-plasma (Octaplas) Volym, ml Ca 270 Ca Varav citrat 60 ml 60 ml 4,4 7,4 mg/ml Lämnas ut som Tinad Tinad eller icke-fryst Tinad, enbart efter särskilt avtal med sjukhusapotek Beredning efter beställning Måste tinas Måste tinas Hållbar i flytande form Upp till 24 timmar Upp till 14 dagar 8 timmar vid +4 ºC eller 4 timmar vid rumstemperatur Kassation av beställd och icke transfunderad plasma Kan ev. konverteras till plasma, leukocytbefriad Kan tas i retur Allt som inte använts Koagulationsprotein I genomsnitt > 70 % av den färsktappade nivån av koagulationsprotein och hämmare; individuell variation Dag 1 som FFP. Dag 2 14 sjunker genomsnittlig nivå av FVIIIC till 50 %, av FV till %, övriga > 70 %; individuell variation Aktivitetsnivå av FVIII, FV, XI > 0,5 IE/mL, Sänkta nivåer av plasmaproteiner (Protein S, Protein C, Plasmin inhibitor) Poolning utjämnar individuell variation Aktiveringsmarkörer (FVIIa, komplement-, kontaktsystem) Ringa förekomst Efter dag 7 ökande förekomst Viss förekomst Andra proteiner Proteinhalt > 50 g/l. Individuell variation Individuell variation Proteinhalt g/l. Genom poolning utjämnas individuell variation. Säkerställd nivå av antikroppar mot parvovirus B19 och HAV Restcellhalt Erytrocyter: < per liter Trombocyter: < per liter Leukocyter: < 0, per enhet Erytrocyter: < per liter Trombocyter: < per liter Leukocyter: < per enhet Cellfri Givarens kön Plasma från män rekommenderas Plasma från män rekommenderas Saknar betydelse. Poolad med upp till givare Sållningstester Anti-HIV1+2, HbsAg, anti-hcv Anti-HIV1+2, HbsAg, anti-hcv Enskild donation: Anti- HIV1+2, HbsAg, anti-hcv, Plasmapool: NAT-testning för HAV, HBV, HCV, HIV och Parvo B19 (max 10,0 IE/µL) 12 Information från Läkemedelsverket 3:2010

13 ny rekommendation Plasma ska ges, forts. som ersättning av koagulationsfaktorer vid blödning när renframställda preparat saknas och diagnosen är oklar, vid misstänkt TTP (trombotisk trombocytopen purpura), som substitution vid terapeutisk plasmaferes vid vissa tillstånd. Plasma ska inte ges Vid koagulationsrubbningar För korrigering av patologiska laboratorieparametrar (APTT, PK(INR), TPK) utan blödning eller påtaglig blödningsrisk. Vid blödning orsakad av antivitamin K (warfarin) ge K-vitamin och protrombinkomplexkoncentrat. (K-vitamin ensamt ges vid mindre blödning). Vid blödning orsakad av acetylsalicylsyra, clopidogrel eller heparin saknar specifik effekt. Vid trombocytopeni med koagulopati utan blödning saknar specifik effekt. Vid blödning orsakad av nya perorala antikoagulantia (Faktor II- och X-hämmare) vetenskapliga bevis för effekt saknas. Vid leversvikt med koagulopati utan blödning vetenskapliga bevis saknas för effekt. Vid övriga rubbningar För enbart volymsubstitution. Efter tidigare anafylaktisk transfusionsreaktion och konstaterad kontraindikation. Vid känd IgA-brist och påvisade anti-iga-antikroppar. IgA-fattig FFP finns på Karolinska Universitetslaboratoriet, kontakta blodcentralen om behov finns. För behandling av hypoalbuminemi. Som del i parenteral nutrition. Faktaruta 3. Tillförsel av plasmakomponenter. Plasma skall vara ABO-identisk eller ABO-förenlig. Förenlighetsprövning behöver inte utföras. Plasmakomponenter skall ges med transfusionsaggregat avsedda för blodkomponenter med 200 mikrometers filter. Blodkomponenten får inte blandas med läkemedel eller infusionslösningar. Plasma kan transfunderas snabbt (30 50 ml/min). Tillförsel av 1 ml plasma/kg kroppsvikt bedöms höja faktor- och hämmarnivån med en procentenhet vid normal omsättning och med 0,5 1 procentenhet vid ökad omsättning. Om indikationen är faktorbrist måste halveringstiden styra transfusionsintervallet. Som exempel, för att höja faktor XI från 40 % till 60 % hos en patient som väger 75 kg krävs 75 kg 20 (60 40) ml plasma = ml plasma. Vid transfusionsindikation hos vuxna bör fler än två plasmaenheter ges. Det finns ett antal produkter som nu introduceras i den kliniska vardagen, till exempel trombinhämmare, nya trombocythämmare och faktor X-hämmare. Kunskapen är i nuläget begränsad om möjligheten att reversera blödningar orsakade av dessa produkter. Det är inte visat i kliniska studier att blödningar orsakade av nya antikoagulantia kan reverseras med plasma, faktorkoncentrat eller FVIIa. Patient under behandling med dessa läkemedel och samtidig allvarlig blödning bör handläggas i samråd med läkare med erfarenhet av denna problematik. Smittorisk i klinisk praxis Risken i Sverige för att via en transfusion få hepatit B eller C beräknas till 1 på 2 miljoner transfusioner och för att smittas av HIV till 1 på 6 miljoner transfusioner. I Sverige har inget fall av transfusionsöverförd HIV konstaterats sedan 1986, efter cirka 12 miljoner transfusioner under 24 år. Transfusionsreaktioner Lätta eller medelsvåra allergiska reaktioner är inte ovanliga vid plasmatransfusion. Allvarliga allergiska reaktioner vid transfusion är sällsynta och rapporterades vid cirka 24 av transfusioner i Sverige Biverkningar ska rapporteras till blodcentralen för utredning och val av komponenter vid fortsatt transfusionsbehov. Allvarliga biverkningar ska rapporteras av blodcentralen enligt Socialstyrelsens föreskrifter om hemovigilans. Rapporterna sammanställs till nationella och internationella nätverk för hemovigilans. Akut allvarlig respiratorisk insufficiens, TRALI (transfusion-related acute lung injury), är numera den vanligaste dödligt förlöpande transfusionsreaktionen. Ofta påvisas HLA- eller HNA-antikroppar hos blodgivaren. Troligtvis har även patientens övriga sjukdomsbild inverkan på mortaliteten och morbiditeten. Det finns flera olika definitioner av TRALI vilket gör det svårt att jämföra förekomsten. Reaktionen rapporteras numera för cirka 2 av transfusioner. Med användning av plasma enbart från manliga blodgivare, eftersom sådan plasma i regel inte innehåller HLA- eller HNA-antikroppar har prevalensen minskat. Sannolikt föreligger dock en underrapportering. Allvarlig och ibland dödlig cirkulationssvikt, TACO (transfusion-associated circulatory overload), har rapporterats inträffa vid 1 2 av transfusioner. Barn, patienter > 60 år, patienter med hjärt-, lung- eller njursvikt och patienter med kronisk anemi är i riskzonen. Från de länder som använder S/D-plasma anges att komplikationsfrekvensen av allergiska reaktioner har minskat. Inget fall av TRALI finns rapporterat med S/D-plasma. Incidensen av olika transfusionsreaktioner, i synnerhet lindrigare former, är svår att beräkna, eftersom de sannolikt är underrapporterade. Vanligast är allergiska reaktioner och feltransfusioner med eller utan kliniska symtom. Nedan anges vad som rapporterats under fem år till Blodövervakning i Sverige (BIS). Rapporter avseende TACO gäller dock bara tre år. Information från Läkemedelsverket 3:

14 ny rekommendation Faktaruta 4. Transfusionsreaktioner. Alla transfusionsreaktioner ska rapporteras till blodcentralen, som i sin tur utreder och ska rapportera enligt hemovigilans till Blodövervakning i Sverige (BIS) och till Socialstyrelsen. Allvarliga allergiska reaktioner, till exempel anafylaxi, rapporteras vid 24/ transfusioner i Sverige. TRALI (transfusion-associated acute lung injury) rapporteras vid 2/ transfusioner i Sverige. TACO (transfusion-associated circulatory overload) rapporteras vid < 1/ transfusioner i Sverige. Felaktig transfusion förorsakar inte alltid allvarliga reaktioner men ska utredas och rapporteras. Plasma vid kongenitala specifika bristtillstånd Substitution skall alltid ske specifikt om så är möjligt eftersom mycket stora volymer plasma behöver ges för klinisk effekt. Effekten av 30 IE koagulationsfaktorer per kg kroppsvikt tillfört under några minuter motsvarar transfusion av mer än två liter plasma till en 70 kg-patient. Därutöver varierar innehållet av koagulationsfaktorer kraftigt i plasma och FVIII är labilt. Koagulationsfaktorkoncentrat rekommenderas inte vid oklar diagnos, exempelvis till ett nyfött barn, och specifika koncentrat saknas för faktorerna II, V, X och XI. Vid brist på faktor II och/eller X kan protrombinkomplexkoncentrat användas men den kliniska effekten är då inte specifik. Plasmas plats vid koagulationsrubbningar hos särskilda patientgrupper Rubbningar i plasmakoagulationen kan indelas i kongenitala och förvärvade. Bland de kongenitala märks hemofili A och B, von Willebrands sjukdom samt ett antal sällsynta blödningssjukdomar, där patienterna har brist på olika koagulationsfaktorer. Bland förvärvade koagulationsrubbningar finns rubbningar som är sekundära till tillstånd såsom sepsis, graviditetskomplikationer, trauma och massiv transfusion. Bland läkemedel kan särskilt warfarin nämnas. Warfarin ger upphov till allvarliga blödningar hos 1 3 % av behandlade patienter och ökar risken för CNS-blödning åtta till tio gånger. Plasma vid förvärvade bristtillstånd Plasma är basal substitutionsvätska till den svårt blödande intensivvårdspatienten och behandlingen kompletteras vid behov, med ledning av klinisk bild och laboratorieanalyser med riktad behandling med protrombinkomplexkoncentrat vid högt PK(INR), med fibrinogenkoncentrat vid lågt fibrinogen och undantagsvis därutöver med koncentrat av FXIII, FVIII, VWF. Hemovigilansaudits Internationellt finns goda erfarenheter av uppföljningsverksamhet (audits) för att påverka och förändra mönstret av plasmaanvändning. Samma typ av verksamhet skulle kunna kopplas till vårt befintliga och väl fungerande hemovigilansprogram. Rutinmässig registrering av kliniska indikationer vid ordination och beställning av plasma skulle kunna förbättra uppföljning av plasmaanvändningen i Sverige och ge möjligheter till jämförelser mellan olika regioner och följsamhet till kliniska rekommendationer. Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, Senior expert Jane Ahlqvist-Rastad Läkemedelsverket Box Uppsala Utredare Monica Axelsson Socialstyrelsen Stockholm Professor Gösta Berlin Klinisk immunologi och transfusionsmedicin Universitetssjukhuset Linköping Överläkare Erik Berntorp Koagulationscentrum Skånes universitetssjukhus Malmö 14 Information från Läkemedelsverket 3:2010

15 ny rekommendation Dr. med., överläkare Rainer Dörenberg *) Anestesikliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Assistent Malika Hadrati Läkemedelsverket Box Uppsala Överläkare Annika Hedin Vo Anestesi-Intensivvård Södersjukhuset Stockholm Apotekare Eva Lindberg Läkemedelsverket Box Uppsala Docent, överläkare Pelle Lindqvist Kvinnokliniken K57 Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Stockholm Med. dr. Bengt Ljungberg Läkemedelsverket Box Uppsala Överläkare Norbert Lubenow Klinisk immunologi och transfusionsmedicin Akademiska sjukhuset Uppsala Medicinalråd Göran Mellbring Socialstyrelsen Stockholm Överläkare Christer Nilsson Anestesikliniken Blekingesjukhuset Karlskrona Docent, överläkare Ulf Schött Avdelningen för anestesiologi och intensivvård Skånes universitetssjukhus Lund Professor, överläkare Bernd Stegmayr Norrlands universitetssjukhus Umeå Docent, överläkare Peter Svensson Koagulationscentrum Skånes universitetssjukhus Malmö Docent Juliette Säwe SBU Box Stockholm Med. kand. Fredrik Tornqvist Skepparevägen Barsebäck Överläkare Jonas Wallvik Medicinkliniken, Hematologisektionen Sundsvalls sjukhus Sundsvall Överläkare Agneta Wikman Klinisk immunologi och transfusionsmedicin Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Stockholm Universitetslektor Jonas Åkeson Anestesiologi och intensivvård Lunds universitet Box Lund och Överläkare Anestesikliniken Skånes universitetssjukhus Malmö Överläkare Rut Norda Klinisk immunologi och transfusionsmedicin Akademiska sjukhuset Uppsala *) Deltog ej vid mötet men har aktivt bidragit i för- och efterarbete vid framtagande av dokumentet. Information från Läkemedelsverket 3:

16 Bakgrundsdokumentation Behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Plasma, avsedd för transfusion: aspekter på kvalitet/tillgång/användning i Sverige Rut Norda Tillgång till plasma i Sverige (1) Varje godkänd helblodsgivning (drygt under 2008) resulterar i princip i en plasmaenhet på ml. Vid en plasmagivning (drygt under 2008) erhålls cirka 600 ml plasma. År 2008 var cirka plasmaenheter tillgängliga för transfusion. Cirka (92 %) transfunderades och övriga 8 % kasserades eller utdaterades. Cirka enheter av det registrerade plasmaläkemedlet Octaplas rapporterades som transfunderade. Helt nyligen publicerades en rapport i Läkartidningen som beskriver användningen av Octaplas i Sverige (2). Huvuddelen (cirka 80 %) av den plasma som tas fram av blodverksamheterna i Sverige är avsedd för läkemedelsframställning av albumin, immunglobulin och olika hemostatiska preparat. Regler och riktlinjer angående kvalitet Sedan många år tillbaka har kvalitetskraven för plasmaråvara definierats i europeisk lagstiftning om God framställningssed (Good Manufacturing Practice, GMP) som omfattar hela kedjan från urval av givare till leverans av den frysta plasmaråvaran till industrin. Särskilda bestämmelser reglerar detta område som inte kommer att beröras närmare. Europarådet (CoE) har via en arbetsgrupp under många år givit ut riktlinjer för hur blodkomponenter skall framställas, kontrolleras och användas (3). Under 2000-talet har den Europeiska gemenskapen (EG) givit ut direktiv (4) och kommissionsdirektiv (5) som integrerats i Socialstyrelsens föreskrifter för blodverksamhet (SOSFS 2006:17, reviderad 2007:20). Svensk förening för transfusionsmedicin (SFTM) ger i Handbok för Blodcentraler mer detaljerade anvisningar för framställning och kontroll av plasma för transfusion. Både EG och CoE definierar färskfryst plasma (FFP). I SOSFS och Handbok för Blodcentraler finns även plasma, icke-fryst eller tinad. Enligt EG skall FVIII-aktiviteten i genomsnitt vara minst 70 % av aktiviteten i den färskberedda komponenten. Enligt CoE skall FVIII-aktiviteten i genomsnitt vara 70 IU per 100 ml och samma nivå skall uppnås för andra labila koagulationsfaktorer och naturliga hämmare. Kraven på högsta tillåtna antal erytrocyter, trombocyter och leukocyter per liter plasma anges lika i EG och CoE. FFP skall transfunderas inom några timmar efter upptining eller kasseras. Om FFP bereds ytterligare måste detta anges på blodenhetens etikett enligt EG. I SOSFS 2006:17, ändrad i 2007:20, anges dels plasma leukocytbefriad, som får förvaras upp till 14 dagar vid 2 6 C, dels plasma färskfryst i enlighet med reglerna från EG. Plasma avsedd för transfusion Karantänslagrad FFP innebär att sållningstester avseende markörer för smittsamhet är upprepat negativa med cirka fyra månaders mellanrum. Det finns flera andra beredningar av plasma som inte kan karakteriseras som FFP i enlighet med definitionen från EG och CoE. Olika typer av behandlingar för att inaktivera virus och andra mikroorganismer i plasma görs med till exempel solvent-detergentbehandling eller amotosalen-uva-bestrålning och innehåller olika reningssteg efter den initiala behandlingen (6 14). Inaktiveringen genomförs på individuella enheter eller små pooler ( 10 enheter) (3). En beredningsform som är också ett registrerat läkemedel är stora pooler (> enheter) som patogeninaktiverats och delats upp i doser på 200 ml (15,16). I flera europeiska länder finns krav på att all plasma skall vara antingen karantänslagrad eller patogeninaktiverad och i statistiken från CoE och dess transfusionskommitté redovisas sådana krav (17). Under tidigt 1990-tal gjorde Socialstyrelsen bedömningen att införandet av sådana krav inte skulle vara kostnadseffektivt i Sverige vilket redovisades vid ett sektionssymposium på Läkaresällskapets riksstämma. Vid centralisering av komponentberedning, som har genomförts i flera europeiska länder, förvaras helblodet upp till 24 timmar före uppdelning i komponenter (18). CoE har definierat under vilka betingelser sådan förvaring får ske för 16 Information från Läkemedelsverket 3:2010

17 bakgrundsdokumentation att plasmakomponenten fortfarande skall kallas FFP (3). FP24 är ett begrepp som används för att särskilja denna plasma från andra typer (19). I USA finns möjligheten att förvara tinad FFP som plasma upp till fem dygn (20). Användningen av FFP som enda beredningen av plasma för transfusion medför viss väntetid efter beställningen på grund av upptining (21). Om plasmaenheten sedan inte används måste den kasseras, vilket kan leda till > 15 % kassation(22). De svenska reglerna innebär att FFP måste beredas och frysas inom 18, helst 8, timmar. Plasmaenheterna leukocytbefrias genom re-centrifugering eller filtrering. Icke-fryst eller tinad plasma får enligt Handbok för Blodcentraler förvaras upp till 14 dygn i 2 6 C och lämnas ut i stället för FFP i allra flesta kliniska situationer. Plasmaenheter är därmed snabbt tillgängliga och kan tas i retur om de förvarats korrekt utanför blodcentralen (SOSFS 2006:17, ändrad i 2007:20). Vetenskapliga data till stöd för dessa regler (23,24) har tagits fram på 1980-talet och sedan uppdaterats (25 28). En diskussion av kriterierna fördes på ett sektionssymposium i Svensk Förening för Transfusionsmedicin vid Läkaresällskapets riksstämma Även om FVIII-aktiviteten i plasma inte uppfyller kraven för FFP enligt EG, CoE och SOSFS, har beredningen accepterats eftersom renframställd FVIII-preparat finns tillgängliga. De senaste åren har transfusion av plasma tillämpats i tidigare skeden vid behandling av stora blödningar och därmed har behovet av snabb tillgänglighet understrukits (21,29,30). Dessa andra beredningar av plasma har undersökts enligt kvalitetskraven för FFP enligt EG och CoE, under den tidsrymd som FFP tillåts vara i upptinad form och under den tidsrymd som tillåts för plasma i till exempel USA eller Sverige (24,27,28). Kvalitetsundersökningar avseende plasma, ej FFP Kvalitetsundersökningarna gäller aktiviteten hos många koagulationsproteiner samt övergripande funktionstester. Det är en stor spridning mellan de individuella enheterna (31). I plasmaläkemedlet Octaplas, som är poolad av > enheter, är den skillnaden utjämnad (32, se Figur 1). Studierna av plasma, ej FFP, är olika stora och resultaten presenteras i procent (33,34) eller IU/100 ml (11 13,18 20, 35 37) som medelvärde ± SD, median och kvartiler eller maximal spridning. Man kan dra slutsatsen att det genomsnittliga värdet för koagulationsfaktorer ligger på eller över 70 % av ursprungsvärdet eller 70 IU/mL. Undantagen är FVIII, FV i icke leukocytbefriad plasma (19), fibrinogen i metylenblåbehandlad plasma (38) och plasmin-inhitor i solvent-detergentbehandlad plasma (39). Den genomsnittliga nivån sjunker under förvaringen ned mot eller under gränsvärdet 70 % eller 70 IU/mL, se Tabell I. I Storbritannien övervägde man att tillåta lagring av tinad FFP som plasma under 36 timmar, även om FVIII-aktiviteten då understiger kvalitetskravet att 75 % av alla plasmaenheter skall innehålla mer än 70 IU/mL (40). Förvaringstiden begränsades till 24 timmar på grund av bristande kunskap om riskerna för eventuell bakteriell kontamination av plasmaenheterna i samband med upptining och förvaring. I några europeiska länder har man fattat beslut om att använda enbart patogeninaktiverad plasma (Belgien, Irland, Luxemburg) medan man i andra länder har en kombinaion av karantänlagrad och patogeninaktiverad plasma (17). I Norge fattades beslut om användning av S7D-plasma för cirka 18 år sedan, och i Finland togs beslutet för två år sedan (15,41). Andra proteiner i plasma för transfusion En enhet plasma innehåller en stor mängd andra proteiner än koagulationsproteiner albumin, immunglobuliner, faktorer i komplement- och kontaktsystemet (42). Nivå och specificitet av antikroppar är givareberoende, liksom förekomsten av löslig AB-substans (43,44). Aktivering av komplement- eller kontaktsystemet kan orsakas av givaren, på framställnings- eller förvaringssättet (16,45 47). Vid plasmatransfusioner till patienter med stora och svåra blödningar kan tillförsel av icke fraktionerad plasma vara en fördel (48). För andra patienter kan det vara svårt att identifiera några fördelar med ett sådant förfarande. Faktorer som Tabell I. Undersökning av FV, FXI, vwf och ADAMTS 13 i plasma, antingen icke-fryst eller tinad, under förvaring vid 2 6 C. Aktivitet N = 4 6 tim 5 d 7 d 14 d FV % av referens, medel (26) kiu/l, median (range) (27) % av referens, medel ± SD (22) IU/mL, medel ± SD (105) IU/mL, medel ± SD (19) IU/mL, medel (range) (106) ,9 (0,7 1,6) 107 ± 15 1,31 ± 0,08 0,86 ± 0,13 0,87 ± 0,07 0,67 ± 0,19 0,87 (0,64 1,16) ± ,7 (0,5 1,2) 65 ± 11 FXI IU/mL, medel ± SD (105) IU/mL, medel (range) ,83 ± 0,07 1,26 ± 0,09 1,07 (0,71 1,44) VWF % av referens, medel (26) IU/mL, medel ± SD (19) ,01 ± 0,26 0,93 ± 0, ADAMTS 13 % av referens, medel ± SD (37) % av referens, medel ± SD (22) IU/mL, medel ± SD (105) ± ± ± 28 0,78 ±0,07 94 ± 11 Information från Läkemedelsverket 3:

18 bakgrundsdokumentation transfunderad volym och transfusionshastighet är svårbedömda och givarens mottaglighet för olika stimuli okänd (49 51). I sådana situationer är ett rimligt kvalitetskrav att plasmaenheten innehåller funktionella faktorer på hög nivå och att aktiveringsgraden är så ringa som möjligt (52). Aktivering av andra kaskadsystem i plasma under framställning och förvaring Komplementaktivering har framför allt beskrivits vid filtrering för att uppnå leukocytreduktion, vid membranpassage under plasmaferes samt under förvaringstiden, framför allt under en längre förvaringstid (25,28,45,47,53 55). Olika splitprodukter som C3a-desArg, C4a-desArg, C5a-desArg, C3d och lösligt C5b-9-komplex kan påvisas, vilka kan ha olika immunologiska effekter via interaktion med trombocyter eller olika populationer av leukocyter (56 61). Köldförstärkt kontaktaktivering har också beskrivits under förvaringstiden, framför allt i plasma från kvinnliga givare. Utöver förekomst av aktiva fragment medför aktiveringen också en förlust av C1 INH (28). Avvikelser i bradykininmetabolismen hos mottagaren genom enzymdefekter eller läkemedel som ACE-hämmare kan medföra ökad mottaglighet för kontaktaktiverad plasma (62,63). I Uppsalaregionen är dessa förhållanden en anledning till att begränsa förvaringstiden för plasma till sju dagar vid 2 6 C samt att undvika plasma från kvinnliga givare (28). I icke-leukocytbefriad plasma kan olika enzym, bland annat myeloperoxidas, frigöras när cellerna desintegrerar och eventuellt medföra biologiska effekter (64). Transfusionsöverförd smitta Kraven avseende urval av blodgivare och laboratorieundersökningar vid varje blodtappning har formulerats av EG och i SOSFS. I Sverige finns inga krav på nukleinsyretestning (NAT) för HCV, HIV eller HBV av blodtappningar utan fokus läggs på kombinerade antigen- och antikroppstester för HIV och senare HCV. Patogeninaktivering av trombocyt- eller plasmakomponenter krävs inte heller. Risken för transfusionsöverfört virus av svenska blodkomponenter uppskattades år 2001 (65) till 1 per 2 miljoner transfusioner för hepatit B och C och 1 per 6 miljoner transfusioner för HIV. Årligen transfunderas cirka blodenheter i Sverige och nu har cirka 15 miljoner transfunderats sedan HIV-testningen var helt införd 1986, senare kompletterad med HIV 1+2-testning. Inga fall av transfusionsöverförd HIV har konstaterats sedan inträffade ett fall av transfusionsöverförd HCV-infektion vilket är det första fallet sedan 1993 (1). Det första fallet av transfusionsöverförd HBV-infektion efter 2000 inträffade 2005 (66). Inga fall av bakteriell smitta med plasma har rapporterats till Riskdatabasen, Socialstyrelsen, mellan januari 1996 och september Denna positiva epidemiologiska situation måste upprätthållas med fortsatt omsorgsfullt arbete med urval av givare och testning av blodtappningar. Prioner förorsakar variant Creutzfeldt Jakobs sjukdom (vcjd), som först iakttogs i Storbritannien, och fyra sannolika fall av transfusionsöverförd vcjd har rapporterats. Förebyggande åtgärder har varit att inte använda brittisk plasma till läkemedelsframställning eller till transfusion av mottagare som fötts efter 1996, att alla blodkomponenter leukocytbefrias och att de som tidigare transfunderats inte får ge blod. Man arbetar med att utveckla särskilda prionfilter och sållningstester (67). Transfusionsreaktioner I samband med en transfusion kan patienten reagera med olika symtom, oftast med frysningar, tempstegring och utslag. Tranfusionsreaktioner anmäls till blodcentralen med remiss, prov från patienten och påsarna till den eller de blodkomponenter som förknippats med reaktionen. Blodcentralen utreder och ger råd om val av blodkomponenter inför eventuella ytterligare transfusioner. Transfusionsreaktionerna kategoriseras och svåra eller allvarliga reaktioner rapporteras till Blodövervakning i Sverige (BIS), som drivs av Svensk Förening för Transfusionsmedicin, och till Socialstyrelsen enligt hemovigilans. Både föreningen och myndigheten samarbetar internationellt för att utveckla gemensamma definitioner, utredningsvägar och samla information om förekomst och orsaker. Blodövervakning i Sverige har följande kategorier (68): Inga kliniska symtom (olika former av feltransfusioner). Akut (inom 24 timmar) hemolytisk reaktion (olika former av feltransfusioner). Fördröjd (inom 2 28 dygn) hemolytisk reaktion. Anafylaktisk reaktion/överkänslighet. TRALI (transfusionsrelaterad akut lungskada). Transfusionsöverförd bakterieinfektion. Transfusionsöverförd virusinfektion. TACO (cirkulationsöverbelastning). TAD (transfusionsrelaterad dyspné). TRALI är en reaktion som oftast inträffar inom sex timmar efter avslutad transfusion och karakteriseras av akut andnöd, eventuell cyanos, lunginfiltrat, hypoxemi and oftast svår och svårbehandlad hypotension. Hypertension eller feber kan förekomma. Diagnosen av TRALI bör vara en enkel klinisk diagnos, men andra diagnoser måste uteslutas och en noggrann utredning göras. HLA- eller HNA-antikroppar kan ge TRALI hos en mottaglig patient och ofta för mottagare av plasmarika blodkomponenter från kvinnliga givare (69 71). Förebyggande åtgärder har varit att välja plasma från män till transfusion (72). Transfusionsreaktioner rapporteras per transfusioner i nationella och internationella nätverk för hemovigilans (73). Transfusionsreaktioner har rapporterats oftare efter transfusion av plasma eller plasmarika trombocytdoser än efter erytrocyter. Milda allergiska reaktioner rapporterades vid cirka 162 och febrila icke-hemolytiska reaktioner 53 per Allvarligare anafylaktiska/överkänslighetsreaktioner rapporterades till 24 per enligt hemovigilanssystem i Danmark, Frankrike och Kanada (74 76). Allvarliga och ibland dödliga reaktioner som TACO har rapporterats som 1 2 per transfusioner och TRALI som 2 per (77 80). Incidensen av transfusionsreaktioner är svåra att beräkna, eftersom de sannolikt är underrapporterade. Vanligast i Sverige är anafylaktiska/överkänslighetsreaktioner och feltransfusioner med eller utan kliniska symtom (1). Octaplas har rapporterats ha mycket få transfusionsreaktioner (2,81). Förebyggande åtgärder för alla transfusionsreaktioner är att vetenskapligt granska den 18 Information från Läkemedelsverket 3:2010

19 bakgrundsdokumentation kliniska användningen av plasma (82 87). I Storbritannien har man sedan mitten på 1990-talet ett hemovigilansprogram som heter Serious Hazards of Transfusion (SHOT) (72). Parallellt har ett åtgärdsprogram Better Blood Transfusion utvecklats för att förbättra transfusionsprocessen och granska praxis med så kallad audit. I samband med att utredningen av svåra transfusionsreaktioner som TRALI redovisas granskas också den redovisade transfusionsindikationen som redovisas (72). En annan följd av transfusionsbehandling, som inte finns med på hemovigilansgruppernas förteckning är TRIM, transfusion-related immunomodulation (88). TRIM beskrevs först som en övergående nedsättning av immunförsvaret (och därmed mindre risk för rejektion) efter blodtransfusioner vid njurtransplantation. TRIM har på senare tid kopplats till ökad risk för infektioner, cancerrecidiv och multipel organsvikt, men det finns också studier som negerar denna risk och patofysiologin är delvis oklar. TRIM kan orsakas av allogena mononukleära celler, leukocytderiverade mediatorer och av HLA plasmapeptider. Leukocytbefriade blodprodukter anses kunna minska risken för TRIM, men forskningsläget är fortfarande oklart (89). ABO-identisk eller ABO-kompatibel, ej identisk plasma FFP med blodgrupp AB lagerhålls för olika akuta lägen till patienter utan känd blodgrupp eller till intrauterin eller utbytestransfusion. Det finns blodcentraler som av logistiska skäl företrädesvis lämnar ut plasma med blodgrupp A eller AB. Genom att använda data från Scandinavian Donor and Transfusion Database (SCAAT) har korttidsdödligheten (1 14 dagar) för mottagare av ABO-identisk jämförts med mottagare av ABO-kompatibel, icke-identisk plasma under perioden på 29 svenska sjukhus. Efter att så långt som möjligt tagit hänsyn till så kallade confounding factors (kön, ålder, erhållet antal erytrocytenheter, plasmaenheter, kalenderår, sjukhus och indikation) kunde en något högre mortalitet iakttas vid ABO-kompatibel, icke identisk plasmatransfusion, framför allt vid doser på tre enheter eller fler. Sammanfattningsvis motsvarar effekten ett oväntat dödsfall per 185 transfusionstillfällen (90). En minskning av andelen icke-akuta utlämnade ABO-kompatibla plasmaenheter planeras. Indikationer för transfusion av plasma Indikationer för transfusion av plasma av vuxna kan sammanfattas från lokala, nationella eller internationella riktlinjer (40,87,91 96): Behovet av evidensbaserade kriterier för transfusion av plasma belystes vid ett symposium på Läkaresällskapets Riksstämma 2008 och i Läkartidningen (99). Klinisk användning av plasma i Sverige Sedan många år har cirka 12 enheter plasma transfunderats per invånare. Det föreligger skillnader i användningen av plasma, från 8 till 16 enheter plasma per invånare, enligt rapporter från blodcentralerna i de olika sjukvårdsregionerna (1, se Figur 2). I jämförelse med andra europeiska länder ligger Sverige bland de större användarna (17). Enligt SCAAT så har hälften av alla mottagare av plasmatransfusioner fått 1 2 enheter plasma (90). Det finns få rapporter om indikationer för plasmatransfusioner i Sverige. Transfusionspraxis undersöktes som en del av en kort- och långtidsöverlevnad av blodmottagare (100,101). I den senare studien registrerades alla transfusioner år 2000 i Örebro läns landsting, men enbart data från mars till maj användes i överlevnadsstudien. Helårsdata har sedan sammanställts och publicerats (102). Det framkom att 23 % av blodmottagarna fått plasma och att majoriteten (70 %) transfunderats på grund av ett kirurgiskt eller annat invasivt ingrepp. Hjärtkärlsjukdomar (35 %), tumörsjukdom (17 %), sjukdomar i mag-tarmkanalen (12 %) och trauma (10 %) dominerade. Resultaten överensstämmer i stort med andra publicerade populationsbaserade studier (103,104). De senare åren har blodcentralerna också sammanställt uppgifter om komponentkvalitet och förlust av plasmaenheter som varit frisläppta. Av de transfunderade enheterna var 94 % leukocytbefriade (< 1,0 Lpk 10 6 per enhet) och en liten del (2 %) är också bestrålade. Det finns regionala skillnader. Flera universitetssjukhus utnyttjar enbart plasma från manliga givare för transfusionsändamål. Icke-fryst eller tinad plasma lagerhålls på de flesta universitets- och länssjukhusen, och även här finns det regionala skillnader. Ett sådant lager hålls så litet som möjligt för att undvika onödig utdatering. En risk för förlust genom utdatering är att reserverad plasma inte används utan lämnas i retur, och returtagning kan variera mellan 10 och 30 %. Regionala skillnader finns. Om enbart FFP eller Octaplas skulle lagerhållas och tinas i samband med att enheterna reserverades skulle utdateringen bli betydligt större än vad som nu rapporteras. Plasmaläkemedlet Octaplas måste användas inom åtta timmar efter upptining (FASS). I Leiden har man uppmärksammat detta problem och validerat rutinen att lagerhålla plasma upp till 14 dagar efter upptining (22). Vid symposiet 2008 diskuterades pris och kostnader för plasmatransfusioner. Prisskillnader mellan regionerna rapporterades. En principiell skillnad är att plasma oftast internfaktureras medan Octaplas som läkemedel medför externa kostnader. Svenska plasmaenheter, avsedda för transfusion Standardiserad nedkylning av nytappat helblod till rumstemperatur. Standardiserad metod för infrysning och upptining. Det finns regionala skillnader när det gäller tid till uppdelning av helblod, framställning av plasma och start av förvaring, andel leukocytbefriad plasma, lagerhållning av icke-fryst eller tinad plasma samt längsta tillåtna förvaringstid. När det finns nationella riktlinjer för transfusion av plasma kan även kvalitetskraven definieras och användningen granskas med audits. Det finns då också anledning att bedöma om kostnaden för behandling får skilja mellan landstingen eller inte. Information från Läkemedelsverket 3:

20 bakgrundsdokumentation Coagulation factors in FFP Figure 1. A box and whisker plot for the 25th and 75th centiles, with median and error bars as range, for normal plasma (white-cell-reduced fresh frozen plasma [FFP]); shaded boxes indicate min-max values in thawed solventdetergent plasma. U/mL 70 IU/mL Stansworth SJ, Hermatology 2007;2007: based on data from Cardigan, et al and adapted with data from Buchta, et al Figur 2. Antal transfunderade enheter plasma i Sverige per inv. och sjukvårdsregion (1). 18 Göteborg Linköping Lund Stockholm Umeå Uppsala/Örebro 16 Antal enheter (270 ml) per invånare Referenser 1. Norda R, Abedi M, Forsberg P-O, et al. Blodverksamheten i Sverige 2008: omfattning, kvalitet och säkerhet. Uppsala: Svensk förening för transfusionsmedicin, Vaara I NCD. SD-plasma säkrare än färskfrusen plasma. Läkartidningen 2010;107(3): Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components. 14 ed. Strasbourg: Council of Europe publishing, Commission Directive 2003/94/EG laying down principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use, Commission Directive 2004/33EC of 22 March 2004 implementing Directive 2002/98EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for blood and blood components, 2004:OJ L , p Lambrecht B, Mohr H, Knuver-Hopf J, et al. Photoinactivation of viruses in human fresh plasma by phenothiazine dyes in combination with visible light. Vox Sang 1991;60(4): Horowitz B, Bonomo R, Prince AM, et al. Solvent/detergent-treated plasma: a virus-inactivated substitute for fresh frozen plasma. Blood 1992;79(3): Hellstern P, Sachse H, Schwinn H, et al. Manufacture and in vitro characterization of a solvent/detergent-treated human plasma. Vox Sang 1992;63(3): Singh Y, Sawyer LS, Pinkoski LS, et al. Photochemical treatment of plasma with amotosalen and long-wavelength ultraviolet light inactivates pathogens while retaining coagulation function. Transfusion 2006;46(7): Goodrich RP, Edrich RA, Li J, et al. The Mirasol PRT system for pathogen reduction of platelets and plasma: an overview of current status and future trends. Transfus Apher Sci 2006;35(1): Buchta C, Felfernig M, Hocker P, et al. Stability of coagulation factors in thawed, solvent/detergent-treated plasma during storage at 4 degrees C for 6 days. Vox Sang 2004;87(3): Cid J, Ramiro L, Martinez N, et al. Quantitative and qualitative analysis of proteins in fresh frozen plasma obtained from whole blood donations and prepared with two photochemical treatments. Transfus Apher Sci 2008;39(2): Information från Läkemedelsverket 3:2010