Institutionen för Kemi och Biomedicin. Examensarbete

Transkript

1 Institutionen för Kemi och Biomedicin Examensarbete Hur effektivt och säkert är ivacaftor vid behandling av cystisk fibros (CF)? Studier av forcerad expiratorisk volym under den första sekunden (FEV 1 ) hos CF-patienter vid behandling med ivacaftor Stina Mörlin Huvudområde: Farmaci Nivå: Grundnivå Nr: 2013:F27

2 Hur effektivt och säkert är ivacaftor vid behandling av cystisk fibros (CF)? Studier av forcerad expiratorisk volym under den första sekunden (FEV 1 ) hos CFpatienter vid behandling med ivacaftor Stina Mörlin Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare Ann-Christin Koch-Schmidt Universitetslektor Examinator Kjell Edman Universitetslektor Institutionen för Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet SE Kalmar Institutionen för Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet SE Kalmar Sammanfattning Cystisk fibros (CF) är en kronisk, ärftlig sjukdom, som framför allt drabbar lungorna och kan p.g.a. påverkan på dessa leda till för tidig död. I Sverige är ca 650 personer drabbade av cystisk fibros och det föds runt 20 barn med CF i Sverige varje år. CF beror på förekomst av en eller flera mutationer i genen för Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), vilket leder till defekt CFTR och därmed till rubbad jontransport över cellmembranet. Det finns idag inget botemedel mot CF. Fram till nu har behandlingarna av CF riktats mot sjukdomens symtom. Det är därför viktigt att hitta ett läkemedel som i stället riktas mot den bakomliggande orsaken. Ivacaftor är ett sådant läkemedel. Syftet med detta arbete var att undersöka hur effektivt och säkert det nya läkemedlet ivacaftor är vid behandling av cystisk fibros. Ivacaftors effekt mättes som forcerad expiratorisk volym under den första sekunden (FEV 1 ) och dess säkerhet avgjordes efter bedömning av rapporterade upplevda biverkningar, samt av fysiologiska och laborativa test. Arbetet utformades som en litteraturstudie och sökningar gjordes i databasen PubMed. Sökord som användes var cystic fibrosis AND ivacaftor. Bland de erhållna publikationerna återfanns fyra som kunde ge svar på arbetets frågeställningar och som därför granskades noggrannare. Studierna visar ett samstämmigt resultat, nämligen att ivacaftor ( mg) tycks vara ett säkert läkemedel, som är effektivt vad gäller FEV 1, med förbättring upp till 12,6 procentenheter av förväntat FEV 1 för patienter med cystisk fibros och G551D-mutationen, men att det inte tycks ha någon större effekt hos patienter med F508del-mutationen i CFTR-genen. Idag är ivacaftor godkänt i bl.a. USA för patienter från 6 års ålder och som har CF-diagnos och G551D-mutationen. Ytterligare studier borde genomföras på barn yngre än 6 år, då det borde vara av värde att sätta in ivacaftor tidigt för att begränsa sjukdomens åverkan på lungorna så tidigt som möjligt. Även studier huruvida ivacaftor förlänger medellivslängd samt om läkemedlet helt eller delvis kan fördröja en lungtransplantation är av intresse. Dessutom behövs det mer information angående hur ivacaftors effekt påverkas vid långtidsbehandling, samt om dess biverkningsprofil förändras då det används på en större grupp. 2

3 ABSTRACT Cystic fibrosis (CF) is a chronic, genetic disease, which primarily affects the lungs. Progressive lung disease is the leading cause of premature death for CF-patients. Currently in Sweden, approximately 650 persons are affected by cystic fibrosis, and about 20 children are born with CF each year. CF is caused by mutations in the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator gene (CFTR). The mutations lead to a defect CFTR protein and thereby to abnormal transport of chloride ions through the epithelial cell membrane. There is no cure of CF today. Current treatments of CF have been focused on the symptoms of the disease. Therefore, it is of great importance to find a medication that targets the cause of the disease. Ivacaftor is such a medication. The aim of this study was to investigate the efficacy and safety of the new medication ivacaftor in CF patients. The efficacy of ivacaftor was evaluated by measuring forced expiratory volume for 1 second (FEV 1 ), and the safety was based on evaluations of adverse event reports. The study was designed as a literature study and searches were conducted in the database PubMed. Keywords used were cystic fibrosis AND ivacaftor. Four of the obtained publications could answer the questions set up in this study and were therefore examined in more detail. The four examined studies showed coherent results, namely that ivacaftor seems to be a safe medication, that it is effective in improvement of FEV 1 in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation, and that there seems to be no or very small effects in patients with the F508del mutation. Ivacaftor is approved by the FDA in the USA among other countries for patients aged 6 years or older, diagnosed with CF, and who have the G551D mutation in at least one allele. Further studies are needed for children below the age of 6, due to the importance of restraining the loss of lung function in young children. Moreover, there is a need to evaluate the effect of ivacaftor on general life expectancy, and if the medication prevents or postpones the need for lung transplantation. Also, in order to test the efficacy of long term use and to describe whether the side-effect profile change in a larger population, further studies are of importance 3

4 FÖRORD Detta examensarbete i farmaci omfattar 10 veckors heltidsstudier, motsvarande 15hp och ingår i Farmaceutprogrammet 180hp, vid Linnéuniversitetet i Kalmar. Stort tack till min handledare Ann-Christin Koch-Schmidt för vägledning och råd under arbetets gång. Ett tack riktas även till Claes, för de tips, råd och idéer som du har hjälpt till med, samt till Ingela som gav mig uppslaget till detta arbete. Dessutom vill jag tacka Jeanette och Märta för stöd och ivrigt påhejande. Helsingborg, Stina Mörlin 4

5 INNEHÅLLSFÖRTECKNING FÖRORD... 4 INNEHÅLLSFÖRTECKNING... 5 FÖRKORTNINGAR... 7 INTRODUKTION... 8 CYSTISK FIBROS - EPIDEMIOLOGISKA FAKTA OCH ORSAK TILL SJUKDOMEN... 8 CFTR - STRUKTUR OCH FUNKTION... 8 CFTR-GENEN CF-SYMTOM OCH SJUKDOMENS FÖRLOPP DIAGNOS AV CF Svett-test DNA-baserad diagnostik DIFFERENTIALDIAGNOS BEHANDLING AV CF Icke medikamentell behandling Medikamentell behandling ANALYS AV LUNGFUNKTIONEN SOM FORCERAD EXPIRATORISK VOLYM UNDER DEN FÖRSTA SEKUNDEN (FEV 1 ) MÄTTNADSGRADEN AV SYRE (SO 2 ) SYFTE MATERIAL OCH METODER RESULTAT STUDIE 1 EFFECT OF VX-770 IN PERSONS WITH CYSTIC FIBROSIS AND THE G551D- CFTR MUTATION (ACCURSO ET AL., 2010) Syfte och inledning Studiedesign Utvärdering Resultat STUDIE 2 A CFTR POTENTIATOR IN PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS AND THE G551D MUTATION (RAMSEY ET AL., 2011) Syfte och inledning Studiedesign Resultat STUDIE 3 - EFFICACY AND SAFETY OF IVACAFTOR IN PATIENTS AGED 6 TO 11 YEARS WITH CYSTIC FIBROSIS WITH A G551D MUTATION (DAVIES ET AL., 2013) Syfte och inledning Studiedesign Resultat STUDIE 4 - IVACAFTOR IN SUBJECTS WITH CYSTIC FIBROSIS WHO ARE HOMOZYGOUS FOR THE F508DEL-CFTR MUTATION (FLUME ET AL., 2012) Syfte och inledning Studiedesign Resultat

6 SLUTSATS FRAMTIDA STUDIER Studier på barn < 6år Studier av långtidsbehandling med ivacaftor Studier av ivacaftors effekt hos homozygota G551D CF-patienter REFERENSER

7 FÖRKORTNINGAR ABC - ATP-binding cassette BMI - body-mass index CF - cystisk fibros CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator CFQ-R - Cystic Fibrosis Questionnaire-revised D - asparginsyra del - deletion DIOS - distalt intestinalt obstruktionssyndrom EKG - elektrokardiogram ER - endoplasmatiskt reticulum F - fenylalanin FEV 1 - forcerad expiratorisk volym under den första sekunden G - glycin GI-kanalen - gastrointestinalkanalen NBDs - nukleotidbindande domäner NPD - nasal potentialskillnad P O - open probability PKA - proteinkinas A PKC - proteinkinas C QOL - quality-of-life R - regulatorisk TMD - transmembranös domän VX-770 ivacaftor (primära beteckningen) WT-CFTR - wild-type CFTR 7

8 INTRODUKTION Cystisk fibros - epidemiologiska fakta och orsak till sjukdomen Cystisk fibros (CF) är den vanligaste dödliga, ärftliga sjukdomen hos den vita befolkningen och beror på att proteinet CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) är defekt då dess gen är muterad. Man har funnit att flera olika mutationer på CFTR-genen, som återfinns i kromosom 7, kan ge upphov till sjukdomen, som förekommer hos ca personer över hela världen (Ramsey, et al., 2011). I Sverige är ca 650 personer drabbade, vilket motsvarar 7/ invånare och det föds runt 20 barn med CF i Sverige varje år. Det är en kronisk sjukdom, som nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna bär på den muterade genen utan att själva nödvändigtvis vara sjuka. Vid en graviditet mellan två friska anlagsbärare, är det således 25% risk att barnet får CF (får dubbel uppsättning av den muterade genen), 50% risk att det blir frisk bärare av den muterade genen (dvs får en uppsättning av den muterade genen och en av den friska genen) och 25% möjlighet att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen CFTR - struktur och funktion Det funktionella CFTR-proteinet, figur 1, är ett membranprotein med 1480 aminosyror ( Det fungerar som en kloridjonkanal hos epitelceller i slemhinnor och submukösa körtlar och medverkar vid regleringen av salt- och vattenbalansen i olika vävnader (Ramsey,et al., 2011). Figur 1. Tredimensionell struktur hos CFTR, nukleotidbindande domänen (NBD) ( 8

9 CFTR-proteinets funktion är att förflytta kloridjoner ut från cellen Denna kloridjonkanal, som har sex transmembranösa helixar i vardera två domäner (TMD), figur 2, ingår i proteinfamiljen ABC (ATP-binding cassette)-transportörer och därigenom har CFTR vissa domäner som även finns i många av dessa, exempelvis de två nukleotidbindande domänerna (NBD). Dessa domäner använder hydrolys av ATP för att ändra struktur och därmed främja öppningen av gaten och uttransporten av kloridjonerna medan de två transmembranösa domänerna ombesörjer själva translokationen genom membranet av dem. Dessutom har CFTR en unik regulatorisk (R) domän, vilken innehåller flera seriner som fosforyleras av proteinkinas A och C (PKA och PKC). CFTR blir en funktionell ATP-gated Cl - -kanal genom fosforylering av denna R-domän. Efter att CFTR fosforylerats, triggas öppning och stängning av grinden i TMDs av ATP-inducerad dimerisering av NBD respektive hydrolysframkallad separation av NBD-dimerer. Mutationer som stör denna process kan minska funktionen hos kanalen och därmed leda till CF. Exempelvis antas att det föreligger defekt bildning av NBD-dimerer vid mutationen F508del och mutation G551D, vilket minskar sannolikheten för att grinden ska vara öppen (P O ) (Jih och Hwang, 2013). TMD NBF = NBD, nukleotidbindande domän Figur 2. CFTR-proteinets veckning i epitelcellens plasmamembran ( 9

10 CFTR-genen CTRF-genen återfinns på kromosom 7:s långa arm i positionen 7q31.2. och omfattar baspar, medan det funktionella mrnat innehåller 6132 nukleotider ( ). I CFTR genen har det hittats fler än 1700 mutationer som kan orsaka CF. Beroende på typ av mutation, var i genen den är belägen, samt vilket resultat mutationen ger för funktionen av CFTR, kan mutationerna delas in i olika grupper Mutationerna på CFTR-genen kan leda till att de antingen påverkar mängden protein som når cellytan (ex. F508del) eller funktionen hos proteinet (G551D) på cellytan (Ramsey, et al., 2011). Andra jonkanaler, som Na + -kanalen ASIC3, regleras genom direkt interaktion med kloridkanalen CFTR (Su, et al., 2006). Vid CF tros den nedreglerade kloridutsöndringen samt det uppreglerade natriumåterupptaget via ASIC3 resultera i minskad förmåga hos slemmet att binda vatten, vilket leder till ett viskösare slem från de submukösa körtlarna Organ som påverkas är bl.a. lungor, svettkörtlar, bukspottkörteln samt GI-kanalen (Ramsey, et al., 2011). I föreliggande arbete behandlas F508del- och G551D-mutationerna. Mutationen F508del, som innebär deletion (del) av aminosyran fenylalanin (F) i position 508 i CFTR-proteinet, är den vanligaste och finns hos ca 70% av samtliga CFTR-alleler hos personer med CF (van Goor et al., 2009; Yu et al., 2011; Jih och Hwang, 2013). G551D-mutationen, som leder till en substitution av glycin (G) mot asparginsyra (D) vid aminosyra 551, är den tredje vanligaste mutationen och förekommer på minst en allel hos 4-5% av alla CF-patienter (Accurso et al., 2010; Jih och Hwang, 2013). CF-symtom och sjukdomens förlopp Symtom och svårighetsgrad kan variera kraftigt vid cystisk fibros. Sjukdomen är progressiv och förr var det vanligt att personer med CF dog redan som barn. Idag har vi en medellivslängd på ca 50 år för personer med CF i Sverige. Livslängden beror till största delen på graden av lungskada Hos små barn visar sig CF många gånger som rethosta, visköst sputum som hostas upp, samt ofta återkommande luftvägsinfektioner. Ett första tecken på sjukdomen kan också vara mekoniumileus (tunntarmsobstruktion), som ses hos det nyfödda spädbarnet. Det beror på att barnbecket är så visköst att det fastnar. Problem i gastrointestinal-kanalen (GI-kanalen) fortsätter vanligen med diarréer. Ytterligare ett symtom kan vara utebliven viktuppgång alternativt vikttapp samt konstant hunger, trots att barnet äter mycket 10

11 Det viskösa slemmet skapar framför allt problem i lungorna och GI-kanalen. Det lättflytande slemskikt, som normalt finns i lungorna, och som bidrar till att avlägsna bl.a. bakterier och virus, är vid CF ersatt av ett visköst slem, som är svårt att harkla eller hosta upp och som dessutom kan täppa till luftvägarna. Detta kan leda till andningsbesvär samt till infektioner i lungorna, då detta sputum är en grogrund för bakterier som Staphylococcos aureus, Hemophilus influenzae samt olika arter av Pseudomonas. Bakterierna kan leda till upprepade lunginflammationer, som längre fram kan ge skador på lungvävnaden En anledning till problem i GI-kanalen är att många (85-90%) av de som har CF inte har en fungerande bukspottkörtel. Det sega sekretet sätter igen bukspottkörtelns gångar, vilket leder till att dess enzymer inte når tarmen. Därmed förhindras bl.a. nedbrytningen av fett, vilket ger rikliga, frekventa och fettrika avföringar. Den tidigare nämnda bristen på viktuppgång/vikttapp beror således på den bristfälliga spjälkningen av fett men även av proteiner och stärkelse. Risken blir stor för undernäring samt brist på de fettlösliga vitaminerna A, D, E och K. Det kan också leda till brist på essentiella fettsyror samt till nedsatt bentäthet p.g.a. sämre upptag av kalk och vitamin D. Några får nedsatt funktion i bukspottkörteln först i tonåren eller ännu senare, medan ett fåtal behåller funktionen livet ut Insulinproduktionen i bukspottkörteln kan ibland också påverkas vid sjukdomen och då fås sk cystisk fibros-relaterad diabetes mellitus. Denna är ett mellanting mellan typ 1 och typ 2 diabetes och ses hos 20 % av de som har CF. Symtomen för denna typ av diabetes visar sig ofta kring 20 års ålder och risken att drabbas ökar med åldern. Efter 20 års ålder har ca 25% av CF-patienterna denna typ av diabetes Kroppens största körtel, levern, utsöndrar galla till tarmen för att bidra till spjälkningen av fettet i maten. Vid CF påverkas även gallväggarnas sekret, då detta blir mer visköst, vilket gör att också gallan flyter långsammare. Detta kan leda till leverpåverkan och i längden till symtom som tyder på levercirros Det är något mer frekvent förekommande med njursten hos personer med CF än hos övriga befolkningen. En del läkemedel kan behöva ges i större dos till CF-patienter, då deras njurar utsöndrar vissa ämnen snabbare än icke drabbades njurar Jämfört med friska barn kommer barn med cystisk fibros något senare in i puberteten. Det har tidigare ansetts att i stort sett alla män med CF lider av infertilitet. Senare forskning har dock visat att det är det viskösa sekretet som ställer till det även här, då det täpper till sädesledarna, men att spermieproduktionen i testiklarna i de flesta fall fungerar normalt. Därmed har lyckade försök med in vitro- 11

12 fertilisering genomförts. Det viskösa sekretet från cervix hos kvinnor med CF kan göra det svårt att bli gravid. Om så är fallet, kan dessa få insemination eller in vitrofertilisering. Vid graviditet kan lungfunktionen försämras hos kvinnor med cystisk fibros. Därmed krävs täta kontroller under graviditeten Ytterligare ett symtom är det ovanligt salta svett som personer med CF har, vilket kan leda till saltförluster då man svettas mycket Diagnos av CF Svett-test Diagnosen cystisk fibros kan ställas genom svettest, som bygger på analys av Na + och Cl - på huden efter svettning. Dessa halter är förhöjda vid CF, vilket beror på den undermåliga klorid- och natriumjonreabsorptionen i svettkanalerna. Vid testet framkallas svettning genom att man på rygg eller arm topikalt applicerar pilokarpin, som med jontofores förs in genom huden och framkallar svettning. Svettet samlas upp på en dyna och de absorberade natrium- och kloridjonerna analyseras. Om kloridhalten i svettet är >60 mmol/l anses det vara förenligt med en CF-diagnos. Om kloridhalten är mmol/l anses det vara ett gränsfall och kräver fler utvärderingar. Dessa gränsfall ses främst hos de personer där bukspottkörteln fungerar tillfredställande. Understiger kloridhalten 40 mmol/l anses det inte vara förenligt med en CF-diagnos, men det kan förekomma i sällsynta fall (Horsley et al., 2010). Två svettest ska visa onormalt hög koncentration av kloridjoner och personen ska uppvisa även andra symtom tillhörande sjukdomen för att diagnosen CF ska ställas DNA-baserad diagnostik Ytterligare ett sätt att ställa diagnos är genom DNA-baserad diagnostik. CFTR-genen har fler än 1500 mutationsmöjligheter. Vissa av dessa är dock inte kopplade med den kliniska sjukdomen cystisk fibros, och kallas därför ibland för pre-cf, som syftar på att CF kommer att förekomma en dag (Horsley et al., 2010). Diagnosen CF är klinisk och ska bekräftas vid ett CF-center 12

13 Differentialdiagnos Det händer att cystisk fibros till en början misstas för astma, då symtomen i luftvägarna kan likna varandra (Andersson och Anvert, 1994). Behandling av CF Det finns inget botemedel för CF. Fram till nu har behandlingarna av CF riktats mot symtomen och därför slagit mot sekundära effekter av det icke fungerande CFTRproteinet (Ramsey et al., 2011). Nyligen godkände Food and Drug Administration (FDA) i USA ivacaftor, som verkar direkt på kloridkanalen CFTR, som behandling av CF (Jih och Hwang, 2013). Det går att fördröja sjukdomsförloppet med läkemedel, god näring (inklusive extra fleromättat fett), andningsgymnastik och fysisk träning. Behandlingen kräver mycket av den CF-sjuke och dess omgivning, men med bra behandling kan ett förhållandevis vanligt liv levas upp till medelåldern Icke medikamentell behandling De icke medikamentella behandlingar som finns idag är andningsgymnastik samt fysisk träning. Därtill är det viktigt att undvika rökning. Andningsgymnastiken eftersträvar att lösa, mobilisera och evakuera det sega slemmet. Den genomförs en till flera gånger per dag och tar mellan en kvart och två timmar, vilket är avhängigt sjukdomsgraden. Att vidga luftvägarna och göra sputum så lättflytande, att det går att hosta upp, görs medikamentellt med slemlösande och luftrörsvidgande medel, som tas dagligen. Det finns olika metoder, såsom fysisk aktivitet i form av lek, andningsövningar, samt olika andningstekniker, för att få sputum i lungorna att lossna och få bort det därifrån. Det sker genom att personen påverkar mängden luft och luftflödet i lungorna och sedan genom hostningar eller genom en särskild teknik, så kallad huffning, transporterar sekretet från luftvägarna till munhålan och därefter spottar ut det Regelbunden fysisk träning, som passar personens ålder, intressen och sjukdomsgrad, är viktigt. Den bör därför vara lustfylld, så att den verkligen utövas. Träningen kan även vara en god hjälp till att få upp sekretet. En god lungfunktion kan upprätthållas med andningsgymnastik och fysisk träning, på samma gång som rörlighet, styrka och kondition påverkas positivt Att undvika att röka samt att undvika rökiga miljöer är viktigt för personer med CF, då detta leder till försämrad syreupptagningsförmåga samt försvårar för flimmerhåren att transportera bort slem och föroreningar. Studier visar att de med cystisk fibros mår sämre när de utsätts för passiv rökning och att CF-barn som utsätts mycket för rökning kräver längre antibiotikakurer än barn med CF som inte utsätts för rökning 13

14 Vid svåra lungförändringar krävs transplantation av lungorna och resultaten av dessa transplantationer är jämförbara med de transplantationer som gjorts hos personer med andra sjukdomar Medikamentell behandling Antibiotika Antibiotika bör ges frikostigt till personer med CF, eftersom de konstant har bakterier i nedre luftvägarna. Även vid virusangrepp bör antibiotika ges och vid försämrad lungfunktion bör behandlingen intensifieras. Höga doser antibiotika ges under dagar, vid angrepp av Staphylococcus aureus och Hemophilus influenzae. Vid behandling av Pseudomonas ges antibiotikan intravenöst för att ge effekt. För att kunna ge rätt behandling krävs en noggrann bakteriologisk kontroll Vaccinering Vaccinationer mot infektioner i luftvägarna ges till personer med CF, för att minska risken för skador på lungvävnaden. Vaccinationer som krävs vid cystisk fibros är vaccin mot tuberkulos samt årlig influensavaccinering Pankreasenzymer Eftersom CF-patienter oftast inte har tillfredställande funktion i bukspottkörteln, krävs tillskott av bukspottkörtelenzym i samband med måltid. Måltidens omfång och fettinnehåll styr den individuella doseringen av pankreasenzymer, som då den är optimal, leder till normal tillväxt och till normal avföring. Det kan vara svårt att tillgodogöra sig fettlösliga vitaminer från maten och därför kan dessa behöva ges som tillskott och då framför allt vitamin A och E. Energibehovet är större än hos friska och därmed krävs en extra energität kost till personer med CF, där även extra tillskott av fleromättat fett ges Gastrografinacetylcystein Mekoniumileus, som drabbar 10-15% av de nyfödda barnen med CF, kan oftast behandlas med ett lavemang, gastrografinacetylcystein. Om detta inte fungerar krävs operation. DIOS (distalt intestinalt obstruktionssyndrom) kan drabba personer med 14

15 cystisk fibros och behandlas då med gastrografin Gallsalter Gallsyran ursodeoxikolsyra ges i saltform till CF-patienter med leverpåverkan och gör gallan mindre viskös. Vid för svår leverpåverkan krävs levertransplantation, men detta är relativt ovanligt Insulin För de som drabbas av cystisk fibros-relaterad diabetes mellitus krävs vanligen behandling med insulin. Kosten ska anpassas efter grundsjukdomen cystisk fibros och en strikt diabeteskost krävs således inte Ivacaftor (Kalydeco ) Ivacaftor, (tidigare betecknad VX770; Kalydeco ), figur 3, är ett nytt oralt biotillgängligt läkemedel och fungerar som en så kallad CFTR-potentiator. Hos patienter med G551D-mutationen ökar ivacaftor chansen att CFTR-kanalen i epitelceller hålls öppen längre vid cellytan (Davies et al., 2013). Eftersom Ivacaftor, till skillnad från tidigare läkemedel, har CFTR som måltavla, påverkas produktionen av det viskösa slemmet. Ivacaftor är godkänt i USA och i en del länder i Europa för behandling av personer med cystisk fibros från 6 års ålder, som har G551D-mutation (NHS Commissioning Board, 2013). Figur 3. Ivacaftor (Kalydeco ) ( 15

16 En in vitro-studie föreslår att ivacaftor kan ha effekt även på följande CFTR-gating mutationer; G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, och G1349D. Däremot har kliniska prövningar på patienter med homozygot F508del- CFTR mutation inte visat någon effekt av ivacaftor (Buck, 2012). Sannolikt beror detta på att CFTR p.g.a defekt struktur inte lämnar ER för vidare transport till cellytan (Bobadilla et al., 2002; Buck, 2012). Huruvida ivacaftor förhindrar att personer med CF dör tidigt är ännu inte känt, eftersom långtidsstudier saknas. Vad som däremot är känt, är att salthalten i svett sjunker till det normala, när en patient börjar ta ivacaftor ( Ivacaftor kan verka på wild-type CFTR (WT-CFTR), men även på flera sjukdomsrelaterade CFTR-mutationer och effekten blir att CFTR-kanalens öppna tid förlängs. WT-CFTRs normala öppningsaktivitet är huvudsakligen reglerad av ATPbindning/-hydrolys, medan effekten av läkemedlet på mutation G551D-CFTR är oberoende av ATP. I en studie av Jih och Hwang (2013) visade resultaten att ivacaftor förbättrar spontan, ATP-oberoende aktivitet även av WT-CFTR till samma nivå som för G551D-kanalen. Detta resultat förklarar ivacaftors effekt på G551D- CFTR. Dessutom ökar ivacaftor WT-CFTRs öppna tid även i närvaro av ATP, som kan förklaras med en ny CFTR-gating modell. Modellen beskriver en ATP-beroende återinträdesmekanism, som gör det möjligt för CFTR att variera mellan olika öppna tillstånd genom att genomgå ett flertal omgångar ATP-hydrolyser. Data från denna studie bekräftar även att ivacaftor ökar WT-CFTRs öppna tid genom att stabilisera ett posthydrolytiskt öppet tillstånd, vilket gynnar frikoppling mellan gating-cykeln och ATP-hydrolys-cykeln (Jih och Hwang, 2013). I en studie av Eckford et al. (2012) fann man att hos upprenad och fosforylerad CFTR, potentierades ivacaftors effekt vid närvaro av Mg-ATP, vilket tyder på att ivacaftor snarare binder direkt till CFTR-proteinet, än till involverade kinaser eller fosfataser. Dessutom fann de att ivacaftor även förbättrade aktiviteten i jonkanalen hos upprenat och muterat CFTR vid avsaknad av Mg-ATP. Dessa två fynd tyder på att ivacaftor kan öppna kanalen genom en ATP-oberoende mekanism. Analys av lungfunktionen som forcerad expiratorisk volym under den första sekunden (FEV 1 ) Livslängden hos en person med cystisk fibros beror framför allt på graden av lungskada För att följa behandlingseffekter och sjukdomsförlopp vid CF används därför lungfunktionsmätning (Katz-Salamon och Wennergren, 2012). Lungfunktionen kan bl.a. mätas som forcerad expiratorisk volym under den första sekunden (FEV 1 ). FEV 1 är den maximala volym luft som man kraftfullt kan blåsa ut under en sekund. 16

17 Ofta jämförs FEV 1 med förväntad FEV 1 för en frisk person med samma längd, ålder och kön. Dessutom beräknas hur många procent av det förväntade värdet erhållet FEV 1 motsvarar. Exempelvis är normalvärdet för FEV 1 för en 25-årig kvinna som är 165 cm lång 3,29 liter, medan motsvarande siffra för en 25-årig man, 185 cm lång är 4,74 liter (Granung och Brisman, 2000). Mättnadsgraden av syre (SO 2 ) Mättnadsgraden av syre i blodet vid havsnivå är ca 97% hos en ung frisk person men den är avtagande med åldern. Om syremättnaden går ner under 90% har det en skadlig inverkan medan en mättnadsgrad under 70% kan vara livshotande ( SYFTE Syftet med föreliggande litteraturstudie var att undersöka hur effektivt och säkert ivacaftor är vid behandling av cystisk fibros. Litteraturstudien avgränsas till att gälla ivacaftors effekt på parametern forcerad expiratorisk volym under den första sekunden (FEV 1 ). 17

18 MATERIAL OCH METODER Studien är baserad på litteraturstudier med artikelsökningar i databasen Pubmed som bas. Sökord för studierna var cystic fibrosis AND ivacaftor. Innan avgränsningar gjordes erhölls 70 artiklar. När sökningen begränsades till max 10 år gamla studier var resultatet fortfarande 70 artiklar. Vid begränsning till artiklar tillgängliga i fulltext erhölls 20 stycken. Efter begränsningen kliniska prövningar erhölls endast fem artiklar. Vid ytterligare begränsning till studier utförda på människor, var resultatet fortsatt fem artiklar. Av dessa fem artiklar valdes fyra ut manuellt, se tabell I. Den femte artikeln var en översiktsartikel och valdes därför bort. Sökningarna genomfördes mellan den 2-6 september Tabell I. Sammanfattning av samtliga ingående studier Studie Titel Författare Syfte 1 Effect of VX-770 in persons With Cystic Fibrosis and the G551D-CFTR Mutation Accurso et al., 2010 Ett sekundärt syfte med studien var att undersöka påverkan på lungstatus vid användande av läkemedlet VX-770 hos personer med cystisk fibros som har G551D-CFTR mutationen. Det primära syftet var att undersöka säkerheten och biverkningsprofilen hos läkemedlet VX- 2 A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation 3 Efficacy and Safety of Ivacaftor in Patients Aged 6 to 11 Years with Cystic Fibrosis with a G551D Mutation 4 Ivacaftor in Subjects With Cystic Fibrosis Who Are Homozygous for the F508del-CFTR Mutation Ramsey et al., 2011 Davies, et al., 2013 Flume, et al., Syftet med studien var att undersöka effekten och säkerheten hos läkemedlet ivacaftor i upp till 48 veckor hos personer med cystisk fibros som har G551D-CFTR mutationen. Primär effekt endpoint var den absoluta förändringen från baseline till och med vecka 24 i procent av förutspått FEV 1. Syftet med studien var att utvärdera effekten och säkerhetsprofilen av ivacaftor hos barn i åldern 6 till 11 år, som har CF samt mutation G551D på minst en allel. Primär effekt endpoint var den absoluta förändringen från baseline till och med vecka 24 i procent av förväntat FEV 1. Syftet med studien var att utvärdera säkerheten på en större patientgrupp och under en längre tid än vad som gjorts tidigare med ivacaftor, samt att undersöka dess effekt hos patienter som är homozygota gällande F508delmutationen på CFTR. Den primära effekt endpointen var den absoluta förändringen från baseline till och med vecka 16 i procent av förväntat FEV 1. 18

19 RESULTAT Ivacaftor är ett relativt nytt läkemedel och därför erhölls endast fyra relevanta kliniska prövningar som kunde besvara uppsatta frågeställningar. Studie 1 Effect of VX-770 in persons With Cystic Fibrosis and the G551D-CFTR Mutation (Accurso et al., 2010) Syfte och inledning Ett sekundärt syfte med studien var att undersöka påverkan på lungstatus vid användande av läkemedlet VX-770 (Ivacaftor) hos personer med cystisk fibros som har G551D-CFTR mutationen. Det primära syftet var att undersöka säkerheten och biverkningsprofilen hos läkemedlet VX-770. Inklusionskriterier var att patienten skulle vara över 18 år, väga minst 40 kg, ha diagnosen cystisk fibros samt att på minst en allel ha G551D-mutation, ha minst 40% av förväntat värde på forced expiratory volume under en sekund (FEV 1 ) i förhållande till ålder, kön samt längd och ha minst 92% syrgasmättnad. Exklusionskriterier var sjukdomshistoria som potentiellt går att förväxla med denna sjukdom, pågående akut sjukdom, akut respiratorisk infektion, försämrad lungfunktion (pulmonell exacerbation) eller förändringar av sina ordinarie läkemedel för lungsjukdomen inom 14 dagar från studiestart, förhöjda levervärden, eller onormal njurfunktion året innan studiestart. Patienterna exkluderades även om deras intranasala medicinering eller systemiska antibiotikabehandling ändrats inom 14 dagar före första dos studieläkemedel, om de hade ständigt behov av kompletterande syrgas eller om de nyttjade cytokrom P450 3A4 inhibitorer/inducerare. I del ett exkluderades även de patienter som hade R117H eller Gà A mutation på en allel. Studiedesign Studien var en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind klinisk prövning i fas II. Studien var indelad i två delar. Patienterna i del ett delades in i två åtskilda grupper, där deltagarna i den ena gruppen randomiserades till att var 12:e timme få antingen VX-770 i doserna 25 mg, 75 mg, eller placebo och i den andra gruppen att få antingen VX-770 i doserna 75 mg, 150 mg eller placebo. De fick studieläkemedel under två perioder på vardera 14 dagar. Perioderna separerades av en washout-period på 7-28 dagar. Under den andra perioden fick man den andra dosen av VX-770 inom sin grupp enligt cross over förfarande (studieförfarande där patienten först får ett läkemedel/viss dos av läkemedel för att sedan, efter en washout-period, få det andra läkemedlet/dosen av ett visst läkemedel), medan de som fått placebo fortsatte med 19

20 det. I del två ingick nya försökspersoner och de randomiserades till att endera få VX- 770 var 12:e timme i doserna 150 mg eller 250 mg alternativt placebo i 28 på varandra följande dagar. Utvärdering Klinisk effekt av VX-770 mättes bland annat med hjälp av spirometri och utvärderades i förändring av FEV 1 från baseline, d.v.s. patientens utgångsvärde dag 1, och i förändring i procentenheter av förväntad FEV 1 (normalvärdet av FEV 1 för motsvarande frisk person). Säkerheten och tolererbarheten av läkemedlet utvärderades genom bedömning av biverkningar, laboratorietest, vital signs (exempelvis medvetandegrad, hjärtfrekvens, blodtryck och andningsfrekvens), mättnadsgraden av syre, fynd vid läkarundersökning samt med elektrokardiogram (EKG). Resultat Tjugo personer inkluderades i del ett av studien och fick studieläkemedel. Av dessa fick fyra personer placebo, fyra VX mg/75 mg, fyra VX mg/25 mg, fyra VX mg/150 mg och fyra personer VX mg/75 mg. I del två inkluderades 19 personer, varav fyra fick placebo, åtta VX mg och sju fick VX mg. Relevanta kliniska data, som bland annat kön, body-mass index (BMI) och demografiska data var likartade i de olika grupperna i varje del av studien. Följsamheten i behandlingen var hög; i del ett var medianen 96,4% och i del två 100%. Samtliga deltagare som började ta studieläkemedel slutförde behandlingen. På dag 14 i del ett av studien var medelförändringen (på individnivå) av FEV 1 från baseline 0,09 liter (95% CI, -0,06 till 0,24) i gruppen som fick 25 mg VX-770, 0,19 liter (95% CI, 0,08 till 0,29) hos de som fick 75 mg VX-770, 0,22 liter (95% CI, 0,08 till 0,36) hos de som fick 150 mg VX-770 och i placebogruppen var förändringen -0,03 liter (95% CI, -0,20 till 0,15). Förbättringarna på individnivå hos de som fick 75 mg och 150 mg VX-770 ansågs signifikanta (P=0,003 respektive P=0,006). För 25 mg VX-770 ansågs motsvarande förändring inte vara signifikant (P=0,76). Den relativa genomsnittliga förändringen från baseline i procent av förväntad FEV 1 var för 25 mg-gruppen 4,9% (95% CI, -2,6 till 12,5), för 75 mg-gruppen 10,0% (95% CI, 4,5 till 15,6), för 150 mg-gruppen 10,5% (95% CI, 3,3 till 17,7) och för placebogruppen 0,7% (95% CI, -8,8 till 10,2). Förbättringarna på individnivå i procent av förväntad FEV 1 hos de som fick 75 mg och 150 mg VX-770 ansågs signifikanta (P=0,002 respektive P=0,008). För 25 mg VX-770 och för placebo ansågs motsvarande förändring inte vara signifikant (P=0,18 respektive P=0,88). 20

21 Vid jämförelse med placebogruppen, istället för på individnivå, ansågs skillnaderna inte vara signifikanta för grupperna som fick 25 mg, 75 mg samt 150 mg VX-770 (P=0,45, P=0,09 respektive P=0,10). På dag 28 i del två av studien var medianförändringen (på individnivå) av FEV 1 från baseline 0,25 liter (intervall 0,05-0,75) i gruppen som fick 150 mg VX-770, 0,17 liter (intervall 0-0,37) i gruppen som fick 250 mg VX-770 samt 0,20 liter (intervall 0,12-0,33) i placebogruppen. Dessa förändringar ansågs signifikanta i båda VX-770- grupperna (P=0,008 för 150 mg och P=0,03 för 150mg), men inte i placebogruppen (P=0,38). Vid jämförelse med placebogruppen, istället för på individnivå, ansågs skillnaderna inte vara signifikanta för grupperna som fick 150 mg och 250 mg VX-770 (P=1,0 respektive P=0,65). Den relativa genomsnittliga förändringen från baseline (på individnivå) i procent av förväntad FEV 1 var för 150 mg-gruppen 8,7% (intervall 2,3-31,3, P=0,008) och för 250 mg-gruppen 4,4% (intervall 0-18,3, P=0,03). I placebo-gruppen var förbättringen 7,3% jämfört med baseline (intervall 5,2-8,2), vilket inte ansågs vara en signifikant skillnad (P=0,13). Jämförelse mellan grupperna som fick aktiv behandling och placebogruppen visade ingen signifikant skillnad (P=0,56 för 150 mg och P=0,78 för 250 mg VX-770). Biverkningsfrekvensen var likartad i de olika grupperna samt mellan studiens två delar. Mer frekventa händelser var feber (hos fyra patienter i gruppen som fick 75 mg VX-770), hosta (hos tre patienter i placebogruppen i del ett, samt hos tre patienter som fick 250 mg VX-770 i del två), illamående, smärta och rhinorrhea (hos tre patienter vardera, i gruppen som fick 75 mg VX-770). Sex stycken biverkningar klassades som svåra, och samtliga dessa uppstod under del ett av studien. Till de svåra biverkningarna hörde fläckvisa utslag (hos en patient som fick 150 mg VX- 770), förhöjd nivå av blodglukos vid tre tillfällen samt urinprov som innehöll glukos vid två tillfällen hos en och samma person (VX mg och 150 mg). Två biverkningar klassades som allvarliga, försämrad lungfunktion samt fläckvist utslag (nämnt ovan) och det var samma patient som drabbades av dessa två. Samtliga allvarliga eller svåra biverkningar upphörde, utan att studieläkemedlet sattes ut. Studie 2 A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation (Ramsey et al., 2011) Syfte och inledning Syftet med studien var att undersöka effekten och säkerheten hos läkemedlet ivacaftor i upp till 48 veckor hos personer med cystisk fibros och G551D-CFTR mutationen. Primär effekt endpoint var den absoluta förändringen från baseline till 21

22 och med vecka 24 i procent av förväntat FEV 1. Sekundär endpoint var bl.a. förändringen från baseline till och med vecka 48 i procent av förväntat FEV 1. Personer som mötte följande kriterier inkluderades i studien: 12 år eller äldre, hade diagnosen CF, hade G551D mutation på minst en allel på CFTR-genen, hade 40-90% av förväntat FEV 1 för personer med samma ålder, kön och längd. Studiedesign Studien var en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind klinisk prövning i fas III. Patienterna randomiserades till att var 12:e timme få antingen 150 mg ivacaftor eller placebo under 48 veckor. Randomiseringen stratifierades efter ålder (<18 år och 18 år) samt efter lungfunktion (<70% eller 70% av förväntat FEV 1 ). Resultat I studien screenades 217 personer varav 167 randomiserades. Resterande 50 mötte något av exklusionskriterierna och togs därför inte med i studien. 84 randomiserades till 150 mg ivacaftor var 12:e timme och 83 till placebo var 12:e timme i 48 veckor. Av de 83 personer, som fick minst en dos ivacaftor, fullföljde 77 personer (93%) hela studien. Motsvarande siffror för placebo var 78, varav 68 (87%) fullföljde hela studien. I placebogruppen avslutade 10 personer studien i förtid p.g.a följande orsaker: biverkningar (4 stycken), läkarens beslut (1 person), behov av läkemedel som inte tilläts i studien (2 stycken), drog tillbaka medgivande till deltagande i studien (1 person) samt annat (2 stycken). Av de som fick ivacaftor avslutade 6 personer studien i förtid p.g.a. följande orsaker: biverkningar (1 person), ej följsamhet i studien (2 stycken), graviditet (1 person), icke tillåtet läkemedel (1 person) samt drog tillbaka medgivande till deltagande i studien (1 person). Följsamheten i behandlingen var hög; i ivacaftor-guppen var den 91% och i placebogruppen var den 89%. I ivacaftor-gruppen ökade procent av förväntat FEV 1 med 10,4 procentenheter från baseline t.o.m. vecka 24, medan det i placebogruppen minskade med 0,2 procentenheter, vilket ger en behandlingseffekt på 10,6 procentenheter (P<0,001). Förbättringen av FEV 1 i ivacaftor-gruppen var i genomsnitt 0,376 liter, medan placebogruppens förändring var 0,006 liter. Behandlingseffekten blir därmed 0,361 liter (P<0,001). Den relativa förändringen av FEV 1 under tidsperioden baseline till vecka 24, var 17,2% för de som fick ivacaftor och 0,1% för de som fick placebo. Man såg även en behandlingseffekt på 9,3 procentenheter (P<0,001) av ivacaftor efter 15 dagars behandling. Från baseline t.o.m. vecka 48 sågs en behandlingseffekt på procent av förväntat FEV 1 som var 10,5 procentenheter större med ivacaftor jämfört med placebo (P<0,001). På individnivå hade nästan 75% av deltagarna i ivacaftor-gruppen en genomsnittlig förbättring på 5 procentenheter eller mer från baseline t.o.m. den 24:e veckan. 22

23 Förekomsten av biverkningar under studien var likartad i de bägge grupperna. 13% av de som fick ivacaftor hade ett avbrott i intag av studieläkemedel. Motsvarande siffra för placebo-gruppen var 6%. Samtliga som haft ett avbrott, utom en patient i placebo-gruppen, återupptog behandlingen med studieläkemedlet/placebo och fullföljde studien. 1% i ivacaftor-gruppen avbröt studiebehandlingen helt, jämfört med 5% i placebo-gruppen. I placebo-gruppen ledde fyra biverkningar (förhöjda leverenzymvärden, atrioventrikulärt block, panikattack samt andningssvikt) till avbrytande av studien. Motsvarande siffra i ivacaftor-gruppen var en (förhöjda leverenzymvärden). Följande biverkningar förekom mer sällan i ivacaftor-gruppen än i placebo-gruppen; pulmonell exacerbation, hosta, hemoptys (blodiga upphostningar) samt försämrad lungfunktion. Biverkningar, som förekom oftare i ivacaftor-gruppen jämfört med placebo-gruppen, var huvudvärk, infektion i övre luftvägarna, nästäppa, hudutslag samt yrsel. Ingen av dessa ansågs vara allvarliga och ingen av dem ledde till avslutande av studieläkemedel. 53 allvarliga biverkningar uppkom i studien, varav 33 (42%) i placebo-gruppen och 20 (24%) i ivacaftorgruppen. Det fanns två fall av hyperglykemi i ivacaftor-gruppen, varav den ena patienten hade cystisk fibros-relaterad diabetes mellitus som behandlades med insulin och den andra hade haft tvetydiga symtom på hyperglykemi tidigare. Inga dödsfall inträffade under studien. Studie 3 - Efficacy and Safety of Ivacaftor in Patients Aged 6 to 11 Years with Cystic Fibrosis with a G551D Mutation (Davies et al., 2013) Syfte och inledning Syftet med studien var att utvärdera effekten och säkerhetsprofilen av ivacaftor hos barn i åldern 6 till 11 år, som har CF samt mutation G551D på minst en allel. Primär effekt endpoint var den absoluta förändringen från baseline till och med vecka 24 i procent av förväntat FEV 1. Sekundär endpoint var bl.a. förändringen från baseline till och med vecka 48 i procent av förväntat FEV 1. Personer som inkluderades i studien skulle möta följande kriterier; vara 6-11 år, ha CF-diagnos, ha G551D-mutation på minst en allel, ha % av förväntat FEV 1, samt väga minst 15 kg. I och med patienternas låga ålder, är sjukdomen lindrigare hos denna grupp. Studiedesign Studien var en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind klinisk prövning i fas III. Patienterna randomiserades till att var 12:e timme få antingen 150 mg ivacaftor eller placebo under 48 veckor. 23

24 Resultat I studien randomiserades 52 patienter till att antingen få 150 mg ivacaftor (26 stycken) var 12:e timme eller till placebo (26 stycken). Samtliga av dessa fick minst en dos studieläkemedel. I ivacaftor-gruppen fullföljde 26 patienter (100%) studien, motsvarande siffra i placebo-gruppen var 22 (85%). Följsamheten i studien var 94,4% hos de som fick ivacaftor och 95,7% hos de som fick placebo. Medelvärdet i procent av förväntat FEV 1 var vid studiestart 84,7% i ivacaftorgruppen och 83,7% i placebo-gruppen. Efter 24 veckors behandling hade denna siffra stigit med 12,6 procentenheter hos gruppen som fick aktiv behandling, medan den stigit 0,1 procentenheter hos gruppen som fick placebo. Det ger en behandlingseffekt på 12,5 procentenheter (P<0,001). Man såg effekt redan på dag 15 hos de som fick ivacaftor. Den justerade förändringen från studiestart t.o.m. vecka 48 i procent av förväntat FEV 1 var 10,7 procentenheter för ivacaftor och 0,7 procentenheter för placebo (P<0,001), vilket ger en behandlingseffekt på 10,0 procentenheter. Förekomsten av antalet biverkningar under studien var likartad i de bägge grupperna. En patient av de som fick ivacaftor hade ett avbrott i intag av studieläkemedel pga biverkan. Motsvarande siffra för placebo-gruppen var tre patienter. En patient i placebo-gruppen avslutade studien i förtid p.g.a. psykologiska orsaker samt ångest. Ingen av de som fick ivacaftor avslutade i förtid. I ivacaftor-gruppen var hosta, produktiv hosta, kräkningar, rassel samt försämrade resultat på lungfunktionstester mindre vanligt än i placebo-gruppen. Orofarengal smärta, huvudvärk, nasofaryngit, infektion i övre luftvägarna, öroninflammation, diarré, samt ökad mängd eosinofiler i blodet var vanligare i gruppen som fick aktiv behandling. Fem patienter i ivacaftorgruppen fick allvarliga biverkningar, motsvarande siffra i placebo-gruppen var sex patienter. Inga dödsfall inträffade under studien. Studie 4 - Ivacaftor in Subjects With Cystic Fibrosis Who Are Homozygous for the F508del-CFTR Mutation (Flume et al., 2012) Syfte och inledning Syftet med studien var att utvärdera säkerheten på en större patientgrupp och under en längre tid än vad som gjorts tidigare med ivacaftor, samt att undersöka dess effekt hos patienter som är homozygota gällande F508del-mutationen på CFTR. Den primära effekt endpointen var den absoluta förändringen från baseline till och med vecka 16 i procent av förväntat FEV 1. Inklusionskriterierna var att patienten skulle vara minst 12 år, ha diagnosen cystisk fibros samt vara homozygot för F508del-mutationen, och ha minst 40% av förväntat värde av FEV 1. 24

25 Studiedesign Studien var en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind klinisk prövning i fas II uppdelad i två delar. I den första delen (del A) randomiserades patienterna till att var 12:e timme få antingen 150 mg ivacaftor eller placebo under 16 veckor. Den andra delen (del B) var en öppen studie som pågick i 96 veckor. Resultat I studien randomiserades 140 patienter till antingen 150 mg ivacaftor (112 stycken) var 12:e timme eller till placebo (28 stycken). Totalt fullföljde 104 personer (92,9%) i ivacaftor-gruppen behandlingen och 26 personer (92,9%) i placebo-gruppen behandlingen i del A. Behandlingseffekten av den absoluta medelförändringen av FEV 1 i procent av förväntat värde från baseline t.o.m. vecka 16 var 1,7% i ivacaftors favör (95% CI, - 0,6 till 4,1). Denna skillnad var inte statistiskt signifikant (P=0,15). Den relativa förändringen var 2,4% (95% CI, -0,9 till 5,8, P=0,16). Förekomsten av antalet biverkningar under studien var likartad i de bägge grupperna. Den mest frekventa biverkningen var andningsrelaterad. Biverkningar som var mer frekvent återkommande i ivacaftor-gruppen än i placebo-gruppen var; hosta, illamående, hudutslag, samt kontaktdermatit. Ingen av dessa biverkningar ansågs vara allvarliga och ingen av patienterna som drabbades av dem avslutade sin behandling i förtid. Biverkningar som förekom oftare i placebo-gruppen än i ivacaftor-gruppen var pulmonell exacerbation. Den största anledningen till att avsluta studien i förtid var biverkningar, vilket tre personer (2,7%) i ivacaftor-gruppen och två personer (7,1%) i placebo-gruppen gjorde. De flesta biverkningar ansågs vara milda eller moderata. En person som fick ivacaftor drabbades av tre händelser som ansågs vara livshotande; trötthet, depression och självmordstankar. Tio personer (8,9%) av de som fick ivacaftor hade 14 biverkningar som klassades som svåra; nasal blodstockning, nasala polyper, näsblod, ökad viskositet i slemmet i bronkerna, bihåleinflammation, strupkatarr, pulmonell exacerbation, diarré, karies, orkeslöshet, hudutslag, huvudvärk, artrit och nefrolitiasis. Inga svåra biverkningar framkom i placebo-gruppen. 15 (13,4%) allvarliga biverkningar inträffade i ivacaftor-gruppen och sex (21,4%) i placebo-gruppen. Skillnaden berodde framför allt på att det var betydligt fler fall av pulmonell exacerbation i placebo-gruppen. Övriga allvarliga händelser i gruppen, som fick ivacaftor var blodiga upphostningar, hypoxi, nasala polyper, buksmärta, myopati, trötthet, depression, samt självmordstankar. Motsvarande i placebo-gruppen var; bronkopneumoni, kognitiva störningar, samt ventrombos. Inga dödsfall inträffade under studien. 25

26 DISKUSSION Cystisk fibros påverkar den sjukes vardag då sjukdomen kräver mycket tid och kraft av den som drabbas och av dess omgivning. Dessutom leder den, till följd av lungpåverkan, ofta till för tidig död (Accurso et al., 2010; Därför är det av största vikt att hitta läkemedel som inte enbart behandlar sjukdomens symtom, utan i stället behandlar den bakomliggande orsaken. CFTR-potentiatorn ivacaftor är ett sådant läkemedel (Accurso et al., 2010). Ovan beskrivna studier visar ett samstämmigt resultat, att ivacaftor tycks vara ett säkert läkemedel, som är effektivt vad gäller förbättring av FEV 1 för patienter med cystisk fibros och G551D-mutationen, men att det inte tycks ha någon större effekt hos patienter med F508del-mutationen. Fyra studier med ivacaftor som behandling granskades i detta arbete, varav en var på vuxna, två var på vuxna och ungdomar och en var på barn. Tre av studierna undersökte säkerheten och effekten på patienter som hade G551D-mutation på minst en allel och den fjärde studien undersökte detsamma på patienter som var homozygota för F508del-mutationen. Tanken var att fler studier skulle undersökas i detta arbete, men eftersom läkemedlet och dess data är relativt nytt och patientgruppen är relativt liten, var det svårt att finna fler kliniska prövningar med denna behandling. Effektparametern som undersöktes i detta arbete var FEV 1 och då den förbättring som erhölls av FEV 1 i procent av förväntat FEV 1. Dessutom undersöktes läkemedlets säkerhet. Samtliga fyra studier, som granskades i detta arbete, var randomiserade, dubbelblindade, kliniska prövningar. Detta leder till att de har ett högt evidensvärde och en hög trovärdighet. Önskvärt vid kliniska prövningar är att jämföra två preparat, snarare än att ha placebokontrollerade studier, men det var inte möjligt i de granskade studierna, då ivacaftor hittills är det enda läkemedlet som behandlar den bakomliggande orsaken till cystisk fibros och inte dess symtom. Samtliga fyra studier sponsrades av Vertex Pharmaceuticals, som är företaget som idag tillverkar ivacaftor, vilket kan ha påverkat hur resultaten i studierna beskrivs. Studie 1 (Accurso et al., 2010) var främst utformad som en säkerhetsstudie, då detta var primärvariabeln. På grund av detta fanns ingen beräkning av hur många patienter som borde delta i studien för att ge statistiskt säkerställda förändringar, vilket är en av studiens nackdelar. Eftersom studien är en tidig fas II-studie, var antalet deltagande patienter lågt, 20 stycken i del 1 och 19 i del 2. Del 1 av studien ger en fingervisning om att ivacaftor har en viss effekt då förbättringar på FEV 1 på individnivå, från baseline till dag 14 påvisades. Dessa förbättringar ansågs signifikanta för doseringarna 75 mg och 150 mg, men inte för 25 mg. Likaså visades 26