Remissrunda 1 Nationellt vårdprogram för muskuloskeletala

Transkript

1 Remissrunda 1 Nationellt vårdprogram för muskuloskeletala och subkutana sarkom Den nationella vårdprogramgruppen för muskulo-skeletala och subkutana sarkom har arbetat fram ett nytt nationellt vårdprogram. Vi emotser nu tacksamt synpunkter på innehåll och rekommendationer från professionen. Remissvar skickas senast Skicka svaret till Linn Rosell, linn.rosell@skane.se Det finns en svarsmall som du gärna får använda. Du hittar den på samma webbsida som detta dokument. Syftet med denna första remissrunda är att ge profession och patienter tillfälle att kommentera och ge synpunkter på det medicinska innehållet i vårdprogrammet. Vi vill gärna ha konkreta förslag på ändringar och tillägg, t.ex. om det saknas relevanta behandlingsalternativ, om en rekommendation är svårtolkad eller om vi har värderat den vetenskapliga bakgrunden felaktigt. Vi ställer inga formella krav på remissvaren utan tar tacksamt emot även mycket kortfattade kommentarer. Även inga synpunkter är ett värdefullt remissvar. Målsättningen med vårdprogrammet är att belysa den diagnostik, behandling, omvårdnad och uppföljning som är specifik och central för cancerformen, vilket innebär att vi inte belyser mer generella åtgärder, t.ex. rehabiliteringsåtgärder som tas upp i vårdprogrammet för rehabilitering. Efter sammanställningen av de medicinska synpunkterna och en eventuell revidering som följd av dem kommer vårdprogrammet att skickas på ytterligare en remissrunda till landstingens linjeorganisationer för kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av vårdprogrammet. Efter den andra remissrundan kommer vårdprogrammet att fastställas och publiceras. Det återstår ett visst arbete med layout och referenshantering som fortsätter parallellt med remissrundorna. Vi ber er därför att ha överseende med dokumentets utseende. Referenserna kommer i slutversionen att ligga samlade sist i dokumentet. På vårdprogramgruppens vägnar, Emelie Styring Ordförande, vårdprogramgruppen för muskulo-skeletala och subkutana sarkom

2 Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården Muskulo-skeletala och subkutana sarkom Nationellt vårdprogram

3 Versionshantering Datum ÅÅÅÅ-MM-DD Beskrivning av förändring Slutlig version Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum XXX. Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på Nationellt vårdprogram X-cancer ISBN: XXX Månad år 2

4 Innehållsförteckning 1. Inledning Vårdprogrammets giltighetsområde Vårdprogrammets förankring Evidensgradering Mål med vårdprogrammet Bakgrund och orsaker Ärftlighet Primär prevention Livsstilsfaktorer Symtom och tidig utredning Alarmsymtom och kliniska fynd Mjukdelstumörer Skelettumörer Ingång till standardiserat vårdförlopp Diagnostik Utredning enligt standardiserat vårdförlopp Basutredning mjukdelssarkom Basutredning skelettsarkom Radiologisk utredning Mjukdelstumörer Skelettumörer Stadieindelning Stadieindelning av mjukdelssarkom Stadieindelning av skelettsarkom Patologisk utredning Diagnosbesked Omvårdnad och rehabilitering Multidisciplinär tumörkonferens Kategorisering av tumören Patologins roll i den diagnostiska processen Anvisningar för provtagarens hantering av provet Biopsier Resektat Anamnestisk remissinformation

5 8.4 Klassificering av tumören Primär behandling Behandlingsbeslut Mjukdelssarkom Skelettsarkom Kirurgisk behandling Kirurgisk marginal Kurativt syftande medicinsk behandling Allmänt om onkologisk behandling Preoperativ behandling av mjukdelssarkom Postoperativ behandling av mjukdelssarkom Preoperativ behandling av skelettsarkom Postoperativ behandling av skelettsarkom Kurativt syftande strålbehandling av mjukdelssarkom Preoperativ och postoperativ strålbehandling Kurativt syftande strålbehandling av skelettsarkom Ewings sarkom Osteosarkom Kondrosarkom Kordom Uppföljning Mjukdelssarkom Skelettsarkom Behandling av RECIDIV Mjukdelssarkom med lokalrecidiv Skelettsarkom med lokalrecidiv Kurativt syftande behandling av metastaserad sjukdom Palliativ behandling Palliativ onkologisk behandling av mjukdelssarkom Leiomyosarkom Liposarkom Angiosarkom Synovialt sarkom Rabdomyosarkom Kaposis sarkom

6 Aggressiv fibromatos (desmoida tumörer) Solitary fibrous tumour Palliativ onkologisk behandling av skelettsarkom Osteosarkom Ewings sarkom Kondrosarkom Kordom Jättecellstumörer i ben Palliativ strålbehandling Palliativ vård efter antitumoral behandling Omvårdnad och rehabilitering Lagstöd Kontaktsjuksköterska Min vårdplan Aktiva överlämningar Löpande cancerrehabilitering Regelbunden behovsbedömning för patienter och närstående Grundläggande och specialiserad rehabilitering Rehabiliteringsinsatser vid sarkom Egenvård Rökning Komplementär och alternativ medicin Alkohol Underlag för nivåstrukturering/ nationell och regional organisation Kvalitetsregister Kvalitetsindikatorer och målnivåer Förslag på fördjupning Vårdprogramgruppen Vårdprogramgruppens sammansättning Vårdprogramgruppens medlemmar Adjungerade författare Jäv och andra bindningar Bilaga 1 Kvalitetsdokument för patologi Referenser

7 6

8 1. INLEDNING 1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde Sarkom är ovanliga heterogena tumörer. Vårdprogrammet avser patienter i alla åldrar med muskulo-skeletala och subkutana sarkom, men gäller inte misstänkta sarkom i buken, intrathorakalt, urogenitalt eller i öron-näsa-halsregionen. Utredningen och behandlingen är varierande och ställer krav på ett multidisciplinärt arbetssätt och en centraliserad vård. Patienter som uppfyller kriterierna som anges i kapitel 5 Symtom och tidig utredning bör remitteras skyndsamt till ett sarkomcentrum för vidare utredning, diagnos och behandling. Vårdprogrammet beskriver alarmssymtom och remissförfarande samt utrednings-, behandlings- och uppföljningsstrategier vid regionala sarkomcentrum. Även diagnostik och behandling av vissa benigna tumörer har tagits med i vårdprogrammet, då dessa tumörer har en särställning och bör utredas och behandlas vid sarkomcentrum även om de definitionsmässigt inte är sarkom. 1.2 Vårdprogrammets förankring Vårdprogrammet har utarbetats på uppdrag av RCC:s samverkansgrupp, vilken utsett Emelie Styring till vårdprogramgruppens ordförande. I en första remissrunda har nedanstående organisationer lämnat synpunkter på vårdprogrammets innehåll: Skandinaviska sarkomgruppen Svensk ortopedisk förening Svensk patologiförening Svenska allmänläkarföreningen Svensk onkologisk förening Vårdplaneringsgruppen för solida tumörer hos barn/barnonkologer Svensk bild- och funktionsmedicin Svenska barnläkarföreningen Svensk kirurgisk förening Svensk plastikkirurgisk förening Efter sammanställning av de inkomna synpunkterna och revidering som följd av den första remissrundan har vårdprogrammet skickats på ytterligare en remissrunda. Denna har gått till landstingens linjeorganisationer för kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av vårdprogrammet. Efter den andra remissrundan har vårdprogrammet bearbetats och godkänts av vårdprogramgruppen samt fastställts av RCC:s samverkansnämnd. 7

9 1.3 Evidensgradering Vårdprogrammet använder evidensgraderingssystemet GRADE. För en komplett gradering ska alla ingående studier tabelleras och värderas. Detta har endast gjorts för ett urval av rekommendationerna, men principerna för GRADE-gradering har tillämpats i hela vårdprogrammet. GRADE innebär att styrkan i rekommendationerna graderas enligt följande: Starkt vetenskapligt underlag (++++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Begränsat vetenskapligt underlag (++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet är motsägande anges det vetenskapliga underlaget som otillräckligt. Läs mer om systemet här: 8

10 2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Målet är att vårdprogrammet ska utgöra underlag för handläggning av misstänkta tumörfall för primärvårdsläkare, radiologer, patologer och andra som kommer i kontakt med misstänkta sarkomfall. Den centraliserade vården skapar förutsättningar för behandling vid enheter med stor erfarenhet av sarkom och ett utarbetat multidisciplinärt arbetssätt. Den ger också förutsättningar för en hög täckningsgrad i det nationella kvalitetsregistret för muskulo-skeletala och subkutana sarkom. Baserat på registret kan sarkomvården följas och utvärderas för att öka förutsättningarna för en jämlik vård. 9

11 3. BAKGRUND OCH ORSAKER Sarkom är en sällsynt och medicinskt utmanande grupp av tumörer med varierande prognos. Sarkom utgör ungefär 1 % av alla maligniteter och utgår från bind- och stödjevävnaden. De kan uppstå hos personer i alla åldrar och kan förekomma i nästan alla delar av kroppen. De behandlas av läkare och annan vårdpersonal inom många olika specialiteter beroende på tumörtyp och läge. Antalet fall av sarkom har varit relativt konstant över tid. Totalt insjuknar cirka 370 patienter per år i muskulo-skeletala och subkutana sarkom i Sverige, varav cirka 2/3 drabbas av mjukdelssarkom och resten av skelettsarkom. Sarkom utgör cirka 10 % av de maligna tumörer som drabbar barn och ungdomar. För varje mjukdelssarkom finns det cirka 200 benigna mjukdelstumörer hos vuxna (Rydholm 1983), men flertalet av de godartade tumörerna är små och ytliga vilket är orsaken till att remisskriterierna är utformade enligt kapitel 5.1 Alarmsymtom och kliniska fynd. Mjukdelssarkom presenterar sig oftast som en asymtomatisk tumör, vilket leder till att det ofta negligeras av såväl patienter som läkare. Skelettsarkom däremot debuterar ofta med vilovärk, belastningssmärta och ibland med lokal svullnad. Den primära behandlingen är oftast kirurgi. Beroende på tumörtyp kan det vara aktuellt med såväl strålbehandling som cytostatikabehandling eller målriktad antitumoral behandling före eller efter kirurgi. Då det totala antalet personer som drabbas av sarkom per år är lågt och behandling av sarkom ställer krav på specialkunskap, är vården centraliserad till i huvudsak fem sarkomcentrum i Göteborg, Linköping, Lund, Stockholm och Umeå. Kurativt syftande onkologisk behandling ges företrädesvis vid sarkomcentrum medan palliativ behandling kan ges på patientens hemortssjukhus i samråd med sarkomcentrumen. Ungefär 1/3 av patienterna med sarkom utvecklar fjärrmetastaser. En stor andel av dessa patienter avlider till följd av sin sarkomsjukdom. Metastaserade skelettsarkom har en bättre prognos än generaliserade mjukdelssarkom. Ett nationellt kvalitetsregister för att följa ledtider, diagnostik, behandling och utfall finns på INCA-plattformen. Det nationella kvalitetsregistret bygger vidare på det register som Skandinaviska sarkomgruppen (SSG) startade 1986 och som nu förts över till INCA. 3.1 Ärftlighet Rekommendationer Vid misstanke om ärftlighet bör patienten erbjudas remiss till onkogenetisk utredning. 10

12 De flesta sarkompatienter saknar påfallande familjeanamnes för tumörsjukdom, men sarkom är överrepresenterade vid flera ärftliga cancersyndrom med kända genetiska orsaker. Genom att identifiera sarkom som kopplas till ärftliga syndrom möjliggörs adekvata kontrollprogram i syfte att förhindra uppkomst av andra, vanligare cancerformer. Dessutom är flera sarkompredisponerande tillstånd associerade med ökad risk för andra sjukdomar, varför rådgivning och uppföljning varierar. En adekvat familjeanamnes (sjukhistoria hos förstagradssläktingar) bör därför upptas hos sarkompatienter. Vid behov av vidare släktutredning och genetisk rådgivning rekommenderas remiss till närmaste genetiska klinik. Samtliga kända genetiskt betingade sarkompredisponerande tillstånd hittas i WHO-klassifikationen över ben- och mjukdelstumörer (1). Nedan listas endast de vanligaste: Osteosarkom kopplas till mutationer i retinoblastom-genen (RB1-genen). Hos individer med bilaterala retinoblastom har osteosarkom beskrivits hos upp till 15 % av patienterna. Skelett-och mjukdelssarkom är, tillsammans med bröstcancer, hematologiska maligniteter och hjärntumörer, signum för Li- Fraumenisyndrom hos individer med ärftliga mutationer i TP53- genen. Individer med Li-Fraumenisyndrom har > 90 % risk för tumörutveckling vid 70 års ålder och hos hälften av dessa individer uppkommer metakron cancer. Ca 3 % av barn med sarkom beräknas bära TP53-mutation och syndromet bör särskilt beaktas hos barn med rabdomyosarkom och osteosarkom. Maligna perifera nervskidetumörer (MPNST) uppkommer vid neurofibromatos typ 1 (von Recklinghausens syndrom) orsakat av mutationer i NF1-genen. MPNST beräknas uppkomma hos 8 13 % av patienterna med neurofibromatos. Vid neurofibromatos ses även multipla neurofibrom och café-au-lait-fläckar. Det finns också en koppling till gastrointestinala stromacellstumörer (GIST). Mb Ollier, multipla enkondrom, är inte ärftligt men kopplat till viss ökad risk för maligniteter i skelett, buk och CNS. 11

13 4. PRIMÄR PREVENTION 4.1 Livsstilsfaktorer Någon koppling mellan specifika livsstilsfaktorer och sarkom har inte generellt påvisats, förutom enstaka entiteter såsom Kaposis sarkom och angiosarkom i lever som är direkt kopplade till viral infektion med HHV-8 hos immunsupprimerade patienter respektive personer som exponerats för vinylklorid. Hälsosamma levnadsvanor utgör dock en bra grund för att tolerera en ofta krävande sarkombehandling. För generella riktlinjer, se Socialstyrelsens nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder för levnadsvanor (2). 12

14 5. SYMTOM OCH TIDIG UTREDNING 5.1 Alarmsymtom och kliniska fynd En patient med alarmsymtom bör remitteras till ett sarkomcentrum för vidare handläggning Mjukdelstumörer Rekommendationer En resistens med en av följande egenskaper är malignitetsmisstänkt och bör föranleda remiss till sarkomcentrum (Skandinaviska sarkomgruppens remitteringsriktlinjer): Storlek över 5 cm (3-10). (+++) Subfasciell (djup) lokalisation, oavsett storlek (3-10). (+++) Alla mjukdelstumörer i extremiteter och bålvägg hos barn bör remitteras till sarkomcentrum oavsett storlek. (+) MRT är förstahandsval vid utredning av mjukdelstumörer. MRT kan med fördel beställas av remitterande läkare. (+++) Vävnadsprovtagning bör utföras på sarkomcentrum. De flesta maligna mjukdelstumörer ger inte upphov till smärta eller allmänsymtom. Låggradiga mjukdelssarkom tillväxer långsamt och kan ha därför ha funnits länge, ibland flera år och kan därför misstas för benigna tillstånd. Någon vidare utredning innan patienten remitteras krävs inte. För att påskynda utredningen bör remiss till magnetisk resonanstomografi (MRT) skickas parallellt med remiss till sarkomcentrum. MRT har en avgörande roll vid undersökning av misstänkta mjukdelstumörer (4). I de fall då MRT gjorts innan remittering och där bilden inte entydigt är förenlig med ett lipom, bör patienten utan dröjsmål remitteras till sarkomcentrum (11). Ultraljud har i detta sammanhang inte något värde utan fördröjer utredningen; MRT är att betrakta som standardmetod. Vid misstanke om malign mjukdelstumör bör vävnadsbunden diagnostik enbart utföras på sarkomcentrum. Den histologiska/cytologiska diagnostiken är svår och det är viktigt att biopsikanalen hamnar på rätt ställe inför eventuell kommande kirurgi. Provtagningen bör samordnas med ortopedspecialist i sarkomkirurgi. Ett observandum utgör den patientgrupp med små (1 4 cm) kutana eller subkutana förändringar. I den stora gruppen lipom, aterom m.m. döljer sig ett fåtal sarkom. Vid misstanke om malign tumör bör vävnadsprovtagning (punktat/mellannålsbiopsi) utföras. 13

15 5.1.2 Skelettumörer Det finns inga entydiga kriterier för vilka tillstånd i ben som bör remitteras till ett sarkomcentrum men följande kan rekommenderas. Smärta som kan härledas till skelettet, palpabel resistens eller andra symtom utan säker förklaring bör föranleda slätröntgenundersökning (12-15). (+++) Vid normal röntgenundersökning och persisterande symtom utan säker förklaring bör patienten följas upp med ny bedömning och MRT. (++) Vid misstanke om primär bentumör ska patienten skyndsamt remitteras till sarkomcentrum (14, 15). (++) Skelettsarkomen är en mycket liten patientgrupp med cirka 120 nya fall årligen i Sverige. De utgör dock en betydande andel av tumörer hos barn och unga vuxna. Hos barn och ungdomar är ensidig svullnad och smärta viktiga larmsignaler och då ett flertal av dessa sarkom sitter kring knäledens tillväxtzoner förväxlas dessa ofta med Schlatters sjukdom, växtvärk och periostit, trots avsaknad av bilaterala symtom (16-18). En snar röntgen är viktig och ger oftast en god vägledning för den fortsatta utredningen beträffande valet av ytterligare radiologisk utredning (DT, MR och/eller skintigrafi). 5.2 Ingång till standardiserat vårdförlopp Patienter med alarmsymtom enligt ovan (avsnitt 5.1 Alarmsymtom och kliniska fynd) bör remitteras till sarkomcentrum för vidare utredning och handläggning. Arbete pågår med att ta fram ett standardiserat vårdförlopp för patienter med misstänkta eller diagnostiserade muskulo-skeletala och subkutana sarkom. REFERENS SVF NÄR DET FINNS 14

16 6. DIAGNOSTIK 6.1 Utredning enligt standardiserat vårdförlopp Vid misstanke om sarkom bör fastställande av vävnadsbunden diagnos (t.ex. histologi, cytologi, molekylära tekniker) göras vid sarkomcentrum. Vid fastställd diagnos går man vidare med stadieindelning via DT (datortomografi) thorax. Sarkom sprids vanligtvis hematogent och eventuella metastaser är i första hand lokaliserade i lungorna Basutredning mjukdelssarkom En basutredning av mjukdelssarkom omfattar följande steg: Fysikalisk undersökning Vävnadsbunden diagnostik (biopsi) bör genomföras på sarkomcentrum (se kapitel 8 Kategorisering av tumören) MRT av tumörlokal (++++) DT thorax (+++) Basutredning skelettsarkom En basutredning av skelettsarkom omfattar följande steg: Fysikalisk undersökning Vävnadsbunden diagnostik (biopsi) bör genomföras på sarkomcentrum (se kapitel 8 Kategorisering av tumören) Konventionell röntgen av tumörlokal (++++) MRT av tumörlokal (++++) DT thorax (+++) 6.2 Radiologisk utredning Mjukdelstumörer Rekommendationer MRT bör användas för utredning av misstänkta maligna mjukdelstumörer (++++). MRT-protokoll som alltid bör användas inkluderar axial T2-viktad sekvens utan fettundertryckning, axial T1- viktad sekvens utan fettundertryckning och koronal STIR-sekvens. Ultraljud har ingen plats i den primära utredningen av mjukdelstumörer. MRT bör användas för utredning av mjukdelstumörer (4, 14, 15). Metoden har hög vävnadskontrast, vilket innebär att man kan skilja tumör från frisk vävnad. MRT är även bra på att påvisa fett, vilket är av stort värde då många av de benigna mjukdelstumörerna är fettumörer. Om tumören otvetydigt innehåller enbart fett är det ett lipom och då behövs ingen ytterligare utredning (detta gäller dock inte retroperitoneala tumörer vilka inte omfattas av detta vårdprogram) (11). Ultraljud bör inte användas då metoden är otillräcklig för karaktärisering av mjukdelstumörer (19). Ultraljud kan dock användas för att påvisa 15

17 vätskeförändringar som härrör från en led eller sena, t.ex. Bakercysta eller ganglion. Datortomografi (DT) rekommenderas i de fall det finns kontraindikationer mot MRT och då bör DT utföras med intravenöst kontrastmedel. Valet av MRT-sekvenser som bör användas, syftar till att bedöma om mjukdelstumören är malign samt till att kartlägga tumörens utbredning och därmed möjliggöra kirurgi med tillräckliga operationsmarginaler. Kirurgi är den viktigaste behandlingen då få av mjukdelssarkomen är botbara med enbart strålbehandling eller cytostatika. Den kirurgiska planeringen grundar sig på om tumören växer intra- eller extrakompartmentellt, d.v.s. var tumören växer i mjukdelarna och hur den växer i förhållande till muskelhinnorna (20). Växtsättet värderas bäst med axiala/transversella T2-viktade sekvenser (utan fettundertryckning), eftersom muskulatur, muskelhinnor och benhinnor därmed träffas tangentiellt samt därför att sekvensens mjukdelskontrast är lämplig för denna bedömning. Då många benigna mjukdelstumörer är lipom bör alltid en axial/transversell T1-viktad sekvens (utan fettundertryckning) också utföras, eftersom sekvensen är bra för fettbedömning och ett viktigt komplement till den T2-viktade sekvensen. Slutligen bör en koronal STIRsekvens utföras med stort FOV (field-of-view), då den p.g.a. sin höga vätskekänslighet är bra på att detektera patologi såsom tumör, inflammation och blödning. Det är också fördelaktigt att den är utförd i en annan anatomisk dimension (d.v.s. koronal). Kontrastmedelsförstärkning är sällan nödvändigt eftersom det inte bidrar till karaktärisering eller utbredning av en tumör. Kontrastmedel används framför allt i de fall det är oklart om förändringen är myxomatös eller rent cystisk, om man misstänker att en mjukdelsblödning beror på en underliggande tumör eller vid andra svårbedömda fynd. Myxomatösa tumörer misstolkas ofta som cystor och kontrastmedel påvisar då att förändringen laddar, d.v.s. att det inte är en cysta. Maligna mjukdelstumörer kan vara orsaken till mjukdelsblödningar och svåra att påvisa utan kontrastmedel. Om kontrastmedel används bör identiska sekvenser före och efter kontrastmedel (huruvida det är T1-viktning med eller utan fettundertryckning är inte avgörande). Om MRT-sekvenser utöver de 3 rekommenderade bör utföras avgörs av röntgenavdelningen. MRT-protokollet rekommenderas även av Skandinaviska sarkomgruppen (SSG) (länk) Skelettumörer Rekommendationer Konventionell röntgen är den första radiologiska metoden för utredning av misstänkta skelettumörer. (++++) MRT-protokoll som alltid bör användas inkluderar axial T2-viktad sekvens utan fettundertryckning, axial T1-viktad sekvens utan fettundertryckning och koronal STIR-sekvens. (+++) Som första radiologiska metod för utredning av misstänkta skelettumörer ska konventionell röntgen användas för att påvisa eventuella destruktioner (4, 14, 16

18 15). Röntgen är den metod som har högst specificitet för att bedöma vilken typ av skelettumör det är. Om röntgen påvisar en malign skelettumör eller inte ger någon annan förklaring till patientens besvär är nästa utredningsmetod MRT (++++). Samma MRT-protokoll som för utredning av mjukdelstumörer bör användas, d.v.s. axial/transversell T2-viktad sekvens utan fettundertryckning, axial/transversell T1-viktad sekvens utan fettundertryckning och koronal STIR-sekvens. En T2-viktad sekvens påvisar tumörväxt utanför skelettet, vilket enklast bedöms med snitt tangentiellt mot skelettet. En T1-viktad sekvens bedömer tumörens intraskeletala växt, då tumören tränger undan den fettinnehållande friska benmärgen. En koronal STIR-sekvens bedömer tumörens utbredning i skelettets längsriktning och bör alltid omfatta hela det afficierade skelettet, t.ex. hela skenbenet eller lårbenet. Detta för att påvisa eventuella lokala benmärgsmetastaser, s.k. skip lesions. Om MRT-sekvenser utöver de 3 rekommenderade bör utföras avgörs av röntgenavdelningen. MRT-protokollet rekommenderas även av Skandinaviska sarkomgruppen (SSG) (länk). DT används ibland som komplement till röntgen/mrt då destruktioner i en del skelettstrukturer är svåra att avbilda med konventionell röntgen, bl.a. i bäcken, revben och rygg. Liksom vid mjukdelstumörer bör vävnadsbunden diagnostik av misstänkt primär skelettumör enbart utföras på sarkomcentrum. Det är viktigt att biopsikanalen hamnar på rätt ställe inför eventuell kommande kirurgi. 6.3 Stadieindelning Stadieindelning av mjukdelssarkom Som grund för behandlingsbeslut görs en stadieutredning med DT thorax (+++). Utifrån tumörens lokalisation, storlek, malignitetsgrad och eventuell förekomst av metastaser stadieindelas sarkomsjukdomen vidare enligt TNM-systemet (1, 21). 17

19 Primärtumör Tx T0 T1 T1a T1b T2 T2a T2b Regionala körtlar (N) NX N0 N1* Fjärrmetastaser M0 M1 Malignitetsgrad Gx G1 G2 G3 Kan ej utvärderas Inga tecken till primärtumör < 5 cm Subkutant belägen Subfasciellt > 5 cm Subkutant belägen Subfasciellt Regionala körtlar ej utvärderad Inga lymfkörtelmetastaser Regionala lymfkörtelmetastaser Inga fjärrmetastaser Fjärrmetastaser Grad ej bedömbar FNCLCC grad 1 FNCLCC grad 2 FNCLCC grad 3 Stadium/prognos grupp Stadium IA T1a T1b Stadium IB T2a T2b Stadium IIA T1a T1b Stadium IIB T2a T2b Stadium III T2a, T2b Oavsett T Stadium IV Oavsett T N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 Oavsett N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 G1,GX G1,GX G1,GX G1,GX G2,G3 G2,G3 G2 G2 G3 Oavsett G Oavsett G 18

20 6.3.2 Stadieindelning av skelettsarkom Som grund för behandlingsbeslut görs en stadieindelning med DT thorax (+++). Skelettskintigrafi är standardundersökning för att utesluta skelettmetastaser, men PET/DT kan komma att ersätta eller komplettera skintigrafi, även om metoden inte är fullständig utvärderad än. Utifrån tumörens lokalisation, storlek, malignitetsgrad och eventuell förekomst av metastaser stadieindelas sarkomsjukdomen vidare enligt TNM-systemet (1, 21). Riktlinjer för barn med skelettsarkom finns tillgängliga på varje barnonkologiskt centrum via Vårdplaneringsgruppen för solida tumörer hos barn (VSTB) (22). Primärtumör Tx T0 T1 T2 T3 Kan ej utvärderas Inga tecken till primärtumör Tumörstorlek < 8 cm Tumörstorlek > 8 cm Osammanhängande tumörväxt i samma ben Regionala körtlar (N) NX N0* N1 Regionala körtlar ej utvärderad Inga lymfkörtelmetastaser Regionala lymfkörtelmetastaser Fjärrmetastaser M0 M1 M1a M1b Inga fjärrmetastaser Fjärrmetastaser Lungmetastaser Fjärrmetastaser, andra lokaler *Regionala lymfkörtelmetastaser är ovanliga. Enligt WHO:s rekommendation kan fall med oklar lymfkörtelstatus bedömas som N0 istället för NX. Stadium/prognos grupp Stadium IA T1 N0, NX M0 Låg grad Stadium IB T2 N0, NX M0 Låg grad Stadium IIA T1 N0, NX M0 Hög grad Stadium IIB T2 N0, NX M0 Hög grad Stadium III T3 N0, NX M0 Oavsett grad Stadium IVA Oavsett T N0, NX M1a Oavsett grad Stadium IVB Oavsett T N1 Oavsett M Oavsett grad Oavsett N M1b Oavsett grad 19

21 6.4 Patologisk utredning Vävnadsbunden diagnostik baserad på histologi/cytologi görs på sarkomcentrum innan någon excision eller annan invasiv åtgärd görs. Se kapitel 8 Kategorisering av tumören för mer information. 6.5 Diagnosbesked Rekommendationer Patienter bör få individuellt anpassad saklig information om sjukdomen, dess behandling och förväntat resultat, så att de kan göra ett grundat ställningstagande till den behandling som erbjuds. Patienten bör få tydlig information om vem som är dennes läkare och kontaktsjuksköterska samt kontaktuppgifter till dessa. 6.6 Omvårdnad och rehabilitering Rekommendationer Patienter bör ha en för dem tydligt utsedd kontaktsjuksköterska både på sarkomcentrum (på såväl ortopedisk som onkologisk klinik) samt på hemortssjukhus vid behov. Patienter bör ha en tydlig, regelbundet uppdaterad vårdplan. Överlämningar mellan olika vårdenheter, även inom ett sarkomcentrum, bör vara aktiva överlämningar med närvaro av respektive specialister och kontaktsköterska. Beroende på patientens ålder och tumörtyp samt -lokal är omvårdnads- och rehabiliteringsbehovet mycket varierande. Gemensamt för alla patienter är dock behovet av kontaktsjuksköterska, aktiva överlämningar, en tydlig vårdplan och beredskap på multidisciplinärt samarbete mellan läkare, sjuksköterskor, kuratorer, sjukgymnaster, gångterapeuter, sårsjuksköterskor, stomisköterskor med flera på sarkomcentrum med kollegor på vårdenheter närmare patientens hem. Initial omvårdnad och rehabilitering sker vid eller initieras från ett sarkomcentrum. Se även kapitel 15 Underlag för nivåstrukturering/ nationell och regional organisation. 20

22 7. MULTIDISCIPLINÄR TUMÖRKONFERENS Rekommendationer En multidisciplinär tumörkonferens (MDK) bör finnas på alla sarkomcentrum och hållas vid fasta tider varje vecka. Vid MDK deltar specialister inom onkologi (barn och vuxen), ortopedi, kirurgi, radiologi och patologi samt kontaktsjuksköterska. Specialister från andra verksamheter kallas vid behov, till exempel specialister inom bukkirurgi, gynekologi, thoraxkirurgi, kärlkirurgi, plastikkirurgi, öron-näsa-halskirurgi, plastikkirurgi, handkirurgi och urologi. MDK bör vara öppen för remitterande kliniker i regionen. MDK:n är central för bedömningen av sarkompatientens utredning och behandling (15, 23, 24). Den är dessutom av vikt för bedömningen av misstänkta sarkomfynd gjorda vid radiologiska undersökningar inom sjukvårdsregionen. En viktig funktion av MDK:n är möjligheten att korrelera vävnads- och bilddiagnostik, i synnerhet för misstänkta skelettsarkom. MDK-arbetet kan indelas i tre faser: 1. Diagnostik: Initialt bedöms befintliga radiologiska undersökningar och vävnadsprover. Beslut om vidare utredning fattas. 2. Behandlingsrekommendation: När diagnosen fastställts beslutas om behandlingsrekommendation. Beroende på histologisk typ, malignitetsgrad, tumörlokal och eventuell metastasering planeras behandlingsstart med kirurgi, cytostatika eller strålbehandling. Vid behov medverkar kirurger från andra specialiteter. 3. Uppföljning: Efter den initiala behandlingsperioden följs patienterna vid sarkomcentrum och vid misstanke om sena behandlingskomplikationer eller tumörrecidiv (lokala eller fjärrmetastaser) diskuteras patienten återigen på MDK. Baserat på tidigare behandling bedöms vad som kan erbjudas ytterligare. Här handlar det ofta om svåra beslut där onkologisk behandling kan innebära risk för morbiditet och i vissa fall mortalitet, där kirurgisk behandling kan vara mycket stympande eller där det mest rimliga beslutet är att avstå antitumoral behandling och istället erbjuda god symtomlindring. Vanligen deltar även kontaktsköterskor, som har en nyckelroll i arbetet kring patienterna och deras närstående. MDK fyller vidare en viktig funktion i utvecklingsarbetet av sarkomvården samt som utbildningsforum för ST-läkare, randande specialister, gästande läkare samt specialistsköterskor. Utöver MDK finns ett internationellt samarbete kring de fall som bedöms som aktuella för synnerligen stympande kirurgi eller annan morbiditetsassocierad behandling. Samarbetet har varit aktivt sedan 2010 och kan utgöra ett stöd vid särskilt svårbedömda fall. 21

23 8. KATEGORISERING AV TUMÖREN 8.1 Patologins roll i den diagnostiska processen En viktig funktion vid den multidisciplinära tumörkonferensen (MDK:n) är möjligheten att korrelera vävnads- och bilddiagnostik, i synnerhet för misstänkta skelettsarkom. Mjukdelssarkom är ovanliga och flertalet svenska patologer ser mycket få sådana fall och får därför också en begränsad erfarenhet. Morfologiskt är diagnostiken dessutom svår, vilket kan förklaras av att tumörerna är mycket heterogena och att flertalet individuella tumörformer också är mycket sällsynta. Enligt WHO:s klassifikation 2013 (1) finns ett 100-tal olika mjukdelssarkom och ett 60-tal olika skelettsarkom, entiteter definierade utifrån morfologi, immunhistokemi och molekylärpatologi. Kraven på specifik undergruppsdiagnostik ökar också alltjämt genom att behandlingsstrategierna successivt differentierats. Flertalet benigna tumörer såväl som många reaktiva tillstånd kan också uppvisa en morfologisk bild snarlik sarkom. Sammantaget har detta lett till ett stort behov av höggradig specialisering och därav följer att denna tumörgrupp bör diagnostiseras av subspecialiserade patologer som tillägnat sig kunskap inom diagnostikområdet. I fall där primärdiagnostik ändå sker utanför ett sarkomcentrum, bör fallet inför slutbedömning i nästa skede skickas för konsultation till subspecialiserad patolog/sarkomcentrum. När så sker, bör såväl rutinfärgade histopatologiska glas som vävnadskloss och relevanta radiologiska bilder/data skickas med till konsulten. Sarkomcentrumen ska regelbundet hålla MDK, där patienter diskuteras utifrån fynd baserade på klinik, radiologi och patologi och där man rekommenderar lämplig behandlingsstrategi. Sålunda bör diagnosen ställas i nära samarbete med kliniker och radiologer. Vid synnerligen svårdiagnostiserade fall, blir dessa ofta föremål för konsultation till ett annat nationellt eller internationellt centrum. Biopsier bör så långt som möjligt levereras till patologilaboratoriet i flera fraktioner med såväl fixerade som ofixerade prover. Färskt material krävs för cytogenetisk undersökning och vissa molekylärpatologiska analyser. Flertalet molekylära analyser kan dock numer även göras på formalinfixerat och paraffininbäddat vävnadsmaterial. 8.2 Anvisningar för provtagarens hantering av provet Biopsier Om endast begränsat tumörmaterial (formalinfixerat) inkommer, såsom en enstaka biopsi, är första prioritet att ta vävnad för en mikroskopisk bedömning. Om vävnadsmaterialet är rikligt och flera representativa biopsier inkommit färskt, kan materialet med fördel initialt läggas i RNA-konserverande medium 22

24 (RNALater m.fl.). När den morfologiska diagnostiken säkerställts kan detta material frysas (-70 C) för förvaring i biobank och senare kompletterande molekylära analyser Resektat Ofixerade resektat ska omedelbart levereras till patologiavdelningen, tillsammans med en korrekt ifylld remiss. Väl på patologiavdelningen görs en makroskopisk bedömning, dokumentation och tuschning av preparatet så att färsk vävnad kan tillvaratas på ett korrekt sätt. Därefter fixeras vävnaden i formalin. Samma förfarande gäller i princip även för formalin-fixerade resektat snabb leverans till patologiavdelningen. Det är viktigt att preparatet är märkt på ett tydligt sätt så att preparatet kan orienteras, gärna med tusch eller suturer. Skisser och radiologiska bilder underlättar också orienteringen. Vid uppenbart svårorienterade preparat bör kirurg och patolog tillsammans utvärdera avstånd och kvalitet avseende marginaler och resektionsränder. 8.3 Anamnestisk remissinformation Vid mikroskopisk undersökning av skelett och mjukdelstumörer är den kliniska informationen mycket viktig för korrekt bedömning. Information om sjukdomshistoria, radiologiska fynd, tumörlokalisation och tumörstorlek har ibland en helt avgörande betydelse för bedömningen. 8.4 Klassificering av tumören Ben- och mjukvävnadstumörer klassificeras enligt den senaste versionen av WHO:s fascikel Classification of tumours of soft tissue and bone. World Health Organization classification of tumours. 4 utg. Lyon: IARC Press; Histo- eller cytopatologisk karakterisering är nödvändig för slutlig diagnos, ofta i kombination med såväl immunhistokemi som molekylärpatologiska analyser. All relevant information för korrekt klassifikation och registrering ska framgå av PAD-utlåtandet. 23

25 9. PRIMÄR BEHANDLING 9.1 Behandlingsbeslut Rekommendationer Behandlingsrekommendationer bör utformas på multidisciplinär behandlingskonferens på ett sarkomcentrum och definitiv behandlingsplan görs därefter i samråd med patienten och, när aktuellt, patientens föräldrar. (++++) Mjukdelssarkom Beslut om kirurgi, cytostatika, strålning och samordningen av dessa behandlingar bör fattas på MDK (4-7, 10, 15, 22, 25, 26). Extremitetsbevarande kirurgisk excision är grundpelaren i behandlingen av alla lokaliserade mjukdelssarkom. Den kirurgiska behandlingen kombineras i regel med strålbehandling, vilken oftast ges postoperativt i Sverige. Behandling med cytostatika vid lokaliserat mjukdelssarkom är kontroversiell då evidensen går isär avseende nyttan vid behandling. Cytostatikabehandling till vuxna ges i dag i princip bara till vissa patienter med cytostatikakänsliga tumörer som definieras som högrisk. När det är möjligt ges cytostatikabehandling inom ramen för studier eller enligt protokoll i SSG:s regi. I vissa fall kan isolerad extremitetsperfusion med cytostatika (Isolated Limb Perfusion, ILP) övervägas som lokal tumörbehandling. Behandlingen bygger på att man kan administrera mycket höga doser cytostatika om behandlingen kan begränsas till den extremitet där tumören är belägen. Riktlinjer för barn med mjukdelssarkom finns tillgängliga på varje barnonkologiskt centrum via Vårdplaneringsgruppen för solida tumörer hos barn (VSTB) (22) Skelettsarkom Skelettsarkom är sällsynta tumörer och behandlingen är komplex. Behandlingen bör ske på ett sarkomcentrum som har möjlighet att erbjuda hela behandlingsspektrumet. Behandlingen ges ofta inom ramen för internationella multicenterstudier eller etablerade behandlingsprotokoll (4, 22, 24, 26). Kirurgi i kombination med cytostatika är standardbehandling för höggradiga osteosarkom, Ewings sarkom och pleomorfa skelettsarkom. I regel ges preoperativ cytostatikabehandling följd av operation och därefter ges postoperativ cytostatikabehandling. Cytostatikaresponsen, som utvärderas vid en histopatologisk undersökning av operationspreparatet, är en viktig prognostisk faktor. Den kirurgiska behandlingen bör utföras av en kirurgisk enhet med stor vana och bredd vad gäller komplexa kirurgiska rekonstruktioner. Målet med den 24

26 kirurgiska behandlingen är att excidera tumören med vid marginal och bästa möjliga funktionella resultat. Adekvat kirurgisk marginal är prioriterad, men extremitetsbevarande kirurgi är möjlig i de allra flesta fall. Strålbehandling kan utföras i stället för, eller som komplement till, kirurgi vid lokal behandling av Ewings sarkom som är belägna på svåra anatomiska lokaler. Överlevnaden för patienter med skelettsarkom har ökat dramatiskt de senaste 40 åren. För exempelvis osteosarkom har överlevnaden ökat från < 20 % till > 60 % efter att multimodal cytostatikabehandling infördes på 70-talet. Trots att få nya läkemedel har tillkommit i behandlingsarsenalen av skelettsarkom har överlevnaden förbättrats, främst på grund av aggressiv cytostatikabehandling samt att man nu opererar tumörer som tidigare bedömdes som inoperabla. Som grund för behandlingsbeslut bestäms stadium med DT thorax. Vid vissa tumörtyper görs också DT buk. Skelettskintigrafi har länge varit standardundersökning för att utesluta skelettmetastaser, men FDG-PET/DT kommer troligen att ersätta skintigrafi, även om metoden inte är fullständig utvärderad än. Utifrån tumörens lokalisation, storlek, malignitetsgrad och eventuell förekomst av metastaser stadieindelas sarkomsjukdomen vidare enligt TNM-systemet (1, 21). Riktlinjer för barn med skelettsarkom finns tillgängliga på varje barnonkologiskt centrum via Vårdplaneringsgruppen för solida tumörer hos barn (VSTB) (22). 9.2 Kirurgisk behandling Rekommendationer Kirurgisk behandling bör ske vid ett sarkomcentrum med upparbetade rutiner för specialitetsövergripande samarbete. Behandlingen bör planeras på MDK vid ett sarkomcentrum och fastslås i samråd med patienten. Beredskap för olika typer av rekonstruktioner, av såväl skelett som mjukdelar, bör finnas vid den opererande enheten. Omfattningen av den kirurgiska behandlingen är mycket varierande. En ytligt belägen, liten tumör med låg malignitetsgrad kan opereras bort som ett dagkirurgiskt ingrepp utan tillägg av annan postoperativ behandling. Andra tumörer kan kräva amputation av en extremitet, bäcken- och kotpelarkirurgi med betydande funktionsförluster av gång-, miktions- och tarmtömningsförmåga eller störning eller förlust av förmåga till sexuellt samliv. Detta kräver en flexibel kirurgisk avdelning med tillgång till specialutbildad personal. Vid sarkom i en extremitet sker operationen i de flesta fall genom lokal excision, så kallad extremitetsbevarande kirurgi, eller i sällsynta fall genom amputation. En förutsättning för extremitetsbevarande kirurgi är gott samarbete mellan läkare med olika kirurgiska subspecialiteter, som kärl- eller 25

27 plastikkirurg. Extremitetsbevarande kirurgi är ofta förknippad med rekonstruktion av något slag, såsom kärlgraft, plastikkirurgiska lambåer, ledproteser eller autograft/allograft. Sedan slutet av 1980-talet opereras ca 90 % av patienterna med sarkom i arm eller ben med extremitetsbevarande kirurgi. Amputation av en extremitet eller del av denna sker om tumörutbredningen inte medger lokal excision med förväntad fri marginal. Innan amputation sker värderas andra behandlingsmöjligheter, som till exempel Isolated Limb Perfusion (ILP), strålbehandling och cytostatika men dessa alternativ är i sig inte kurativa Kirurgisk marginal Rekommendationer Vid kirurgisk marginal bör alltid eftersträvas. Den kirurgiska marginalen vid sarkomkirurgi är mycket viktig, då den starkt påverkar lokalrecidivfrekvensen. En vid marginal kräver noggrann preoperativ planering och ingående bedömning av de radiologiska undersökningar som gjorts. Då den kirurgiska marginalen inte bara består av ett kvantitativt mått i antal millimeter frisk vävnad runt tumören, är definitionerna av vid respektive marginell fri kirurgisk marginal föremål för debatt. Beroende på vilken typ av vävnad som ligger runt tumören bedöms olika resektionsavstånd vara tillräckliga (20, 27, 28). Definitionsmässigt talar man om positiv respektive negativ marginal vid sarkomkirurgi. Positiv marginal innebär att tumören inte är avlägsnad i sin helhet. Makroskopiskt kvarvarande tumör innebär att tumören bara kunnat avlägsnas delvis och att en för ögat synlig tumör finns kvar i såret (ingen bild). Intralesionell marginal: Mikroskopiskt ses tumörväxt ut till resektionsranden men ingen makroskopiskt synlig tumör finns kvar i såret. Negativ marginal (tumörfri) innebär att hela tumören är omgiven av frisk vävnad. 26

28 Marginell marginal: Hela tumören är avlägsnad i sin helhet men täcks endast av ett skikt på några mm av frisk vävnad och vävnaden är inte fascia. Vid marginal: Hur stor marginalen behöver vara för att klassas som vid beror på vilken typ av vävnad tumören är omgiven av. Subkutant eller djupt extramuskulärt belägen tumör: Tumören omges av en krans av frisk vävnad på mer än 10 mm eller en muskelfascia. Intramuskulär tumör: Tumören är omgiven av intakt muskelfascia. Vid marginal kring intramuskulär tumör. Distinktionen mellan marginell och vid marginal avgörs av kirurgens peroperativa iakttagelser i kombination med patologens histopatologiska bedömning (PAD). Om den preoperativa diagnosen är ett högmalignt (malignitetsgrad 2 3) sarkom är målet vid kirurgisk marginal. Då en operation med vid marginal ofta är förknippad med större morbiditet påverkas målsättningen av flera faktorer såsom komorbiditet, eventuella metastaser, prognos, patientens ålder och hur omfattande handikapp som kan förväntas av ingreppet. 27

29 9.3 Kurativt syftande medicinsk behandling Rekommendationer Beslut om kurativ behandling bör fattas på ett sarkomcentrum. Kurativ behandling bör ges på ett sarkomcentrum där stor vana finns vid dessa behandlingsregimer Allmänt om onkologisk behandling Cytostatikakänsligheten varierar mycket mellan olika typer av sarkom. Som en allmän översikt kan följande tabell över mjukdelssarkom användas (14): Relativ cytostatikakänslighet Mycket hög Hög Måttlig Relativt okänslig Okänslig Sarkomtyp Ewings sarkom Alveolärt/embryonalt rabdomyosarkom Synovialt sarkom Myxoitt/rundcelligt liposarkom Uterint leiomyosarkom* Pleomorft liposarkom Myxofibrosarkom Epiteloitt sarkom Pleomorft rabdomyosarkom Leiomyosarkom Malign perifer nervskidetumör Angiosarkom Desmoplastisk rundcellig tumör Kutant angiosarkom (skalp/ansikte)* Dedifferentierat liposarkom Klarcelligt sarkom Endometrie-stromasarkom* Alveolärt mjukdelssarkom Extraskeletalt myxoitt kondrosarkom * Omfattas inte primärt av detta vårdprogram. Vad gäller målriktade läkemedel är tyrosinkinashämmaren pazopanib godkänd för behandling av patienter med mjukdelssarkom som tidigare fått cytostatika. I en studiepopulation har pazopanib givit ökad progressionsfri överlevnad (cirka 3 mån) jämfört med placebo (++++). Det finns också beskrivet att enskilda patienter har haft nytta av m-torhämmare vid perivaskulära epiteloidcellstumörer, sunitinib vid alveolära sarkom och solitary fibrous tumour, bevacizumab vid angiosarkom och 28

30 solitary fibrous tumour (+). För dessa sällsynta tumörer finns sällan större randomiserade och placebokontrollerade studier. Rekommendationer baseras istället ofta på fallserier eller t.o.m. fallrapporter samt klinisk erfarenhet. Där läkemedel rekommenderas utanför indikation i kommande del hänvisas till relevant publikation i referenslistan Preoperativ behandling av mjukdelssarkom Generellt måste individuella bedömningar göras utifrån tumörens förväntade känslighet för cytostatika. Vid tumörer som bedöms vara inoperabla vid diagnos, alternativt där man riskerar kirurgi med intralesionell marginal primärt, kan preoperativa cytostatika övervägas Postoperativ behandling av mjukdelssarkom Patienter som opererats och befunnits ha hög risk för recidiv (se högriskkriterier nedan) kan övervägas för postoperativ behandling i form av cytostatika, strålbehandling eller en kombination av båda behandlingsmodaliteterna. Avseende cytostatikabehandling är frågan kontroversiell och ingen enskild studie har visat en fördel. Hög ålder (> 75 år) och allvarlig komorbiditet utgör kontraindikationer för postoperativa cytostatika. En Cochrane-analys har visat att postoperativa cytostatika kan förlänga progressionsfri överlevnad och visat en trend mot förbättrad totalöverlevnad, medan två EORTC-studier inte kunnat visa påverkan på totalöverlevnad. Från EORTC-studierna framhålls att postoperativa cytostatika till mjukdelssarkom är att betrakta som experimentellt och inte bör vara standardbehandling. Vid en subgruppsanalys hade högriskpatienter marginellt större nytta än andra patienter. Högriskkriterier enligt SSG:s rekommendation för extremitetssarkom: Vaskulär invasion eller minst 2 av övriga 3 riskfaktorer: 1. Tumörstorlek > 8 cm 2. Infiltrativt växtsätt 3. Nekros Där man i samråd med patienten bestämt sig för att ge postoperativ behandling ges sex kurer doxorubicin-ifosfamid enligt SSG XX-protokollet. Den studien är stängd men protokollet används fortfarande. Postoperativa cytostatika i kombination med strålbehandling beskrivs vidare i strålbehandlingsavsnittet. Kondrosarkom och klarcellssarkom har så låg cytostatikakänslighet att postoperativ behandling inte bör ges. Leiomyosarkom bedöms inte ha tillräckligt hög känslighet för ifosfamid för att detta ska användas postoperativt. Till unga vuxna år kan man överväga behandling enligt barnprotokoll. Barn och ungdomar behandlas för närvarande enligt CWS-guidance. För detaljer kontakta lokalt barnonkologiskt centrum. 29

31 9.3.4 Preoperativ behandling av skelettsarkom Vid höggradiga osteosarkom rekommenderas för yngre patienter ( 40 år), preoperativ behandling med MAP x 2 (metotrexat, doxorubicin, cisplatin) enligt Euramos 1-studien som är stängd. MAP ges i fem-veckors-cykler där AP ges vecka 1 och högdos metotrexat ges vecka 4 och 5. Äldre patienter rekommenderas behandling enligt Euroboss I-studien som också är stängd för inklusion. Cisplatin/doxorubicin varvas med cisplatin/ifosfamid och ifosfamid/doxorubicin. I ursprungsstudien gavs även metotrexat till poor responders men den aktuella rekommendationen är att behandla alla patienter enligt ovan, dvs. utan metotrexat-tillägg. Ewings sarkom hos vuxna behandlas enligt ISG/SSG III-protokollet där induktionscytostatika ges (kombinationer av följande läkemedel: vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid, ifosfamid, daktinomycin, etoposid) följt av operation och postoperativ behandling. Ewings sarkom hos barn och ungdomar behandlas f.n. enligt Ewing 2008-protokollet. För detaljer kontakta lokalt barncancercentrum. Mesenkymala och dedifferentierade kondrosarkom anses vara mer cytostatikakänsliga subgrupper och till dessa patienter kan preoperativ behandling övervägas. Mesenkymala kondrosarkom behandlas enligt principerna för Ewings sarkom medan dedifferentierade kondrosarkom behandlas som osteosarkom. Barn och ungdomar behandlas enligt CWS-guidance Postoperativ behandling av skelettsarkom Hänsyn måste tas till graden av respons på preoperativ behandling. Vid osteosarkom ges fortsatt postoperativ behandling med MAP x 4 postoperativt. Äldre patienter behandlas enligt direktiven i Euroboss I- studien men utan tillägg av metotrexat oavsett graden av respons. Ewings sarkom behandlas enligt ISG/SSG III-protokollet. Efter operation delas patienterna upp efter graden av tumörrespons och får postoperativ behandling i två olika armar. Patienter med dåligt svar på preoperativ behandling får högdosbehandling med stamcellsstöd medan övriga får en längre tids postoperativ behandling med samma läkemedel som gavs preoperativt (vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid, ifosfamid, daktinomycin, etoposid). Patienter med kondrosarkom ges inte rutinmässigt postoperativ cytostatikabehandling. 30

32 9.4 Kurativt syftande strålbehandling av mjukdelssarkom Preoperativ och postoperativ strålbehandling Strålbehandling preoperativt kan övervägas vid stora, lokalt avancerade tumörer, där vid resektion primärt inte ter sig möjlig eller skulle leda till amputation, eller där stråltargetvolymen anses bli påtagligt mycket mindre med preoperativ behandling (29, 30). Pre- och postoperativ strålbehandling minskar lokala recidiv och rekommenderas vid alla höggradiga mjukdelssarkom som är djupt belägna, eller opererade med marginell eller intralesionell marginal (31-34). Vanligen ges i Sverige strålbehandling postoperativt. Vidare rekommenderas strålbehandling vid intralesionell marginal oavsett malignitetsgrad (35). Det finns ingen konsensus i olika internationella riktlinjer vad gäller stråldoser. Traditionellt har vi i Skandinavien använt lägre stråldoser än i övriga Europa och Nordamerika. Högre stråldoser verkar ha betydelse framförallt vid marginella och intralesionella kirurgiska marginaler. Nedan angivna rekommendationer baseras på rekommendationer från SSG. Rekommendationer höggradiga (G 2 3) mjukdelssarkom (++) Ytligt belägna, < 5 cm, vid marginal Ytligt belägna, > 5 cm, vid marginal Djupt belägna, vid marginal Marginell marginal Intralesionell marginal (även G1) Inoperabla Ingen strålbehandling Överväg strålbehandling till 50 Gy 1,8-2 Gy per fraktion till 50 Gy 1,8-2 Gy per fraktion till 50 Gy 1,8-2 Gy per fraktion till Gy 1,8-2 Gy per fraktion till Gy Patienter med höggradiga mjukdelssarkom som bedöms som högrisk bör erbjudas behandling med cytostatika och eventuell strålbehandling i enlighet med SSG XX-protokollet (36). Vissa undergrupper anses inte ha nytta av postoperativ behandling såsom extraskeletala osteosarkom, kondrosarkom och klarcellssarkom. Strålbehandling enligt SSG XX ges postoperativt i kombination med cytostatika (doxorubicin och ifosfamid), mellan tredje och fjärde cytostatikakuren, vid djupt belägna tumörer eller ytliga tumörer med marginell eller intralesionell marginal. Behandling ges med 1,8 Gy 2 ggr per dag till 36 eller 45 Gy beroende på kirurgisk marginal. För patienter där total resektion av tumören inte ter sig möjligt primärt ges cytostatika och strålbehandling preoperativt mellan kur två och tre med 1,8 Gy två gånger per dag till 36 Gy. Barn behandlas enligt CWS-guidance och patienterna diskuteras ofta på nationell telemedicinsk konferens. 31

33 9.5 Kurativt syftande strålbehandling av skelettsarkom Strålbehandling är ofta indicerad som tillägg till kirurgi och/eller cytostatikabehandling i kurativt syfte för att öka lokal kontroll, eller i palliativt syfte för att lindra symtom. Därför kan det bli aktuellt att ge strålbehandling, preoperativt, postoperativt eller som enda lokala behandling i kurativ och palliativ situation. Vanligtvis ges strålbehandling fraktionerat med fotoner och/eller elektroner. Sedan 2015 ges protonbehandling på Sandionkliniken i Uppsala. Brachyterapi är en annan teknik som kan användas för att minska stråldosen till frisk vävnad och kan vara ett alternativ i utvalda fall. Skandinaviska sarkomgruppens (SSG:s) rekommendationer för strålbehandling baseras på evidensbaserade studier, klinisk erfarenhet i Skandinavien och internationella riktlinjer (36). Patienter med skelettsarkom behandlas i regel inom ramen för studier eller internationella behandlingsprotokoll. Osteosarkom och Ewings sarkom är de två vanligaste subtyperna och drabbar oftast yngre personer med en medianålder vid diagnos på år. Hos barn ger strålbehandling särskilda problem såsom tillväxthämning och risk för framtida sekundär malignitet vilket måste beaktas vid planering av behandling. Vid CNS-nära tumörer i t.ex. skallbas eller halsryggrad kan protonbehandling vara fördelaktig för att minska stråldosen till frisk nervvävnad Ewings sarkom Rekommendationer Efter kirurgi med marginell marginal där operationspreparatet innehåller viabla tumörceller: 1,5 Gy x 2/dag till 42 Gy. (++) Efter intralesionell kirurgi: 1,5 Gy x 2/dag till Gy beroende på histologisk respons. (++) Vid icke-resektabla tumörer: 1,5 Gy x 2/dag till 54 Gy. (++) Strålbehandling är inte indicerat efter vid excision, eller efter marginell marginal där operationspreparatet inte innehåller viabla tumörceller. (++) Vid skelettmetastaser ges samma doser som vid lokaliserad sjukdom. (++) Vid lungmetastasering är total lungbestrålning med 1,5 Gy till 15 Gy indicerat i de fall där komplett remission uppnåtts efter cytostatikabehandling. (++) Ewings sarkom anses vara strålkänsliga tumörer och strålbehandling spelar en viktig roll i den multimodala behandlingen av sjukdomen, antingen i kombination med kirurgi vid marginella eller intralesionella marginaler, eller som enda lokalbehandling vid inoperabla tumörer. Risken för lokalrecidiv är större vid enbart strålbehandling (37), men har ändå rapporterats ge lokal kontroll vid inoperabla, centralt belägna tumörer (38). 32

34 Preoperativ strålbehandling kan vara indicerat vid lokalt avancerade tumörer där det primärt ter sig svårt att uppnå adekvat kirurgisk marginal. Strålbehandling hos vuxna med Ewings sarkom ges enligt protokollen för ISG/SSG III (icke-metastatisk sjukdom) och ISG/SSG IV (högrisk). Strålbehandling i dessa protokoll ges samtidigt med cytostatikabehandling och dosen är beroende av histologisk respons och kirurgisk marginal. Strålbehandling ges i anslutning till kirurgi eller som den enda lokala behandlingen. Det är viktigt att tänka på att högdosbehandling med busulfan/melfalan potentierar toxiciteten av strålbehandling. Vid kvarvarande lungmetastaser kan strålbehandling vara ett alternativ till resektion om behandlingsvolymen blir mindre än 25 % av den totala lungvolymen (+). Barn och ungdomar behandlas enligt protokollet EWING Sammanfattningsvis ges ofta strålbehandling efter induktionscytostatika beroende på behandlingsarm Osteosarkom Rekommendationer vid icke-metastatisk sjukdom Postoperativt ges 1,8 Gy till Gy vid intralesionell marginal, och 1,8 Gy till Gy vid makroskopisk kvarvarande tumör. (++) Vid inoperabla tumörer ges 1,8 2,0 Gy till minst 70 Gy. (++) I utvalda fall, särskilt vid CNS-nära tumörer, kan protonbehandling vara indicerat för att uppnå högre stråldoser än med konventionell fotonbehandling (DeLaney et al 2014). (++) Kirurgi är den viktigaste lokala behandlingen vid osteosarkom men strålbehandling är indicerat vid intralesionell kirurgi (39, 40) eller inoperabel tumör. Osteosarkom anses vara relativt strålresistenta vilket gör att högre stråldoser rekommenderas än vid Ewings sarkom. Stråldosen är avhängig den kirurgiska marginalen Kondrosarkom Kondrosarkom är oftast långsamväxande tumörer som anses vara relativt strålresistenta. Kirurgisk excision är den viktigaste delen av behandlingen, men tumörerna är ibland lokaliserade så att komplett resektion kan vara svår att uppnå. Tillägg av strålbehandling minskar risken för lokalrecidiv (++) (41). Relativt höga stråldoser rekommenderas postoperativt vid inadekvata kirurgiska marginaler (se ovan). 33

35 9.5.4 Kordom Rekommendationer Postoperativt rekommenderas strålbehandling vid intralesionell kirurgi med 1,8 2,0 Gy till minst 64 Gy. (++) Vid icke-operabla tumörer bör slutdosen gå upp till 70 Gy. (++) Kordom utgår från notokordet och är därav belägna längs ryggraden, framför allt vid skallbasen och sakrum. De växer ofta invasivt och har förmåga att metastasera. Strålbehandling förbättrar den lokala kontrollen av tumören och används både postoperativt och vid icke-resektabla tumörer. (++) (42). Protonbehandling kan övervägas vid t.ex. skallbastumörer eller vid tumörer belägna i halsryggen (43). 34

36 10. UPPFÖLJNING Uppföljningen av patienter med behandlade sarkom bör ske vid sarkomcentrum förutom i enstaka undantagsfall beslutade i samråd med sarkomcentrum. Uppföljningsintervallen baseras på återfallsmönster för olika sarkomtyper och malignitetsgrader (4, 15, 44). Den totala uppföljningstiden sträcker sig över flera år. Barn med osteosarkom, Ewings sarkom och mjukdelssarkom behandlas och följs huvudsakligen inom kliniska studier eller behandlingsprotokoll. Vid 18 års ålder remitteras patienten till vuxenonkolog (22). Syftet med uppföljningen är att diagnostisera behandlingsbara recidiv och eventuella sena biverkningar av behandling. För mer information, se SALUB (45) Mjukdelssarkom Rekommendationer (+++) Patienter med mjukdelssarkom bör följas upp vid sarkomcentrum. All uppföljning bör rapporteras till muskulo-skeletala och subkutana kvalitetsregistret. Uppföljningsintervall höggradiga sarkom: År 1 3 var 3:e månad År 4 och 5 2 gånger per år > 5 år 1 gång årligen upp till 10 år Uppföljningsintervall låggradiga sarkom: År gånger per år > 5 år 1 gång årligen upp till 10 år Undersökningsrutiner (gäller såväl hög- som låggradiga sarkom): Fysikalisk undersökning. Vid behov komplettering med MRT. Radiologisk undersökning av lungorna, i första hand röntgen eller tomosyntes. Vid behov komplettering med DT thorax. Rutinmässig MRT för att diagnostisera lokalrecidiv har inte visats gagna patienten (ESMO guidelines). Vissa primärbehandlingar kräver specialundersökningar i samband med uppföljningar. Patienter med mjukdelssarkom följs upp vid sarkomcentrum och intervallen mellan kontrollerna beror på tumörens malignitetsgrad (se kapitel 8 Kategorisering av tumören för mer information) (4, 14, 15, 24, 44, 46). Om patienten ingår i en klinisk studie kan uppföljningsrutinerna ske enligt annat schema och med andra modaliteter. 35

37 10.2 Skelettsarkom Rekommendationer (+++) Patienter med skelettsarkom bör följas upp vid sarkomcentrum. All uppföljning bör rapporteras till muskulo-skeletala och subkutana kvalitetsregistret. Uppföljningsintervall höggradiga sarkom: År 1 3 var 3:e månad År 4 och 5 2 gånger per år > 5 år 1 gång årligen upp till 10 år Uppföljningsintervall låggradiga sarkom: År gånger per år > 5 år 1 gång årligen upp till 10 år Undersökningsrutiner (gäller såväl hög- som låggradiga sarkom): Fysikalisk undersökning. Slätröntgenkontroll av den tidigare primärtumörens lokal. Radiologisk undersökning av lungorna, i första hand röntgen eller tomosyntes. Vid behov komplettering med DT thorax. Vissa primärbehandlingar kräver specialundersökningar i samband med uppföljningar. Patienter med skelettsarkom följs upp vid sarkomcentrum och intervallen mellan kontrollerna beror på tumörens malignitetsgrad (se kapitel 8 om kategorisering av tumören för mer information) (14, 24). Om patienten ingår i en klinisk studie kan uppföljningsrutinerna ske enligt annat schema och med andra modaliteter. 36

38 11. BEHANDLING AV RECIDIV Rekommendationer Behandlingen av lokalrecidiv bör ske vid sarkomcentrum efter samråd på MDK Mjukdelssarkom med lokalrecidiv Rekommendationer (++) Den primära behandlingen bör vara kirurgi. Strålbehandling bör övervägas vid tveksamma kirurgiska marginaler eller när tumören bedöms vara icke-operabel. I särskilda fall bör isolerad hyperterm extremitetsperfusion övervägas. Den primära behandlingen vid lokalrecidiv av mjukdelssarkom är kirurgi. Ingreppet planeras bland annat utifrån tidigare genomförd operation, tumörtyp, lokalrecidivets lokal och eventuell tidigare postoperativ behandling. Den kirurgiska behandlingen syftar till resektion med vid marginal. En vid, tumörfri kirurgisk marginal är prognostiskt viktig för patienten. Vid tumörer i extremiteter är målet i första hand extremitetsbevarande kirurgi men amputation kan vara aktuellt i särskilda fall för att uppnå tumörfrihet. Postoperativ strålbehandling kan eventuellt ges beroende på tidigare given strålbehandling av området. Strålbehandling kan ges såväl externt som intraoperativt. I vissa fall kan isolerad extremitetsperfusion med cytostatika (Isolated Limb Perfusion, ILP) övervägas som lokal tumörbehandling. Behandlingen bygger på att man kan administrera mycket höga doser cytostatika om behandlingen kan begränsas till den extremitet där tumören är belägen. Även behandling med isolerad hyperterm extremitetsperfusion kan ges för att möjliggöra en kirurgisk resektion eller som enda behandling Skelettsarkom med lokalrecidiv Rekommendationer (++) Den primära behandlingen beror på tumörtyp och lokalisation. Strålbehandling bör övervägas vid tveksamma kirurgiska marginaler eller när tumören bedöms vara icke-operabel. I särskilda fall bör isolerad hyperterm extremitetsperfusion övervägas. Kirurgi med resektion med vid marginal och rekonstruktion efter behov har en central roll. En vid, tumörfri kirurgisk marginal är prognostiskt viktig för patienten. Vid höggradiga skelettsarkom är lokalrecidiv, särskilt tidigt i förloppet, prognostiskt ogynnsamt. 37

39 Rekommendationer för specifika tumörtyper Kondrosarkom Kirurgi med vid resektionsmarginal. Dessa tumörer anses ringa stråleller cytostatikakänsliga. Ewings sarkom Beroende på tumörens lokal och utbredning så är den primära behandlingen av ett recidiv strålbehandling eller kirurgi med vid resektionsmarginal oftast efterföljd av systemisk behandling. Osteosarkom Kirurgi med vid resektionsmarginal. Referenser (47-52) 11.2 Kurativt syftande behandling av metastaserad sjukdom Enstaka lungmetastaser utgör en kliniskt speciell situation där aggressiv behandling kan leda till att vissa patienter uppnår långtidsöverlevnad och möjligen bot. Särskilt metakron metastasering, med metastasdebut mer än ett år efter att primärtumören diagnostiserades, bör leda till diskussion om kirurgi och eventuellt ytterligare cytostatikabehandling. Vid kirurgi av enstaka lungmetastaser vid osteosarkom finns % chans till långtidsöverlevnad (+++). Noggrann metastasutredning (eventuellt även inkluderande FDG- PET/DT) bör göras före ingreppet. Kompletterande onkologisk behandling går inte att ge några allmänt hållna rekommendationer om, utan behandlingen måste individualiseras. Om cytostatika ges rekommenderas om möjligt preoperativ behandling så att man efter kirurgi kan avläsa svaret på behandling på operationspreparatet och därmed avgöra om ytterligare behandling ska ges (+). Stereotaktisk strålbehandling kan vara ett alternativ för patienter som på grund av komorbiditet inte kan opereras för lungmetastaser (++). Referens (53) 38

40 12. PALLIATIV BEHANDLING Rekommendationer Palliativ sarkombehandling kan ges på hemortssjukhuset. Behandlingen bör planeras och beslutas i samråd med sarkomcentrum vilket även ökar patientens möjlighet att inkluderas i kliniska studier. Lokal, tumörtyp och tidigare behandling påverkar behandlingsvalet utöver patientens allmänna hälsa och egna önskemål. Rekommendationerna nedan gäller i första hand patienter som inte ingår i kliniska studier. Beslut om att avstå från behandling bör ske om behandlingen inte är till gagn för patienten. Beslut om detta bör ske vid eller i nära samråd med ett sarkomcentrum. För de flesta patienter med spridd sjukdom är behandlingsinriktningen palliativ. Dessa patienters behandlingar kan ges på hemortssjukhuset men det bör ske i samråd med sarkomcentrum så att patienterna kan erbjudas deltagande i aktuella kliniska studier. I det palliativa skedet bör patienten få möjlighet att vara så nära sin hemmiljö som möjligt och den eventuella nyttan av onkologisk behandling måste vägas mot risken för behandlingsorsakad toxicitet. När sarkom är generaliserat rekommenderas palliativ cytostatikabehandling (+++) samt i vissa fall målriktad behandling. Övergående remissioner har i olika studier rapporterats hos % och stationär sjukdom hos ytterligare en andel. Några undergrupper har speciella rekommendationer. Här nedan rekommenderas en del läkemedel och behandlingar som inte har metastaserat sarkom som registrerad indikation. Detta görs därför att sjukdomarna är sällsynta och det av det skälet saknas placebokontrollerade randomiserade studier. Här får man istället följa klinisk erfarenhet och använda det vetenskapliga underlag som finns även om kvaliteten är lägre än inom andra områden av onkologin Palliativ onkologisk behandling av mjukdelssarkom Doxorubicin ensamt har i studier givit jämförbar totalöverlevnad med kombinationen ifosfamid/doxorubicin. Kombinationsbehandlingen har dock givit bättre responsfrekvens än singelbehandling. Grundrekommendation vid cytostatikabehandling av generaliserat mjukdelssarkom hos patienter i gott allmäntillstånd: Yngre patienter (riktlinje < 70 år): Ifosfamid 6 g/m2-doxorubicin 60 mg/m2 alternativt doxorubicin ensamt 75 mg/m2 Äldre patienter (riktlinje > 70 år) eller yngre med komorbiditet: Doxorubicin mg/m2 Behandlingarna ges var tredje vecka. Vid svikt/recidiv på primär cytostatikabehandling eller recidiv efter 39

41 postoperativa cytostatika är chansen att påverka sjukdomen liten med andra linjens cytostatikabehandling. Har patienten svarat på en cytostatikabehandling som avbrutits av annat skäl än tumörprogress kan den behandlingen i allmänhet startas om (++). Vid svikt på ifosfamid/doxorubicin kan gemcitabin-docetaxel, trabektedin eller pazopanib prövas (++). Tredje linjens cytostatika lönar sig bara i undantagsfall. Patienter vars sjukdom tidigare visat sig vara cytostatikakänslig har av tradition behandlats med mindre toxiska regimer i senare linjer, t.ex. metronomisk cyklofosfamid/metotrexat (metotrexat 2,5 mg 2 x 1 2 dagar i veckan och cyklofosfamid 50 mg dagligen) alternativt trofosfamid (ixoten) 50 mg x 3 (+). En nylig fas III-studie har randomiserat mellan eribulin och dakarbazin vid avancerat lipo- och leiomyosarkom där patienterna var tungt förbehandlade. Man såg en liten överlevnadsfördel för eribulin, varför det kan övervägas om patienten kvalificerar sig för en tredje linjes behandling. Följande tumörtyper kan rekommenderas annan behandling än den ovanstående: Leiomyosarkom I fas II-studier har kombinationen gemcitabin/docetaxel visat hög aktivitet (+++) både vid leiomyosarkom i uterus och vid annan lokal. Observera att lungtoxicitet i form av pneumonit setts frekvent vid kombination av dessa preparat framförallt vid behandling av lungcancer. Det finns ingen säker fördel gentemot ifosfamid/doxorubicin eller doxorubicin singel, varför toxicitetsaspekten bör beaktas. Primärbehandling: gemcitabin-docetaxel, doxorubicin singel, doxorubicin/ifosfamid eller singel gemcitabin till sköra patienter. Sviktbehandling: trabektedin, pazopanib Liposarkom Högt differentierade liposarkom har mycket låg cytostatikakänslighet. Doxorubicin har visat hygglig remissionsfrekvens hos patienter med lågt differentierat liposarkom (+++). I fas II-studier har trabektedin (Yondelis) visat hög remissionsfrekvens hos patienter med liposarkom, speciellt myxoitt liposarkom (+++). Pazopanib har mindre effekt hos patienter med liposarkom än andra undergrupper. Primärbehandling: doxorubicin-ifosfamid, singel doxorubicin. Sviktbehandling: trabektedin Angiosarkom I fas II-studier har veckovis paklitaxel visat hög remissionsfrekvens men även liposomalt doxorubicin (Caelyx) liksom kombinationen av dessa cytostatika. Bevacizumab har givits antingen ensamt eller i kombination med paklitaxel och i åtminstone två fas II-studier haft aktivitet även om antalet responser har varit få. I en studie har tillägg av bevacizumab till paklitaxel inte lett till någon förbättring av effekten men däremot givit ökad toxicitet. 40

42 Primärbehandling: veckovis paklitaxel, paklitaxel-liposomalt doxorubicin. Sviktbehandling: gemcitabin, doxorubicin, singel bevacizumab Synovialt sarkom Synovialt sarkom förefaller vara ett mer cytostatikakänsligt sarkom än många av de andra undergrupperna av mjukdelssarkom, och flera linjers behandling kan vara motiverat. Patienter som tidigare fått ifosfamid postoperativt kan svara på det igen. Primärbehandling: ifosfamid-doxorubicin. Sviktbehandling: gemcitabin/docetaxel, trabektedin, pazopanib Rabdomyosarkom Behandlas enligt protokoll barn/unga vuxna, förslagsvis CWS guidance. Sviktbehandling är individuell. Karboplatin, vinkristin, epirubicin och ifosfamid har visats ha aktivitet Kaposis sarkom Kaposis sarkom är biologiskt och kliniskt olikt andra sarkom och kopplat till olika typer av immunsuppression. Om möjligt bör patientens immunsuppression minskas. Vid Kaposis sarkom efter organtransplantation (oftast njure) har byte till sirolimus alt. everolimus rapporterats vara framgångsrikt (++). Mindre sjukdomsutbredning behandlas med strålbehandling, t.ex. 3 Gy x 6. I andra länder ges också 8 Gy x 1 t.ex. vid begränsade hudlesioner alternativt brachyterapi med hudapplikator. Överlag mycket begränsat studieunderlag för att kunna rekommendera systemiska behandlingar. Primärbehandling: liposomalt doxorubicin mg/m² var 4:e vecka. Sviktbehandling: paklitaxel veckovis, gemcitabin Aggressiv fibromatos (desmoida tumörer) Desmoider utgörs av fibroblastproliferationer utan metastaseringspotential och har varierande förlopp där spontana remissioner och/eller perioder av stabil sjukdom rapporterats. Det finns ingen utarbetad behandlingsalgoritm utan beslut om behandling bör fattas multidisciplinärt och i samråd med patienten. Förstahandsval är aktiv expektans men beroende på lokalisation och symtom kan kirurgi vara aktuellt. Systemisk behandling bör endast ges vid progress eller uttalade symtom. En grundregel är att pröva behandlingar med låg toxicitet först om inte symtomen är alarmerande. Behandlingsalternativ (ej rangordnade) vid recidiv efter kirurgi alt. ickeoperabel tumör. 41

43 Utsättning av p-piller/annan hormonbehandling, tamoxifen 20 mg x 1, NSAID, metotrexat-vinblastin, vinorelbin, imatinib, strålbehandling. Vid behov av mer aggressiv behandling och/eller desmoid på besvärliga lokaler har antracyklin använts med framgång. På grund av risken för långtidstoxicitet rekommenderas då i första hand liposomalt doxorubicin, särskilt hos unga patienter. En dubbelblind, randomiserad amerikansk studie pågår där sorafenib testas vid progressiv desmoid Solitary fibrous tumour Vid metastaserad sjukdom finns behandlingsframgångar beskrivna på doxorubicin-dakarbazin, sunitinib och temozolomid-bevacizumab Palliativ onkologisk behandling av skelettsarkom Osteosarkom Vid osteosarkom är prognosen vid icke-resektabla metastaser dålig. Valet av palliativa cytostatika bör göras utifrån vilken behandling patienten har fått tidigare och hur lång tid som har gått sedan primärbehandlingen. Hos patienter i gott allmäntillstånd används ofta ifosfamid, etoposid eller karboplatin. Andra läkemedel som anses ha aktivitet är gemcitabin, docetaxel och sorafenib Ewings sarkom Vid Ewings sarkom bör valet av behandling individualiseras utifrån tidigare givna regimer. För närvarande rekryteras patienter till en fyrarmad studie där Ewings sarkom-patienter i recidivsituation erbjuds behandling med en av fyra cytostatikaregimer: högdos ifosfamid, gemcitabin-docetaxel, irinotekantemozolomid eller topotekan-cyklofosfamid. Tidigare ej högdosbehandlade patienter kan bedömas för högdosbehandling i recidivsituationen Kondrosarkom Palliativ cytostatikabehandling är inte meningsfull vid kondrosarkom Kordom Irinotekan har testats i en fas II-studie vid kordom och gav respons hos en av femton patienter (+). Vidare finns anekdotiska responser på andra cytostatikasorter men otillräckligt för att sjukdomen ska anses cytostatikakänslig. Målriktade läkemedel har visats ha bättre effekt; imatinib har både visats ge radiologisk respons och symtomlindring (+++). Det finns också visst stöd för kombinationen imatinib + sirolimus. Sunitinib och lapatinib har visat aktivitet (++) och det finns enstaka fall rapporterade som har haft effekt av cetuximab, erlotinib och gefitinib. 42

44 Jättecellstumörer i ben Jättecellstumörer som inte går att resekera kan behandlas med denosumab, som har tydlig aktivitet vid denna tumörtyp genom hämning av RANKligand Palliativ strålbehandling Strålbehandling kan ges i palliativt syfte för att lindra symtom. Hyperfraktionering är att föredra när den förväntade överlevnadstiden är kort, t.ex. 3 Gy till Gy eller 4 5 Gy till Gy. Vid smärta från skelettet kan en engångsdos med 8 Gy ha god effekt (+) Palliativ vård efter antitumoral behandling För palliativ vård och insatser efter att antitumoral behandling avslutats hänvisas till det nationella vårdprogrammet för palliativ vård. Referenser (54-76) Nat VP för palliativ vård Schöffski P, Chawla S, Maki RG, Italiano A, Gelderblom H, Choy E, Grignani G, Camargo V, Bauer S, Rha SY, Blay JY, Hohenberger P, D'Adamo D, Guo M, Chmielowski B, Le Cesne A, Demetri GD, Patel SR. Eribulin versus dacarbazine in previously treated patients with advanced liposarcoma or leiomyosarcoma: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Apr 16;387(10028): doi: /S (15) Epub 2016 Feb 10. Seddon B, Scurr M, Jones RL, Wood Z, Propert-Lewis C, Fisher C, Flanagan A, Sunkersing J, A'Hern R, Whelan J, Judson I. A phase II trial to assess the activity of gemcitabine and docetaxel as first line chemotherapy treatment in patients with unresectable leiomyosarcoma. Clin Sarcoma Res May 16;5:13. doi: /s ecollection

45 13. OMVÅRDNAD OCH REHABILITERING 13.1 Lagstöd Den som har i uppdrag att säkerställa patientens delaktighet i vården bör känna till innehållet i patientlagen. Där anges t.ex. att patienten ska få information om biverkningar och att patienten har rätt att få en ny medicinsk bedömning Kontaktsjuksköterska Den nationella cancerstrategin styrker att varje patient ska erbjudas en kontaktperson på den cancervårdande kliniken med syfte att förbättra informationen och kommunikationen mellan patienten och vårdenheten och stärka patientens möjligheter till delaktighet i vården (SOU 2009:11). Sedan 2010 finns en lagstadgad rätt till fast vårdkontakt (hälso- och sjukvårdslagen 1982:763). Staten och Sveriges Kommuner och Landsting har enats om en gemensam generell beskrivning av kontaktsjuksköterskans roll och funktion. Den finns att läsa på Att patienten har erbjudits en namngiven kontaktsjuksköterska ska dokumenteras i patientens journal och om möjligt registreras i kvalitetsregister Min vårdplan En individuell skriftlig vårdplan, kallad Min vårdplan, ska tas fram för varje patient med cancer. Det framgår i den nationella cancerstrategin för framtiden (SOU 2009:11) och i de patientcentrerade kriterierna som ska utmärka ett regionalt cancercentrum (Socialdepartementet: 2011). Läs mer på Aktiva överlämningar Under patientens tid i cancervården förekommer ofta överlämningar mellan olika vårdgivare. För att skapa en sammanhållen vårdkedja för patienten och de närstående ska alla överlämningar vara aktiva. Aktiv överlämning innebär att den som har ansvaret för patienten tar kontakt, muntligt och skriftligt, med nästa instans. Den som aktivt överlämnat har fortsatt ansvar till dess att mottagande instans bekräftat att de tagit kontakt med patienten. Uppstartade åtgärder och insatser inom omvårdnad, palliation och cancerrehabilitering ska följas upp, utvärderas och dokumenteras i Min vårdplan Löpande cancerrehabilitering Cancerrehabilitering syftar till att förebygga och minska de fysiska, psykiska, sociala och existentiella följderna av en cancersjukdom och dess behandling. Insatserna ska ge patienten och de närstående stöd och förutsättningar att 44

46 leva ett så bra liv som möjligt. Se det nationella vårdprogrammet för rehabilitering Regelbunden behovsbedömning för patienter och närstående Cancerrehabilitering är aktuellt under hela processen från misstanke om cancersjukdom och framåt. Behovet av rehabilitering ska därför bedömas regelbundet. Patienten och de närstående ska återkommande få information om vilka rehabiliteringsbehov som är vanliga och vilka insatser som erbjuds. I patientens skriftliga vårdplan, Min vårdplan, ska cancerrehabilitering ingå. Vissa rehabiliteringsbehov, till exempel lymfödem, kan kräva behandling livet ut. Såväl patienter som närstående kan omfattas av rehabiliteringsinsatser. Närstående kan vara exempelvis partner, barn, förälder, syskon eller annan person som patienten anser sig ha nära relation till. Barn som anhöriga har en särställning då hälso- och sjukvården enligt 2g hälso- och sjukvårdslagen har skyldighet att ge dem information, råd och stöd Grundläggande och specialiserad rehabilitering All personal inom hälso- och sjukvården ska göra grundläggande behovsbedömningar och ge grundläggande insatser inom cancerrehabilitering. Vid mer avancerade behov ska patienten alltid erbjudas insatser från professioner med specialkompetens inom rehabilitering, exempelvis kurator, fysioterapeut, psykolog, arbetsterapeut och dietist. Även andra professioner som sjuksköterska, läkare och tandläkare kan arbeta specialiserat med cancerrehabilitering Rehabiliteringsinsatser vid sarkom Rekommendationer Patienter med sarkom har ökad risk för fysisk funktionsnedsättning och bör hänvisas till rehabiliteringspersonal, t.ex. fysioterapeut och arbetsterapeut. Det bör finnas skriftlig information från behandlande operatör som ger klara direktiv kring mobilisering och belastnings- och rörelserestriktioner. Fysioterapeuten bör vara tillgänglig för preoperativ funktionsbedömning vid behov samt vid uppföljningskontroller för att kunna identifiera de patienter som har kvarvarande funktionsnedsättningar och behov av fortsatta rehabiliteringsinsatser. Patienter med sarkom har en ökad risk för att utveckla fysisk funktionsnedsättning och bör hänvisas till fysioterapeut och arbetsterapeut. Ett viktigt mål med rehabiliteringen är att optimera funktion samt förebygga och lindra olika resttillstånd av sjukdom och behandling. Före operationen bör patienten få information från rehabiliteringspersonal om postoperativa insatser. Postoperativt varierar behovet av rehabilitering med typen av operation, sarkomets lokalisation samt påverkan av medicinsk behandling. Rehabiliteringsbehovet bör därför utredas individuellt för varje 45

47 patient. Det bör finnas skriftlig information från den behandlande operatören som ger klara riktlinjer kring mobilisering och belastnings- och rörelserestriktioner. Patienter som genomgått stora operationer bör ha daglig fysioterapi, ibland flera gånger om dagen. Patientens aktivitetsförmåga och hjälpmedelsbehov bör utredas noggrant av arbetsterapeut och fysioterapeut innan utskrivning från sjukhus. Ett nära samarbete mellan patient, läkare, sjuksköterska och rehabiliteringspersonal är nödvändigt. Vid behov av vidare rehabiliteringsinsatser efter utskrivning bör en informationsöverföring och/eller en vårdplanering ske mellan slutenvården och berörda vårdgivare, t.ex. primärvård, kommunal hälso- och sjukvård eller onkologiska kliniken. Överrapportering kan innefatta aktuell funktion, aktivitetsförmåga, hjälpmedelsbehov, eventuella restriktioner samt fortsatt planering. Fysioterapeuten bör vara tillgänglig vid uppföljningskontroller för att kunna identifiera de patienter som har kvarvarande funktionsnedsättningar och behov av fortsatta rehabiliteringsinsatser. Referens RCC nationellt vårdprogram för rehabilitering ( 46

48 14. EGENVÅRD Rekommendationer Patienten bör rekommenderas att avstå från rökning och undvika överkonsumtion av alkohol. Nationella riktlinjer Socialstyrelsens nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder är användbara även under cancerbehandlingen. De innehåller kunskaps- och beslutsstöd i mötet med patienten och rekommenderar olika typer av rådgivning Rökning Om patienten är rökare bör behandlade läkare eller kontaktsjuksköterska informera om rökningens negativa effekter inför och vid operation och strålbehandling, och hänvisa patienten till rökavvänjning via primärvården eller den specialiserade vården som kan ge hjälp med rökstopp (77-83). Patienterna kan också ringa den nationella Sluta röka-linjen ( Patienter som behandlas för tumörsjukdom bör informeras om att rökstopp reducerar behandlingsrelaterade komplikationer Komplementär och alternativ medicin Kontaktsjuksköterskan bör informera patienten om att komplementär och alternativ medicin kan påverka effekterna av cancerläkemedel (84, 85) Alkohol Kontaktsjuksköterskan bör rekommendera patienten att vara uppmärksam på sina alkoholvanor under alla typer av cancerbehandling. Överkonsumtion av alkohol ökar risken för kirurgiska komplikationer (86-88). Patienter som vill ha stöd för att förändra sina alkoholvanor kan ringa den nationella Alkohollinjen ( 47

49 15. UNDERLAG FÖR NIVÅSTRUKTURERING/ NATIONELL OCH REGIONAL ORGANISATION Sedan lång tid tillbaka har en regional centralisering etablerats för diagnostik och behandling av muskulo-skeletala och subkutana sarkom vid sarkomcentrumen. Dessa finns nu i 5 regioner: Göteborg (Västra), Linköping (Sydöstra), Lund (Södra), Stockholm (Stockholm och Gotland) och Umeå (Norra). Utöver dessa 5 centrum bedrivs i region Uppsala/Örebro medicinsk/onkologisk verksamhet samt strålbehandling av patienter med sarkom, men regionen har inget sarkomcentrum. Merparten av patienterna i denna region får den diagnostiska och kirurgiska delen av handläggningen i Stockholm. Den centralisering som aktivt bedrivits i vårt land har varit mycket framgångsrik och internationellt sett har vi i Sverige mycket goda resultat för remittering av patienter med misstanke om sarkom innan operationer utförts (10, 89-91). En viktig faktor i detta arbete är enkla och vida kriterier för remittering samt att sarkomcentrumen accepterar remisser från alla vårdinstanser. Organisationen för omhändertagandet och behandlingen av patienter med sarkom är mycket lik i de olika regionerna, men volymer och sammansättning av de multidisciplinära grupperna skiljer sig i viss mån. Inom det väletablerade nätverk som finns mellan landets 5 regionala sarkomcentrum sker regelmässigt diskussion om och vidare remittering av patienter för mer ovanliga och omfattande operationer. Remittering av patienter ska ske till ett regionalt sarkomcentrum för snabb och adekvat utredning och diagnostik (9). I flertalet fall kan behandling också ske regionalt men i vissa fall kan patienten komma att remitteras vidare till ett annat sarkomcentrum för bedömning och eventuell behandling. All barnonkologisk behandling och uppföljning av sarkompatienter sker enligt gemensamma nationella riktlinjer framtagna av Vårdplaneringsgruppen för solida tumörer hos barn (VSTB) (22). 48

50 16. KVALITETSREGISTER Rekommendationer Diagnostik, behandling och uppföljning av patienter med muskulo-skeletala och subkutana sarkom (se inklusionskriterier i manualen, länk RCC) ska anmälas till det nationella kvalitetsregistret. För att följa vården av patienter med muskulo-skeletala och subkutana sarkom startade Skandinaviska sarkomgruppen (SSG) redan 1986 ett kvalitetsregister (10, 92). Registret inkluderar fall från hela Skandinavien, merparten från Sverige och Norge, och har som mål att underlätta utvärdering och studier av dessa ovanliga tumörer. I registret följs såväl diagnostik och behandling som behandlingsutfall. Registreringen av svenska muskulo-skeletala och subkutana sarkom sker sedan 2015 via INCA (en internetplattform). Registreringen i INCA inkluderar canceranmälan. Behandlande läkare vid sarkomcentrumen är ansvariga för att patienterna rapporteras in till kvalitetsregistret. Om patienterna följs upp vid en annan klinik bör det finnas rutiner för inrapportering till kvalitetsregistret. Barn med sarkom rapporteras också till det svenska barncancerregistret i Stockholm och internationellt beroende på protokoll. Registrets syfte och mål är att samla in tumör- och behandlingsrelaterade data om alla sarkompatienter i Sverige vara underlag för bedömning av resultat och följsamhet till nationella och internationella riktlinjer utgöra underlag för förbättringsarbete och planering av sarkomverksamheten möjliggöra utveckling och forskning kring sarkomsjukdomarna. 49

51 17. KVALITETSINDIKATORER OCH MÅLNIVÅER 1. Täckningsgrad i nationellt kvalitetsregister (mål > 90 %) 2. Bedömning vid multidisciplinära konferenser (mål 100 %) 3. Tillgång till namngiven kontaktsjuksköterska (mål 100 %) 4. Tiden från remissankomst till sarkomcentrum vid välgrundad misstanke till information till patienten om preliminär behandlingsplan (mål 15 dagar) 5. Tiden från remissankomst till sarkomcentrum vid välgrundad misstanke till behandlingsstart på sarkomcentrum (kirurgi, medicinsk antitumoral behandling eller strålbehandling) (mål 29 dagar) 6. Primär operation vid sarkomcentrum (mål 100 % som uppfyller kriterierna för välgrundad misstanke) 7. Fullständigt, strukturerat PAD-svar efter operation som grund för vidare behandlingsbeslut (mål 100 %) 8. Andel patienter med R0-marginal (marginell eller vid) efter operation på sarkomcentrum (mål > 95 %) 9. Frekvens av lokalrecidiv (mål < 10 %) årsöverlevnad 50

52 18. FÖRSLAG PÅ FÖRDJUPNING Skandinaviska sarkomgruppens hemsida Skandinaviska sarkomgruppens rekommendationer för strålbehandling December-2015.pdf Group ESESNW. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii Group EESNW. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn PCW, and Mertens F. red. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. World Health Organization classification of tumours. 4 utg. Lyon: IARC Press;

53 19. VÅRDPROGRAMGRUPPEN 19.1 Vårdprogramgruppens sammansättning Den nationella arbetsgruppen består av en representant per regionalt cancercentrum samt en ordförande som utsetts av RCC i samverkan. Gruppen har eftersträvat multiprofessionalitet med representanter för de olika vårdnivåer och specialiteter som är engagerade i patientens vårdflöde. Utöver detta har patientföreträdare deltagit Vårdprogramgruppens medlemmar Ordförande Emelie Styring Medicine doktor, leg. läkare, Ortopediska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund RCC Norr Richard Löfvenberg Docent, överläkare, Ortopedkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå RCC Uppsala/Örebro Nina Cavalli-Björkman Medicine doktor, överläkare, Blod- och tumörsjukdomar, Akademiska sjukhuset, Uppsala RCC Stockholm/Gotland Otte Brosjö Docent, överläkare, Ortopediska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna RCC Sydöst Anders Kalén Docent, överläkare, Ortopediska kliniken, Universitetssjukhuset Linköping RCC Väst Sigvard Eriksson Vårdenhetsöverläkare Tumörteamet, Ortopedklinken, Sahlgrenska Sjukhuset, Göteborg RCC Syd Fredrik Vult von Steyern Docent, överläkare, Ortopediska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund Adjungerade författare Mikael Skorpil Överläkare, Diagnostisk radiologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Magnus Hansson Docent, överläkare, Klinisk patologi och genetik, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg samt Patologiska kliniken, Umeå Universitetssjukhus, Umeå 52

54 Karin Papworth Medicine doktor, överläkare, Cancercentrum, Umeå Universitetssjukhus Asle Hesla Specialistläkare, Ortopediska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Lars Hjorth Överläkare, Barnonkologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund Fredrik Mertens Professor, överläkare, Genetiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund Anna-Clara Esbjörnsson Medicine doktor, leg. fysioterapeut, Ortopediska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund 19.2 Jäv och andra bindningar NN har varit huvudprövare för kliniska studier av [läkemedel]. NN, NN och NN har arvoderade uppdrag i [expertråd 1]. NN har ett arvoderat uppdrag i [expertråd 2]. Övriga medlemmar i den nationella vårdprogramgruppen har inga pågående uppdrag som skulle kunna innebära jäv. Kopior av hela gruppens jävsdeklarationer, inklusive föreläsaruppdrag, kan erhållas från Regionalt cancercentrum i Uppsala-Örebro. 53

55 BILAGA 1 KVALITETSDOKUMENT FÖR PATOLOGI Utskärningsanvisningar och hantering av prover på laboratorium Rekommendationer Såväl finnålspunktat som grovnålsbiopsi ska i första hand prioriteras för morfologisk analys. I andra hand rekommenderas frysning av tumörmaterialet för molekylära studier, cytogenetik och biobank. Svårorienterade preparat bör bedömas i samråd med ansvarig kirurg. Hantering av biopsier Om endast begränsat tumörmaterial (formalinfixerat) inkommer, såsom enstaka biopsi, är första prioritet att ta vävnad för mikroskopisk bedömning. Om vävnadsmaterialet är rikligt och flera representativa biopsier inkommit färskt, kan materialet med fördel initialt läggas i RNA-konserverande medium (RNALater m.fl.). När den morfologiska diagnostiken säkerställts kan detta material frysas (-70 C) för förvaring i biobank och senare kompletterande molekylära analyser. Hantering av resektat Ofixerade resektat ska omedelbart levereras till patologiavdelning tillsammans med korrekt ifylld remiss. Väl på patologiavdelningen görs en makroskopisk bedömning, dokumentation och tuschning av preparatet så att färsk vävnad kan tillvaratas på ett korrekt sätt. Därefter fixeras vävnaden i formalin. Samma förfarande gäller i princip även för formalin-fixerade resektat snabb leverans till patologiavdelning. Det är viktigt att preparatet är märkt på ett tydligt sätt, gärna med tusch eller suturer, så att preparatet kan orienteras. Skisser och radiologiska bilder underlättar också orienteringen. Vid uppenbart svårorienterade preparat bör kirurg och patolog tillsammans utvärdera avstånd och kvalitet avseende marginaler och resektionsränder. Generella regler vid utskärning enligt nedan: Fotografisk dokumentation rekommenderas. Orientera preparatet; fastställ riktning och anatomiskt läge. Tuscha preparatet innan det delas, gärna med olika färger mot de olika resektionsränderna. Dela preparatet och mät tumören i tre dimensioner (höjd/bredd/längd). Mät avståndet till resektionsränder i samtliga riktningar, samt beskriv vävnaden runt tumören. Uppskatta nekrosgrad 0/(< / > 50 %). 54

56 Beskriv tumören: färg, form, konsistens, homo-/heterogenitet och eventuell blödning. Ta bitar från alla resektionsränder som ses på ett avstånd mindre än 20 mm från tumören. Ta tumörbitar centralt och från periferin (förbättrar bedömningen av eventuell kärlinväxt). Ta gärna tumörbitar för storsnitt. Ta alltid representativ tumörbit för immunhistokemi och/eller molekylära analyser. Ta ca 1 bit/cm tumör, upp till ca 10 st. Ta bit även från områden med nekros och blödning. Ta bit från biopsikanalen. Information i remissens svarsdel Makroskopisk beskrivning Rekommendationer Beskriv tumörens storlek, form, färg och utbredning till omgivande vävnad. Ange tumörens nekrosgrad och avstånd till samtliga resektionsränder. Beskriv tumörens lokalisation utifrån följande begrepp: Kutan - I kutis Subkutan Intramuskulär Intraosseös Extramuskulär Extraosseös Beninfiltration - I subkutant fett - I muskel - I ben - Under fascia men utanför muskel - Under fascia men utanför ben - Inväxt i ben Periostinfiltration - Inväxt i periost Se vidare ovan Utskärningsanvisningar. Mikroskopiutlåtande Rekommendationer Ben- och mjukvävnadstumörer klassificeras enligt den senaste versionen av WHO:s fascikel. Immunhistokemiska/molekylärpatologiska analyser är oftast nödvändiga för att klassificera sarkom. All relevant information för korrekt klassifikation och registrering ska framgå av PAD-utlåtandet. Bedömningen av marginalernas kvalitet (vid, marginell eller intralesionell) ska göras av kirurg på det underlag som patologsvaret ger. 55

57 Den mikroskopiska bedömningen av tumören är avgörande för rätt diagnos och ligger till grund för övriga undersökningar. Den slutliga diagnosen baseras på morfologi, immunfenotypiskt uttryck, molekylär-patologiskt resultat samt eventuell cytogenetik. Tillgång till utlåtande och radiologiskt bildmaterial är nödvändigt för en korrekt vävnadsbaserad histologisk/cytologisk diagnos. Alla ben- och mjukdelstumörer samt vissa reaktiva tillstånd klassificeras enligt den senaste versionen av WHO:s fascikel (1). Övrig referenslitteratur om mjukdelstumör rekommenderas enligt följande: Enzinger & Weiss, Soft Tissue Tumors, sixth edition, 2013 AFIP Atlas of tumor pathology series IV; Tumors of the Soft Tissues, 2014 Vad gäller bentumörer rekommenderas följande verk: Dorfman & Czerniak s Bone Tumors, second edition, 2015 Dhalin s Bone Tumors, sixth edition, 2010 AFIP Atlas of tumor pathology series IV; Tumors of the Bones and Joints, 2006 Immunhistokemi I en ökande andel av fallen inom ben-mjukdelspatologin är det nödvändigt att genomföra immunhistokemiska undersökningar, ofta med en bred arsenal av antikroppar. För vissa frågeställningar, såsom misstanke om gastrointestinal stromacellstumör (GIST) eller småcellig rundcellig tumör, kan möjligen förutbestämda antikroppspaneler vara användbara. Dock bör antikroppsbeställningen utgå från morfologi och de aktuella differentialdiagnostiska alternativen som kan vara högst skiftande, beroende på ålder, kön, tumörlokal och sjukhistoria. Molekylärpatologi Här avses alla de tekniker som nyttjas för molekylärgenetisk karakterisering av tumörerna. De tekniker som åsyftas är: kromosomanalyser, array-baserad kopietalsanalys, fluorescens in situ-hybridisering (FISH), reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR), DNA-sekvensering enlig Sanger samt Next Generation Sequencing (NGS). Vid diagnostiserandet av flertalet småcelliga rundcelliga sarkom har nyttjandet av dessa tekniker en avgörande betydelse för rätt diagnos. Så är fallet även för många andra mjukdels- och skelettumörer och antalet tumörer med mer eller mindre specifika mutationer och fusionsgener ökar successivt (93). Dessa analyser genomförs på såväl färsk som fixerad tumörvävnad. Sålunda är dessa tekniker idag oundgängliga för korrekt diagnostik av många mjukdelstumörer. För närmare information om olika analyser och förutsättningar för dessa, kontaktas de berörda laboratorierna. 56

58 Histopatologisk diagnos En diagnos som ställs på ett operationspreparat bör innehålla följande: Histopatologisk diagnos Enlig WHO:s klassifikation, 2013 Tumörstorlek Tre dimensioner Mitosantal Mjukdelstumörer; mitoser/10 HPF (1 HPF = 0,1734 mm2) Nekros Växtsätt (för mjukdelssarkom) Kärlinväxt (för mjukdelssarkom) Resektionsränder/marginaler Redogörelse av övriga analyser Responsgradering efter cytostatika/strålbehandling Malignitetsgrad Histologisk gradering av sarkom Rekommendationer Nej Ja < 50 % el > 50 % Kan ej bedömas Diffust infiltrerande pushing borders Kan ej bedömas Ja Nej Kan ej bedömas Typ av vävnad, avstånd mellan tumör och res-rand (mm) Immunhistokemi Molekylärpatologi Övergripande (cytogenetik, array, NGS) och riktad (FISH, PCR, NGS) Företrädesvis osteosarkom & Ewings sarkom. Riktlinjer enligt gällande protokoll FNCLCC och eventuell SSG För histologisk gradering av mjukdelssarkom nyttjas i första hand den franska (FNCLCC); 1 3. För histologisk gradering av skelettsarkom nyttjas antingen den fyrgradiga SSG-skalan eller den mer internationellt använda tregradiga malignitetsskalan (Rubin)(WHO). För gradering av kondrosarkom nyttjas den tregradiga skalan av Evans (WHO). Det finns flera olika graderingssystem för sarkom, men inget av dessa är ännu fullt accepterat internationellt (94). Vad gäller mjukdelssarkom är det franska betygssystemet (FNCLCC) dock vida använt internationellt (95-97), och vad avser skelettsarkom den tregradiga skalan etablerad 2010 av Rubin (98) som också rekommenderas av WHO (1). Den fyrgradiga skalan enligt SSG är också i bruk. Graderingen av flertalet maligna bentumörer följer den specifika diagnosen och nyttan av gradering av skelettsarkom är därmed begränsad. 57

59 Gradering av skelettsarkom Skandinaviska sarkomgruppen (SSG) använder en fyrgradig skala. Historiskt har den även använts för mjukdelssarkom. Grad 1 och 2 representerar låggradigt maligna tumörer medan grad 3 och 4 representerar höggradigt maligna. Flertalet maligna bentumörer och minst majoriteten av mjukdelssarkomen är höggradigt maligna. Prognostiska skillnader finns sålunda mellan grad 3- och grad 4-tumörer. Detta graderingssystem baseras på Broders gradering av maligna tumörer från 1920 (99, 100). Graderingssystemet är subjektivt, vilket kräver patologer erfarna inom detta system. Parametrar som ligger till grund för bedömningen är följande: differentieringsgrad, cell- och kärnpleomorfi, mitosantal, cellrikedom, nekros, blödning och tillväxtmönster (101). Ingen scoring genomförs. Vissa diagnoser har per definition klassats som höggradigt respektive låggradigt maligna; Ewings sarkom och rabdomyosarkom såsom höggradig maligna (grad 4), medan högt differentierade liposarkom såsom låggradig maligna (grad 1). Bentumörer kan graderas enligt detta system, men att föredra är den tregradiga skalan etablerad 2010 av Rubin (98). Detta system graderas enligt nedan. Förutom benbildande tumörer klassas även dedifferentierade kondrosarkom, mesenkymala kondrosarkom och klarcells-kondrosarkom såsom bentumörer. Extraskeletala osteosarkom och mesenkymala kondrosarkom i mjukdelar graderas alla såsom mjukdelssarkom, enligt FNCLCC, sålunda även här höggradigt maligna. Behovet av gradering enligt FNCLCC är osäkert vad gäller just dessa tumörer. Gradering av bentumörer Grad 1 Grad 2 Grad 3 Parostealt osteosarkom Klarcells-kondrosarkom Låggradigt intramedullärt osteosarkom Periostealt osteosarkom Adamantinom Kordom Klassiskt osteosarkom - osteoblastiskt - fibroblastiskt - kondroblastiskt Telangiektatiskt osteosarkom Småcelligt osteosarkom "Hig grade surface" osteosarkom Dedifferentierat kondrosarkom Mesenkymalt kondrosarkom Dedifferentierat kordom Ewings sarkom Malign jättecellstumör i ben Odifferentierat höggradigt pleomorft sarkom 58

60 Gradering av maligna brosktumörer Vad gäller maligna brosktumörer, det vill säga klassiska kondrosarkom, graderas dessa enligt Evans (102). Graderingssystemet baseras på arkitektonik, cellularitet, cellatypi och mitosförekomst. De-differentierade kondrosarkom och mesenkymala kondrosarkom är per definition höggradigt maligna och graderas i enlighet med övriga bentumörer (se ovan, ). Detta klassificeringssystem (ben) gäller också för klarcells-kondrosarkom, även om denna tumörtyp graderas som låggradigt malign. Gradering av mjukdelssarkom Det franska betygssystemet FNCLCC används vid mjukdelssarkom och baseras på tumörens differentiering, mitosantal och nekros. De summerade poängen ger prognosgraderingen 1, 2 eller 3. Tumördifferentiering 1 poäng 2 poäng 3 poäng Mitosantal Tumörnekros 1 poäng 2 poäng 3 poäng 0 poäng 1 poäng 2 poäng Histopatologisk grad Grad 1 Grad 2 Grad 3 Tumör som liknar normal/mogen vävnadstyp Tumör som klart avviker från mogen vävnadstyp Tumör som är odifferentierad el embryonal 0 9 mitoser/10 HPF (1 HPF = 0,1734 mm2) mitoser/10 HPF - - > 19 mitoser/10 HPF - - Ingen < 50 % nekros > 50 % nekros Summa poäng; 2 3 Summa poäng; 4 5 Summa poäng; 6 8 Behandlingsgrundande riskfaktorer Mjukdelssarkom kategoriseras kliniskt utifrån flera faktorer. Malignitetsgraden bedöms enligt FNCLCC (eller andra system) och som vidare grund för behandlingsbeslut klassas höggradiga mjukdelssarkom enligt det så kallade SING-systemet (103, 104), se kapitel 9 Primär behandling. Storlek > 5 cm (Size) 1 p Kärlinväxt (Vascular invasion) 2 p Nekros (Necrosis) 1 p Infiltrativt växtsätt (Growth pattern) 1 p Vad gäller osteosarkom och Ewings sarkom ska även responsen av tidigare cytostatikabehandling uppskattas, så kallad responsgradering. Denna gradering baseras på flera olika system varav två system kan lyftas fram som också nyttjas internationellt i fler studier, Salzer-Kuntschich (105) (Ewing 2008 och Euramos-1) och Picci-systemet (106). Valet av system baseras på gällande studieprotokoll. 59

61 Riktlinjer för barn med mjukdelssarkom finns tillgängliga på varje barnonkologiskt centrum via Vårdplaneringsgruppen för solida tumörer hos barn (VSTB) (22). Kvalitetsarbete för patologin Subspecialiserade mjukdels-/benpatologer verksamma vid nationella sarkomcentrum, är associerade till Skandinaviska sarkomgruppen (SSG). Inom denna organisation finns en morfologigrupp som har regelbundna sammankomster (2 3 gånger/år), som syftar till kvalitetssäkring, validering, kompetensutbyte och utbildning. 60

62 20. REFERENSER 1. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn PCW, and Mertens F. red. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. World Health Organization classification of tumours. 4 utg. Lyon: IARC Press; metoder/. 3. Johnson CJ, Pynsent PB, Grimer RJ. Clinical features of soft tissue sarcomas. Ann R Coll Surg Engl. 2001;83(3): Grimer R, Judson I, Peake D, Seddon B. Guidelines for the management of soft tissue sarcomas. Sarcoma. 2010;2010: Rydholm A. Improving the management of soft tissue sarcoma. Diagnosis and treatment should be given in specialist centres. BMJ. 1998;317(7151): Bhangu AA, Beard JA, Grimer RJ. Should Soft Tissue Sarcomas be Treated at a Specialist Centre? Sarcoma. 2004;8(1): Gustafson P, Dreinhofer KE, Rydholm A. Soft tissue sarcoma should be treated at a tumor center. A comparison of quality of surgery in 375 patients. Acta Orthop Scand. 1994;65(1): Grimer RJ. Size matters for sarcomas! Ann R Coll Surg Engl. 2006;88(6): Skandinaviska sarkomgruppens hemsida Bauer HC, Trovik CS, Alvegard TA, Berlin O, Erlanson M, Gustafson P, et al. Monitoring referral and treatment in soft tissue sarcoma: study based on 1,851 patients from the Scandinavian Sarcoma Group Register. Acta Orthop Scand. 2001;72(2): Geijer M, Styring E, Brosjo O, Skorpil M. [Most musculoskeletal soft tissue tumors are benign]. Lakartidningen. 2014;111(38): Miller TT. Bone tumors and tumorlike conditions: analysis with conventional radiography. Radiology. 2008;246(3): Moser RP, Jr., Madewell JE. An approach to primary bone tumors. Radiol Clin North Am. 1987;25(6): Grimer R, Athanasou N, Gerrand C, Judson I, Lewis I, Morland B, et al. UK Guidelines for the Management of Bone Sarcomas. Sarcoma. 2010;2010: Group ESESNW. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM, Abudu A. Early symptoms and diagnosis of bone tumors. J Bone Joint Surg Am. 2001;83-A(7): Grimer RJ, Sneath RS. Diagnosing malignant bone tumours. J Bone Joint Surg Br. 1990;72(5): Widhe B, Widhe T. Initial symptoms and clinical features in osteosarcoma and Ewing sarcoma. J Bone Joint Surg Am. 2000;82(5): Coates M. Ultrasound and soft-tissue mass lesions--a note of caution. N Z Med J. 2003;116(1187):U706.

63 20. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop Relat Res. 1980(153): AJCC Cancer Staging Manual Editors: Edge, S., Byrd, D.R., Compton, C.C., Fritz, A.G., Greene, F.L., Trotti, A. (Eds.) 7th edition, ISBN Springer-Verlag New York, (VSTB) VfSThB European Partnership Action Against Cancer consensus g, Borras JM, Albreht T, Audisio R, Briers E, Casali P, et al. Policy statement on multidisciplinary cancer care. Eur J Cancer. 2014;50(3): Group EESNW. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii Cormier JN, Pollock RE. Soft tissue sarcomas. CA Cancer J Clin. 2004;54(2): Referral guidelines for suspected cancer. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; Clinical Guideline 27. Tilgjengelig fra: Trovik CS, Bauer HC, Alvegard TA, Anderson H, Blomqvist C, Berlin O, et al. Surgical margins, local recurrence and metastasis in soft tissue sarcomas: 559 surgically-treated patients from the Scandinavian Sarcoma Group Register. Eur J Cancer. 2000;36(6): Scandinavian Sarcoma Group and Oncologic Center, Lund, Sweden, Centralized Registration of Sarcoma Patients in Scandinavia SSG VII: O'Sullivan B, Davis AM, Turcotte R, Bell R, Catton C, Chabot P, et al. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9325): O'Sullivan B, Gullane P, Irish J, Neligan P, Gentili F, Mahoney J, et al. Preoperative radiotherapy for adult head and neck soft tissue sarcoma: assessment of wound complication rates and cancer outcome in a prospective series. World J Surg. 2003;27(7): Pisters PW, Harrison LB, Leung DH, Woodruff JM, Casper ES, Brennan MF. Long-term results of a prospective randomized trial of adjuvant brachytherapy in soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 1996;14(3): Yang JC, Chang AE, Baker AR, Sindelar WF, Danforth DN, Topalian SL, et al. Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol. 1998;16(1): Alektiar KM, Brennan MF, Healey JH, Singer S. Impact of intensitymodulated radiation therapy on local control in primary soft-tissue sarcoma of the extremity. J Clin Oncol. 2008;26(20): Strander H, Turesson I, Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in soft tissue sarcomas. Acta Oncol. 2003;42(5-6): Jebsen NL, Bruland OS, Eriksson M, Engellau J, Turesson I, Folin A, et al. Five-year results from a Scandinavian sarcoma group study (SSG XIII) of adjuvant chemotherapy combined with accelerated

64 radiotherapy in high-risk soft tissue sarcoma of extremities and trunk wall. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(5): Skandinaviska sarkomgruppens rekommendationer för strålbehandling Guidelines-December-2015.pdf. 37. DuBois SG, Krailo MD, Gebhardt MC, Donaldson SS, Marcus KJ, Dormans J, et al. Comparative evaluation of local control strategies in localized Ewing sarcoma of bone: a report from the Children's Oncology Group. Cancer. 2015;121(3): La TH, Meyers PA, Wexler LH, Alektiar KM, Healey JH, Laquaglia MP, et al. Radiation therapy for Ewing's sarcoma: results from Memorial Sloan-Kettering in the modern era. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64(2): DeLaney TF, Park L, Goldberg SI, Hug EB, Liebsch NJ, Munzenrider JE, et al. Radiotherapy for local control of osteosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61(2): Schwarz R, Bruland O, Cassoni A, Schomberg P, Bielack S. The role of radiotherapy in oseosarcoma. Cancer Treat Res. 2009;152: Bloch OG, Jian BJ, Yang I, Han SJ, Aranda D, Ahn BJ, et al. Cranial chondrosarcoma and recurrence. Skull Base. 2010;20(3): Jian BJ, Bloch OG, Yang I, Han SJ, Aranda D, Tihan T, et al. Adjuvant radiation therapy and chondroid chordoma subtype are associated with a lower tumor recurrence rate of cranial chordoma. J Neurooncol. 2010;98(1): DeLaney TF, Liebsch NJ, Pedlow FX, Adams J, Weyman EA, Yeap BY, et al. Long-term results of Phase II study of high dose photon/proton radiotherapy in the management of spine chordomas, chondrosarcomas, and other sarcomas. J Surg Oncol. 2014;110(2): Rothermundt C, Whelan JS, Dileo P, Strauss SJ, Coleman J, Briggs TW, et al. What is the role of routine follow-up for localised limb soft tissue sarcomas? A retrospective analysis of 174 patients. Br J Cancer. 2014;110(10): Sena biverkningar Tsagozis P, Bauer HC, Styring E, Trovik CS, Zaikova O, Brosjo O. Prognostic factors and follow-up strategy for superficial soft-tissue sarcomas: Analysis of 622 surgically treated patients from the scandinavian sarcoma group register. J Surg Oncol. 2015;111(8): Moureau-Zabotto L, Thomas L, Bui BN, Chevreau C, Stockle E, Martel P, et al. [Management of soft tissue sarcomas in first isolated local recurrence: a retrospective study of 83 cases]. Cancer Radiother. 2004;8(5): Tinkle CL, Weinberg V, Braunstein SE, Wustrack R, Horvai A, Jahan T, et al. Intraoperative Radiotherapy in the Management of Locally Recurrent Extremity Soft Tissue Sarcoma. Sarcoma. 2015;2015: Torres MA, Ballo MT, Butler CE, Feig BW, Cormier JN, Lewis VO, et al. Management of locally recurrent soft-tissue sarcoma after prior surgery and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67(4):

65 50. Daigeler A, Zmarsly I, Hirsch T, Goertz O, Steinau HU, Lehnhardt M, et al. Long-term outcome after local recurrence of soft tissue sarcoma: a retrospective analysis of factors predictive of survival in 135 patients with locally recurrent soft tissue sarcoma. Br J Cancer. 2014;110(6): Kim HS, Bindiganavile SS, Han I. Oncologic outcome after local recurrence of chondrosarcoma: Analysis of prognostic factors. J Surg Oncol. 2015;111(8): Loh AH, Navid F, Wang C, Bahrami A, Wu J, Neel MD, et al. Management of local recurrence of pediatric osteosarcoma following limb-sparing surgery. Ann Surg Oncol. 2014;21(6): Blackmon SH, Shah N, Roth JA, Correa AM, Vaporciyan AA, Rice DC, et al. Resection of pulmonary and extrapulmonary sarcomatous metastases is associated with long-term survival. Ann Thorac Surg. 2009;88(3):877-84; discussion Ray-Coquard IL, Domont J, Tresch-Bruneel E, Bompas E, Cassier PA, Mir O, et al. Paclitaxel Given Once Per Week With or Without Bevacizumab in Patients With Advanced Angiosarcoma: A Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol. 2015;33(25): Azzarelli A, Gronchi A, Bertulli R, Tesoro JD, Baratti D, Pennacchioli E, et al. Low-dose chemotherapy with methotrexate and vinblastine for patients with advanced aggressive fibromatosis. Cancer. 2001;92(5): Weiss AJ, Horowitz S, Lackman RD. Therapy of desmoid tumors and fibromatosis using vinorelbine. Am J Clin Oncol. 1999;22(2): Constantinidou A, Jones RL, Scurr M, Al-Muderis O, Judson I. Pegylated liposomal doxorubicin, an effective, well-tolerated treatment for refractory aggressive fibromatosis. Eur J Cancer. 2009;45(17): Patel SR, Benjamin RS. Desmoid tumors respond to chemotherapy: defying the dogma in oncology. J Clin Oncol. 2006;24(1): Stacchiotti S, Negri T, Libertini M, Palassini E, Marrari A, De Troia B, et al. Sunitinib malate in solitary fibrous tumor (SFT). Ann Oncol. 2012;23(12): van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, Kim DW, Bui-Nguyen B, Casali PG, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;379(9829): Garcia-Del-Muro X, Lopez-Pousa A, Maurel J, Martin J, Martinez- Trufero J, Casado A, et al. Randomized phase II study comparing gemcitabine plus dacarbazine versus dacarbazine alone in patients with previously treated soft tissue sarcoma: a Spanish Group for Research on Sarcomas study. J Clin Oncol. 2011;29(18): Demetri GD, Chawla SP, von Mehren M, Ritch P, Baker LH, Blay JY, et al. Efficacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol. 2009;27(25): Lorigan P, Verweij J, Papai Z, Rodenhuis S, Le Cesne A, Leahy MG, et al. Phase III trial of two investigational schedules of ifosfamide compared with standard-dose doxorubicin in advanced or metastatic

66 soft tissue sarcoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Study. J Clin Oncol. 2007;25(21): Stacchiotti S, Palassini E, Sanfilippo R, Vincenzi B, Arena MG, Bochicchio AM, et al. Gemcitabine in advanced angiosarcoma: a retrospective case series analysis from the Italian Rare Cancer Network. Ann Oncol. 2012;23(2): Penel N, Bui BN, Bay JO, Cupissol D, Ray-Coquard I, Piperno- Neumann S, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable angiosarcoma: the ANGIOTAX Study. J Clin Oncol. 2008;26(32): Judson I, Verweij J, Gelderblom H, Hartmann JT, Schoffski P, Blay JY, et al. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4): Seddon B, Scurr M, Jones RL, Wood Z, Propert-Lewis C, Fisher C, et al. A phase II trial to assess the activity of gemcitabine and docetaxel as first line chemotherapy treatment in patients with unresectable leiomyosarcoma. Clin Sarcoma Res. 2015;5: Katz D, Boonsirikamchai P, Choi H, Lazar AJ, Wang WL, Xiao L, et al. Efficacy of first-line doxorubicin and ifosfamide in myxoid liposarcoma. Clin Sarcoma Res. 2012;2(1): D'Angelo SP, Munhoz RR, Kuk D, Landa J, Hartley EW, Bonafede M, et al. Outcomes of Systemic Therapy for Patients with Metastatic Angiosarcoma. Oncology. 2015;89(4): Sanfilippo R, Dileo P, Blay JY, Constantinidou A, Le Cesne A, Benson C, et al. Trabectedin in advanced synovial sarcomas: a multicenter retrospective study from four European institutions and the Italian Rare Cancer Network. Anticancer Drugs. 2015;26(6): Winter S, Fasola S, Brisse H, Mosseri V, Orbach D. Relapse after localized rhabdomyosarcoma: Evaluation of the efficacy of second-line chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 2015;62(11): Regnier-Rosencher E, Guillot B, Dupin N. Treatments for classic Kaposi sarcoma: a systematic review of the literature. J Am Acad Dermatol. 2013;68(2): Becker G, Bottke D. Radiotherapy in the management of Kaposi's sarcoma. Onkologie. 2006;29(7): Penel N, Le Cesne A, Bui BN, Perol D, Brain EG, Ray-Coquard I, et al. Imatinib for progressive and recurrent aggressive fibromatosis (desmoid tumors): an FNCLCC/French Sarcoma Group phase II trial with a long-term follow-up. Ann Oncol. 2011;22(2): Park MS, Patel SR, Ludwig JA, Trent JC, Conrad CA, Lazar AJ, et al. Activity of temozolomide and bevacizumab in the treatment of locally advanced, recurrent, and metastatic hemangiopericytoma and malignant solitary fibrous tumor. Cancer. 2011;117(21): Park MS, Ravi V, Conley A, Patel SR, Trent JC, Lev DC, et al. The role of chemotherapy in advanced solitary fibrous tumors: a retrospective analysis. Clin Sarcoma Res. 2013;3(1): Wells M, Macmillan M, Raab G, MacBride S, Bell N, MacKinnon K, et al. Does aqueous or sucralfate cream affect the severity of

67 erythematous radiation skin reactions? A randomised controlled trial. Radiother Oncol. 2004;73(2): Iwakawa M, Noda S, Yamada S, Yamamoto N, Miyazawa Y, Yamazaki H, et al. Analysis of non-genetic risk factors for adverse skin reactions to radiotherapy among 284 breast cancer patients. Breast Cancer. 2006;13(3): Sharp LJ, H. Hatschek, T. Bergenmar, M. Smoking and other risk factors for the development of severe acute radiation skin reactions in women with breast cancer undergoing radiotherapy.. In press december Prochazka M, Granath F, Ekbom A, Shields PG, Hall P. Lung cancer risks in women with previous breast cancer. Eur J Cancer. 2002;38(11): Jagsi R, Griffith KA, Koelling T, Roberts R, Pierce LJ. Rates of myocardial infarction and coronary artery disease and risk factors in patients treated with radiation therapy for early-stage breast cancer. Cancer. 2007;109(4): Kaufman EL, Jacobson JS, Hershman DL, Desai M, Neugut AI. Effect of breast cancer radiotherapy and cigarette smoking on risk of second primary lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(3): Macdonald G, Kondor N, Yousefi V, Green A, Wong F, Aquino- Parsons C. Reduction of carboxyhaemoglobin levels in the venous blood of cigarette smokers following the administration of carbogen. Radiother Oncol. 2004;73(3): Peterson C. [Natural remedies--self care at your own risk! Danger of unknown adverse effects and interactions with "common" medications]. Lakartidningen. 2005;102(44): Malekzadeh F, Rose C, Ingvar C, Jernstrom H. [Natural remedies and hormone preparations--potential risk for breast cancer patients. A study surveys the use of agents which possibly counteract with the treatment]. Lakartidningen. 2005;102(44):3226-8, Tonnesen H, Nielsen PR, Lauritzen JB, Moller AM. Smoking and alcohol intervention before surgery: evidence for best practice. Br J Anaesth. 2009;102(3): Bradley KA, Rubinsky AD, Sun H, Bryson CL, Bishop MJ, Blough DK, et al. Alcohol screening and risk of postoperative complications in male VA patients undergoing major non-cardiac surgery. J Gen Intern Med. 2011;26(2): Nath B, Li Y, Carroll JE, Szabo G, Tseng JF, Shah SA. Alcohol exposure as a risk factor for adverse outcomes in elective surgery. J Gastrointest Surg. 2010;14(11): Styring E, Billing V, Hartman L, Nilbert M, Seinen JM, Veurink N, et al. Simple guidelines for efficient referral of soft-tissue sarcomas: a population-based evaluation of adherence to guidelines and referral patterns. J Bone Joint Surg Am. 2012;94(14): Rydholm A. Management of patients with soft-tissue tumors. Strategy developed at a regional oncology center. Acta Orthop Scand Suppl. 1983;203: Gustafson P. Soft tissue sarcoma. Epidemiology and prognosis in 508 patients. Acta Orthop Scand Suppl. 1994;259:1-31.

68 92. Zaikova O, Sundby Hall K, Styring E, Eriksson M, Trovik CS, Bergh P, et al. Referral patterns, treatment and outcome of high-grade malignant bone sarcoma in Scandinavia-SSG Central Register 25 years' experience. J Surg Oncol. 2015;112(8): Mertens F, Tayebwa J. Evolving techniques for gene fusion detection in soft tissue tumours. Histopathology. 2014;64(1): Kransdorf MJ, Murphey MD, red. Bone Tumors and Tumor-Like Lesions. 41st International Diagnostic Course Davos Excellence in Teaching Musculoskeletal Diseases Course on Diagnostic Imaging and Interventional Techniques 29. Mars 3. April 2009 Davos, Switzerland: IDKD. 95. Coindre JM, Terrier P, Bui NB, Bonichon F, Collin F, Le Doussal V, et al. Prognostic factors in adult patients with locally controlled soft tissue sarcoma. A study of 546 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. J Clin Oncol. 1996;14(3): Guillou L, Coindre JM, Bonichon F, Nguyen BB, Terrier P, Collin F, et al. Comparative study of the National Cancer Institute and French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group grading systems in a population of 410 adult patients with soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 1997;15(1): Miettinen M. Soft tissue tumors - from grading to specific mutations. Arch Pathol Lab Med 2006;130(Special section - pathology of soft tissue tumors): Brian P. Rubin, Cristina R. Antonescu, Francis H. Gannon, Jennifer Leigh Hunt, Carrie Y. Inwards, Michael Jeffrey Klein, Jeffrey S. Kneisl, Anthony G. Montag, Terrance D. Peabody, John D. Reith, Andrew E. Rosenberg, Thomas Krausz, and for the Members of the Cancer Committee, College of American Pathologists (2010) Protocol for the Examination of Specimens From Patients With Tumors of Bone. Archives of Pathology & Laboratory Medicine: April 2010, Vol. 134, No. 4, pp. e1-e Broders AC, Hargrave R, Meyerding HW. Pathological features of soft tissue fibrosarcoma with special reference to the grading of its malignancy. Surg Gynecol Obstet 1939;69: Broders AC. Squamous-cell epithelioma of the lip: a study of five hundred and thirty-seven cases. J Am Med Assoc 1920;74(10): Angervall L, Kindblom LG. Principles for pathologic-anatomic diagnosis and classification of soft-tissue sarcomas. Clin Orthop Relat Res. 1993(289): Evans HL, Ayala AG, Romsdahl MM. Prognostic factors in chondrosarcoma of bone: a clinicopathologic analysis with emphasis on histologic grading. Cancer. 1977;40(2): Gustafson P, Akerman M, Alvegard TA, Coindre JM, Fletcher CD, Rydholm A, et al. Prognostic information in soft tissue sarcoma using tumour size, vascular invasion and microscopic tumour necrosis-the SIN-system. Eur J Cancer. 2003;39(11): Carneiro A, Bendahl PO, Engellau J, Domanski HA, Fletcher CD, Rissler P, et al. A prognostic model for soft tissue sarcoma of the extremities and trunk wall based on size, vascular invasion, necrosis, and growth pattern. Cancer. 2011;117(6):

69 105. Salzer-Kuntschik M, Delling G, Beron G, Sigmund R. Morphological grades of regression in osteosarcoma after polychemotherapy - study COSS 80. J Cancer Res Clin Oncol. 1983;106 Suppl: Picci P, Rougraff BT, Bacci G, Neff JR, Sangiorgi L, Cazzola A, et al. Prognostic significance of histopathologic response to chemotherapy in nonmetastatic Ewing's sarcoma of the extremities. J Clin Oncol. 1993;11(9):

70 Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD.