Feber ett hett ämne. Symposium

Transkript

1 Feber ett hett ämne Symposium Per Eriksson, Reumakliniken, Linköping Jan Andersson, Infektionsmedicin, Huddinge Stefan Berg, Barnkliniken, Göteborg Peter Söderkvist, Avd. genetik, Linköping

2 Feber Reumatologens perspektiv Per Eriksson Dept of Rheumatology University Hospital Linköping 2009

3 Vaskulit Grupp av sjukdomar med olika behandling Storkärls-vaskulit tex Temporalis-arterit Småkärls-vaskulit tex Wegeners granulomatos

4 Vaskulit mikroskopisk bild Muskelbiopsi med vaskulit Blodkärl Nekros Leukocyter (i kärlvägg)

5 Exempel på vaskulit-symtom Näsa, bihålor Neuropati Ögon-inflammation Feber etc Hud-vaskulit Lungor Wegener Vaskulit i njurar

6 Antikroppar vid vaskulit ANCA = Anti- Neutrofila Cytoplasma- Antikroppar Testcell utan antikropp: Med antikropp:

7 Polymyalgia reumatika (PMR) Klinisk diagnos Värk i proximal muskulatur (överarmar,skuldror, lår, rygg) Morgonstelhet Subfebrilitet, viktnedgång, dålig aptit Ålder>50 år (nästan alltid) Förhöjd sänka, CRP (i regel) PMR Jättecellsarterit Prompt svar på kortison

8 CT-PET vid temporalisarterit Jättecells-arterit

9 SLE - kriterier Fjärilsexantem Diskoida exantem Solkänslighet Orala ulcerationer Artrit Pleurit eller pericardit Njurar (glomerulonefrit) Epilepsi el. psykos Hemolys el. leukopeni el. trombocytopeni Antikroppar mot dubbelsträngat DNA mm ANA (antinukleära antikroppar)

10 Artriter Speciellt kristallartrit kan ge hög feber + mkt högt CRP (urat eller calciumpyrofsfat)

11 Morbus Still Feber Leukocytos Leder Rash Ev ALAT Ev pleurit Infektion, annat måste uteslutas

12 Feber - glöm inte: Trombos/lungemboli Drug fever Thyroidea-sjukdom (speciellt om CRP ua)

13 Feber Barnläkarens infallsvinkel Personliga tankar

14 Feber Hur hett? 37,5 C 38,0 C 38,3 C 38,5 C 39.0 C 40,0 C 41,0 C Hur är tempen tagen? Verkar varm Handen Axill Mun Öron Rektalt IR Hur länge? 2 tim 1 dygn 3 dygn 1 vecka >3 veckor

15 Feber av oklar orsak (barn) (Pasic 2006) FUO n=185 Infektion n=70 Auto immunitet n=24 Kawasaki n=12 Malignitet n=12 Div n=15 Ingen orsak n=54 EBV Leishmaniasis UVI TBC Mastoidit Abscess Mycoplasma SoJIA SLE PAN Behçet Leukemi Lymfom MDS Factitia Crohn Haemophagocytos Exkluderade: Immundefekt Malignitet Periodiskfeber

16 Barn Feber Varningstecken immundefekt Vuxna 1. 6 otiter per år. Otiter med komplikation såsom kronisk perforation eller mastoidit 2. 2 sinuiter per år 3. Infektioner som inte läker på förväntat sätt under antibiotikabehandling 4. 2 pneumonier per år 5. Spädbarn som inte växer som förväntat 6. Återkommande hud- och mjukdelsinfektioner och/eller organabscesser 7. Kronisk uttalad oral eller kutan candidos 8. Infektioner med ovanlig lokalisation och/eller orsakade av ovanliga agens 9. 2 invasiva infektioner såsom osteomyelit, meningit eller sepsis 10. Känd primär immunbristsjukdom i familjen 1. 4 antibiotikakrävande luftvägsinfektioner per år, exempelvis otitis media, sinuit, bronkit eller pneumoni 2. Dålig eller utebliven effekt vid behandling med antibiotika eller upprepade recidiv 3. 2 svåra bakteriella infektioner, såsom osteomyelit, meningit, sepsis eller mjukdelsinfektioner 4. 2 röntgenverifierade sinuiter eller pneumonier under en period av 3 år 5. Infektioner med ovanlig lokalisation och/eller orsakade av ovanliga agens 6. Känd primär immunbristsjukdom i familjen

17 Feber Hur sjuk? Läkekonst? Erfarenhet? Intuition? Magkänsla? Vakenhet Medvetande Skalor

18 Feber Feberkurva

19 Feber Associerade symptom Inga Sepsis/meningit (minskat med vaccination) Haemophilus influenzae typ b Pneumokocker Febril urinvägsinfektion Viros

20 Mb Crohn Förutom klinik Calprotektin i faeces kan vara av värde

21 Feber Associerade symptom Mag/tarmsymptom Inflammatorisk tarmsjukdom Behçet Familjär medelhavsfeber (FMF) Malignitet

22 Feber Associerade symptom Skelett & Leder Juvenil idiopatisk artrit Systemisk (Stills sjukdom) Bakteriell artrit Reaktiv artrit Osteomyelit Bakteriell Immunologisk Kronisk recidiverande multifokal osteomyelit (CRMO) Malignitet

23 Feber Hur ofta? 1 gång 5 gång 50 gånger Återkommande Immundefekt? Normalt antal infektioner 62 infektioner innan skolstart Periodisk feber, autoinflammatorisk sjukdom Återkommer..

24 Innate Immunity

25 Immunsystemet Innate immunity Adaptiv immunitet Humoral Cellulär Humoral Cellulär Komplement Makrofager Antikroppar Lymfocyter Cytokiner Granulocyter Dendritiska celler NK celler

26 1. Adaptiv immunitet Antigen 2. Innate immunity PAMP = Pathogen- Associated Molecular Patterns Antikropp specifikt svar på visst antigen Receptor för PAMP Ex Toll-receptor =TLR eller NALP3-protein är inte ospecifika! Ex urat Ex bakterie

27 Interleukin 1 IL-1 inflammatoriskt cytokin

28 IL-1 effekter - symtom 1. Värk i muskler och huvud 2. Aptitnedsättning 3. Feber 4. Blodtrycket sjunker om hög dos (ex. septisk chock) 5. Ev hudutslag (av endotel-aktivering)

29 Förenklad figur av IL-1 aktivering Bacterial Lipopolysackaride TLR4 ProCaspase-1 IL-1 Inflammasom Caspase-1 Pro-IL-1 Pro-IL-1

30 NALP3-Inflammasomen Urat Bakterie NALP3 ASC CARD-8 NALP3 ASC CARD-8l Pro-caspase-1 Pro-caspase 1 Caspase-1 Pro-IL-1 IL-1

31 Ex Muckel Wells sjukdom NALP3 PYRIN -? + Ex Medelhavsfeber proil-1 IL-1

32 Sammanfattning IL-1 - Pro-inflammatoriskt cytokin - Överskott ger kliniska symtom - Reglering via Caspase-1 och Inflammasom

33 Vad är autoimmunitet? McGonagle, McDermott, PLoS 2006;3;e297 Missriktad inflammatorisk reaktion innefattande dendritiska celler, B- och T-celler Defekt immunologisk tolerans Adaptiva immun-systemet spelar huvudrollen Vad är autoinflammation? Aktivering av innate immunity (makrofager och neutrofila) Rubbad cytokin-balans (t ex periodiska febrar) Onormal reaktion på bakterier (t ex Crohn) Inflammation oberoende av adaptiva immun-försvaret

34 Auto-immunitet v. Auto-inflammation? McGonagle, McDermott, PLoS 2006;3;e297

35 Stefan Berg

36 Autoinflammatoriska sjukdomar Återkommande attacker av generaliserad inflammation (=autoinflammation) där följande ej kan identifieras: 1. autoimmunitet (avsaknad av autoantikroppar och antigenspecifika T-celler) 2. infektiös orsak

37 Autoinflammatoriska sjukdomar Monogena, ovanliga Feber, frossa Kraftig inflammatorisk reaktion Start tidigt i livet Symptomfri mellan episoder Multifaktoriella, vanliga Gikt, Asbestos, Silikos SoJIA, Mb Still DM typ 2 Spondylartropati

38 Autoinflammatoriska sjukdomar Autosomalt recessiv Familjär Medelhavsfeber (FMF) Hyper-IgD syndrom (HIDS) Autosomalt dominant Cryopyrin associerade periodiska syndrom (CAPS) Chronic infantile neurological and cutaneous articular syndrome (=CINCA, NOMID) Muckle-Wells syndrom (MWS) Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS, =FCU) TNF-receptor associerad periodiskt syndrom (TRAPS)

39 FMF (Familjär Medelhavsfeber) Vanligast av de ärftliga autoinflammatoriska sjdm Ca i Världen Korta attacker av feber; (6-) tim Serosit (peritonit, pleurit och/eller artrit) Debuterar ofta vid några års ålder 50% <10 år, 90% < 20 år vid debut Oregelbundna intervall Vanligast i östra Medelhavsområdet (non-ashkenazi judar, araber, turkar och armenier)

40 FMF (Familjär Medelhavsfeber)

41 FMF Genetik Autosomalt recessiv Mutation i MEditerranean FeVer genen (MEFV) Kromosom 16 (1997) Ca 60 mutationer (de fyra vanligaste svarar för ca 85 %) Mutation hittas bara i ca 2/3 av kliniskt typiska fall - Sjukdom även hos bärare?

42 FMF Diagnos I. Återkommande korta inflammatoriska attacker II. Hereditet från Östra Medelhavet III. Respons på colchicin behandling IV. Positiv mutationsanalys stärker diagnosen

43 Colchicum autumnale

44 FMF Familjär Medelhavsfeber Behandling Risk för amyloidos (ffa njurskada) ca 25-40% obehandlat Behandling; Kolkicin (colchicin) profylaktisk förhindrar amyloidosutveckling ev följa SAA Licens tabletter 0,5 mg (extempore 0,25 mg) Compliance?

45 Flicka född mån ålder: Feber 5 dar, rodnad i hals, CRP -> antibiotika 6 mån ålder: Feber 5 dar, rodnad i hals, CRP -> antibiotika 7 mån ålder: Feber 5 dar, rodnad i hals, halsadenit, CRP -> antibiotika 8 mån ålder: Feber 5 dar, Spontant feberfri, Söker ej sjukvård 9 mån ålder: Feber 5 dar, Spontant feberfri, Söker ej sjukvård 10 mån ålder: Feber 5 dar, rodnad i hals, halsadenit, CRP -> ej ab 11 mån, 12 mån, 13 mån. Orsak? Diagnos?

46 PFAPA (Periodisk feber, aftös stomatit, pharyngit, adenit) Diagnostiska kriterier Regelbundet återkommande feber med start före 5 års ålder (ofta 3-5 dygn med intervall 2-8 veckor) Symtom i avsaknad av ÖLI med minst en av följande 1. Aftös stomatit 2. Cervikal lymfadenit 3. Faryngit Uteslutande av cyklisk neutropeni Helt asymptomatisk mellan episoder Normal tillväxt och utveckling

47 PFAPA (Periodisk feber, aftös stomatit, pharyngit, adenit) Vanligaste periodiska febern Mekanism ej känd, Ingen känd mutation Sällan viroser Symtom försvinner ofta före skolåldern (??) (ofta får barnen då vanliga viroser) Förekommer även hos vuxna Behandling: Paracetamol & NSAID (symptomlindring) Kortison Kolchicin Tonsillektomi

48 CAPS Cryoprotein associerat periodiskt syndrom Autosomalt dominant NALP3 gen Protein som är påverkat: Cryopyrin Ovanliga sjukdomar men mekanismer intressanta! - Behandling finns

49 CAPS Cryopyrin associerat periodiskt syndrom FCAS Familjär köld autoinflammatoriskt syndrom MWS Muckle-Wells syndrom Debutålder 6 månader Barndomen Neonatalt CINCA/NOMID Hud Urtikaria likande Urtikaria likande Urtikaria likande Leder Ledvärk Ledvärk/artrit Arthropati Neurologiskt Nej Hörselnedsättning Aseptisk meningit, Hörselnedsättning Ögon Konjunktivit Konjunktivit Uveitis, papilledema, conjuntivitis Längd på attack timmar timmar Kontinuerlig med skov Risk för amyloidos Trigger Kyla Nej Nej

50 FCAS CINCA

51 IL-1 blockad Kineret (anakinra) CAPS Behandling Subkutant 1 gång (ev x2) dagligen Långverkande IL-1 blockad på gång Dyra!!

52 Hyper-IgD syndrom autosomalt recessiv

53 HIDS (Hyper-IgD syndrom) Inflammatoriska attacker var 4-7 vecka Oregelbundet, kan triggas igång av t.ex. vaccinationer Högfebril, Lymfkörtelförstoring, Buksmärtor/diarré, Artralgi/artrit, Hudutslag Duration 3-7 dagar Ofta debut före 1 års ålder Mutation kromosom 12, mevalonatkinas brist Ovanligt i Sverige! Ingen av 25 genetiskt testade på DSBUS hade sjukdomen

54 TRAPS = TNF-receptor-syndrom Episodiska symptom (> 1vecka) feber migrerande utslag migrerande kraftig myalgi, artralgi monartrit ögon (konjunktivit / periorbitala ödem) diarré / obstipation, buksmärta (peritonit) pleurit

55 TRAPS Tumor necrosis factor receptor 1-associated periodic syndrome Utsida Insida Aktivering av TNF receptor 1 ger normalt: - inflammation via NFK-B - anti-apoptos av neutrofila, monocyter

56 Patogenes TRAPS? Patogenes oklar: Utsida Insida 1. Defekt shedding, dvs TNFR knoppas ej av från cellytan (ger lågt serum TNFR) ej hos alla TRAPS 2. Muterat TNFR ansamlas intracellulärt i endoplasmatiskt retikulum. unfolded protein respnse ger TNFoberoende inflammation? 3. Normalt går komplexet TNF TNFR1 in i cellen för att apoptos ska fungera defekt apoptos vid TRAPS Neutrofila överlever

57 TRAPS genetik >50 mutationer kända i TNF-receptor 1 dominant genetisk sjukdom Genpolymorfismer (>1%av befolkningen): t ex R92Q hos både sjuka och friska - svårtolkat

58 TRAPS - behandling 1. Hög-dos kortison 2. TNF-hämning kan ha effekt Infliximab hjälper ej Etanercept Dreuve, Rheumatology, 2004 Hull, Medicine, IL1-blockad kan hjälpa Anakinra cases Simon, Am J Medicine Gattorno, AoR, 2005

59 Andra exempel på feber-mekanismer via NALP3-inflammasomen och IL-1

60 1. Gikt-artrit urat-kristaller

61 2. Schnitzlers sjukdom Urticaria Feber Leder Ofta liten IgM M-komponent IL-1 mekanism IL-1 blockad!

62 3. Recidiverande pericardit Mekanism? Reumatologisk sjd bara i 1,7-7,3% Ofta effekt av Colchicin kan möjligen tala för innate immunity??

63 Hur utreda periodisk feber? Gattorno, AoR 2008;58:1823 Följande klinik var oberoende relaterade till positivt genetiskt test för TRAPS, Medelhavsfeber, HyperIgD syndrom: Ung debutålder Hereditet för periodisk feber Thorax smärta Buksmärta Diarre Orala aftae

64 Forts. Utredning Ska genetisk screening utföras på alla med kliniskt oklassificerbara feber-sjukdomar? Svar: Nej! 1 av 60 patienter fick diagnos efter genetisk screening (Anna Simon, Rheumatology 2006;45:269)

65 2 vuxna syskon med feber och muskelvärk Linköping Diffusa symtom passade ej med känd periodisk feber eller Mb Still Ena syskonet svårbehandlat god effekt av IL-1 blockad Båda patienterna hade unik mutation i NALP3

66 2 syskon med NALP3-mutation Caspase-1 aktivitet i monocyter var förhöjt hos båda patienterna Efter stimulering av cellerna sågs ingen ytterligare Caspase-1 ökning hos patienterna (men hos kontrollerna) IL-1 var ej mätbart hos kontrollerna men förhöjda värden hos patienternas celler även utan stimulering (supernatant från mononukleära celler)

67 2 syskon Gentransfektion Gen-transfektion till THP1 cells av den unika NALP3-mutation IL-1 produktion klart ökad

68 Vad är en diagnos? Filosofisk betraktelse - Ofta en deskriptiv beskrivning - Kan ha betydelse för behandling och prognos - Ibland olika patogeneser inom samma diagnos

69 Vad är en diagnos? Patogenesen minst lika viktig som diagnosen Om ospecifika symtom behövs hjälpmedel för diagnos Fenotyp Genotyp Funktions-studier Ex cellstimulering

70 Hur ska feber utan diagnos handläggas? - Uteslut infektion, malignitet, vanliga reuma-sjukdomar etc -Om IL-1 -beroende feber misstänks -pröva Colchicin och/eller IL1-blockad - I selekterade fall kan genanalys övervägas - Cell-stimulerings-test fortfarande forskning

71 Peter Söderkvist

72 Periodic fever syndromes INFEVERS : INternet periodic FEVERS Hereditary Recurrent Fevers CAPS, Cryopyrin associated periodic fever syndrome (NLRP3) FMF, Familial Mediterranean fever (MEFV) NLRP12 associated periodic syndrome (NLRP-12) HIDS, MKD, Mevalonate kinase deficiency (MVK) TRAPS,TNF receptor associated periodic syndrome (TNFRS1A) Pyogenic Disorders DIRA, Deficiency of IL-1 Receptor antagonist (IL1RN) Majeed syndroome PAPA, Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne syndromegranulomatous Disorders (PTP1) Granulomatous disorders Crohn s disease (NOD2) Blau syndrome (NOD2) Early onset sarcoidosis Reproductive Wastage Recurrent Hydatidiform moles and reproductive wastage

73 Domain structures of NLR (NOD-like receptor) proteins

74 INFEVERS database INternet periodic FEVERS (

75 Genetic analyses in Linköping SNP DNA seq DNA seq NLRP3 Q705K Exon 3, 4, 6 Exon 1-9 CARD 8 C10X - - MEVK - Exon 1,2,3,5,10 Exon 1-10 TNFRS1A - Exon 2,3,4 Exon 1-10 NOD2 R702W G908R 1007fs Exon 1-12