Uppsala Universitet Institution för läkemedelskemi Avdelning för Farmakognosi 5p Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling, C Skriven

Transkript

1 Uppsala Universitet Institution för läkemedelskemi Avdelning för Farmakognosi 5p Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling, C Skriven av: Haifa Al-Nasir Handledare: Ulf Göransson

2 Innefållsförteckning: 1. Introduktion 2 2. Historik Tobaksplantan Drogen Biosyntes av nikotin Farmakologi Läkemedel Biverkningar Slutsats Referenser 11 1

3 1. Introduktion Växter och deras extrakt började utnyttjas för olika medicinska ändamål redan för cirka 5000 år sedan i Kina och Egypten. Även sumererna lämnade efter sig ett flertal arkeologiska spår som visade att de bland annat använde timjan och lakritsrot som läkemedel. I medeltida Europa betonade Galenos (omkring år 100 ef. Kr) framförallt kombinationen av olika växtextrakt i syfte att tillverka potenta läkemedel. Han betraktas dessutom som nyodlare när det gäller läkemedelsadministration. Med hjälp av ett 500-tal olika örter och växter kunde han framställa olika sorter av piller, salvor, plåster, extrakt osv. Galenos var också först med att blanda olika växtingredienser till hudkrämer. (1) Det finns många droger som människa konsumerar för att dom så önskar och inte för att har blivit rekommenderade av läkare. Allmänheten misstycker generellt sett, därför att det uppkommer stora kostnader som följd av missbruk och I de flesta samhällen tycker man att fördelarna med användandet övervägs av nackdelarna. I västvärlden är de tre mest använda icke-terapeutiska drogerna koffein, etanol och nikotin. Nikotin är ett stark gift och ett kraftig beroendeframkallande och det långvarigt tobaksbruk förknippas med ökad risk för att drabbas av allvarliga hälsoproblem i form av cancer och hjärtkärlsjukdomar. Fram till 1950-talet ökade antalet rökare kraftigt och i dag röker 14 procent av befolkningen dagligen. Var tionde dödsfall i Sverige ( per år) bedöms ha ett samband med tobak och kostar skattebetalarna 26 milliard kronor årligen. Cigaretten dödar sina offer i första hand genom hjärt-kärlsjukdomar, kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) lungcancer, munhåla cancer och kronisk luftrörskatarr hos både kvinnor och män. För Alzheimers sjukdom tycks långvarig rökning vara en riskfaktor och flera studier visar att sjukdomen när dubbelt så vanlig hos rökare. 2. Historik Redan 400 år f.kr torde indianerna i Mexico ha använt tobak. I Europa började man inte använda tobak förrän Christoffer Columbus återvände från Amerika år Till Frankrike från Lissabon fördes tobaken av Jean Nicot, som var en fransk diplomat i Portugal, det är efter honom som tobaken har fått sitt latinska namn, Nicotina Tabacum. Den erhålles från bladen av en ört, Nicotina tabacum, tillhörande växtfamiljen Solanacaeae. 2

4 När tobaken kom till Europa användes den främst till medicinskt bruk i mitten av1500-talet. Det sägs att Nicot, när han fick reda på att den franska drottningen Katarina de Medici plågades av kronisk huvudvärk, gav henne rådet att smula sönder tobaksblad och dra upp pulvret i näsan. Drottningen följde denna ordination och huvudvärken försvann. Tobak som njutningsmedel spreds framförallt av soldater under de stora krigen. I början av 1600-talet nådde det Sverige till en början rökte man pipa eller tuggade tobak. År 1760 odlades det tobak i 72 svenska städer. Samtidigt startade en mängd fabriker som fått tillstånd att tillverka rök- och tuggtobak samt snus. (8) 3. Tobaksplantan Figur 1. Nicotiana tabacum L. Tobak är en växt som är släkt med potatisväxten, då släktet Nikotiana ingår i familjen Solanaceae. Tobaksplantan är lite speciell eftersom den har en förmåga att suga upp gifter och tungmetaller ur jorden, som sedan lagras i tobaken och gör den ännu mer ohälsosam. Under en tre månaders period vattnas tobaksodlingarna ungefär 16 gånger med olika insektsgifter! För att framställa de olika tobaksprodukterna måste tobaksplantan torkas. I torkningen av 3

5 bladen på tobaksplantan använder man oftast ved från regnskogen. Den är en ettårig ört kan bli upp mot två meter hög. I augusti-september pyntas den av röda blommor. 4. Drogen Tobak framställs från blad från arten Nicotiana tabacum L. eller andra arter som är nära släkt med denna som t.ex. N. Rustica L. Extrakt ur bladen, Nicotianae folium, görs genom att växtbladen torkas långsamt under lång tid och därefter fermenteras. Detta görs för att ge tobaken rätt konsistens och underlättar dessutom frisättningen av nikotin då det bryter ner cellväggarna av cellulosa. Nikotin isoleras från tobak genom en rad olika metoder. En välanvänd metod är extraktion med superkritisk koldioxid CO 2, där koldioxid komprimeras till ett superkritiskt stadium, ett tillstånd mellan vätska och gasform, under högt tryck. För att få ut de aktiva komponenterna extraheras tobak med superkritisk CO 2, som är ett oplärt lösningsmedel. Lösningsmedlet försvinner sedan genom förångning. (11) 5. Biosyntes av nikotin För biosyntesen av nikotin krävs nikotinsyra och aminosyran ornitin. Pyridinringen i nikotin härstammar från nikotinsyran och Pyrrolidinringen härstammar från ornitin. Nikotinsyra syntetiseras från 3-fosfoglyceraldehyd och asparaginsyra. Ornitin är en aminosyra som är av stor betydelse vid syntesen av alkaloider. Det som händer först är att nikotinsyran genomgår en reduktion och en dekarboxylering vilket resulterar i bildningen av 1,2-dihydropyridin. (7) Figur 2. Omvandling av nikotinsyra till 1,2-dihydropyridin 4

6 Ornitin bildar N-methylputrescin genom en dekarboxyleringsreaktion som katalyseras av ornithin karboxylas och därefter en metylering. Metylgruppen kommer från metionin. N- methylputrescin genomgår sedan en oxidativ deaminering och bildar N-methyl-gamma-amino butanal. Denna kommer sedan genom en spontan ringslutning att bilda N-metylpyrroliniumkatjonen. (7) Figur 3. Omvandling av ornitin till N-metyl-pyrrolinium-katjon 1,2-dihydropyridin och N-metyl-pyrroliniumkatjonen reagerar sedan med varandra och oxideras därefter till nikotin under inverkan av NADP +. (7) Figur 4. Bildning av nikotin 5

7 6. Farmakologi Cigarettröken innehåller drygt kemiska ämnen i form av gas, varav fler än 50 är kända som cancerframkallande och av dem är direkt skadliga för människan. Ett paket cigaretter om dagen innebär en belastning på kroppens hjärta och kärl som motsvarar ungefär 40 kilos övervikt! Den aktiva substansen i tobak är nikotin, (L-3- (1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-pyridin) en alkaloid i tobaksplantan med många intressanta kemiska och farmakologiska egenskapar. Alkaloider är ämnen som är basiska och förbinder sig med syror till saltar. Nikotinet sprids snabbt i kroppen, det tas upp av slemhinnorna och sprids vidare genom blodet. Nikotinet påverkar det dopaminerga- och nordadrenergasystemet. Nikotin är en drog som binds till specifika receptorer i hjärnan och ger en ökad frisättning av dopamin som påverkar de beroendeframkallande effekterna. Aktivering av a4b2 nachr-recpetorer leder till ökad mesolimbisk dopaminerg frisättning, vilket i sin tur stimulerar belöningssystemet i hjärnan. Upprepad användning av nikotin under en längre tid leder till ökad frisättning av dopamin vilket ger mer belöning och leder till beroende. (4) Dessutom stimuleras perifera acetylkolinnikotinreceptorer (nachr) i bl.a. Luftvägarna, blodkärl och skelettmuskulatur. Nikotin binder till nikotin receptorer som finns på ytan av postganglionära i både sympatiska och parasympatiska nervsystemet samt på körtlar, hjärnan hjärtat och muskler. På cellnivå ger nikotin upphov till en excitation genom att öppna jonkanaler och släppa in positiva joner som Na +, detta sker i autonoma ganglier och i neuromuskulära synapser och kan upphov till en aktionspotential. De centrala effekterna av nikotin är komplexa och kan inte summeras i termer som stimulering och hämning. Ryggmärgens reflexer hämmas och detta ger en skelettmuskel relaxation. Detta beror antagligen på att Renshaw cellerna stimuleras på ventralahornet, dessa tar emot en kolinerg signal från motorneuron. De högre funktionerna i hjärnan kan påverkas både sympatiskt och parasympatiska, små doser an nikotin verkar ge välbehag medan en stor dos verkar ha motsatt effekt. 6

8 Perifert så binder nikotin till acetylkolinnikotinreceptorer (nachr) i ganglierna i både det sympatiska och parasympatiska nervsystemet. När nikotin binder i det parasympatiska NS frisätts acetylkolin. Några effekter av detta är minskad hjärtfrekvens, minskad kontraktionskraft och bronkerna kontraheras. Om nikotin istället binder till ganglierna i det sympatiska NS blir effekterna ökad hjärtfrekvens och kontraktionskraft, samt att bronkerna dialateras. Andra effekter är vasokonstriktion (kärlsammandragning) i huden, vasodialatation (kärlvidgning) i musklernas blodkärl. Med andra ord aktiverar det sympatiska nervsystemet puls och blodtryck stiger. Mer än 70 % av nikotinet metaboliseras i lever. Halveringstiden är 1-2 timmar. Bildade (3, 6) metaboliter, främst kotinin som är inaktivt utsöndras i urinen. 6.1 Läkemedel Olika strategier används för att stoppa nikotinberoendet. Den vanligaste och mest använda är med hjälp av nikotin, men på senare tid har man även tagit fram nyare läkemedel, ex Champix. Vareniklin är den aktiva substansen i Champix. Det är en partiell agonist till a4b2 nachr-recpetorer. Den binder med hög affinitet till dessa receptorer och har både en agonistisk effekt och en antagonisktisk effekt i närvaor av nikotin. Preparatet används då avvänjning med hjälp an nikotinpreparat inte visat resultat. (4) Nikotin används för att lindra symptom på nikotinabstinens i samband med rökavvänjning, men ökar inte förmågan att bryta tobaksvanan. Flera receptfria läkemedel som kan användas vid rökavvänjning men detta krävs recept för att köpa nikotinläkemedel om man är under18 år. Det finns olika typer an nikotinläkemedel man kan välj mellan spray, inhalatorer, plåster, tabletter och tuggummi med olika styrkor och olika smakar. Effekten av tuggummi och tabletter kommer inom några minuter och kan användas vid behov. Snabb höjning av nikotinnivå får man med nässpray. (3) Inhalator: Nicorette 10 mg Inhalations ånga Vätska inhalatorn ser ut som ett tjockt cigarettmunstycke som laddar den med nikotinkapslar. Nikotininhalatorn fungerar genom att nikotinet förångas och tas upp genom munslemhinnan vid inandning. Inhalatorn är enkel att dosera och passar bra för man som har varit storrökare och behöver ett extra hjälpmedel när man blir häftigt röksugen. 7

9 Depotplåster: NiQuitin Clear, Nicotinell och Nicorette Det finns i olika styrkor, som dag- eller dygnet-runt-plåster. Plåster är bra att använda om man har rökt med jämna intervaller under dagen. Dygnet-runt-plåster är särskilt bra om man röker mycket framförallt om morgnarna. Det finns olika styrkor, Nicorette 15mg/16 timmar, 10mg/16 timmar och 5mg/16 timmar Dygnsplåster (24 timmars): depotplåster tillför kroppen en jämn mängd nikotin. Det finns olika styrkor, NiQuitin Clear, Nicotinell 21 mg/24 timmar, 14 mg/24 timmar och 7 mg/24 timmar. Behandlingen påbörjas ofta med en högre styrka som efterhand minskas. Den verksamma Substansen är nikotin som långsamt tränger in i huden och tas upp av blodet (transdermal tillförsel). Nikotinet transporteras i blodet löst i plasma och distribueras snabbt till kroppens vävnader. Plåstret appliceras på ren, torr, hårfri och oskadad hud på bröstet, ryggen, överarmen eller höften. Detta sitter på huden i 24 timmar, vid nästa appliceringstillfälle bör inte ett nytt plåster sättas på samma ställe på huden. Det bör gå minst en vecka innan samma hud område används igen. Plåstret ska inte användas av personer som är allergisk mot plåstret. Microtab: Nicorette 2 mg, resoriblett sublingual : Den lilla tabletten som är enkelt att använda ger snabb lindring i svåra situationer. Den är bra om man har svårt att tugga eller är allergisk mot plåster. Tabletten innehåller inget vanligt socker och ska smälta under tungan. Sugtabletterna: Nicotinell 1 mg och 2 mg, NiQuitin 2 och 4 mg. Det är bra om man har problem med att tugga och passar bäst om patienten har rökt då och då under dagen. Nikotinläkemedel som stoppas i munnen kan få sämre effekt om man dricker kaffe, juice eller läsk samtidigt. Nikotintuggummi: Nicorette 2 och 4 mg, Nicotinell 2 och 4 mg och Nikotugg 2 och 4 mg Tuggummit ser ut som ett vanligt tuggummi, men innehåller en viss mängd nikotin. Använd starka nikotintuggummin om man rökt ett paket eller mer om dagen och svaga om du rökt mindre än så. Överdosering kan ske om man har för låg nikotinkonsumtion före behandlingen, om man tuggar för många tuggummin samtidigt eller får i sig nikotin på annat sätt samtidigt. Förgiftningsrisken är dockväldigt liten, eftersom absorptionen är långsam när nikotinet inte tuggas. Hur mycket nikotin som ska frisättas från tuggummit beror på hur snabbt dt tuggas. Det mesta av tuggummi absorberas i munslemhinnan. Efter att man har administrerat nikotin så är halveringstiden mellan två timmar. Om man har några andra sjukdomar eller äter någon annan medicin så ska det inte spela någon roll på effekten av tuggummit. Normalt sett så är 8

10 det endast 1,4 mg nikotin av 2 mg som frigörs från ett tuggummi och ca 3,4 mg från ett 4 mg (2, 3) tuggummi, efter 20 mg tuggande så har man uppnått maximal blodkoncentration. 6.2 Biverkningar Läkemedlen lindrar både rök sug och abstinens. Nikotinabstinens i samband med rökavvänjningen kan ge symtom som huvudvärk, sömnsvårigheter, irritabilitet, ångest och depression. Den första tiden är det inte ovanligt med hungerkänslor och förstoppning samt hosta och torr hals. För vissa kan abstinens vara väldigt jobbigt, och därför kan det vara bra att ta hjälp av nikotinläkemedel för att må bättre. Kliniska studier har visat att nikotinsättningsprodukter kan hjälpa rökare att avstå från rökning genom att lindra abstinensbesvären men detta har biverkningar lik huvudvärk yrsel, illamående magbesvär och hosta. Dessa biverkningar kan bero på den farmakologiska effekten av nikotin som är dos beroende. Mindre vanliga är bl.a. hjärtklappning och oregelbunden hjärtverksamhet.vanliga biverkningar vid användandet av nikotinplåster är bl.a. hudirritation såsom klåda och rodnad. I höga doser är nikotin mycket giftigt och orsakar kräkningar, skälvningar, krampanfall och i värsta fall döden. Nikotinsubstitution bör inte användas under graviditet och amning eftersom att detta passerar till fostret och påverkar fostrets andningsmönster och cirkulation. Nikotin passerar över i bröstmjölken och leder till barnskador. Nikotinsubstitution bör exempelvis inte heller användas av personer som lider av hypertyreoidea, diabetes mellitus eller hypertoni. Det finns även interaktion med andra substanser som måsta tillfredsställs, detta kan kräva till dosändring vid att sluta röka. (3) 9

11 7. Slutsats När man röker andas man in kolmonoxid som sedan går ut i blodet. Kolmonoxiden sätter sig fast på de röda blodkropparna, vilket gör det svårare att syresätta kroppen. När man blir rökfri minskar mängden kolmonoxid i blodet och ersätts av syre igen. Detta resulterar i lägre hjärtfrekvens och mindre hjärtslagvolym medförande minskat hjärtarbete, vilket i sin tur minskar risken att drabbas av hjärtkärlsjukdomar. Nikotinet ökar risken att få rynkor i förtid eftersom rökningen ökar nedbrytningen av det enzym som bryter ner collagen i huden. En annan nackdel med rökning är ökad risk för tandlossning som är 20 gånger högre hos en rökare än hos rökfria. Dessutom missfärgas tänderna och man får dålig andedräkt. Rökning innebär även en storekonomisk belastning. Ett paket cigaretter om dagen kostar alltså 8000 kronor per halvår. Att använda nikotinläkemedel är klart ekonomiskt lönsammare än rökning. Motsvarande nikotinläkemedelsförbrukning kostar endast ca 3500 kronor. Med andra ord innebär rökavvänjning och stopp såväl kroppsliga, sociala som ekonomiska vinster. Nikotinläkemedel hjälper att steg för steg trappa ned det kemiska beroendet av nikotin, ett avgörande steg mot målet. 10

12 8. Referenser Rollema, H., Chambers, L.K., Coe, J.W., Glowa, J., Hurst, R.S., Lebel, L.A., Lu, Y., Mansbach, R.S., Mather, R.J., Rovetti, C.C., Sands, S.B., Schaeffer, E., Schulz, D.W., Tingley III, F.D., Williams, K.E. Pharmacological profile of the alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist varenicline, an effective smoking cessation aid. Neuropharmacology, vol; 52; 3, 2007, pp Hildebrand och Svensson, Läkartidningen,vol 96 nr Nya möjligheter till farmakologisk behandling av nikotinberoende 6. Rang, Dale och Ritter, Pharmacology, 4: e Samuelsson, G. Drugs of Natural Origin: A Textbook of Pharmacognosy, Swedish Pharmaceutical Society, Swedish Pharmaceutical Press: Stockhom, Sweden 1999; 4 th