PRODUKTRESUMÉ. 1 LÄKEMEDLETS NAMN Azatioprin Mylan 25 mg filmdragerade tabletter Azatioprin Mylan 50 mg filmdragerade tabletter

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Azatioprin Mylan 25 mg filmdragerade tabletter Azatioprin Mylan 50 mg filmdragerade tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller azatioprin 25 mg respektive 50 mg. Beträffande hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett 25 mg: Ljusgula, filmdragerade, runda, bikonvexa tabletter, märkta AE över 25 på ena sidan och G. på den motsatta. Diameter 6 mm. 50 mg: Ljusgula filmdragerade, runda, bikonvexa tabletter, märkta AE över 50 på ena sidan och brytskåra på den motsatta. Diameter 8 mm. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Transplantation. Systemisk lupus erytematosus då kortikosteroider inte gett resultat eller då resultaten uppnåtts med doser, som förorsakat biverkningar. Hos patienter med biverkningar kan man med hjälp av azatioprin-terapi minska den nödvändiga underhållsdosen av steroider. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med azatioprin bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av immunsuppressiv behandling. Det föreligger risker med användning av azatioprin. Läkemedlet ska endast förskrivas om patienten kan följas upp med avseende på toxiska effekter under hela behandlingstiden. Transplantation: Dosen under de tre första månaderna efter transplantationen är vanligen 1-4 mg per kg kroppsvikt/dag och ska justeras enligt kliniska behov och hematologisk tolerans. Kortikosteroider ges vanligen samtidigt med azatioprin för att underlätta överlevandet och funktionen av det transplanterade organet och i ett senare skede kan i en del fall steroiderna helt sättas ut. Ett utsättande av azatioprin efter flerårig terapi innebär en stor risk för en avstötningsreaktion inom några få veckor. Systemisk lupus erytematosus: Dosen ligger vanligen mellan 2 och 2,5 mg per kg kroppsvikt/dag, men dosen och terapins längd kan variera beroende på tillståndet, svårighetsgraden, terapisvaret samt hur blodbilden påverkas.. Ett terapeutiskt svar vid autoimmun sjukdom uppnås först några dagar eller veckor efter insättandet av azatioprinterapi. Om ingen förbättring inträtt i patientens tillstånd inom tre månader, bör man överväga preparatets utsättande. I annat fall kan terapin fortsätta som långtidsbehandling om preparatet tolereras. Då preparatet kan ha fördröjd verkan är det viktigt att minska dosen eller tillfälligt

2 sätta ut preparatet vid de första tecknen på snabbt leukocytfall och/eller vid andra tecken på benmärgshämning. En dylik benmärgshämning är vanligen reversibel med en dosering rekommenderad för autoimmuna sjukdomar. Tabletterna bör tas efter måltid, för att minska risken för illamående. Tabletterna bör sväljas hela. Skulle krossning av tabletterna vara nödvändig bör åtgärder vidtagas för att förhindra kontamination av händerna eller inhalation av läkemedlet. Vid nedsatt njur- och leverfunktion ska doser i den nedre delen av intervallet ges (se avsnitt 4.4). Dosering till äldre: Erfarenhet av dosering av azatioprin till äldre är begränsad. Dosering i den nedre delen av doseringsintervallet rekommenderas. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot azatioprin eller mot något hjälpämne. Vid överkänslighet mot 6- merkaptopurin bör risk för överkänslighet mot azatioprin beaktas av förskrivaren 4.4 Varningar och försiktighet Allopurinol får ej förskrivas till patienter under behandling med azatioprin eller merkaptopurin med mindre än att doseringen av de sistnämnda reducerats till ca en fjärdedel. I egenskap av xantinoxidashämmare motverkar allopurinol den metaboliska inaktiveringen av azatioprin och merkaptopurin, varför serumkoncentrationerna av de senare vid oförändrad dosering kan stiga till toxiska (ev. letala) nivåer. Försiktighet bör iakttas vid toxisk hepatit eller gallstas och vid reducerad njurfunktion, särskilt vid anuri. Under azatioprin-terapins åtta första veckor bör den fullständiga blodbilden kontrolleras minst en gång per vecka (oftare om högre doser används eller om svår njur- och/eller leverinsufficiens föreligger) och därefter en gång per månad. Om Azatioprin Mylan används samtidigt eller strax efter utsättande av preparat med benmärgshämmande effekt, är det synnerligen viktigt att kontrollera blodbilden ofta. Behandlingen bör avbrytas vid snabb nedgång i antalet leukocyter eller trombocyter. Effekten på den vita blodbilden står inte i korrelation till den immunsuppressiva effekten av Azatioprin Mylan; en god immunsuppressiv effekt kan ofta uppnås utan att vita blodbilden förändras, men ibland kan antalet vita blodkroppar sjunka kraftigt utan någon påvisbar immunsuppression. Patienter som får Azatioprin Mylan ska uppmanas att omedelbart rapportera om de drabbas av infektion, oväntade blåmärken eller blödningar eller andra tecken på benmärgshämning. Enstaka individer med en ärftlig defekt i enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT) kan vara extra känsliga för den myelosuppressiva effekten av azatioprin och kan då snabbt utveckla benmärgshämning när behandlingen med Azatioprin Mylan påbörjas. Denna effekt kan förstärkas av läkemedel som hämmar TPMT som till exempel olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin. Ett möjligt samband mellan minskad TPMT-aktivitet och sekundär leukemi och myelodysplasi har också rapporterats hos individer som behandlats med 6-merkaptopurin (azatioprins aktiva metabolit) i kombination med andra cytotoxiska läkemedel. Vissa laboratorier erbjuder test av TPMT-brist, men då dessa tester har visat sig inte detektera alla patienter som löper risk för allvarlig toxicitet är det viktigt att blodstatus ändå kontrolleras noggrant.

3 Nedsatt njurfunktion: Det rekommenderas att doseringen ska hållas i den nedre delen av doseringsintervallet och att eventuell hematologisk påverkan ska följas noggrant. Dosen ska sänkas ytterligare om hematologisk toxicitet påvisas. Nedsatt leverfunktion: Försiktighet ska iakttas när Azatioprin Mylan ges till patienter med nedsatt leverfunktion. Komplett blodstatus liksom leverfunktionstest ska kontrolleras regelbundet. Hos dessa patienter kan Azatioprin Mylans metabolism vara försämrad, och Azatioprin Mylan-dosen ska därför reduceras till den nedre gränsen i det rekommenderade intervallet. Dosen ska ytterligare reduceras om lever- eller hematologisk toxicitet inträffar. Begränsade data indikerar att azatioprin inte är gynnsamt för patienter med ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas (Lesch-Nyhans syndrom). Därför är behandling med azatioprin inte att rekommendera hos dessa patienter. Mutagenicitet: kromosomala avvikelser har visats hos både män och kvinnor som behandlats med azatioprin. Kromosomala avvikelser som försvinner med tiden har påvisats i lymfocyter från barn till azatioprinbehandlade patienter. Förutom i mycket sällsynta fall har några uppenbara fysiska tecken på avvikelser inte observerats hos barn till azatioprinbehandlade patienter. Azatioprin och långvarig bestrålning med ultraviolett ljus har visat sig ha synergistisk klastogen effekt på patienter som behandlas med azatioprin mot en rad olika tillstånd. Carcinogenicitet: Patienter som får immunosuppressiv behandling löper en ökad risk att utveckla non-hodgkins lymfom och andra maligniteter, framförallt hudcancer (melanom och non-melanom), sarkom (Kaposis och non-kaposis) och livmoderhalscancer in situ. Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunosuppression snarare än användning av något speciellt preparat. Utsättande av immunosuppression har rapporterats kunna ge delvis eller fullständig tillbakabildning av non-hodgkins lymfom och Kaposis sarkom. Patienter som får multipel immunosuppressiv behandling riskerar att få en alltför kraftig immunosuppression och därför bör denna behandling hållas på lägsta effektiva nivå. Som alltid för patienter med ökad risk för hudcancer bör exponering för solljus och UV-ljus begränsas och patienterna bör bära skyddande kläder och använda solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor. Virusinfektion med varicella zoster (se avsnitt 4.8): Infektioner med varicella zoster-virus (VZV; vattkoppor och herpes zoster) kan bli svåra under behandling med immunosuppressiva medel. Försiktighet bör iakttas framförallt med hänsyn till följande: Innan behandling med immunosuppressivt läkemedel påbörjas bör förskrivaren kontrollera om patienten tidigare har haft VZV. Serologiskt test kan vara användbart för att avgöra tidigare exponering. Patienter som tidigare inte har varit exponerade ska undvika kontakt med personer som har vattkoppor eller herpes zoster. Om patienten exponerats för VZV kan passiv immunisering med varicella-zoster immunoglobulin (VZIG) övervägas för att undvika att patienten utvecklar vattkoppor eller herpes zoster. Om patienten infekterats med VZV bör lämpliga åtgärder vidtas, vilket kan inkludera antiviral behandling och understödjande vård. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol: Allopurinol oxipurinol och tiopurinol kan sannolikt förstärka effekten av azatioprin genom att hämma dess metabolism. Om dessa läkemedel måste ges samtidigt ska cytostatikadosen reduceras till ca 25% av den normala.

4 Cytostatika/myelosuppressiva medel: Om möjligt ska samtidig behandling med cytostatika eller läkemedel som har myelosuppressiv effekt, såsom penicillamin, undvikas. Levercellsnekros har rapporterats hos patienter som först fått azatioprin och därefter cyklofosfamid. Interaktion med trimetoprim-sulfa, resulterande i allvarliga hematologiska avvikelser, har rapporterats. Det finns en fallrapport som tyder på att hematologiska avvikelser kan utvecklas vid samtidig administrering av azatioprin och kaptopril. Cimetidin och indometacin har rapporterats ha myelosuppressiva effekter som kan förstärkas av samtidig administrering av azatioprin. Muskelavslappnande medel: Azatioprin kan potentiera den neuromuskulära blockaden som framkallas av depolariserande medel som suxameton, och kan reducera blockaden som orsakas av icke-depolariserande medel som pankuron. Denna interaktion kan variera avsevärt i styrka. Warfarin: Det har rapporterats att azatioprin kan inducera warfarins metabolism, vilket kan leda till en minskad antikoagulerande effekt när dessa medel ges samtidigt. Aminosalicylater: In vitro-studier visar att aminosalicylsyraderivat (t ex olsalazin, mesalazin, balsalazid eller sulfasalazin) hämmar TPMT-enzymet. Därför skall de ges med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med azatioprin. Sulfasalazin: In vivo ses ökade halter av 6-tioguanin nukleotid i helblod samt ökad frekvens leukopeni. Detta har visats på patienter med Crohns sjukdom. Mesalazin: Hos patienter med Crohns sjukdom som behandlas med azatioprin ses en ökad frekvens leukopeni när mesalazin insättes. Furosemid: Furosemid har visats reducera metabolismen av azatioprin i human levervävnad in vitro. Den kliniska betydelsen av detta är inte känd. Vacciner: Azatioprins immunosuppressiva aktivitet kan resultera i försämrat svar på levande vacciner varför administrering av levande vacciner till patienter som behandlas med azatioprinär kontraindicerat av teoretiska skäl. Ett försämrat svar på avdödade vacciner är troligt och detta har observerats för hepatit B-vaccin hos patienter som behandlats med en kombination av azatioprin och kortikosteroider. En mindre klinisk studie har indikerat att normala terapeutiska doser av azatioprin inte har någon negativ inverkan på svaret på polyvalent pneumokockvaccin, uttryckt som medelkoncentration av specifika antikapsulära antikroppar. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet: Under graviditet, speciellt under den första trimestern, ska azatioprin ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret. Azatioprin och dess metaboliter passerar placenta. Som med all cytotoxisk kemoterapi ska adekvata preventivmedel användas när någon av parterna behandlas med Azatioprin Mylan. Leukopeni och/eller trombocytopeni har rapporterats hos nyfödda vilkas mödrar behandlas med azatioprin under graviditeten. Extra uppmärksamhet beträffande hematologisk monitorering rekommenderas vid behandling under graviditet. Amning: 6-merkaptopurin har påvisats i modersmjölk. Amning rekommenderas ej under azatioprinbehandling. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts.

5 4.8 Biverkningar För denna produkt finns ingen modern klinisk dokumentation som kan användas för att ange frekvenser för biverkningar. Biverkningarnas incidens kan variera beroende på indikation. Följande klassificering har använts för att ange frekvenser: Mycket vanliga 1/10, vanliga 1/100, <1/10, mindre vanliga 1/1000 och <1/100, sällsynta 1/10000 och <1/1000, mycket sällsynta <1/ Organsystem Infektioner och infestationer Benigna och maligna neoplasier Blodet och lymfsystemet Centrala och perifera nervsystemet Hjärtat Andningsvägar Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Njurar och urinvägar Mycket vanliga Ökad infektionskänslighet 1 Vanliga Illamående Mindre vanliga Mutagenicitet 2 Anemi Överkänslighet 4 Kräkning, pankreatit 5 Gallstas, störd leverfunktion Myalgi, artralgi Sällsynta Lymfom (non- Hodgkins) 2, hudcancer (melanom, nonmelanom) 2, sarkom (Kaposis, non- Kaposis) 2, livmoderhalscancer 2, vulvacancer 2, akut myeloisk leukemi, myelodys-plasi Agranulocytos, pancytopeni, aplastisk anemi, megaloblastisk anemi, erytroid hypoplasi 3 Hypotoni Magtarmkanalen Tarmperforation, blödning i tarmen Hepatisk venocklusion 6 Alopeci 7, hudutslag Mycket sällsynta Benmärgshämning Trombocytopeni, leukopeni 3 Immunsystemet Stevens- Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys Yrsel Interstitiell pneumonit Kolit 5, divertikulit 5, diarré Klåda, vaskulit Muskelstelhet Nedsatt njurfunktion

6 Allmänna symtom 1 Infektioner och infestationer Feber, aptitlöshet, olustkänsla Allmän sjukdomskänsla Ökad infektionsrisk hos transplanterade patienter som får azatioprin i kombination med andra immunsuppressiva medel, särskilt kortikosteroider. 2 Benigna och maligna neoplasier Risken för att utveckla lymfom (non-hodgkins) och andra maligniteter, särskilt hudcancer (melanom och non-melanom), sarkom (Kaposis och non-karposis), livmoderhalscancer in situ och vulvacaner är ökad hos patienter som får immunosuppressiv terapi, särskilt transplantatmottagare som får aggressiv behandling. Sådan terapi ska ges vid lägsta effektiva nivå. Den ökade risken för lymfom hos reumatoid artritpatienter som får immunosuppressiv terapi jämfört med den allmänna populationen verkar åtminstone delvis vara relaterad till själva sjukdomen. 3 Blodet och lymfsystemet Azatioprin kan ha samband med en dosrelaterad, vanligtvis reversibel, benmärgsfunktionsnedsättning som framförallt yttrar sig som leukopeni men ibland även som anemi och trombocytopeni, samt i sällsynta fall som agranulocytos, pancytopeni och aplastisk anemi. Dessa tillstånd inträffar särskilt hos patienter som är predisponerade för myelotoxicitet, såsom patienter med TPMT-defekt och njur- eller leverfunktionsnedsättning, samt hos patienter som inte sänkt dosen av azatioprin vid samtidig allopurinolbehandling. Reversibel, dosrelaterad ökning av den genomsnittliga korpuskulärvolymen och halten hemoglobin i röda blodkroppar har inträffat i samband med azatioprinbehandling. Megaloblastiska benmärgsförändringar har också observerats men svår megaloblastisk anemi och erytroid hypoplasi är sällsynt. Leukopeni kan inträffa hos upp till 20% av alla patienter som behandlas med konventionella doser av azatioprin (ca 2 mg per kg kroppsvikt/dag) och möjligen i högre grad hos transplanterade patienter. 4 Immunsystemet Överkänslighetssyndrom kan inträffa vid behandling med azatioprin. Kliniskt har det beskrivits som ett eller flera av följande symtom: allmän sjukdomskänsla, yrsel, illamående, kräkning, diarré, feber, stelhet, exantem, klåda, vaskulit, myalgi, artralgi, hypotension, nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion och gallstas. I många fall har förnyad exponering bekräftat samband med azatioprin. Omedelbart utsättande av azatioprin, och vid behov insättning av cirkulationsstödjande behandling har lett till tillfrisknande i de flesta fall. Andra uttalade underliggande sjukdomar har bidragit till de mycket sällsynta dödsfall som rapporterats. 5 Mag-tarmkanalen Allvarliga komplikationer inkluderande kolit, divertikulit och tarmperforation har beskrivits hos transplanterade patienter som får immunosuppressiv behandling. Etiologin är dock inte klarlagd och högdos kortikosteroider kan ha betydelse. Pankreatit har rapporterats hos en liten andel patienter som behandlas med azatioprin, framförallt njurtransplanterade och patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Förnyad exponering har i vissa fall har bekräftat ett samband med azatioprin. 6 Lever och gallvägar

7 Gallstas och försämring av leverfunktionen har i några fall rapporterats i samband med azatioprin behandling, men är vanligtvis reversibelt vid utsättande av behandling. Detta kan ha samband med symtom på en överkänslighetsreaktion (se Immunsystemet). Sällsynt men livshotande hepatisk venocklusion har framförallt beskrivits i samband med kronisk administrering av azatioprin till transplanterade patienter. Utsättande av terapin har hos vissa patienter resulterat i permanent förbättring av leverhistologi och symtom, medan andra patienter endast visat temporär sådan förbättring. 7 Hud och subkutan vävnad Håravfall har beskrivits i många fall för patienter som fått azatioprin och andra immunosuppressiva läkemedel. I många fall inträdde en förbättring trots att behandlingen fortsatte. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet har godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE Uppsala, webbplats: Överdosering Symtom: Oförklarlig infektion, blåmärken, blödningar och ulceration i halsen är de huvudsakliga symtomen på överdosering med azatioprin och beror på benmärgsdepression som är maximal efter 9-14 dagar. Det är mer troligt att dessa symtom visar sig efter kronisk överdosering än efter en enstaka akut överdos. Det finns en rapport om en patient som efter intag av enkeldos om 7,5 mg azatioprin. drabbade av illamående, kräkningar och diarré, följt av mild leukopeni och lätta störningar av leverfunktionen. Tillfrisknandet var odramatiskt. Behandling: Det finns ingen specifik antidot. Ventrikeltömmning har använts. Det är nödvändigt med en noggrann uppföljning, särskilt med avseende på blodstatus, för att möjliggöra en snabb behandling om behov uppstår. Det är inte känt om dialys är till nytta för patienter som tagit en överdos av azatioprin, dock är azatioprin delvis dialysbart. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AX01. Azatioprin underlättar överlevandet och funktionen av transplanterat organ och har även signifikant terapeutisk effekt hos en del patienter med autoimmuna sjukdomar. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Azatioprin är ett imidazolderivat av 6-merkaptopurin (6-MP). Den exakta verkningsmekanismen är okänd. In vivo sker en snabb nedbrytning till 6-MP och en metylnitroimidazoldel. 6-MP går in i vävnaderna och metaboliseras vidare. Betydelsen av metylnitroimidazoldelen är inte klarlagd. Bestämning av plasmakoncentrationen av azatioprin eller 6-MP kan inte relateras till effekten eller toxiciteten av dessa substanser. Hos patienter med reducerad njurfunktion utsöndras preparatet och dess metaboliter med minskad hastighet och med fortsatt kumulativ effekt.

8 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter - 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mikrokristallin cellulosa, mannitol, majsstärkelse, povidon, kroskaramellosnatrium, natriumstearylfumarat, hypromellos, makrogol. 6.2 Inkompatibiliteter Hållbarhet 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 25 mg: 50 st i plastburk. 50 mg: 50 och 100 st i plastburk 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Vid hantering av Azatioprin Mylan tabletter ska Arbetarskyddsstyrelsens föreskrifter AFS 2005:5 Cytostatika och andra läkemedel med bestående toxisk effekt följas. Då tabletternas filmdragering är intakt föreligger ingen risk för skadliga effekter vid hantering. Azatioprin Mylan tabletter bör inte delas eller krossas. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Mylan AB Box Stockholm 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 25 mg: mg: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 25 mg: / mg: / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN