PRODUKTRESUMÉ. 1 LÄKEMEDLETS NAMN Imurel 25 mg filmdragerad tablett Imurel 50 mg filmdragerad tablett

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Imurel 25 mg filmdragerad tablett Imurel 50 mg filmdragerad tablett 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 25 mg eller 50 mg azatioprin. Hjälpämne: laktosmonohydrat 37 respektive 74 mg. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. 25 mg: Orange, filmdragerad, rund, bikonvex tablett, märkt GX EL5. 50 mg: Gul, filmdragerad, rund, bikonvex tablett med skåra, märkt GX CH1. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Transplantation. Systemisk lupus erytematosus då kortikosteroider inte gett resultat eller då resultaten uppnåtts med doser, som förorsakat biverkningar. Hos patienter med biverkningar kan man med hjälp av azatioprinterapi minska den nödvändiga underhållsdosen av steroider. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Imurel bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av immunsuppressiv behandling. Det föreligger risker med användning av Imurel. Läkemedlet ska endast förskrivas om patienten kan följas upp med avseende på toxiska effekter under hela behandlingstiden. Transplantation - vuxna: Dosen under de tre första månaderna efter transplantationen är vanligen 1 4 mg per kg kroppsvikt/dag och ska justeras enligt kliniska behov och hematologisk tolerans. Kortikosteroider ges vanligen samtidigt med Imurel för att underlätta överlevandet och funktionen av det transplanterade organet och i ett senare skede kan i en del fall steroiderna helt sättas ut. Ett utsättande av Imurel efter flerårig terapi innebär en stor risk för en avstötningsreaktion inom några få veckor. Systemisk lupus erytematosus: Dosen ligger vanligen mellan 2 och 2,5 mg per kg kroppsvikt/dag, men dosen och terapins längd kan variera beroende på tillståndet, svårighetsgraden, terapisvaret samt hur blodbilden påverkas. Ett terapeutiskt svar vid autoimmun sjukdom uppnås först några dagar eller veckor efter insättandet av Imurel-terapi. Om ingen förbättring inträtt i patientens tillstånd inom tre månader, bör man överväga preparatets utsättande. I annat fall kan terapin fortsätta som långtidsbehandling om preparatet tolereras. Då preparatet kan ha fördröjd verkan är det viktigt att minska dosen eller tillfälligt sätta ut preparatet vid de första tecknen på snabbt leukocytfall och/eller vid andra tecken på

2 benmärgshämning. En dylik benmärgshämning är vanligen reversibel med den dosering som är rekommenderad för autoimmuna sjukdomar. Tabletterna bör tas efter måltid, för att minska risken för illamående. Tabletterna bör sväljas hela. Skulle krossning av tabletterna vara nödvändig bör åtgärder vidtagas för att förhindra kontamination av händerna eller inhalation av läkemedlet. Pediatrisk population Transplantat Se Dosering och administreringssätt: Transplantation - vuxna Andra indikationer: Överviktiga barn Barn som betraktas som överviktiga kan behöva doser i den högre delen av dosintervallet och därför rekommenderas noggrann övervakning av svaret på behandlingen (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper; Särskilda patientpopulationer; Överviktiga barn), Dosering till äldre Erfarenhet av dosering av Imurel till äldre är begränsad. Det är lämpligt att övervaka njur- och leverfunktionen och att överväga dosreduktion vid svikt. (Se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt Njur- och/eller leversvikt) Njur- och/eller leversvikt Hos patienter med njur- och/eller leversvikt bör sänkt dosering övervägas (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). Läkemedelsinteraktioner När xantinoxidashämmare, såsom allopurinol och azatioprin administreras samtidigt är det ytterst viktigt att endast 25 % av den normala dosen azatioprin ges, eftersom allopurinol minskar nedbrytningshastigheten av azatioprin (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Patienter med TPMT-brist Patienter med ärftligt låg eller ingen tiopurin S-metyltransferas (TPMT)-aktivitet löper ökad risk för allvarlig azatioprintoxicitet vid konventionella doser av azatioprin och behöver väsentlig dosreduktion. Den optimala startdosen för patienter med homozygot brist har inte fastställts (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet: Övervakning och avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper). De flesta patienter med heterozygot TPMT-brist kan tolerera rekommenderade azatioprindoser, men vissa kan kräva dosreduktion. Geno- och fenotyptester av TPMT finns (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet: Övervakning och avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper).

3 Patienter med NUDT15-variant Patienter med ärftlig muterad NUDT15-gen löper ökad risk för svår azatioprintoxicitet (se avsnitt 4.4). Dessa patienter kräver i allmänhet en dosreduktion; särskilt de med homozygot NUDT15- variant (se avsnitt 4.4). Genotyptestning av NUDT15-varianter kan övervägas innan behandling med azatioprin inleds. I samtliga fall är noggrann övervakning av blodstatus nödvändig. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot azatioprin eller mot något hjälpämne. Vid överkänslighet mot 6- merkaptopurin bör risk för överkänslighet mot azatioprin beaktas av förskrivaren. 4.4 Varningar och försiktighet Immunisering med hjälp av ett levande vaccin kan potentiellt orsaka infektion hos immunkomprometterade värdar. Immunisering med levande vacciner rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Samtidig administrering av ribavirin och azatioprin tillråds inte. Ribavirin kan minska effekten och öka toxiciteteten av azatioprin (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Allopurinol får ej förskrivas till patienter under behandling med azatioprin eller merkaptopurin med mindre än att doseringen av de sistnämnda reducerats till ca en fjärdedel. I egenskap av xantinoxidashämmare motverkar allopurinol den metaboliska inaktiveringen av azatioprin och merkaptopurin, varför serumkoncentrationerna av de senare vid oförändrad dosering kan stiga till toxiska (ev. letala) nivåer. Försiktighet bör iakttas vid toxisk hepatit eller gallstas och vid reducerad njurfunktion, särskilt vid anuri. Under Imurel-terapins åtta första veckor bör den fullständiga blodbilden kontrolleras minst en gång per vecka (oftare om högre doser används eller om svår njur- och/eller leverinsufficiens föreligger) och därefter en gång per månad. Vid de första tecknen på en onormal nedgång i blodstatus ska behandlingen, omedelbart avbrytas, eftersom leukocyter och trombocyter kan fortsätta att falla efter att behandlingen avbrutits. Om Imurel används samtidigt eller strax efter utsättande av preparat med benmärgshämmande effekt, är det synnerligen viktigt att kontrollera blodbilden ofta. Behandlingen bör avbrytas vid snabb nedgång i antalet leukocyter eller trombocyter. Effekten på den vita blodbilden står inte i korrelation till den immunsuppressiva effekten av Imurel; en god immunsuppressiv effekt kan ofta uppnås utan att vita blodbilden förändras, men ibland kan antalet vita blodkroppar sjunka kraftigt utan någon påvisbar immunsuppression. Patienter som får Imurel ska uppmanas att omedelbart rapportera om de drabbas av infektion, oväntade blåmärken eller blödningar eller andra tecken på benmärgshämning. Benmärgshämning är reversibel om azatioprin sätts ut tillräckligt tidigt.

4 Azatioprin är hepatotoxiskt och leverfunktionstester ska övervakas rutinmässigt under behandling. Tätare övervakning kan vara tillrådligt hos patienter med redan existerande leversjukdom eller som får annan potentiellt hepatotoxisk behandling. Patienten ska instrueras att sätta ut azatioprin omedelbart vid tecken på gulsot. Enstaka individer med en ärftlig defekt i enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT) kan vara extra känsliga för den myelosuppressiva effekten av azatioprin och kan då snabbt utveckla benmärgshämning när behandlingen med Imurel påbörjas. Denna effekt kan förstärkas av läkemedel som hämmar TPMT som till exempel olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin. Ett möjligt samband mellan minskad TPMT-aktivitet och sekundär leukemi och myelodysplasi har också rapporterats hos individer som behandlats med 6-merkaptopurin (azatioprins aktiva metabolit) i kombination med andra cytotoxiska läkemedel. Vissa laboratorier erbjuder test av TPMT-brist, men då dessa tester har visat sig inte detektera alla patienter som löper risk för allvarlig toxicitet är det viktigt att blodstatus ändå kontrolleras noggrant. Patienter med NUDT15-variant: Patienter med ärftlig muterad NUDT15-gen löper ökad risk för svår azatioprintoxicitet, såsom tidig leukopeni och alopeci, efter behandling med tiopurin i vanliga doser. De kräver i allmänhet dosreduktion, särskilt de med homozygot NUDT15- variant (se avsnitt 4.2). Frekvensen av NUDT15 c.415c>t har en etnisk variabilitet på cirka 10 % hos östasiater, 4 % hos latinamerikaner, 0,2 % hos européer och 0 % hos afrikaner. I samtliga fall är noggrann övervakning av blodstatus nödvändig. Azatioprindosen kan behöva sänkas när detta ämne kombineras med andra läkemedel, vars primära eller sekundära toxicitet är myelosuppression (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner: Cytostatika/myelosuppressiva medel). Njur- och/eller leverinsufficiens: Försiktighet rekommenderas under administrering av azatioprin hos patienter med njurinsufficiens och/eller leverinsufficiens. Sänkt dos ska övervägas hos dessa patienter och blodstatus skall övervakas noga (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Lesch-Nyhans syndrom: Begränsade data indikerar att azatioprin inte är gynnsamt för patienter med ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas (Lesch-Nyhans syndrom). Därför är behandling med azatioprin inte att rekommendera hos dessa patienter. Mutagenicitet: Kromosomala avvikelser har visats hos både män och kvinnor som behandlats med azatioprin. Kromosomala avvikelser som försvinner med tiden har påvisats i lymfocyter från barn till azatioprinbehandlade patienter. Förutom i mycket sällsynta fall har några uppenbara fysiska tecken på avvikelser inte observerats hos barn till azatioprinbehandlade patienter. Azatioprin och långvarig bestrålning med ultraviolett ljus har visat sig ha synergistisk klastogen effekt på patienter som behandlas med azatioprin mot en rad olika tillstånd. Karcinogenicitet: Patienter som genomgår immunosuppressiv behandling, inräknat azatioprin, löper högre risk för att utveckla lymfoproliferativa störningar och andra maligniteter, särskilt hudcancer (melanom och icke-melanom), sarkom (Kaposis och icke-kaposis) och uterin livmodershalscancer in situ. Den högre risken verkar vara relaterad till immunosuppressionens

5 grad och duration. Det har rapporterats att avbrott av immunsuppressionen kan ge partiell regression av den lymfoproliferativa störningen. En behandlingskur med flera immunsuppressiva medel (inräknat tiopuriner) bör därför användas med försiktighet eftersom den kan leda till lymfoproliferativa störningar, där dödsfall i vissa fall har rapporterats. En kombination av flera och samtidigt administrerade immunsuppressiva läkemedel ökar risken för Epstein-Barr virus (EBV)-associerade lymfoproliferativa störningar. Patienter som får multipel immunosuppressiv behandling riskerar att få en alltför kraftig immunosuppression och därför bör denna behandling hållas på lägsta effektiva nivå. Som alltid för patienter med ökad risk för hudcancer bör exponering för solljus och UV-ljus begränsas och patienterna bör bära skyddande kläder och använda solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor. Makrofagaktiveringssyndrom: Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är en känd, livshotande sjukdom som kan utvecklas hos patienter med autoimmuna sjukdomar, särskilt vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), och det kan potentiellt finnas en ökad mottaglighet för utveckling av sjukdomen när azatioprin används. Om MAS inträffar, eller misstänks, bör utvärdering och behandling inledas så tidigt som möjligt, och behandling med azatioprin avbrytas. Läkare bör vara uppmärksamma på symtom på infektion såsom EBV och cytomegalovirus (CMV), eftersom dessa är kända utlösande faktorer för MAS. Virusinfektion med varicella zoster (se avsnitt 4.8): Infektioner med varicella zoster-virus (VZV; vattkoppor och herpes zoster) kan bli svåra under behandling med immunosuppressiva medel. Försiktighet bör iakttas framförallt med hänsyn till följande: Innan behandling med immunosuppressivt läkemedel påbörjas bör förskrivaren kontrollera om patienten tidigare har haft VZV. Serologiskt test kan vara användbart för att avgöra tidigare exponering. Patienter som tidigare inte har varit exponerade ska undvika kontakt med personer som har vattkoppor eller herpes zoster. Om patienten exponerats för VZV kan passiv immunisering med varicella-zoster immunoglobulin (VZIG) övervägas för att undvika att patienten utvecklar vattkoppor eller herpes zoster. Om patienten infekterats med VZV bör lämpliga åtgärder vidtas, vilket kan inkludera antiviral behandling och understödjande vård. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption, eftersom detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) PML, en opportunistisk infektion orsakad av JC-virus, har rapporterats hos patienter som står på behandling med azatioprin tillsammans med andra immunsuppressiva ämnen. Immunsuppressiv behandling ska sättas ut vid första tecken eller symtom som tyder på PML och lämplig utvärdering ska företas för att ställa diagnos (se avsnitt 4.8 Biverkningar).

6 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Vacciner: Azatioprins immunsuppressiva aktivitet kan potentiellt orsaka en infektion vid immunisering med levande vacciner, varför administrering av levande vacciner till patienter som behandlas med azatioprin inte rekommenderas (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). Ett försämrat svar på avdödade vacciner är troligt och detta har observerats för hepatit B- vaccin hos patienter som behandlats med en kombination av azatioprin och kortikosteroider. En mindre klinisk studie har indikerat att normala terapeutiska doser av azatioprin inte har någon negativ inverkan på svaret på polyvalent pneumokockvaccin, uttryckt som medelkoncentration av specifika antikapsulära antikroppar. Effekt av samtidig läkemedelsbehandling på azatioprin Ribavirin: Samtidig administrering är inte tillrådlig (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet och avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper: Metabolism). Ribavirin hämmar enzymet inosinmonofosfat-dehydrogenas (IMPDH), vilket leder till en lägre produktion av aktiva 6- tioguaninnukleotider. Allvarlig myelosuppression har rapporterats efter samtidig administrering av azatioprin och ribavirin. Cytostatika/myelosuppressiva medel (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet): Om möjligt ska samtidig behandling med cytostatika eller läkemedel som kan ha en myelosuppressiv effekt, såsom penicillamin, undvikas. Levercellsnekros har rapporterats hos patienter som först fått azatioprin och därefter cyklofosfamid. Interaktion med trimetoprim-sulfa, resulterande i allvarliga hematologiska avvikelser, har rapporterats. Det finns motstridiga kliniska rapporter om interaktioner mellan azatioprin och kotrimoxazol som resulterar i allvarliga hematologiska avvikelser. Det finns fallrapporter som tyder på att hematologiska avvikelser kan utvecklas vid samtidig administrering av azatioprin och ACE-hämmare. Cimetidin och indometacin har rapporterats ha myelosuppressiva effekter som kan förstärkas av samtidig administrering av azatioprin. Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol: När allopurinol, oxipurinol och/eller tiopurinol ges samtidigt som 6-merkaptopurin eller azatioprin ska dosen 6-merkaptopurin och azatioprin minskas till 25 % av den ursprungliga dosen. (Se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt: Läkemedelsinteraktioner). Xantinoxidas hämmas av allopurinol, oxipurinol och tiopurinol, vilket resulterar i minskad konvertering av biologiskt aktiv 6-tioinosinsyra till biologiskt inaktiv 6-tiourinsyra. Aminosalicylater: In vitro- och in vivo-studier visar att aminosalicylsyraderivat (t.ex. olsalazin, mesalazin, eller sulfasalazin) hämmar TPMT-enzymet. Därför skall man överväga att ge lägre doser azatioprin vid samtidig administrering av aminosalicylatderivat. (Se även avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). Sulfasalazin: In vivo ses ökade halter av 6-tioguanin nukleotid i helblod samt ökad frekvens leukopeni. Detta har visats på patienter med Crohns sjukdom.

7 Mesalazin: Hos patienter med Crohns sjukdom som behandlas med azatioprin ses en ökad frekvens leukopeni när mesalazin insättes. Metotrexat: Metotrexat (20 mg/m 2 oralt) ökade 6-merkaptopurin-AUC med cirka 31 % och metotrexat (2 eller 5 g/m 2 intravenöst) ökade 6-merkaptopurin-AUC med 69 respektive 93 %. Den kliniska relevansen av interaktionen med låga orala standarddoser av metotrexat är inte känd. När azatioprin administreras tillsammans med en hög dos metotrexat kan dosen behöva sänkas för att upprätthålla en lämplig nivå av vita blodkroppar. Effekt av azatioprin på andra läkemedel Antikoagulantia: Det har rapporterats att azatioprin kan inducera warfarins metabolism, vilket kan leda till en minskad antikoagulerande effekt när dessa medel ges samtidigt. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet: Avsevärd transplacental och transamniotisk överföring av azatioprin och dess metaboliter från mor till foster har påvisats. Under graviditet, speciellt under den första trimestern, ska Imurel ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret. Som med all cytotoxisk kemoterapi ska adekvata preventivmedel användas när någon av parterna behandlas med Imurel. Leukopeni och/eller trombocytopeni har rapporterats hos nyfödda vilkas mödrar behandlas med azatioprin under graviditeten. Extra uppmärksamhet beträffande hematologisk monitorering rekommenderas vid behandling under graviditet. Amning: 6-merkaptopurin har påvisats i modersmjölk. Amning rekommenderas ej under azatioprinbehandling. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier utförda. 4.8 Biverkningar För denna produkt finns ingen modern klinisk dokumentation som kan användas för att ange frekvenser för biverkningar. Biverkningarnas incidens kan variera beroende på indikation. Följande klassificering har använts för att ange frekvenser: Mycket vanliga 1/10, vanliga 1/100, <1/10, mindre vanliga 1/1000 och <1/100, sällsynta 1/10000 och <1/1000, mycket sällsynta <1/ Organsystem Infektioner och infestationer Neoplasier; benigna, maligna och Mycket vanliga Ökad infektionskänslighet 1 Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Neoplasier inräknat lymfoprolifer Mycket Sällsynta

8 ospecificerade (samt cystor och polyper) Blodet och lymfsystemet Centrala och perifera nervsystemet Hjärtat Andningsvägar Lever och gallvägar Benmärgshämni ng, leukopeni 3 Illamående 5 Anemi Överkänsligh et 4 Kräkning, pankreatit 5 Gallstas, störd leverfunktion Hypotoni Magtarmkanalen Tarmperforation, blödning i tarmen Hepatisk venocklusion 6 ativa störningar 2, hudcancer (melanom och ickemelanom) 2, sarkom (Kaposis och icke- Kaposis) 2, uterin livmodershal scancer in situ 2, vulvacancer 2, akut myeloisk leukemi, myelodysplasi Agranulocyto s, pancytopeni, aplastisk anemi, megaloblastis k anemi, erytroid hypoplasi 3 Trombocytopeni Immunsystemet Stevens- Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys Yrsel Interstitiell pneumonit Kolit 5, divertikulit 5, diarré Hud och Alopeci 7, Klåda,

9 subkutan vävnad Muskuloskeletala systemet och bindväv Njurar och urinvägar Allmänna symtom Myalgi, artralgi Feber, aptitlöshet, olustkänsla hudutslag vaskulit Muskelstelh et Nedsatt njurfunktion Allmän sjukdomskän sla 1 Infektioner och infestationer Ökad infektionsrisk hos transplanterade patienter som får Imurel i kombination med andra immunsuppressiva medel, särskilt kortikosteroider. Mycket sällsynt: Fall av JC-virusassocierad PML har rapporterats efter användning av azatioprin i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet). 2 Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper) Patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive azatioprin, löper ökad risk för lymfoproliferativa sjukdomar och andra maligniteter. Risken är särskilt stor hos transplantatmottagare som får aggressiv behandling. Sådan terapi ska ges vid lägsta effektiva nivå. Den ökade risken tycks vara relaterad till grad och varaktighet av immunsuppression. Det har förekommit rapporter om att utsättande av immunsuppression kan ge partiell regress av den lymfoproliferativa sjukdomen. Den ökade risken för lymfom hos reumatoid artritpatienter som får immunosuppressiv terapi jämfört med den allmänna populationen verkar åtminstone delvis vara relaterad till själva sjukdomen. 3 Blodet och lymfsystemet Imurel kan ha samband med en dosrelaterad, vanligtvis reversibel, benmärgsfunktionsnedsättning som framförallt yttrar sig som leukopeni men ibland även som anemi och trombocytopeni, samt i sällsynta fall som agranulocytos, pancytopeni och aplastisk anemi. Dessa tillstånd inträffar särskilt hos patienter som är predisponerade för myelotoxicitet, såsom patienter med TPMT-defekt och njur- eller leverfunktionsnedsättning, samt hos patienter som inte sänkt dosen av Imurel vid samtidig allopurinolbehandling. Reversibel, dosrelaterad ökning av den genomsnittliga korpuskulärvolymen och halten hemoglobin i röda blodkroppar har inträffat i samband med azatioprinbehandling. Megaloblastiska benmärgsförändringar har också observerats men svår megaloblastisk anemi och erytroid hypoplasi är sällsynt. Leukopeni kan inträffa hos upp till 20% av alla patienter som behandlas med konventionella doser av Imurel (ca 2 mg per kg kroppsvikt/dag) och möjligen i högre grad hos transplanterade patienter. 4 Immunsystemet Överkänslighetssyndrom kan inträffa vid behandling med Imurel. Kliniskt har det beskrivits som ett eller flera av följande symtom: allmän sjukdomskänsla, yrsel, illamående, kräkning, diarré, feber, stelhet, exantem, klåda, vaskulit, myalgi, artralgi, hypotension, nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion och gallstas. I många fall har förnyad exponering bekräftat

10 samband med azatioprin. Omedelbart utsättande av azatioprin, och vid behov insättning av cirkulationsstödjande behandling har lett till tillfrisknande i de flesta fall. Andra uttalade underliggande sjukdomar har bidragit till de mycket sällsynta dödsfall som rapporterats. 5 Mag-tarmkanalen Allvarliga komplikationer inkluderande kolit, divertikulit och tarmperforation har beskrivits hos transplanterade patienter som får immunosuppressiv behandling. Etiologin är dock inte klarlagd och högdos kortikosteroider kan ha betydelse. Pankreatit har rapporterats hos en liten andel patienter som behandlas med azatioprin, framförallt njurtransplanterade och patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Förnyad exponering har i vissa fall bekräftat ett samband med azatioprin. En minoritet av patienterna upplever illamående när de först får azatioprin. Detta verkar lindras genom att tabletterna tas efter måltid. 6 Lever och gallvägar Gallstas och försämring av leverfunktionen har i några fall rapporterats i samband med Imurelbehandling, men är vanligtvis reversibelt vid utsättande av behandling. Detta kan ha samband med symtom på en överkänslighetsreaktion (se Immunsystemet). Sällsynt men livshotande hepatisk venocklusion har framförallt beskrivits i samband med kronisk administrering av Imurel till transplanterade patienter. Utsättande av terapin har hos vissa patienter resulterat i permanent förbättring av leverhistologi och symtom, medan andra patienter endast visat temporär sådan förbättring. 7 Hud och subkutan vävnad Håravfall har beskrivits i många fall för patienter som fått azatioprin och andra immunosuppressiva läkemedel. I många fall inträdde en förbättring trots att behandlingen fortsatte. 4.9 Överdosering Symtom: Oförklarlig infektion, blåmärken, blödningar och ulceration i halsen är de huvudsakliga symtomen på överdosering med azatioprin och beror på benmärgsdepression som är maximal efter 9-14 dagar. Det är mer troligt att dessa symtom visar sig efter kronisk överdosering än efter en enstaka akut överdos. Det finns en rapport om en patient som efter intag av enkeldos om 7,5 gram azatioprin drabbades av illamående, kräkningar och diarré, följt av mild leukopeni och lätta störningar av leverfunktionen. Tillfrisknandet var odramatiskt. Behandling: Då det inte finns någon specifik antidot ska blodbilden noga övervakas och allmänna stödåtgärder, tillsammans med lämplig blodtransfusion, sättas in om nödvändigt. Aktiva åtgärder (såsom användning av aktivt kol) är eventuellt inte effektivt vid azatioprinöverdos, om proceduren inte kan inledas inom 60 minuter från intaget. Det är inte känt om dialys är till nytta för patienter som tagit en överdos av azatioprin, dock är azatioprin delvis dialysbart. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: immunsuppressivt medel, ATC-kod L04AX01.

11 Azatioprin är en pro-drug till 6-merkaptopurin (6-MP). 6-MP är inaktiv men fungerar som en purinantagonist och kräver cellulärt upptag och intracellulär anabolism till tioguaninnukleotider (TGN:er) för att ge immunsuppression. TGN:er och andra metaboliter (t.ex. 6-metyl-mekaptopurinribonukleotider) hämmar de novo purinsyntes och purinnukleotidinterkonversioner. TGN:erna inkorporeras också i nukleinsyror, vilket bidrar till läkemedlets immunsuppressiva effekter. Imurel (azatioprin) underlättar överlevandet och funktionen av transplanterat organ och har även signifikant terapeutisk effekt hos en del patienter med autoimmuna sjukdomar. Hos patienter med reducerad njurfunktion utsöndras preparatet och dess metaboliter med minskad hastighet och med fortsatt kumulativ effekt. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Absorptionen av azatioprin är ofullständig och varierande. Medianvärdet (intervall) av 6- MP:s absoluta biotillgänglighet efter administrering av azatioprin 50 mg är 47 % (27 80 %). Efter oral administrering av [ 35 S]-azatioprin uppmättes maximal radioaktivitet i plasma efter 1-2 timmar. Den relativa biotillgängligheten av 6-MP var cirka 26 % lägre efter administrering tillsammans med mat och mjölk, jämfört med efter en natts fasta. 6-MP är inte stabil i mjölk på grund av närvaron av xantinoxidas (30 % nedbrytning inom 30 minuter). Distribution Medelvärdet (± SD) för den skenbara distributionsvolymen vid steady state (Vdss) av 6-MP är 0,9 (±0,8) L/kg, även om detta kan vara en underskattning, eftersom 6-MP utsöndras via hela kroppen (och inte enbart via levern). 6-MP-koncentrationerna i cerebrospinalvätska (CSV) är låga eller försumbara efter administrering av 6-MP IV eller oralt. Maximal aktivitet i CSV var 12,5 % av motsvarande serumnivå. Plasmaproteinbindningen av azatioprin är cirka 30 % hos människa, bindning främst tillserumalbumin. Metabolism Azatioprin bryts snabbt ned in vivo av glutation-s-transferas till 6-MP och en metylnitroimidazol-del. 6-MP korsar lätt cellmembran och metaboliseras i stor utsträckning via ett antal flerstegsvägar till aktiva och inaktiva metaboliter, där inget enzym dominerar. På grund av den komplexa metabolismen förklarar inte hämning av ett enzym alla fall av bristande verkan och/eller uttalad myelosuppression. De huvudsakliga enzymer som ansvarar för metabolismen av 6-MP och dess nedströms metaboliter är: det polymorfa enzymet tiopurin-s-metyltransferas (TPMT), xantinoxidas inosinmonofosfat-dehydrogenas (IMPDH) och hypoxantin-guaninfosfribosyltransferas (HPRT). Ytterligare enzymer som är involverade i bildandet av aktiva och inaktiva metaboliter är: guanosinmonofosfat-syntetas (GMPS, vilket bildar tioguaniner) och inosintrifosfat-pyrofosfatas (ITP:as). Azatioprin metaboliseras också

12 av aldehydoxidas för att bilda 8-hydroxy-azatioprin, vilket kan vara aktivt. Det finns även flera inaktiva metaboliter som bildas via andra vägar. Tiopurin S-metyl-transferas (TPMT) TPMT-aktiviteten är omvänt relaterad till 6-MP-deriverad tioguanin-nukleotidkoncentration i blodceller, där högre koncentrationer av tioguaninnukleotid, resulterar i större sänkningar av nivåerna av vita blodkroppar och neutrofiler. Individer med TPMT-brist utvecklar mycket höga koncentrationer av cytotoxisk tioguaninnukleotid. Det finns tecken på att polymorfismer i generna som kodar för de olika enzymsystem som är inblandande i metabolismen av azatioprin kan förutsäga läkemedelsbiverkningar mot azatioprinbehandling. Cirka 0,3 % (1:300) av patienterna har homozygot brist på TPMT-genen med liten eller ingen enzymaktivitet. Cirka 10 % av patienterna har en heterozygot brist med låg eller intermediär TPMT-aktivitet och 90 % av alla individer har normal TPMT-aktivitet med två funktionella alleler. Fenotyptestning bestämmer också nivån av tiopurinnukleotider eller TPMT-aktivitet i röda blodkroppar och kan också ge information (se avsnitt 4.4). Eliminering Efter oral administrering av 100 mg 35 S-azatioprin utsöndrades 50 % av radioaktiviteten i urinen och 12 % i feces efter 24 timmar. Det huvudsakliga ämnet i urinen var den inaktiva oxiderade metaboliten tiourinsyra. Mindre än 2 % utsöndrades i urinen som azatioprin eller 6- MP. Azatioprin har hög extraktionsgrad med ett totalclearance på över 3 L/min hos normala frivilliga försökspersoner. Studier i vilka plasmakoncentrationen av azatioprin och 6-MP har bestämts efter intravenös administrering av azatioprin, har uppskattat den genomsnittliga plasmahalveringstiden (t1/2) för azatioprin till 6-28 minuter och den genomsnittliga plasmahalveringstiden (t1/2) för 6-MP till minuter. Njurclearance och för 6-MP är 191 ml/min/m 2 Särskilda patientpopulationer Äldre Inga specifika studier på äldre har utförts (se Dosering och administreringssätt). Överviktiga barn I en klinisk studie i USA delades 18 barn (3 till 14 år gamla) in i två lika stora grupper, antingen med en vikt:längd-kvot över eller under 75:e percentilen. Varje barn stod på underhållsbehandling med 6-MP och dosen var beräknad baserat på deras kroppsyta. Medel- AUC (0- ) för 6-MP i gruppen över 75:e percentilen var 2,4 gånger lägre än den för gruppen under 75:e percentilen. Barn som anses vara överviktiga kan därför kräva azatioprindoser i den övre delen av dosintervallet och noggrann övervakning av svaret på behandlingen rekommenderas (se avsnitt 4.2). Njursvikt

13 Studier med azatioprin har inte visat någon skillnad i 6-MP-farmakokinetik hos uremiska patienter jämfört med hos njurtransplanterade patienter. Då lite är känt om aktiva azatioprinmetaboliter vid njursvikt bör man överväga att sänka dosen hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Azatioprin och/eller dess metaboliter elimineras genom hemodialys, med cirka 45 % eliminering av radioaktiva metaboliter under en dialys på 8 timmar. Leversvikt En studie med azatioprin utfördes i tre grupper med njurtransplanterade patienter: de utan leversjukdom, de med leversvikt (men utan cirros) och de med leversvikt och cirros. Studien visade att 6-merkaptopurinexponeringen var 1,6 gånger högre hos patienter med leversvikt (men utan cirros) och 6 gånger högre hos patienter med leversvikt och cirros, jämfört med hos patienter utan leversjukdom. Därför bör man överväga att sänka dosen hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter - 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Laktosmonohydrat 37 mg resp. 74 mg, magnesiumstearat, stearinsyra, hypromellos, majsstärkelse, pregelatiniserad stärkelse, makrogol 400. Tabl. 25 mg: färgämnen (titandioxid E 171, järnoxid E 172). 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 5 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 25 mg: 50 tabletter i tryckförpackning PVC/aluminium. 50 mg: 50 resp. 100 tabletter i tryckförpackning PVC/aluminium. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Vid hantering av Imurel tabletter ska Arbetarskyddsstyrelsens föreskrifter AFS 2005:5 Cytostatika och andra läkemedel med bestående toxisk effekt följas.

14 Då tabletternas filmdragering är intakt föreligger ingen risk för skadliga effekter vid hantering. Imurel tabletter bör inte delas eller krossas. Azatioprintabletter skall kasseras i enlighet med gällande lokala föreskrifter för destruktion av farliga ämnen. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (25 mg) 8204 (50 mg) 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / (25 mg) / (50 mg) 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN