Information. från Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av ADHD ny rekommendation...11

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket Årgång 20 NummeR 1 februari 2009 ny rekommendation...11 Foto: Sjöberg Bild Läkemedelsbehandlingen vid ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) ska vara en del i ett behandlingsprogram, då andra stödåtgärder visat sig vara otillräckliga. För korttidsbehandling rekommenderas metylfenidat som förstahandspreparat. Konsumentrapportering av biverkningar de tvåhundra första e-rapporterna...3 I juni 2008 lanserade Läkemedelsverket en e-tjänst på webbplatsen för att systematiskt kunna ta emot biverkningsrapporter direkt från konsumenter/ patienter. Nu publiceras en statistisk sammanställning av de drygt 200 första elektroniska rapporter som inkommit under fem månader efter starten av e-tjänsten. Nyttan med metylfenidat vid ADHD överväger riskerna...7 Den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté, CHMP, konstaterar efter en utredning att nyttan med metylfenidat vid ADHD hos barn och ungdomar överväger riskerna. Begränsningar i försäljningen av Lifepak externa defibrillatorer...9 Försäljningen av Lifepak defibrillatorer både i och utanför USA har för närvarande begränsats genom ett beslut av FDA. Svenska kunder som äger defibrillatorer från Physio-Control fortsätter dock att få service, tillbehör och reservdelar. Biverkningsnytt Nya studieresultat medför inga ändrade rekommendationer för hormonbehandling i klimakteriet Två nyligen publicerade studier tyder på negativ effekt på hjärnan vid behandling av kvinnor över 65 år med konjugerade östrogener. Läkemedelsverket bedömer att inga ändringar behöver göras i rekommendationerna för hormonbehandling i klimakteriet till följd av resultaten. Ny säkerhetsinformation för cancerläkemedlet Fareston Nya säkerhetsdata har visat att Fareston, för behandling av metastaserande hormonkänslig bröstcancer, kan ge en förlängning av QT-intervallet. Sexuella biverkningar av metylfenidat Läkemedelsverket har fått in fem biverkningsrapporter om sexuella biverkningar (framför allt impotens) av metylfenidat. Nya läkemedel Azarga (brinzolamid och timololmaleat) Intelence (etravirin) TLV informerar Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats

2 Innehåll Observanda Konsumentrapportering av biverkningar de tvåhundra första e-rapporterna... 3 Nyttan med metylfenidat vid ADHD överväger riskerna... 7 Tillverkningssatser av Klexane frisläppta ur karantän... 7 Fluorokinoloner är andrahandsval till livsmedelsproducerande djur... 8 Karenstider flyttas till Läkemedelsverkets webbplats den 1 mars Begränsningar i försäljningen av Lifepak externa defibrillatorer... 9 Information från Läkemedelsverket nu på miljömärkt papper Farmakovigilansdagen Ny rekommendation Bakgrundsdokumentation Biverkningsnytt Nya studieresultat medför inga ändrade rekommendationer för hormonbehandling i klimakteriet Ny säkerhetsinformation för cancerläkemedlet Fareston ACE-hämmare och intestinalt angioödem Sexuella biverkningar av metylfenidat Läkemedelsmonografier Azarga (brinzolamid och timololmaleat) Intelence (etravirin) Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV informerar Blanketter Biverkningsblankett Vad skall rapporteras Biverkningsblankett för djur Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktion@mpa.se Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Fredrik Brounéus, Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Kommunikationsenheten, Medicinsk information ISSN Alfa Print AB 2008 Information från Läkemedelsverket 1:2009

3 Konsumentrapportering av biverkningar de tvåhundra första e-rapporterna Den 10 juni 2008 lanserade Läkemedelsverket sin e- tjänst på för att systematiskt kunna ta emot biverkningsrapporter direkt från konsumenter/patienter. Gensvaret har varit mycket positivt och det har också visat sig i antalet rapporter som skickats in både via e-tjänsten, men också via pappersformulär. Det är glädjande att allmänheten vill bidra till uppföljningsarbetet kring läkemedels säkerhet genom att dela med sig av sina upplevelser. Genom att komplettera hälso- och sjukvårdens rapporter med konsumenternas upplevelser får Läkemedelsverket ytterligare en pusselbit som kan stärka säkerhetsuppföljningen av läkemedel, samt eventuellt en större förståelse för hur läkemedel faktiskt används, speciellt för receptfria läkemedel och naturläkemedel. Kompletterar sjukvårdens rapportering En del av konsumentrapporterna har handlat om kända biverkningar, men även de kan vara av intresse eftersom de innehåller information om hur biverkningen påverkat konsumentens vardag och hur de hanterat sin biverkning. En del av rapporterna innehåller allvarligare biverkningar och biverkningar som hittills inte rapporterats eller bedömts ha samband med läkemedlet. Rapporter på allvarligare biverkningshändelser har eftersökts i databasen för sjukvårdens rapporter för att upptäcka duplikat, och i de kontrollerade fallen har ingen sjukvårdsrapport registrerats. Detta visar att konsumentrapporteringen i vissa fall kompletterar sjukvårdens rapportering. Biverkningsrapporteringen från hälso- och sjukvården låg under 2008 kvar på närmare biverkningsrapporter per år, men Läkemedelsverkets förhoppning är att öka biverkningsrapporteringen även från hälso- och sjukvården, eftersom biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården även fortsättningsvis kommer att vara lika viktiga som tidigare. Konsumentrapporteringen ska enbart ses som ett komplement, och att en konsument har rapporterat en biverkning hind rar inte att läkaren också rapporterar in samma händelse, eftersom de olika rapportörerna med största sannolikhet beskriver händelsen från olika perspektiv. Biverkningsrapporteringen från sjukvården är dessutom lagstadgad. God kvalitet Generellt visar rapporterna på god informationsmängd och kvalitet. För att en biverkningsrapport ska kunna skickas in via e-tjänsten måste åtminstone de obligatoriska fälten vara ifyllda (kön, födelseår, minst ett misstänkt läkemedel, minst en biverkningsterm), men i alla rapporter som mottagits hittills har fler fält fyllts i. Statistik Denna första statistiska sammanställning är gjord på de drygt 200 första elektroniska rapporter som inkommit under fem månader efter starten av Läkemedelsverkets e-tjänst. En rapport kan innehålla ett eller flera misstänkta läkemedel och en eller flera biverkningstermer. Dessutom kan rapporten innehålla andra läkemedel och andra sjukdomar. Statistiken är i dagsläget gjord på de misstänkta läkemedlen och de Figur 1. Rapporteringsfrekvens. information från Läkemedelsverket 1:2009 3

4 Observanda biverkningstermer som listats som svar på fråga 10 i e-tjänstens formulär. En uppdaterad sammanställning kommer att produceras i framtiden och analysen av alla fallrapporter kommer att fortgå kontinuerligt. Rapporteringsfrekvens I samband med lanseringen av e-tjänsten sågs en rapporteringstopp, men även senare har rapporteringen fortsatt kontinuerligt (upp till sex rapporter/dag), och fördelat över tid blir det minst en rapport varje dag. Eftersom e-tjänsten finns tillgänglig dygnet runt har rapporteringen skett under dygnets alla timmar och även under helgdagar. Vem rapporterar? Tyngdpunkten i rapporteringen gäller läkemedelskonsumenter i vuxen ålder, men eftersom man även kan rapportera för en nära anhörig så har även biverkningar hos barn rapporterats. Kvinnor rapporterar i högre grad än män. Misstänkta läkemedel Läkemedlen som rapporterades som misstänkta hade i första hand erhållits via apotek efter förskrivning av en läkare (84 %), men de misstänkta läkemedlen har också erhållits via andra förskrivare (barnmorska, tandläkare), men också utan recept (6 %). I en stor andel av rapporterna har biverkningen inte lett till någon förändring i läkemedelsbehandlingen, men i vissa fall har det dock lett till att konsumenten avslutat läkemedelsbehandlingen. I de fall en förändring (ändrad dos eller slutat medicineringen) gjorts i läkemedelsbehandlingen, och att man sett resultatet av denna förändring, svarade 55 % att biverkningen försvann, 26 % svarade att biverkningen minskade och 19 % såg ingen skillnad i biverkningen. ATC står för Anatomical Therapeutic Chemical och är ett klassificeringssystem för läkemedel. Konsumentrapporterna innehåller läkemedel från väldigt många av dessa ATC-grupper som visar att biverkningar kan uppstå i behandling med alla typer av läkemedel. Tabell I (sid 6) visar fördelningen på ATC-grupper för de misstänkta läkemedel som rapporterats i mer än ett fall. Biverkningar Majoriteten (71 %) av rapportörerna har kontaktat den behandlande läkaren eller någon annan vårdpersonal när biverkningen uppstod. De vanligaste biverkningsområdena innefattar biverkningar inom nervsystemet, psykiatri, allmänna symtom, mag- och tarmkanalen och huden, men biverkningar är rapporterade inom de flesta biverkningsområden, så kallade systemorganklasser. Figur 2. Rapportering över dygnet. Figur 3. Fördelning av rapportering per veckodag. 4 Information från Läkemedelsverket 1:2009

5 Observanda Figur 4. Rapporter per åldersklass. Figur 5. Figur 6. information från Läkemedelsverket 1:2009 5

6 Observanda Tabell I. ATC (kod) ATC (text) Antal rapporter A02 Medel vid syrarelaterade symtom 4 A10 Diabetesmedel 3 B01 Antikoagulantia 4 C07 Beta-receptorblockerande medel 3 C08 Kalciumantagonister 4 C09 Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet 4 C10 Medel som påverkar serumlipidnivåerna 13 D10 Medel mot akne 2 G02 Övriga medel för gynekologiskt bruk 2 G03 Könshormoner 8 G04 Urologiska medel 3 H02 Kortikosteroider för systemiskt bruk 2 H03 Tyreoideahormoner och antityreoida substanser 2 J01 Antibakteriella medel för systemiskt bruk 12 J07 Vacciner 8 L01 Cytostatiska/cytotoxiska medel 3 L04 Immunsuppressiva medel 4 M01 Antiinflammatoriska och antireumatiska medel 16 M02 Utvärtes medel vid led- och muskelsmärtor 2 N02 Analgetika 8 N03 Antiepileptika 17 N05 Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel 12 N06 Psykoanaleptika 31 N07 Övriga läkemedel med verkan på nervsystemet 8 P01 Medel mot protozoer 5 R01 Medel vid nässjukdomar 2 R03 Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar 4 R06 Antihistaminer för systemiskt bruk 5 Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket 6 Information från Läkemedelsverket 1:2009

7 Observanda Nyttan med metylfenidat vid ADHD överväger riskerna CHMP konstaterar efter en utredning att nyttan med metylfenidat vid ADHD hos barn och ungdomar överväger riskerna. Produktinformationen för dessa läkemedel kommer att uppdateras med rekommendationer för hur behandlingen ska ske. Den europeiska läkemedelskommittén CHMP har utrett riskerna med användningen av metylfenidat till barn och ungdomar med ADHD. CHMP konstaterar att nyttan med dessa läkemedel överväger riskerna, när de används på avsett vis. Produktinformationen för de olika läkemedelsprodukterna som finns inom EU och som innehåller metylfenidat kommer nu att uppdateras med likalydande budskap kring behandlingen. Denna information är i linje med Läkemedelsverkets nyligen publicerade rekommendation för farmakologisk behandling av ADHD. Produktresuméerna ska innehålla följande information: Alla patienter ska undersökas avseende förekomst av högt blodtryck eller andra kardiovaskulära sjukdomstillstånd, innan behandlingen inleds. Familjär förekomst av kardiovaskulär sjukdom ska efterfrågas. Under behandlingen ska blodtryck och hjärtfrekvens kontrolleras regelbundet. Eftersom det saknas information beträffande långtidseffekterna av metylfenidat, rekommenderas att behandlingen omprövas genom årliga behandlingsavbrott. Behandling med metylfenidat kan orsaka eller förvärra psykiatriska sjukdomstillstånd, som till exempel depressioner, självmordstankar, fientlighet, psykoser och manier. Därför ska alla patienter bedömas noga inför behandling och de ska följas under pågående behandling med avseende på tecken på sådana tillstånd. Längd och vikt ska följas under behandlingen. Tillverkningssatser av Klexane frisläppta ur karantän De tillverkningssatser av Klexane som hösten 2008 sattes i karantän frisläpptes i december. Detta kunde ske sedan spårbarheten och kvaliteten i hela råvarukedjan hade säkerställts. Läkemedelsverket beslutade den 29 september 2008 att placera ett antal tillverkningssatser av Klexane i karantän. Orsaken var bristande spårbarhet i tillverkningskedjan för produkten. Sedan Sanofi-Aventis utfört inspektion på plats hos råvaruproducenterna i Kina har spårbarheten och kvaliteten i hela råvarukedjan säkerställts. I december 2008 släpptes därför de satser som tidigare satts i karantän. I de tillverkningssatser som sattes i karantän fanns inga föroreningar. Beslutet i september hade således andra orsaker än den indragning som skedde den 23 april 2008, då en förorening hade upptäckts i vissa tillverkningssatser. Klexane är ett heparinpreparat som används som blodförtunningsmedel vid kirurgi, dialysbehandling och instabil kranskärlssjukdom. information från Läkemedelsverket 1:2009 7

8 Observanda Fluorokinoloner är andrahandsval till livsmedelsproducerande djur Till livsmedelsproducerande djur ska fluorokinoloner endast förskrivas då ett antibiotikum med smalt spektrum inte haft eller kan förväntas ha effekt. Innan förskrivning bör även odling och resistensbestämning göras. Fluorokinoloner ska användas med försiktighet till livsmedelsproducerande djur och ska betraktas som ett andrahandsval. Anledningen är att dessa antibiotika listas av WHO som kritiskt viktiga läkemedel inom humanmedicinen. I januari 2006 publicerade CVMP (den europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för veterinärmedicinska läkemedel) nya rekommendationer för användningen av fluorokinoloner. Som en följd av detta ändrades även riklinjerna för dessa läkemedels produktinformation (SPC, Summary of Product Characteristics). Fluorokinoloner som är avsedda för livsmedelsproducerande djur ska endast användas då ett antibiotikum med smalt spektrum inte haft eller kan förväntas ha effekt. I möjligaste mån bör även odling och resistensbestämning göras innan förskrivning. All produktinformation är ännu inte uppdaterad Samtliga EU-länder har förbundit sig att tillämpa denna riktlinje och den ovan nämnda varningstexten ska finnas med i produktinformationen (SPC:n) för de aktuella läkemedlen. Av de produkter innehållande fluorokinoloner som används i Sverige har för närvarande endast Baytril infört denna information. Advocin 180 är godkänt i en EU-gemensam procedur vilket fördröjer processen att införa informationstexten i produktinformationen. Detta är dock bara en formalitet och samtliga fluorokinolonpreparat ska redan nu användas enligt de riktlinjer som fastslagits enligt ovan. Mer information angående arbete och strategier för att hantera antibiotikaresistens i ett internationellt perspektiv finns beskrivet i en presentation av Karolina Törneke från Veterinärkongressen Kompendiet med denna presentation finns att beställa hos Veterinärförbundet. Karenstider flyttas till Läkemedelsverkets webbplats den 1 mars 2009 Från och med den 1 mars 2009 publiceras karenstider för alla veterinärmedicinska läkemedel på Läkemedelsverkets webbplats, karenstider Sedan den 1 juni 2008 är det Läkemedelsverket som fastställer karenstider för nya läkemedel och därmed hanteras alla beslut kring godkännanden av nya läkemedel av Läkemedelsverket. Tidigare har karenstiderna fastställts av Livsmedelsverket som har publicerat dem i en särskild förteckning kopplad till Livsmedelsverkets föreskrift H65. Livsmedelsverket kommer att ha fortsatt ansvar för de generella karenstiderna, som tillämpas när läkemedel används enligt den så kallade kaskadprincipen. Reglerna för hur de generella karenstiderna ska tilllämpas finns som förut i Livsmedelsverkets föreskrift H65 och Jordbruksverkets föreskrift C22, som finns att läsa på myndigheternas webbplatser, respektive 8 Information från Läkemedelsverket 1:2009

9 Observanda Begränsningar i försäljningen av Lifepak externa defibrillatorer Läkemedelsverket har fått förfrågningar angående säljförbudet av Physio-Controls externa defibrillatorer Lifepak. Försäljningen av Lifepak defibrillatorer både i och utanför USA har för närvarande begränsats genom ett beslut av FDA. Svenska kunder som äger defibrillatorer från Physio-Control fortsätter dock att få service, tillbehör och reservdelar. Bakgrund Physio-Control, ett helägt dotterbolag till Medtronic Inc, är tillverkare av de externa defibrillatorerna Lifepak 12, Lifepak 20, Lifepak 500, Lifepak 1000, Lifepak CR Plus, Lifepak Express och samtliga tillbehör till dem, inklusive LifeNet System. Under 2008 ingick Physio-Control en bindande överenskommelse med den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA i form av ett avtal rörande förbättringar av kvalitetssystemet för externa defibrillatorer. Avtalet registrerades den 25 april i U.S. District Court of Washington. Avtalet löper tillsvidare och upphör att gälla när de krav FDA specificerat i avtalet har uppfyllts. Avtalet förbjuder tillverkning, distribution och export från USA av de angivna produkterna till dess att produkterna och anläggningarna överensstämmer med gällande krav i Good Manufacturing Practice (cgmp), så som de anges i föreskrifterna US Quality System för medicintekniska produkter. Inspektioner gjorda av FDA i oktober 2006 och januari 2008 påvisade avvikelser i cgmp och omfattar brister i upprättandet av rutiner för produktutveckling samt rutiner för korrigerande och förebyggande åtgärder. Enligt FDA innebär dessa brister inte nödvändigtvis att de defibrillatorer som finns på marknaden skulle skada patienter men FDA kräver att åtgärder genomförs för att säkerställa fortsatt tillgång till säkra, effektiva och pålitliga produkter. Under det gällande avtalet har Physio-Control tillstånd att göra vissa undantag från säljförbudet och leverera produkter i syfte att möta kritiska behov hos kunder inom akutvården. Villkoren för undantag anges i listan nedan. Observera att samtliga Physio-Controls produkter omfattas av giltiga CE-certifikat. Produkter (defibrillatorer) som undantas från säljförbudet a. Produkter som behövs för att genomföra pågående kliniska studier. b. Produkter som används för utveckling, tester, verifikation eller validering av konstruktionsförändringar. c. Produkter som används för att genomföra korrigerande säkerhetsåtgärder. d. Produkter, tillbehör och reservdelar som används för underhåll, eller för att ersätta befintliga externa defibrillatorer. e. Låneexemplar som tillfälligt ersätter kundens egen enhet när den repareras. f. Externa defibrillatorer och tillbehör som används för att tillmötesgå kundens behov av att uppfylla vissa standarder, till exempel 2005 ERC (European Resuscitation Council) Guidelines eller andra jämförbara standarder. g. Defibrillatorer av modell LP12, LP20 eller LP1000 till befintliga kunder som har standardiserat sin användning till Lifepak defibrillatorer. h. Alla engångstillbehör, komponenter och reservdelar. Hur påverkar dessa restriktioner svenska kunder? Svenska kunder som äger defibrillatorer från Physio- Control fortsätter att få service, tillbehör och reservdelar. Produkter som inte kan repareras kommer att ersättas med nya. Kunderna kan också uppgradera sina defibrillatorer, för att följa rekommenderade riktlinjer. Befintliga kunder som uteslutande använder Lifepak defibrillatorer (LP12, LP20 eller LP1000) kan beställa nya produkter, under förutsättning att de bekräftar skriftligen till tillverkaren att: 1. Det finns ett kritiskt behov av ytterligare Lifepak enheter för att vårdgivaren skall kunna ge adekvat behandling, och: 2. Vårdgivaren har valt att standardisera sin användning av defibrillatorer till Physio-Control s Lifepak-modeller, enligt ovan. För mer information vänligen kontakta Åse Ek, Medtronic AB, tel ase.ek@medtronic.com information från Läkemedelsverket 1:2009 9

10 Observanda Information från Läkemedelsverket nu på miljömärkt papper Från och med detta nummer trycks Information från Läkemedelsverket på FSC-märkt papper. The Forest Stewardship Council (FSC) är en internationell organisation som erbjuder frivillig certifiering av ansvarsfullt skogsbruk. FSC-certifieringen garanterar att skogen är brukad på ett ansvarsfullt sätt. Det betyder bland annat att den biologiska mångfalden bevaras, att urbefolkningarnas rättigheter respekteras och att utrotningshotade djur och växter skyddas. Information från Läkemedelsverket är tryckt på ett papper som innehåller en blandning av material som är FSC-certifierat, återvunnet och av annat kontrollerat ursprung. För mer information om FSC, besök Farmakovigilansdagen 2009 Årets farmakovigilansdag äger rum onsdagen den 13 maj på Uppsala Konsert & Kongress. Tid: Cirka Lokal: Uppsala Konsert & Kongress Markera dagen i kalendern, Läkemedelsverket återkommer med program och detaljer kring anmälan. 10 Information från Läkemedelsverket 1:2009

11 Ny rekommendation Den 19 maj 2008 anordnade Läkemedelsverket ett expertmöte med syfte att ta fram rekommendationer för farmakologisk behandling av ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder Uppmärksamhetsstörning/Hyperaktivitet). Läkemedelsrekommendationerna bygger på den dokumentation som utgjort grunden för läkemedlens godkännande, kompletterande utredningar (se bakgrundsdokumentation rörande säkerhet, effektdokumentation för vuxna samt långtidseffekter vid behandling av barn). SBUs inventering av det vetenskapliga underlaget för behandling av ADHD hos flickor (2005) har också beaktats. Läkemedlens produktresuméer, säkerhetsdata från en pågående europeisk utredning av metylfenidat, litteraturgenomgångar samt expertgruppens samlade erfarenhet av behandling av barn och vuxna med ADHD har också beaktats. Rekommendationen fokuserar på den farmakologiska behandlingen. Icke-farmakologiska frågor, inklusive utredning och kriterier för diagnos (se Faktaruta 1 och 2) berörs endast översiktligt och för fördjupning hänvisas till Socialstyrelsens kunskapsöversikt ADHD hos barn och vuxna från 2002 och dokumentet Så kan man göra ett vägledningsdokument om ADHD hos vuxna utarbetat av Arbetsgruppen för Nationell psykiatrisamordnings projekt ADHD och autismspektrumtillstånd hos vuxna ; båda dokumenten finns på Socialstyrelsens webbplats, Huvudbudskap ska ses som en del i ett behandlingsprogram, då stödåtgärder visat sig vara otillräckliga. Individuellt anpassade behandlingsmål ska beskrivas innan läkemedelsbehandlingen påbörjas. Innan läkemedelsbehandling inleds bör - förutsättningarna för god följsamhet till behandlingen och behovet av stöd eller hjälpmedel beaktas - patient, och i förekommande fall, anhöriga och andra viktiga närstående, utbildas och informeras om läkemedelsbehandlingen - skattning avseende tillståndets svårighetsgrad genomföras. Korttidsbehandling - För behandling av okomplicerad ADHD finns mest erfarenhet av metylfenidat, som får betraktas som förstahandspreparat. - Atomoxetin kan övervägas som förstahandspreparat under vissa omständigheter, såsom vid missbruk/risk för missbruk eller annan felaktig användning i familjen alternativt i närmiljön, svåra tics eller allvarlig sömnstörning. Långtidsbehandling - Endast en mindre del av patienterna fullföljer behandlingen i långtidsstudier. Effekt- och säkerhetsdata är därför mindre övertygande. Läkemedelsbehandlingens effekt och säkerhet bör regelbundet utvärderas. Bakgrund Concerta (metylfenidat) introducerades 2002 som det första godkända läkemedlet för behandling av ADHD i Sverige. Samtidigt utfärdade Läkemedelsverket föreskrifter (LVFS 2002:7) om att narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD hos barn och ungdomar endast skulle få utlämnas från apotek om det förskrivits av läkare med specialistkompetens i barn- och ungdomspsykiatri eller barn- och ungdomsneurologi med habilitering. Efter bedömning av Läkemedelsverket har läkare med annan specialistkompetens, företrädesvis specialister i allmänpsykiatri och pediatrik, kunnat få dispens för förskrivning. En betydande erfarenhet av centralstimulantiabehandling vid ADHD fanns sedan tidigare då preparaten under ett flertal år kunnat förskrivas på licens. I gruppen centralstimulantia som används vid behandling av ADHD ingår utöver metylfenidat även amfetamin och dexamfetamin. Förskrivningsrätten kommer nu, genom en ny föreskrift som trädde i kraft den 1 december 2008 att utvidgas och kommer därmed att omfatta läkare med specialistkompetens inom samtliga psykiatriska specialiteter, det vill säga barn- och ungdomspsykiatri, allmän psykiatri och rättspsykiatri samt därutöver specialistkompetenta inom barn- och ungdomsneu- information från Läkemedelsverket 1:

12 Ny rekommendation rologi med habilitering. Dispens kan undantagsvis beviljas av Läkemedelsverket för läkare med annan specialistkompetens. Numera finns ett flertal läkemedel som innehåller metylfenidat i varierande styrkor och beredningsformer att tillgå. På marknaden finns även Strattera med den aktiva beståndsdelen atomoxetin. De godkända läkemedlen är samtliga endast godkända för behandling av barn med ADHD. Utöver de godkända läkemedlen finns amfetamin och dexamfetamin tillgängliga via licensförskrivning. Representanter för sjukvården har framfört önskemål om att Läkemedelsverket skall ta fram rekommendationer för läkemedelsbehandling av ADHD eftersom nu flera alternativ finns att tillgå. Trots att godkänt läkemedel saknas för behandling av vuxna med ADHD sker i praktiken en betydande förskrivning till denna patientgrupp vilket är ytterligare skäl för uppdatering av kunskapsläget. Förskrivningsmönster av ADHDläkemedel i Sverige Data från Läkemedelsregistret visar att under tiden 1 juli 2005 till 31 december 2007 expedierades recept på metylfenidat eller atomoxetin till totalt individer i Sverige. Metylfenidat dominerade som förstahandsläkemedel. Cirka 10 % av patienterna hämtade endast ut ett recept under tidsperioden. ADHD-läkemedel kombineras i viss utsträckning. Vanligaste kombination är metylfenidat och atomoxetin. Centralstimulerande läkemedel (CS-lm) kombineras även med SSRI i relativt hög utsträckning. Cirka 12 % av hela behandlingspopulationen kombinerar ett CS-lm med ett SSRI. CS-lm kombineras också med melatonin. Denna kombination sågs hos 5 % av patienterna med ett CS-lm. Siffran kan vara högre vid enskilda sjukvårdsinrättningar. Vid den specialiserade neuropsykiatriska enheten för vuxna vid S:t Görans sjukhus behandlas drygt en tredjedel av patienterna med en kombination av SSRI och CS-lm. Totalt behandlas närmare hälften av patienterna vid denna enhet med någon form av antidepressivt läkemedel. Behandling Alla patienter med ADHD behöver inte behandlas med läkemedel. skall ses som en del i ett behandlingsprogram, då stödåtgärder visat sig vara otillräckliga. Individuellt anpassade behandlingsmål skall beskrivas innan läkemedelsbehandlingen påbörjas. Utredning före läkemedelsbehandling med centralstimulerande läkemedel och atomoxetin Efter att diagnos på ADHD har ställts och innan läkemedelsbehandling inleds bör: förutsättningarna för god följsamhet till behandlingen bedömas och behovet av stöd eller hjälpmedel i detta avseende undersökas. patient, anhöriga och andra viktiga närstående informeras och utbildas om läkemedelsbehandlingen. ett skattningsformulär över symtomens svårighetsgrad fyllas i, till exempel SNAP IV för individer under 18 år (helst såväl av föräldrar som förskole-/skolpersonal) och ASRS via självskattning för vuxna. Särskild uppföljning är nödvändig. Utredning ska därför särskilt belysa följande: Anamnes och status beträffande (a) tidigare psykosepisoder, ångest, mani/hypomani, depression och suicidalitet. (b) narkotika- och alkoholmissbruk. (c) kramper/epilepsi. (d) kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjuklighet, inkluderande bl.a. blodtrycks- och pulsmätning samt släkthistoria (plötslig död/ventrikulär arytmi). (e) längd och vikt. (f) tics. Vid positiva fynd under (a) (f) bör man ta ställning till behov av ytterligare utredning och former för genomförande av behandlingen. Ibland bör behandlingen genomföras i samråd med experter inom andra områden såsom till exempel neurologi, kardiologi och missbruksvård. För bedömning av interaktionsrisk vid annan samtidig läkemedelsbehandling, se separat säkerhetsavsnitt för respektive läkemedelsgrupp. Farmakologisk behandling, barn Det dominerande antalet studier på barn med ADHD har utförts på metylfenidat. För korttidsbehandling av okomplicerad ADHD, det vill säga då ingen annan samsjuklighet föreligger, rekommenderas i första hand metylfenidat baserat på att störst erfarenhet finns av denna behandling. Atomoxetin kan övervägas som förstahandspreparat under vissa omständigheter, såsom vid missbruk/ risk för missbruk eller annan felaktig användning i familjen alternativt i närmiljön, svåra tics eller allvarlig sömnstörning. Kliniska studier över lång tid där metylfenidat jämförs med atomoxetin saknas. 12 Information från Läkemedelsverket 1:2009

13 Ny rekommendation Faktaruta 1. ADHD-kriterier enligt DSM IV. Kriterier för ADHD (Uppmärksamhetsstörning/Hyperaktivitet). Följande kriterier gäller för ADHD enligt svenska översättningen av DSM IV (MINI-D IV, 2002): A. Antingen (1) eller (2): 1. Minst sex av följande symtom på ouppmärksamhet har förelegat i minst sex månader till en grad som är maladaptiv och oförenlig med utvecklingsnivån: Ouppmärksamhet a) är ofta ouppmärksam på detaljer eller gör slarvfel i skolarbetet, yrkeslivet eller andra aktiviteter. b) har ofta svårt att bibehålla uppmärksamheten inför uppgifter eller lekar c) verkar ofta inte lyssna på direkt tilltal d) följer ofta inte givna instruktioner och misslyckas med att genomföra skolarbete, hemsysslor eller arbetsuppgifter (beror inte på trots eller på att personen inte förstår instruktionerna) e) har ofta svårt att organisera sina uppgifter och aktiviteter f) undviker ofta, ogillar eller är ovillig att utföra uppgifter som kräver mental uthållighet (t.ex. skolarbete eller läxor) g) tappar ofta bort saker som är nödvändiga för olika aktiviteter (t.ex. leksaker, läxmaterial, pennor, böcker eller verktyg) h) är ofta lättdistraherad av yttre stimuli i) är ofta glömsk i det dagliga livet 2. Minst sex av följande symtom på hyperaktivitet/impulsivitet har förelegat i minst sex månader till en grad som är maladaptiv och oförenlig med utvecklingsnivån: Hyperaktivitet a) har ofta svårt att vara stilla med händer eller fötter eller kan inte sitta still b) lämnar ofta sin plats i klassrummet eller i andra situationer där personen förväntas sitta kvar på sin plats en längre stund c) springer ofta omkring, klänger eller klättrar mer än vad som anses lämpligt för situationen (hos ungdomar och vuxna kan det vara begränsat till en subjektiv känsla av rastlöshet) d) har ofta svårt att leka eller utöva fritidsaktiviteter lugnt och stilla e) verkar ofta vara på språng eller gå på högvarv f) pratar ofta överdrivet mycket Impulsivitet a) kastar ofta ur sig svar på frågor innan frågeställaren pratat färdigt b) har ofta svårt att vänta på sin tur c) avbryter eller inkräktar ofta på andra (t.ex. kastar sig in i andras samtal eller lekar) B. Vissa funktionshindrande symtom på hyperaktivitet/impulsivitet eller ouppmärksamhet skall ha funnits före sju års ålder. C. Någon form av funktionsnedsättning orsakad av symtomen föreligger inom minst två områden (t.ex. i skolan/på arbetet och i hemmet). D. Det måste finnas klara belägg för kliniskt signifikant funktionsnedsättning socialt, eller i arbete eller studier. E. Symtomen förekommer inte enbart i samband med någon genomgripande störning i utvecklingen, schizofreni eller något annat psykotiskt syndrom och förklaras inte bättre av någon annan psykisk störning. Undergrupper Hyperaktivitetssyndrom med uppmärksamhetsstörning, (ADHD) i kombination. Både kriterium A1 och A2 har varit uppfyllda under de senaste sex månaderna. Hyperaktivitetssyndrom med uppmärksamhetsstörning (ADHD), huvudsakligen bristande uppmärksamhet. Kriterium A1 har varit uppfyllt under de senaste sex månaderna, men inte kriterium A2. Hyperaktivitetssyndrom med uppmärksamhetsstörning (ADHD), huvudsakligen hyperaktivitet/impulsivitet. Kriterium A2 har varit uppfyllt under de senaste sex månaderna, men inte kriterium A1. För personer (i synnerhet vuxna och ungdomar) med symtom som inte längre helt uppfyller kriterierna skall i partiell remission också anges. information från Läkemedelsverket 1:

14 Ny rekommendation Faktaruta 2. Utredning och diagnos (Modifierat från Socialstyrelsens kunskapsöversikt och vägledningsdokument Så kan man göra ) Gemensamt för barn och vuxna är att kriterierna för uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitet enligt DSM IV skall var uppfyllda. Kriterierna är dock inte primärt utformade för vuxna vilket bör beaktas. En utredning för att kartlägga om kriterierna är uppfyllda och om det finns skäl för läkemedelsbehandling, skall innehålla följande moment: Analys av individens aktuella och tidigare problem, för att fastställa om han/hon har symtom förenliga med vedertagna kriterier för diagnosen ADHD. Differentialdiagnostiska överväganden, det vill säga värdering av om det finns annan diagnos/annat tillstånd som bättre förklarar symtomen. Kartläggning av om det finns andra betydelsefulla problem som kräver specifik behandling. Kartläggning av psykisk och fysisk utveckling, sociala faktorer av betydelse (hos vuxna särskilt eventuell kriminalitet och eventuellt missbruk) och eventuell ärftlighet. Bedömning av individens funktionsförmåga inom olika områden, (förskola, skola, arbete) dvs. av hur individen faktiskt fungerar i olika vardagssituationer med information från olika källor. Bedömning av individens kognitiva eller intellektuella förutsättningar för förståelse av svårigheterna och för planering av stöd. Undersökning av om det finns andra bakomliggande medicinska orsaksfaktorer. Undersökning av risk- och skyddsfaktorer av betydelse för utformning av stöd och behandling. För att genomföra de föreslagna momenten kan följande metoder användas: Omsorgsfull psykiatrisk och somatisk anamnes. Hos vuxna är barndomsanamnesen viktig liksom anamnes från närstående med kunskap om problematiken i barndomen. Ett skattningsformulär bör användas. När det gäller barn, gärna FTF (Fem till Femton som föräldrar, lärare och eventuellt barnet självt bör fylla i. Psykiatrisk bedömning - 1. ADHD-relaterat (aktivitetsgrad, impulskontroll, avledbarhet) Samsjuklighet (depression, ångest, ängslighet, tvångssymtom, sömnproblem, kontaktstörning, trotsbeteende, aggressionsbenägenhet). Somatisk undersökning, inklusive hjärta, blodtryck, längd, vikt, syn och hörsel samt motorisk/neurologisk undersökning. Bedömning av begåvning (i första hand genom psykologisk testning). Farmakologisk behandling, barn, forts. Långtidsstudier på metylfenidat och atomoxetin visar att behandlingsavbrott är mycket vanliga och oftast orsakade av bristande effekt. Amfetaminläkemedlen bör vara alternativ i sista hand vid otillräcklig behandlingseffekt eller vid biverkningar. Amfetamin är ett racemat, det vill säga en blandning av levo- och dexamfetamin. Det är dock endast dexamfetamin som har klinisk effekt. Om behandling blir aktuell bör därför dexamfetamin väljas. Såväl amfetamin som dexamfetamin kan endast förskrivas på licens. Innan licens söks skall metylfenidat ha prövats och vid utvärdering ha visats ha otillräcklig effekt eller inte tolereras. Symtombilden och problemens svårighetsgrad under dygnet kan växla och därmed påverka val av läkemedel, beredningsform och dosering. Kombination av olika ADHD-läkemedel rekommenderas inte och det finns inte heller några studier som stöder sådana kombinationer. Patientens och dennes familjs önskemål om val av läkemedel bör vägas in i bedömningen. Internationella data har visat att omkring hälften av de barn som påbörjat medicinering för ADHD har avslutat den efter två år och efter fem år är andelen som fortfarande medicinerar ytterligare reducerad. Bristande effekt är det vanligaste skälet till att behandlingen avslutas medan biverkningar mer sällan är orsak till behandlingsavbrott. Vissa psykiska störningar och symtom förekommer relativt ofta samtidigt som ADHD. Det är bland annat trotssyndrom (Oppositional Defiant Disorder, ODD), uppförandestörning (Conduct Disorder, CD), depression, ångest och tvångssyndrom (Obsessive Compulsive Disorder OCD), sömnstörningar och tics. Dessa patienter bör skötas av läkare med särskild erfarenhet inom området. När depression förekommer i kombination med ADHD och bedöms kräva läkemedelsbehandling parallellt med CS-lm, bör i första hand fluoxetin användas i kombination med metylfenidat. Alternativt kan man pröva att ge enbart atomoxetin. Omega-3-fettsyror ges ofta till barn med ADHD. Det finns dock endast ett fåtal dubbelblinda place- 14 Information från Läkemedelsverket 1:2009

15 Ny rekommendation bokontrollerade studier av tillägg av Omega-3-fettsyror vid ADHD och någon positiv effekt på AD- HD-symtomkomplexet kan inte anses fastställd. Det finns dock vissa belägg för att Omega-3-fettsyror skulle kunna ha positiv effekt i vissa subgrupper av barn med ADHD och för vissa delsymtom av symtomkomplexet, men fortsatta studier är nödvändiga innan Omega-3 kan rekommenderas. Farmakologisk behandling, vuxna Det finns vetenskapligt stöd för kliniskt relevant och statistiskt signifikant effekt av korttidsbehandling, företrädesvis veckor upp till en till två månader, med centralstimulantia (metylfenidat/amfetamin) vid behandling av vuxna patienter med ADHD utan samtidigt alkohol- eller narkotikamissbruk eller beroende. Studierna inkluderar patienter i åldrar upp till 65 års ålder. Mest erfarenhet finns av att inleda behandling med metylfenidat som finns i kort-, medium- och långverkande beredningar. Doser som använts i studier på vuxna är mg/dag. Det kan vara motiverat att börja med en låg ingångsdos som successivt trappas upp. Den slutliga doseringen är individuell och enstaka patienter kan behöva högre doser. Concerta är godkänt för behandling av vuxna i USA. I produktinformationen anges att den totala dygnsdosen inte bör överstiga 72 mg. Det finns även vetenskapligt stöd för att man vid korttidsbehandling (tio veckor) med atomoxetin hos patienter utan samtidigt alkohol- eller narkotikamissbruk eller beroende uppnår statistiskt signifikanta effekter på ADHD-symtomen. Några direkta jämförande studier mellan atomoxetin och centralstimulantia finns inte. I en indirekt jämförelse är dock effektstorleken för atomotexetin mindre än vad som oftast ses i CS-studier. Rekommenderad måldos av Strattera till vuxna är 80 mg enligt den i USA godkända produktresumén. Kontrollerade långtidsdata saknas för både centralstimulantia och atomoxetin. I två större okontrollerade långtidsuppföljningar av amfetamin och atomoxetin (upp till två år), fullföljde endast en tredjedel av patienterna behandlingen. Biverkningar var den vanligaste orsaken till behandlingsavbrott i amfetaminstudien (22 %) medan otillräcklig effekt var vanligaste orsak i atomoxetinstudien (25 %). I en mindre svensk långtidsstudie av atomoxetin på 20 patienter fullföljde endast en patient tolv månaders underhållsbehandling. Effekter har påvisats för modafinil och bupropion i några mycket små studier som dock anses otillräckliga. Det finns inga kontrollerade kliniska effektstudier av Omega-3 på vuxna. Det vetenskapliga stödet för korttidsbehandling av patienter med samtidigt alkohol- och narkotikamiss- bruk är begränsat. Långtidsdata saknas. Det finns fem små studier med som mest 147 patienter i en studie. Bortfallet är i regel stort och några säkra slutsatser kan inte dras. Dock sågs inga negativa effekter på det pågående missbruket. I studierna på vuxna utan samtidigt missbruk hade ett stort antal patienter ett tidigare missbruk. Patienter med komplicerande samsjuklighet, till exempel pågående missbruk, bipolär sjukdom, utvecklingsstörning eller autismspektrumtillstånd bör behandlas av läkare med särskild erfarenhet av denna patientgrupp. Uppföljning av behandling Läkemedelsbehandlingens effekt bör regelbundet utvärderas gentemot uppsatta behandlingsmål. Vikten av uppföljning betonas också av ESCAP, European Society for Child and Adolescent Psychiatry, som 2004 publicerade rekommendationer för behandling av ADHD hos barn. (Taylor E, Döpfner M, Sergeant J, et al. European clinical guidelines for hyperkinetic disorder first upgrade. Eur Child Adolesc Psychiatry 2004;13(Suppl 1):1/7 1/30). Skattningsformulären utgör ett värdefullt stöd såväl för den initiala bedömningen liksom för titrering av optimal dos och för långtidsuppföljningen. Vid behandlingens inledning, då dosen justeras utifrån effekt och säkerhet, rekommenderas täta kontakter (en gång i veckan) med sjukvården. Effekterna av CS-lm och atomoxetin på blodtryck och puls samt längd- och viktutveckling hos barn motiverar att man i samband med medicineringsstarten dokumenterar dessa kardiovaskulära variabler samt noterar aktuell längd och vikt. Variablerna ska regelbundet följas under behandlingens gång. Data som har fastställt ett optimalt tidsintervall mellan kontrollerna saknas emellertid och tidpunkterna för uppföljning måste därför anpassas individuellt. Följande rekommendationer kan ges: Monitorera tecken på cerebrovaskulära symtom. Cerebral vaskulit kan förekomma som biverkan (t.ex. huvudvärk, domningar, svaghet, koordinationsrubbningar m.m.). Tillväxt, psykiskt och kardiovaskulärt status bör regelbundet utvärderas: - Blodtryck och puls vid varje dosjustering och därefter var tredje månad. - Aptit bör följas regelbundet medan längd och vikt initialt mäts i samband med dosjusteringar och därefter var sjätte månad. En tillväxtkurva skall alltid upprättas. - Utvärdering av nytillkomna eller förvärrade psykiska symtom följs minst var sjätte månad. Vid varje återbesök bedöms uppkomst av eller förvärring av depression samt suicidtankar och suicidrisk samt behov av tätare kontakt. Alla patienter bör monitoreras beträffande felanvändning eller missbruk av CS-lm. information från Läkemedelsverket 1:

16 Ny rekommendation Ompröva (eventuellt med utsättning) behandlingen varje år för att se om patienten behöver fortsatt terapi. Alla behandlingsinsatser inklusive läkemedel skall följas upp, helst över lång tid, i register eller i annan strukturerad form. För att kunna följa upp läkemedlens säkerhet bör ett minsta dataset omfatta person-id, exponering (in- och utsättningsdatum) samt information om inträffade biverkningar. Detta möjliggör länkning till andra utfallsregister. Ett lämpligt sätt är att registrera i kvalitetsregister, till exempel det nationella kvalitetsregistret för behandlingsuppföljning av säkerställd ADHD, det så kallade BUSAregistret. Anmälan till registret sker via mail till busa@ kpvcentrum.se. Ytterligare information kan erhållas via webbadressen Säkerhetsaspekter vid behandling med centralstimulerande läkemedel (med fokus på metylfenidat) De vanligaste biverkningarna för CS-lm som metylfenidat är hos såväl barn som vuxna nedsatt aptit, sömnsvårigheter, huvudvärk, buksmärtor, muntorrhet och humörsvängningar. Säkerhetsprofilen på kort sikt är förhållandevis väl undersökt medan långtidseffekterna inte är fullständigt klarlagda. Kardiovaskulära effekter Systoliskt och diastoliskt blodtryck ökar i genomsnitt med omkring 3 4 mm Hg och puls med omkring 6 slag/min, med liknande effekter för både barn och vuxna. Försiktighet är tillrådlig vid behandling av patienter med hypertoni, och blodtryck och puls bör kontrolleras regelbundet. Efter rapporter i USA om enstaka fall av plötslig död hos barn med strukturella hjärtfel som använt CS-lm är metylfenidat kontraindicerat hos patienter med svår angina pectoris, hjärtarytmi och allvarlig hypertoni, aterosklerotisk hjärtsjukdom, tidigare hjärtinfarkt, hjärtsvikt, känd cerbrovaskulär sjukdom (vaskulära sjukdomar såsom vaskulit, cerebrala aneurysm, stroke), eller hög risk för cerebrovaskulär sjukdom. Metylfenidatbehandling av barn med medfödda hjärtfel bör ske i samråd med barnkardiolog. Längd- och viktutveckling Flera studier har påvisat en negativ effekt på längdtillväxt och viktökning hos barn som erhåller behandling med metylfenidat. Effekten förefaller vara dosberoende och det är inte säkert att tillfälliga uppehåll i behandlingen påverkar utvecklingen. Denna påverkan är dock som regel begränsad och avtar med tiden. Metylfenidat ger inte upphov till uppenbar kortvuxenhet eller undervikt på gruppnivå. Effekter på kramptröskeln ADHD anges vara omkring tre till fem gånger vanligare hos barn med epilepsi varför denna samsjuklighet är ett relativt vanligt kliniskt problem. Studier tyder på att metylfenidat kan användas hos barn med välkontrollerad epilepsi, liksom att risken för utveckling av kramper hos barn utan epilepsi eller hos barn med enbart epileptiform EEG-aktivitet inte är förhöjd. Hos barn med aktiv krampsjukdom är dock försiktighet tillrådlig vid behandling med metylfenidat och behandling bör inte inledas förrän epilepsin är under god kontroll. Metylfenidat har också i fallrapporter noterats kunna interagera med antiepileptika, på så sätt att läkemedlet förefaller hämma metabolismen av fenobarbital, fenytoin, och primidon. Psykiska biverkningar Sömnstörningar förekommer ofta vid behandling med CS-lm. Psykotiska symtom, självmordstankar/ självmordsförsök och aggressivitet har i sällsynta fall rapporterats i samband med behandling med metylfenidat. I klinisk praxis ses relativt ofta vid inledning av behandlingen psykiska symtom som nedstämdhet, irritation och humörsvängningar som försvinner efter en tid. Tics och dyskinesier Dyskinesier har rapporterats som biverkan av CSlm. Förekomsten av samtidig ADHD hos barn med Tourettes syndrom anges i olika epidemiologiska studier vara mellan 21 och 90 %. Utsättningssymtom under pågående behandling Klinisk erfarenhet ger vid handen att patienter som behandlas med CS-lm kan uppvisa symtom som påminner om reboundfenomen då läkemedelskoncentrationen sjunker mellan doseringstillfällena. Symtom som till exempel oro och affektlabilitet kan ibland vara mycket uttalade, både vid behandling med såväl korttidsverkande läkemedel som depotläkemedel. Missbruk Såväl med hänsyn till metylfenidats verkningsmekanism som till centralstimulantias missbrukshistorik måste risken för missbruk värderas före och under behandling. Flera studier har dock noterat en minskad risk för framtida substansmissbruk hos barn som behandlats med metylfenidat. Tidigare missbruk bland vuxna patienter förefaller inte utgöra en riskfaktor för utveckling av missbruk. Metylfenidat bör dock ges med försiktighet till patienter med missbruk av alkohol eller narkotika i anamnesen, i enlighet med godkänd produktresumé och med noggrann uppföljning av risk för återfall i missbruk. Dessa patienter bör skötas av läkare med särskild erfarenhet inom området. Interaktion med alkohol Alkohol kan förvärra de oönskade CNS-effekterna av psykoaktiva läkemedel såsom metylfenidat. 16 Information från Läkemedelsverket 1:2009

17 Ny rekommendation Läkemedelsinteraktion Vid samtidig behandling med antiepileptika bör koncentrationsbestämning av använda läkemedel genomföras före och efter insatt behandling med metylfenidat. Bilkörning ADHD har i studier satts i samband med en försämrad förmåga att köra bil, liksom en två till fyra gånger högre risk att råka ut för trafikolyckor. I flera småskaliga studier har dock visats att behandling av ADHDpatienter med metylfenidat leder till förbättrad förmåga till bilkörning. För sammanfattning av Vägverkets nya föreskrifter om medicinska krav för innehav av körkort m.m. se Faktaruta 3. Graviditet och amning Djurstudier har visat att metylfenidat har embryotoxiska effekter. Studierna ger viss misstanke om missbildande effekter av metylfenidat, men data är otillräckliga för säkra slutsatser. Data från behandling av gravida kvinnor är för begränsade för att möjliggöra en riskbedömning. Sammanfattningsvis är risken för människa okänd. Erfarenhet från människa visar att amfetamin kan vara skadligt för fostret. Riskerna med obehandlad ADHD hos den gravida kvinnan måste vägas mot de teratogena riskerna för barnet om den gravida kvinnan behandlas med läkemedel. Effektiva metoder för antikonception bör diskuteras vid förskrivning av CS-lm till fertil kvinna. Kunskapen om metylfenidats utsöndring i bröstmjölk är begränsad och amning bör därför undvikas. Säkerhetsaspekter atomoxetin De vanligaste biverkningarna av atomoxetin är nedsatt aptit och illamående samt huvudvärk (hos både barn och vuxna), yrsel, trötthet, gastrointestinala symtom och humörsvängningar hos barn samt muntorrhet, dysmenorré, erektions- och ejakulationsstörningar, förstoppning, sömnproblem och miktionssvårigheter hos vuxna. Kardiovaskulära effekter Systoliskt och diastoliskt blodtryck ökar i genomsnitt med omkring 3 4 mm Hg och puls med omkring 5 slag/min, med liknande effekter för både barn och vuxna. Försiktighet är tillrådlig vid behandling av patienter med hypertoni, patienter med känd kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom. Längd- och viktutveckling Studier har inte påvisat några kliniskt relevanta effekter på längdtillväxt och viktökning hos barn som behandlas med atomoxetin. På grund av den begränsade erfarenheten, speciellt beträffande långtidsbehandling, bör emellertid längd- och viktutveckling följas. Effekter på kramptröskeln Förekomsten av ADHD har uppskattats till omkring tre till fem gånger högre hos barn med epilepsi och då säkerheten och effekten av behandling med atomoxetin vid ADHD inte adekvat har studerats vid Faktaruta 3. VVFS 2008:158 Enligt Vägverkets föreskrifter om ändring i föreskrifterna (VVFS 2008:158) om medicinska krav för innehav av körkort m.m. beslutade den 7 april 2008 gäller enligt 15 kap. vilken gäller bl.a. ADHD, att symtomen ska prövas från trafiksäkerhetssynpunkt. Om dessa bedöms innebära en trafiksäkerhetsrisk föreligger hinder för innehav. Vid bedömning ska störningar av impulskontroll, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet och omdöme samt tvångsmässig fixering beaktas. Enligt 5 ska bedömningen göras mot bakgrund av 1. funktionsnedsättningens konsekvenser för det dagliga livet, 2. förekomst av beroende, missbruk eller överkonsumtion av alkohol, narkotika eller annan substans som påverkar förmågan att köra motordrivet fordon, 3. förmågan att följa regler och förstå andras beteende i trafiken, samt 4. kriminalitet. Enligt 6 ska vid läkemedelsbehandling för dessa tillstånd behandlingseffekt och behandlingsföljsamhet särskilt beaktas. Exempel på sådana läkemedel är Concerta, Ritalin och Strattera. Enligt 8 ska behovet av villkor om läkarintyg bedömas mot bakgrund av förhållandena i det enskilda fallet. Som Allmänt råd gäller att vid behandling med läkemedel som Concerta, Ritalin och Strattera bör villkor om läkarintyg föreskrivas och prövning av frågan om fortsatt innehav göras så länge behandling pågår och därefter vid minst ytterligare ett tillfälle. Vidare skall noteras att vid ADHD krävs intyg utfärdat av läkare med specialistkompetens i barn- och ungdomsmedicin, i barn- och ungdomspsykiatri, i psykiatri eller annan specialistkompetent läkare med god kunskap inom området. information från Läkemedelsverket 1:

18 Ny rekommendation samtidig epilepsi innebär denna samsjuklighet ett vanligt kliniskt problem. Fallrapporter om kramper har förekommit vid behandling med atomoxetin, varför samma försiktighet som för metylfenidat bör iakttas. Innan behandling med atomoxetin inleds bör epilepsin vara under god kontroll. Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig behandling med andra läkemedel som sänker kramptröskeln (t.ex. antidepressiva, neuroleptika, meflokin, bupropion och tramadol). Psykiska biverkningar Psykiska biverkningar som självmordstankar och självmordsförsök, hypomani/mani, och aggressivitet har rapporterats i samband med behandling med atomoxetin. Risken för sömnstörningar samt psykos förefaller dock vara ett mindre problem för atomoxetin än för CS-lm. Sedering kan dock utgöra ett problem dagtid. Tics och dyskinesier Atomoxetin har till skillnad från metylfenidat inte satts i samband med uppkomst av eller förvärring av tics. Leverpåverkan Enstaka fall av allvarlig leverpåverkan har rapporterats för atomoxetin. Vid patologiska leverprover som upptäcks under pågående behandling med atomoxetin bör således orsaken utredas och utsättning av atomoxetin övervägas. Missbruk Atomoxetin har i sig inte satts i samband med någon missbruksrisk. Graviditet och amning Data från behandling av gravida kvinnor saknas. Djurstudier tyder inte på direkta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln. Atomoxetin skall inte användas under graviditet såvida inte den eventuella nyttan bedöms överväga riskerna för fostret. Dokumentation om övergång till bröstmjölk sak- nas för atomoxetin. Längre sömn har beskrivits hos två ammade barn. Substansens farmakokinetik gör att det bedöms föreligga en risk för ammade barn: Atomoxetin metaboliseras av CYP2D6 och leverns förmåga att bryta ner atomoxetin förväntas vara kraftigt reducerad hos späd- och blöjbarn. Bilkörning En studie har hittats som undersökt atomoxetins effekter på förmågan att köra bil hos patienter med ADHD. Resultatet av denna studie var icke-konklusiv. I avvaktan på fler studier är det därför tillrådigt att patienter är försiktiga vid framförande av fordon eller hantering av riskfyllda maskiner tills de är tillräckligt säkra på att prestationsförmågan inte påverkas av atomoxetin (se Faktaruta 3). Läkemedelsinteraktioner Atomoxetin metaboliseras huvudsakligen via CYP2D6. Till patienter som är så kallade långsamma metaboliserare för CYP2D6 kan därför en lägre startdos och en långsammare upptitrering av dosen övervägas. Vidare bör för långsamma metaboliserare försiktighet iakttas om atomoxetin ges tillsammans med potenta hämmare av andra cytokrom P450-enzym än CYP2D6. Justering av dosen och en långsammare titrering av atomoxetin kan också vara nödvändig för patienter som samtidigt intar läkemedel som hämmar CYP2D6. Om behandling med en CYP2D6-hämmare startas eller avslutas efter det att lämplig dos av atomoxetin ställts in, bör en förnyad bedömning av kliniskt svar och tolerabilitet göras för att avgöra om justering av dosen är nödvändig. Det kan också finnas en ökad risk för QT-förlängning när atomoxetin ges tillsammans med andra läkemedel som förlänger QT-tiden (t.ex. neuroleptika, antiarytmika klass IA och III, moxifloxacin, erytromycin, metadon, meflokin, tricykliska antidepressiva, litium och cisaprid), läkemedel som orsakar störningar i elektrolytbalansen (t.ex. tiaziddiuretika) och läkemedel som hämmar CYP2D6, till exempel SSRI (paroxetin och fluoxetin) samt terbenafin. 18 Information från Läkemedelsverket 1:2009

19 Ny rekommendation Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, Senior expert Jane Ahlqvist-Rastad Läkemedelsverket Box Uppsala Överläkare Susanne Bejerot Neuropsykiatriska enheten, Norra Stockholms psykiatri S:t Görans sjukhus Stockholm Docent Bo Bergman Läkemedelsverket Box Uppsala Assistent Kristina Bergström Läkemedelsverket Box Uppsala Docent Nils Feltelius Läkemedelsverket Box Uppsala Överläkare Elisabeth Fernell Utvecklingsneurologiska enheten Barnmedicin Skaraborgs sjukhus Mariestad Docent Johan Franck Karolinska Institutet Centrum för psykiatriforskning, Stockholm M4:02, Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm Överläkare Pär Hallberg Klinisk kemi och farmakologi Akademiska sjukhuset Uppsala Överläkare Olle Hollertz Vuxenpsykmottagningen Oskarshamns sjukhus Oskarshamn Överläkare Lars-Olof Janols Neuropsykiatriska Utredningsenheten Barn- och ungdomspsykiatriska kliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Överläkare Björn Kadesjö Barnneuropsykiatri Drottning Silvias barn- o ungdomssjukhus Otterhällegatan 12 A Göteborg och Socialstyrelsen Stockholm Farmaceut Karin Klintberg Läkemedelsverket Box Uppsala Professor Anne-Liis von Knorring BUP Akademiska sjukhuset Uppsala Professor Lars von Knorring Allmänpsykiatriska kliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Professor Bo Lindblom Hälso- och sjukvårdsavdelningen Socialstyrelsen Stockholm Professor, verksamhetschef Nils Lindefors Psykiatri Sydväst, M58 Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge Stockholm Senior expert Hans Melander Läkemedelsverket Box Uppsala Distriktsläkare, skolläkare Eva Nordin Olson Mora Vårdcentral Lasarettet Mora Mora Chefsöverläkare, verksamhetschef Carl-Gustaf Olofsson Psykiatriska kliniken Skellefteå lasarett Skellefteå Projektledare Agneta Pettersson SBU Statens beredning för medicinsk utvärdering Box Stockholm information från Läkemedelsverket 1:

20 Ny rekommendation Docent Maria Råstam Bergström Enheten för barn- o ungdomspsykiatrin Göteborgs Universitet Kungsgatan Göteborg Överläkare Bo Söderpalm Sektionen för psykiatri Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg Överläkare Gunilla Thernlund Barn- och ungdomspsykiatriska kliniken Sofiavägen 2D, Annetorpsområdet Universitetssjukhuset i Lund Lund Överläkare Ing-Marie Wieselgren Sveriges Kommuner och Landsting Stockholm och Psykiatridivisionen Akademiska sjukhuset Uppsala Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 20 Information från Läkemedelsverket 1:2009

21 Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Förskrivningsmönster ADHD-läkemedel i Sverige Jonny Olsson, Jane Ahlqvist-Rastad Data från Läkemedelsregistret visar att under tiden 1 juli 2005 till 31 december 2007 expedierades recept för metylfenidat eller atomoxetin till totalt patienter i Sverige. Därutöver hämtade patienter ut recept på amfetamin. Som förstahandsläkemedel valdes i åldrarna noll till elva år metylfenidat hos 90 % medan drygt 81 % av patienterna över 30 år fick detta läkemedel. Atomoxetin valdes som förstahandsalternativ i cirka 10 % till de minsta barnen och i närmare 15 % till patienter i åldrarna över 30 år. Under perioden 1 januari 2006 till 31 december 2007 hämtade närmare patienter för första gången ut ett läkemedel för behandling av ADHD. Av dessa var nära 50 % över 18 år ADHD-patienter hämtade under samma tid endast ut ett recept av något av dessa läkemedel. Centralstimulerande läkemedel (CS-lm) kombineras också i viss utsträckning. (Kombinationsterapi definieras som samtidigt uthämtande av minst två läkemedel samtidigt under en fyramånadersperiod). I 5 % av barnen som fått läkemedel för ADHD i åldrarna noll till elva år (motsvaras av 186 individer) har vidare kombinationen metylfenidat och atomoxetin använts, vilket är den vanligaste kombinationen. Samma kombination har hämtats ut för behandling av 250 barn (cirka 4 %) i åldrarna år under tidsperioden. Kombinationen CS-lm och SSRI är relativt vanlig. Cirka 12 % av hela behandlingspopulationen som får ett CS-lm behandlas också med ett SSRI (totalt patienter). I åldersgruppen 18 år och uppåt är siffran cirka 20 %. Sextiosju patienter (11 % av behandlingspopulationen) hämtade ut två CS-läkemedel tillsammans med en SSRI. CS-lm kombineras även med melatonin hos 5 % av de med ett CS-lm (786 patienter) och hos 9 % av patienterna med två CS-lm (57 patienter). Kombinationen med melatonin är vanligast i den yngsta ålderskategorin (0 11år). Modafinil (Modiodal), är godkänt för behandling av narkolepsi med eller utan kataplexi samt idiopatisk hypersomni. Det är dock möjligt, mot bakgrund av medlets profil, att läkemedlet även förskrivs till patienter med ADHD. Försäljningen är dock liten. Enligt apotekets försäljningsstatistik såldes en förpackning till åldersgruppen fem till nio år, 41 förpackningar i åldersgruppen år och 189 förpackningar i åldersgruppen år under information från Läkemedelsverket 1:

22 Bakgrundsdokumentation Farmakologisk behandling av barn med ADHD effektivitet och säkerhet under längre tid Bo Bergman Slutsatser 1. Enbart omkring hälften av de barn som påbörjat medicinering mot ADHD tar fortfarande sin medicin efter två års behandling. Efter fem år är andelen ytterligare reducerad. 2. Behandlingsavbrott orsakas oftast av bristande effekt. 3. Behandlingsavbrott beror också på att problemen avtar med stigande ålder varvid behandlingsindikationen faller bort. 4. De individer som fortsätter behandlingen över längre tid kan i vissa fall ha god nytta av den. 5. Biverkningar är som regel lindriga. 6. En viss reduktion av längd- och viktökningen, dock utan påtagliga kliniska implikationer, har noterats. 7. Vad avser risk för missbruk och kriminalitet finns ingen konklusiv kunskap. Bakgrund Socialstyrelsen konstaterade i sina behandlingsrekommendationer av barn med ADHD från 2002 att det råder internationell konsensus om att centralstimulerande medel (CS) är förstahandsmedel vid farmakologisk behandling av ADHD (1). Man hänvisade till närmare 200 kontrollerade internationella studier som dokumenterade medlens terapeutiska effekt (2,3,4). Gemensamt för det stora flertalet av dessa studier var emellertid att uppföljningsperioderna var korta och omfattade oftast inte mer än några månader. Vid detta tillfälle konstaterade man också att det fanns bara ett fåtal välkontrollerade studier där patienterna var uppföljda under en längre tid. Man lyfte framför allt fram två studier: dels den stora MTA-studien som började publiceras 1999 och som kommer att mer i detalj presenteras nedan, dels en svensk studie av Gillberg och medarbetare (5) från Vad avsåg effekten vid långtidsbehandling bedömdes den 2002 som god även om någon säker kunskap inte fanns. Man lutade sig då främst på de två ovan nämnda studierna men även på ett antal andra av sämre kvalitet. Det förelåg ett stort behov av ytterligare kunskap om effekt och säkerhet vid lång tids behandling. Behandlingsarsenalen innefattar förutom metylfenidat-preparat och amfetamin, vilka varit i kliniskt bruk under lång tid, nu även atomoxetin (Strattera) som godkändes i Sverige Detta skiljer sig från övriga preparat genom en annan verkningsmekanism och är inte heller narkotikaklassat. Vidare har också modafinil (Modiodal) använts vid behandling av ADHD hos barn (6). ADHD är dock ingen godkänd indikation i Sverige. Nedanstående sammanfattning av forskningsfynd av långtidsbehandling av barn grundar sig väsentligen på studier där behandlingseffekter av centralstimulantia och då främst metylfenidat (Concerta, Ritalin) utvärderats. Med långtidsbehandling avses här tider från cirka ett år och uppåt. Effektstudier metylfenidat och atomoxetin MTA-studien (the Multimodal Treatment Study of Children with ADHD) skall, eftersom den i sammanhänget är unik, presenteras något utförligare. Den designades just för att öka kunskapen om effekt och säkerhet vid långtidsbehandling av ADHD och de första rapporterna kom Vid det tillfället var uppföljningsperioden 14 månader (7,8). Sammanlagt hade 579 barn i åldrarna 7,0 9,9 år inkluderats efter att ha genomgått en noggrann diagnostik utredning och uppfyllde kraven för ADHD kombinerad typ. De randomiserades till en av fyra grupper: 1. Beteendeterapi (Beh), 2. Medicinsk behandling (MedMgt), 3. Kombinationen av dessa två (Comb) samt 4. Community Care gängse tillgängliga åtgärder inom skola, vård etc. (CC). Det skall dock betonas att alla deltagare oavsett grupp hade tillstånd att medicinera (mer om detta längre fram). Efter 14 månaders behandling uppvisade barnen i Comb. och MedMgt. en signifikant kraftigare förbättring av ADHD-symtom än de i Beh och CC Comb. bedömdes dock som det bästa alternativet då det gav bättre resultat än MedMgt på vissa sekundära utfallsvariabler. Efter 14 månader avslutades den randomiserade delen av studien vilken därefter övergick till att bli en observationsstudie. Vid uppföljningen efter ytterligare tio månader, alltså sammanlagt två år, visade sig fortfarande Comb och MedMgt bättre än de övriga strategierna men skillnaden i effekt hade reducerats till ungefär hälften. Under denna period hade ett antal barn i CC-gruppen påbörjat farmakologisk behandling medan en del i MedMgt och Comb hade avslutat densamma, vilket kan ha orsakat den minskade skillnaden i effekt (9,10). En treårsuppföljning publicerades 2007 (11,12, 13,14). Man ville då bland annat belysa hur den ur- 22 Information från Läkemedelsverket 1:2009

23 Bakgrundsdokumentation sprungliga 14-månadsuppföljningen stod sig under en längre tid och hur följsamhet till behandlingen påverkade eventuella gruppskillnader. Vid denna uppföljning deltog 485 av de ursprungliga 579 barnen (83,3 %). Vid 36 månader fanns det ingen skillnad mellan de ursprungliga randomiserade behandlingsgrupperna avseende någon av de kliniska och funktionella utfallsvariablerna (ADHD-symtom enligt föräldrar och lärare, läsförmåga, social färdighet och funktionella brister). Sammanfattningsvis hade den skillnad som fanns vid 14 månader halverats vid 24 månader och helt utplånats vid 36 månader. Andelen som uppfyllde kriterierna för ADHD diagnos uppvisade en likartad förändring över tid. Skillnaden i andelen som medicinerade i de olika grupperna minskade under undersökningstiden men var inte helt borta. I ingen del av undersökningen hade medicinering alltså varit otillåten detta gällde oavsett grupptillhörighet. Andelen som medicinerat varierade kraftigt under uppföljningsperioden. Vid uppföljningen efter 36 månader medicinerade cirka 70 % i Comb- och MedMtg-grupperna, drygt 60 % i CC- och 45 % i Beh-grupperna (14). Det finns även ett antal ytterligare mer eller mindre välgjorda studier avseende långtidseffekt och säkerhet och säkerhet vid ADHD-behandling av barn. Flera av dem är uppföljningar av kliniska prövningar. Vitello och medarbetare (15) studerade 140 förskolebarn med ADHD i en tio månaders öppen fortsättningsstudie av effekten av metylfenidat. Man drog slutsatsen att med omsorgsfull dosjustering kunde flertalet barn behålla den ursprungliga förbättringen under studieperioden. Dock förelåg avsevärda skillnader i såväl effekt som tolerans. Barbaresi och medarbetare (16) gjorde en retrospektiv genomgång av 379 barn som diagnosticerades med ADHD varav 80 % fått behandling med CS. Sammantaget 73,1 % av behandlingsepisoderna bedömdes ha gett ett gott resultat och minst en biverkning förekom hos 22,3 % av de behandlade. Man drog slutsatsen att effektiviteten vid medicinsk behandling av ADHD i en långtidsuppföljning är jämförbar med den som dokumenterats i kortare kliniska prövningar. Wilens och medarbetare (17,18) utgick från en grupp om 407 barn i åldrarna 6 13 år som deltagit i placebokontrollerade läkemedelsprövningar med metylfenidat och följde dem i en öppen studie under en tvåårsperiod. Barnen skattades månadsvis av föräldrar och lärare. Efter ett år fanns 289 barn kvar i behandling och efter ytterligare ett år var antalet reducerat till 229. Författarna drog slutsatsen att för dessa fanns en kvarstående positiv effekt av metylfenidat och att biverkningarna var relativt begränsade. McGough och medarbetare (19) studerade effektivitet och biverkningar i en två års multicenter öppen förlängningsstudie avseende CS hos 568 barn med ADHD sex till tolv år gamla. Man noterade en signifikant förbättring mätt genom föräldraskattningar. Flertalet biverkningar var milda. Man drog slutsatsen att en förbättring av beteendesymtomen är kvarstående under en 24 månaders period av behandling. I den kanske längsta uppföljningsstudien undersökte Charach och medarbetare (20) 79 barn efter två respektive fem års CS-behandling. Efter två år uppvisade de 41 som fortfarande medicinerade en förbättring mätt med lärarskattningar. Vid fem år kvarstod endast 16 barn som medicinerade men dessa skattades fortfarande bättre av lärarna än övriga även om skillnaden var ganska liten. Biverkningar, där aptitförlust var vanligast, kvarstod oförändrade under behandlingstiden. I en undersökning med syfte att jämföra behandling med metylfenidat i kombination med social färdighetsträning med enbart metylfenidat fann Abikoff, Hetchman och medarbetare (21,22,23) att kombinationsbehandlingen inte gav några fördelar. Man undersökte 103 barn sju till nio år gamla och följde dem i två år. Oavsett behandlingsgrupp skedde en förbättring under tvåårsperioden. I två uppföljande studier baserade på samma material fann samma författare (24,25) att barn med ADHD som svarar på CS och som inte har inlärningsproblem eller beteendestörningar inte har något att vinna på tillägg av psykosociala interventioner för att uppnå förbättrade skolresultat och emotionell anpassning. Effekten av metylfenidat var stabil under uppföljningsperioden. Effekten och säkerhet vid långtidsbehandling med atomoxetin är mindre studerad men bland annat Kratochivil och medarbetare har publicerat flera studier (26,27, 28). Dessa bygger på poolade data från ett antal kliniska prövningar avseende ursprungligen 601 barn som alla uppfyllde kriterierna för ADHD. En dryg tredjedel av patienterna fullföljde två års behandling och för dessa vidmakthölls i allt väsentlig behandlingens effektivitet och några okända säkerhetsproblem identifierades inte. Omega-3-fettsyror vid ADHD Det finns ett fåtal dubbelblinda placebokontrollerade studier. Sammanfattningsvis kan inte någon positiv effekt av tillägg av Omega-3 på ADHD symtomkomplexet anses fastställd (29,30). Det finns emellertid visst stöd för att ouppmärksamheten kan förbättras men detta är främst visat på barn med närliggande störningar såsom LD (Learning Difficulties) och DCD (Developmental Coordination Disorder) och autism (31 34). I en nyligen publicerad rapport drar en svensk forskargrupp slutsatsen att det finns en subgrupp barn och ungdomar med ADHD som kan uppvisa en kliniskt relevant förbättring. Hos dessa barn dominerar uppmärksamhetstörningar i kombination med neurodevelopment disorder (35). Kunskaps- information från Läkemedelsverket 1:

24 Bakgrundsdokumentation läget tillåter alltså inte idag att Omega-3 rekommenderas som behandling, vare sig som monoterapi eller adjuvans, vid ADHD. Dock finns tillräckligt mycket stöd för en möjlig positiv effekt av Omega-3 för att motiverar fortsatta studier (36). Studier av biverkningar I treårsuppföljningen av MTA-studien som publicerades 2007 (13) finns effekt på tillväxt (längd och vikt) samt risk för missbruk och brottslighet analyserade. Sammanfattningsvis kan sägas att barnen i studien som tidigare inte behandlats med CS var vid studien början som grupp större än normen. Denna grupp uppvisade en minskning av tillväxtökningen som var relaterad till medicinering med centralstimulantia. Denna minskning planade ut efter tre år utan någon rekyleffekt och utan att ge upphov till påtaglig kortväxthet. En undersökning av 127 barn sex till tolv år som behandlades med metylfenidat i upp till 36 månader (37) visade att behandlingen hade ett svagt men signifikant samband med försenad längd- vikt- och BMI-ökning. De två senare hade ett dosberoende samband med metylfenidat. Det var främst barn som tidigare inte medicinerat med metylfenidat och de som hade en över genomsnittlig längd, vikt eller BMI som uppvisade detta samband som var tydligast under det första året. Spencer och medarbetare (38) drog slutsatsen att effekten av metylfenidat på längd och vikt är kliniskt icke signifikant och begränsas till en mindre viktminskning under de första månaderna. Detta efter att ha undersökt 178 barn i åldrarna 6 13 år som medicinerade med metylfenidat under minst 21 månader. Andra författare som Zachor (39) och Faraone (40) har inte heller funnit någon kliniskt betydelsefull påverkan på tillväxten. Charach och medarbetare (41) kom till en delvis annan slutsats. De undersökte 79 barn sex till tolv år gamla med ADHD som följdes årligen i upp till fem år. De barn som hade lägre doser av metylfenidat uppvisade minskad viktuppgång efter ett år medan de som hade högre doser uppvisade minskad längdtillväxt efter fyra år. Poulton (42) publicerade 2005 en översikt av 29 studier avseende längd- och viktökning. Elva av dessa pekar på en minskad längdtillväxt som uppskattades till 1 cm/år de första ett till tre åren av behandling. Atomoxetins påverkan på längd och vikt har studerats av bland annat Spencer och medarbetare (43) som inte fann någon påverkan på längdtillväxten vid upp till fem års behandling med atomoxetin. Dock noterades, i likhet med MTA-studien, att längdtillväxten hos de som är större än genomsnittet kan hämmas något. Andra problem som satts i samband med långtidsmedicinering med CS är kriminalitet och missbruk. Wilens och medarbetare (44) gjorde en metaanalys av sex studier omfattande 674 medicinerade och 360 omedicinerade barn. Resultatet tydde på att medicinering med CS under barndomen snarast minskade risken för drog- och alkoholmissbruk. I MTA-studien (11) drog man slutsatsen att ett eventuellt orsakssamband mellan kriminalitet och missbruk med medicinering är oklart och behöver analyseras på nytt vid högre ålder eftersom barnen vid uppföljningstillfället var år. Studier av följsamheten Eftersom en relativt stor del av patienterna avbryter medicinering har några undersökningar fokuserat på följsamheten till behandlingen. Charac (20) fann att av 79 patienter som började medicinera med metylfenidat och följdes under fem år var 41 följsamma efter två år och 16 efter fem år. Barnen själva och deras föräldrar lämnade pålitlig information om medicinintag medan lärarnas uppgifter stämde sämre. Miller och medarbetare (45) gjorde en retrospektiv förskrivningsanalys av patienter som fått metylfenidat för att klarlägga medicineringsmönster. Den genomsnittliga medicineringstiden var 584 dagar och antalet recept var i snitt 6,6. En tredjedel av patienterna hade bara hämtat ut två recept medan 18 % hade ett långvarigt bruk utan avbrott. Faktorer som relaterade till långvarig följsamhet var yngre ålder (noll till åtta år), manligt kön och om det ursprungliga receptet skrivits ut av en psykiater. Slutsatsen blev att det finns en enorm variation vad avser följsamhet över tid för barn som behandlas med metylfenidat. Thiruchelvam och medarbetare (46) studerade 71 barn med ADHD som följdes under en treårsperiod. Man fann att 52 % var följsamma till behandlingen efter tre år. Även här var yngre ålder en positiv prognosfaktor. Referenser 1. Socialstyrelsen. ADHD hos barn och vuxna. Kunskapsöversikt, Stockholm Elia J, Ambrosini PJ, Rapoport JL. Treatment of attention-deficit hyperactivity disorder. N Engl J Med 1999;340(10): Wilens TE, Biederman J. The stimulants. Psychiatr Clin North Am 1992;15(1): Review. 4. Kutcher S, Aman M, Brooks, et al. International consensur statement on attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and disruptive behaviou disorders (DBDs): clinical implications and treatment practice suggestions. Neurophychopharmacol 2004;14: Gillberg C, Melander H, von Knorring AL, et al. Long-term stimulant treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder symtoms. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Arch Gen Psychiatry 1997;54 (9): Amiri S, Mohammadi MR, Mohammadi M, et.al. Modafinil as a treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents: a double blind randomized clinical trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32: The MTA Cooperative Group. A14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1999;56: The MTA Cooperative Group. Moderators and mediators of treatment response for children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1999;56: Information från Läkemedelsverket 1:2009

25 Bakgrundsdokumentation 9. The MTA Cooperative Group. The NIHM MTA follow-up: changes in effectiveness and growth after the end of treatment. Pediatr 2004;113: The MTA Cooperative Group. The NIHM MTA follow-up: 24- months outcomes of treatment strategies for attention deficit/ hyperactivity disorder (ADHD). Pediatr 2004;113: Molina B, Flory K, Hinshaw S, et al. Delinquent behavior and emergent substance use in the MTA at 36 months: Prevalence, course, and treatment effects. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46(8): Swanson J, Hinshaw S, Arnold E, et al. Secondary evaluations of MTA 36-month outcome: Propensity score and growth mixture model analyses. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46(8): Swanson J, Elliott G, Greenhill L, et al. Effects of stimulant medication on growth rates across 3 years in the MTA follow-up. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46(8): Jensen P, Arnold E, Swanson J, et al. 3-year follow-up of the NIMH MTA study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46(8): Vitello B, Abikoff HB, Chung SZ, et al. Effectiveness of methylphenidate in the 10-month continuation phase of the Preschoolers with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Treatment Study (PATS). J Child Adolesc Psychopharmacol 2007;17(5): Barbaresi WJ, Katusic SK, Colligan, et al. Long-term stimulant medication treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: Results from a populations-based study. J Dev Behav Pediatr 2006;27(1): Wilens T, McBurnett K, Stein M, et al. ADHD treatment with once-daily OROS methylfenidate: Final results from a longterm open-label study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005;44(10): Wilens T, Pelham W, Stein M, et al. ADHD treatment with once-daily OROS methylphenidate: Interim 12-month results from a long-term open label study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42(4): McGough JJ, Biederman J, Wigal SB, et al. Long-term tolerability and effectiveness of once-daily mixed amphetamine salts (adderall XR) in children with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005;44(6): Charach A, Ickowicz A, Schachar R. Stimulant treatment over five years: Adherence, effectiveness, and adverse effects. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43(5): Abikoff H, Hetchman L, Klein RG, et al. Socail functioning in children with ADHD treated with long-term metylphenidate and multimodal psychosocial treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43(7): Hetchman L, Abikoff H, Klein RG, et al. Academic achievement and emotional status of children with ADHD treated with long-term methylphenidate and multimodal psychosocial treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43: Abikoff H, Hetchman L, Klein RG, et al. Symtomatic improvement in children with ADHD treated with long-term methylphenidate and multimodal psychosocial treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43: Abikoff H, Hetchman L, Klein RG, et al. Symtomatic improvement in children with ADHD treated with long-term methylphenidate and multimodal psychosocial treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43(7): Abikoff H, Hetchman L, Klein RG, et al. Symtomatic improvement in children with ADHD treated with long-term methylphenidate and multimodal psychosocial treatment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43(7): Hechtman L, Abikoff H, Klein RG, et al. Children with ADHD treated with long-term methylphenidate and multimodal psychosocial treatment: impact on parental practices. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43: Wilens TE, Newcorn JH, Kratochvil CJ, et al. Long-term atomoxetin treatment in adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Pediatr 2006;149(1): Kratochvil CJ, Wilens TE, Greenhill, et al. Effects of long-term atomoxetine treatment for young children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006;45(8): Perwien AR, Kratochvil CJ, Faries DE, et al. Atomoxetine treatment in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder: What are then long-term health-related quality-of-life outcomes? J Child Adolesc Psychopharmacology. 29. Voigt R, Llorente A, Jensen C, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of docosahexaenoic acid and supplementation in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Pediatr 2001;139: Hirayama S, Hamazaki T, Terasawa K. Effect of docosahexaenoic acid-containing food administration on symtoms of attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur J Clin Nutr 2004;58: Richardson A, Puri B. A randomized double-blind, placebocontrolled study of the effects of supplementation with highly unsaturated fatty acids on ADHD-related symtoms in children with specific learning difficulties. Prog Neuropsychopharm Biol Psychiatry 2002;26: Stevens L, Zhang W, Peck L, et al. EFA supplementation in children with inattention, hyperactivity and other disruptive behaviors. Lipids 2003;38: Richardson A, Montgomery P: The Oxford-Durham study: a randomized, controlled trial of dietary supplementation with fatty acids in children with developmental coordination disorder. Pediatrics 2005;115: Amminger G, Berger G, Schafr M, et al. Omega-3 fatty acids supplemation in children with autism: a double-blind randomized, placebo-controlled pilot study. Biol Psychiatry 2007;61: Johnson M, Ostlund S, Fransson G, et al. Omega-3/Omega-6 Fatty Acids for Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Randomiazed placebo-controlled trial in children and adolescents. J Atten Disord 2008 (in print). 36. Ross B, Seguin J, Sieswerda L. Omega-3 fatty acids as treatments for mental illness: which disorder and which fatty acid? Lipids in Health and Disease 2007;6:21 (review). 37. Faraone S, Giefer E. Long-term effects of methylphenidate Transdermal delivery system treatment of ADHD on growth. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46(9): Spencer TJ, Faraone SV, Biederman J, et al. Does prolonged therapy with a long-acting stimulant suppresss growth in children with ADHD? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006;45(5): Zachor DA, Roberts AW, Bart Hodgens J, et al. Effects on long-term psychostimulant medication on growth of children with ADHA. Res Dev Disabil 2006;27(2): Faraone SV, Biederman J, Monteaux M, et al. Long-term effects of extended-release mixed amphetamine salt treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder on growth. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005;15(2): Charach A, Figueroa M, Chen S, et al. Stimulant treatment over 5 years: Effects on growth. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006;45(4): Poulton A. Growth on stimulant medication; clarifying the confusion: a review. Arch Dis Child 2005;90: Spencer TJ, Kratochvil CJ, Sangal RB, et al. Effects of atomoxetine on growth in children with attention deficit/hyperactivity disorder following up to five years of treatment. J Child Adolesc Psychopharmacol 2007;17(5): Wilens E, Faraone SV, Biederman J, et al. Does stimulant therapy of attention-deficit/hyperactivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature.pediatrics 2003;111: Miller AR, Lafonde CE, McGrail KM. Children s persistence with methylphenidate therapy: A population-based study. Can J Psychiatry 2004;49(11): Thiruchelvam D, Charach Am Schachar RJ. Moderators and mediators of long-term adherence to stimulant treatment in children with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001;40(8): information från Läkemedelsverket 1:

26 Bakgrundsdokumentation Effekt av farmakologisk behandling av ADHD hos vuxna Hans Melander Introduktion Denna genomgång av effektdokumentation avseende farmakologisk behandling av vuxna med ADHD skall ses som en uppdatering av motsvarande underlag i Socialstyrelsens kunskapsöversikt ADHD hos barn och vuxna från Den baseras således på den dokumentation som tillkommit sedan år Denna har identifierats dels genom en systematisk litteratursökning, dels genom förfrågningar hos relevanta företag, dvs. de som har produkter godkända för behandling av ADHD hos barn. Dessutom har studier med slutrapporter inskickade till Läkemedelsverket beaktats. Socialstyrelsens kunskapsöversikt Centralstimulantia Det konstaterades att det råder internationell samstämmighet om att centralstimulantia (CS) bör betraktas som förstahandsmedel vid farmakologisk behandling av ADHD också hos vuxna. Dokumentationen avseende effekter och biverkningar av CSbehandling ansågs tillfredsställande med sju placebokontrollerade studier och en meta-analys i vilken en kliniskt signifikant effekt sågs hos 54 % av de studerade patienterna. För patienter med samtidiga missbruksproblem fanns ett antal fallrapporter med beskrivningar av framgångsrik CS-behandling under effektivt kontrollerade former och motiverade patienter. Antidepressiva läkemedel De äldre tricykliska medlen ansågs enligt klinisk erfarenhet, många okontrollerade studier samt enstaka kontrollerade studier ha en partiell effekt. Även för äldre irreversibla MAO-hämmare förelåg rapporter om positiva effekter. Bupropion med en viss dopaminerg aktivitet rapporterades i både okontrollerade och kontrollerade studier lindra ADHD-symtomen, dock inte i lika hög grad som CS-behandling. För venlafaxin talade okontrollerade studier för en partiell effekt medan dokumentation saknades för en effekt av SSRI på ADHD-symtomen. Sammanfattningsvis ansågs noradrenalin- (och dopamin-) stimulerande antidepressiva medel ha visat sig vara verksamma vid ADHD. Denna slutsats tycks dock till en del bygga på extrapolering av barndata. Material och metod Sökstrategi Sökning skedde i tre databaser (PubMed, EMBASE och Central) med följande söksträngar: PubMed ( adhd [Title/Abstract] OR attention deficit [Title/Abstract] OR attention deficit disorder with hyperactivity [MeSH Terms]) AND ( methylphenidate [Title/ Abstract] OR amphetamine*[title/abstract] OR atomoxetine [Title/Abstract] OR ADHD medications [Title/Abstract]) AND ( adult [MeSH Terms] OR adult*[title/abstract]) AND ( randomized controlled trial [Publication Type] OR random*[title/abstract] OR systematic[sb]) EMBASE ( attention deficit disorder :ti,ab,de OR attention deficit :ti,ab OR adhd :ti,ab) AND ( methylphenidate :ti,ab,de OR amphetamine:ti,ab,de OR amphetamines:ti,ab OR dextroamphetamine:ti,ab OR dexamphetamine:ti,ab,de OR atomoxetine:ti,ab,de) AND (adult:ti,ab,de OR adults:ti,ab) AND ( randomized controlled trial :de OR systematic review :ti,ab,de OR random*:ti,ab) CENTRAL ID Search #1 MeSH descriptor Attention Deficit Disorder with Hyperactivity explode all trees #2 (adhd) or (attention deficit disorder):ti,ab,kw #3 (methylphenidate):ti,ab,kw or (amphetamine*):ti,ab,kw or (atomoxetine):ti,ab,kw or (dextroamphetamine):ti,ab,kw #4 MeSH descriptor Adult explode all trees #5 (adult*):ti,ab,kw #6 (( #1 OR #2 ) AND #3 AND ( #4 OR #5 )) Urvalskriterier För att inkluderas i denna översikt skall studierna vara randomiserade. För långtidseffekt accepteras dock även okontrollerade uppföljningar eftersom randomiserade studier över längre tid saknas. Vidare skall studierna avse behandling av ADHD hos vuxna och bland effektvariablerna skall ingå något globalt mått 26 Information från Läkemedelsverket 1:2009

27 Bakgrundsdokumentation Antal patienter Storleksmässigt fördelar sig studierna i två distinkta grupper. En grupp med studiestorlekar på 10 till 50 patienter, företrädesvis CS-studier med crossoverpå effekt på ADHD-symtomen. Således har studier av mer experimentell karaktär avseende något specifikt ADHD-symtom exkluderats. Även meta-analyser och andra översiktsartiklar har studerats, främst för att identifiera eventuellt ytterligare studier och för en oberoende validering av slutsatserna. Effektvariabler I många studier utvärderas effekten med skattningsskalor som bygger på de 18 frågorna i DSM-IV-kriterierna för ADHD hos vuxna. Gemensamt är att de för varje item graderar svårigheten i fyra steg från 0 till 3, med högre värde för svårare symtom. Den verbala beskrivningen av de olika nivåerna varierar något. Det maximala värdet för dessa skalor är 54 poäng. Skattningsskalorna baserade på DSM-IV-kriterierna är Adult ADHD Rating Scale (AARS). Finns dels för självskattning (AARS-S), dels för skattning av prövaren (AARS-I). Adult ADHD Investigator System Report Scale (AISRS). ADHD Rating Scale for DSM-IV (ADHDRS- IV). Används för både självskattning och prövarskattning. ADHD Symptom Checklist (ADHD-SC). Det är oklart i vad mån dessa skalor skiljer sig från varandra. En annan skala som används ofta och tycks finnas i olika versioner är Conner s Adult ADHD Rating Scale (CAARS). Det anges inte alltid vilken version som används men de vanligaste är de med 26 respektive 30 items. För varje item anges svårigheten från 0 till 3. CAARS finns för både självskattning (CAARS-S) och prövarskattning (CAARS-I) samt som CAARS-O där O står för att skattningen görs av någon significant Other. Enstaka studier har använt Wender-Reimherr Adult Attention Deficit Disorder Scale (WRAADDS) och Barkley s ADHD Scale. Dessa är inte närmare beskrivna i studierna. Som sekundära effektmått används ofta Clinical Global Impression of Severity CGI-S) av ADHDsymtomen och Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) av ADHD-symtomen. I responderanalyser har responders definierats som 30 % reduktion av initial poäng på någon av de kvantitativa skalorna (AARS eller CAARS) eller CGI-I 2 (very much eller much improved). Även kombinationen av dessa definitioner har använts ( 30 % reduktion av initial poäng och CGI-I 2). Eftersom olika skalor i olika versioner har använts redovisas de kvantitativa resultaten i form av Standardiserade Medeldifferenser (SMD), dvs. medelvärdesskillnaden dividerad med den poolade standardavvikelsen för de aktuella jämförelserna. Resultat Identifierade studier Totalt identifierades 30 enskilda studier som uppfyllde urvalskriterierna (Tabell I IV). Av dessa var 27 randomiserade dubbelblinda studier och tre okontrollerade långtidsuppföljningar. Tjugosex studier var placebokontrollerade, varav sju hade två studiearmar med två olika aktiva behandlingar. Arton respektive fem studier avsåg CS- eller atomoxetinbehandling av vuxen-adhd utan samtidigt drogberoende (Substance Use Disorder, SUD). Övriga substanser studerades i sju studier vid vuxen-adhd utan SUD. Patienter med samtidig ADHD och SUD studerades i fem studier. En del studier gav upphov till flera rapporter i vilka olika sekundära frågeställningar lyftes fram. Utöver de enskilda studierna identifierades 12 översikter/meta-analyser av effektstudier vid ADHD hos vuxna. Några ytterligare studier identifierades inte i dessa artiklar. Förfrågningar hos berörda företag gav inte heller några ytterligare studier. Patienter I samtliga studier krävdes ADHD-diagnos enligt DSM-IV för inklusion. I tio studier skulle diagnosen enligt anamnestiska uppgifter förelegat kroniskt sedan barndomen. Beträffande andra sjukdomar exkluderades i de flesta studier patienter med kliniskt relevant (eller liknande formuleringar) ko-morbiditet. Kliniskt instabil psykisk sjukdom, behandlingskrävande psykisk sjukdom etc, användes för att exkludera patienter med alltför uttalad psykisk komorbiditet. Trots detta hade i många studier en majoritet av patienterna samtidig eller tidigare psykisk störning i någon form och grad. Begåvningsmässigt uppvisade patienterna i regel stor variation. IQ varierade ofta från cirka 80 till 140 med ett medelvärde på drygt 100. Män dominerade i studierna, dock inte lika mycket som i barnstudier. Andelen män varierade från 41 till 88 %. Minimiåldern var ofta år och i de fall en övre gräns tillämpades var den i regel 60 år. Detta gav i de flesta studier en medelåder mellan 30 och 40 år. Behandlingsduration Studierna var genomgående korta eller mycket korta. Detta gäller speciellt för studierna av CS för vilka den vanligaste durationen var två veckor. Atomoxetinstudierna varade längre ( 10 veckor). Endast två av de randomiserade studierna hade en något längre behandlingstid (20 och 26 veckor). I de okontrollerade långtidsstudierna följdes patienterna upp mot två år. information från Läkemedelsverket 1:

28 Bakgrundsdokumentation design. En grupp med 150 till 400 patienter i vilken atomoxetinstudierna ingår. Bortfall Redovisningen av bortfallet i studierna är inte tillfredsställande. Oftast, men inte alltid, redovisas bortfallets storlek, och ibland dess orsaker, dock inte alltid uppdelat på behandling. Endast i ett fall redovisas tidsmönstret. Som väntat finns ett starkt samband mellan duration och bortfallets omfattning. I de kortare studierna fullföljer ofta 80 % eller fler av patienterna medan motsvarande andel för studier på tio veckor eller längre ligger på 70 % och därunder. Effekt av CS-behandling vid ADHD utan samtidig SUD De substanser/beredningsformer som studerats är dex-amfetamin (D-Amf), Mixed Amphetamin Salts (Adderall, Amf MS), immediate release metylfenidat (MPH-IR), dex-metylfenidat (D-MPH) och olika slow release -beredningar av metylfenidat (MPH-SR). Korttidseffekt (SMD) Av 16 placebokontrollerade studier påvisades statistiskt signifikanta skillnader till fördel för CS-behandling i 13 studier (Tabell I och Figur 1). Variationen i SMD (möjlig att beräkna för 14 studier) är stor med en tyngdpunkt mellan 0,6 och 0,8. Några tydliga skillnader kan inte ses mellan olika substanser och/ eller beredningsformer. Den mindre variationen för MPH SR torde bero på att det rör sig om större studier. Generellt brukar SMD på 0,2; 0,5 och 0,8 betraktas som en liten, måttlig respektive stor effekt. SMD är dock en medelvärdesskillnad på gruppnivå vars kliniska relevans svår att värdera. Ett lämpligare mått för detta syfte är andelen patienter med en meningsfull effekt, dvs. responders. väl jämfört med de effekter man brukar se för psykiatriska sjukdomar i allmänhet. Dosjämförelser Dosen har oftast titrerats individuellt efter effekt och tolerans. För MPH-SR har doser upp till 90 mg/dag eller 1,3 mg/kg/dag studerats. I studier med direkta dosjämförelser ses en klart högre effekt på den högsta dosen (Spencer et al och Medori et al. 2008). Även i en indirekt mellanstudiejämförelse ses för MPH-SR en klar tendens till dosrespons med bättre effekt på högre doser. För MPH-IR är det svårare att se ett dosresponssamband men studien med högsta tillåtna maxdos (1,3 mg/kg/dag) visade störst effektskillnad mot placebo (Spencer, et al. 2005). Figur 2. Funnel plot för placebokontrollerade studier vid behandling av ADHD hos vuxna utan SUD. Skillnad i andel responders (%) plottad mot antal observationer. Figur 3. Samband mellan effektstorlek (SMD) och bortfallets storlek. Figur 1. Funnel plot för placebokontrollerade studier av centralstimulantia vid behandling av ADHD hos vuxna utan SUD. SMD plottad mot antal observationer. Korttidseffekt (Responders) Skillnaden i andelen responders mellan CS-behandling och placebo varierar mellan drygt 20 och knappt 50 procentenheter (Figur 2). Dessa resultat står sig Långtidseffekt Kontrollerade långtidsdata saknas. Behandlingsdurationen i den längsta randomiserade studien (Weiss et al. 2006) var 20 veckor, för övrigt varade ingen placebokontrollerad studie längre än sju veckor. Den okontrollerade långtidsuppföljningen över två år (Biederman et al. 2005) utmärks främst av att endast en tredjedel stod kvar på behandling vid studiens slut. Bortfallsmönstret över tid är ej redovisat. 28 Information från Läkemedelsverket 1:2009

29 Bakgrundsdokumentation Selektiv publicering och studiekvalitet Varken i Figur 1 eller 2 ses någon tydlig asymmetri som talar för att de identifierade studierna skulle vara resultatet av en selektiv publicering. Beträffande studiernas kvalitet är det främst redovisningen av bortfallet och hur det har hanterats i analysen som kan diskuteras. Något tydligt mönster som pekar på att bortfallet skulle vara genomgående större på aktiv behandling kan ej ses. Det är snarare mindre än vad som brukar ses i psykiatristudier. Något samband kan inte heller ses mellan effektstorlek och bortfallets storlek (Figur 3). Således torde de statistiskt signifikanta och kliniskt relevanta effekterna som setts i korttidsstudier avseende CS-behandling av ADHD hos vuxna inte kunna ifrågasättas. Effekt av atomoxetin vid ADHD utan samtidig SUD Korttidseffekt (SMD) I tre kontrollerade stora studier ( patienter) påvisades statistiskt signifikanta effekter av atomoxetin relativt placebo (Tabell II och Figur 4). I två av studierna (Michelson et al. 2003) var durationen tio veckor medan patienterna behandlades i sex månader i den tredje studien (Adler et al. 2008). Effektstorleken (SMD) ligger mellan 0,2 och 0,4. Några respondersiffror redovisas ej och utan dessa är den kliniska relevansen svår att värdera. Doseringen i studierna mg/dag eller mg/dag medger inga dosjämförelser. Figur 4. Funnel plot för placebokontrollerade studier av centralstimulantia eller atomoxetin vid behandling av ADHD hos vuxna utan SUD. SMD plottad mot antal observationer. Långtidseffekt I den okontrollerade långtidsuppföljningen upp till 97 veckor stod endast en tredjedel kvar på behandling. Bortfallsmönstret över tid är ej redovisat. I en mindre okontrollerad svensk ettårsstudie fullföljde endast en patient av 20 initialt behandlade (Gillberg, et al. 2006). Selektiv publicering och studiekvalitet Samtliga placebokontrollerade studier har genomförts av tillverkaren vilken också gjort studieprotokollen tillgängliga varför såväl selektiv publicering och selektiv rapportering som studiekvalitet är ett mindre bekymmer jämfört med CS-studierna. Bortfallet är något större på aktiv behandling och ökar med studietidens längd. Ett observandum är att endast drygt 40 % av patienterna fullföljde i sexmånadersstudien. Jämförelse mellan CS och atomoxetin Dokumentationen kan tyckas mindre omfattande för atomoxetin. Sett till antal patienter står sig dock atomoxetin väl i jämförelse med CS, särskilt om man ser till enskilda CS-produkter. Effekten tycks vara mindre uttalad för atomoxetin även om några säkra slutsatser inte kan dras från indirekta jämförelser (Figur 4). Patientmaterialet kan skilja även om liknande inklusionskriterier använts. En faktor kan behandlingstiden vara. Atomoxetinstudierna varade i veckor medan CS-studierna i regel varade 2 5 veckor. I de två längsta placebokontrollerade CS-studierna (Kuperman et al. 2001och Weiss et al. 2006, 7 respektive 20 veckor) sågs inga respektive måttliga effekter. Beträffande långtidseffekt är bristen på kontrollerade data liksom andel patienter som fullföljde de okontrollerade långtidsstudierna desamma för CS och atomoxetin. Effekt av övriga substanser vid ADHD utan SUD Övriga substanser har endast studerats i enstaka små studier av kort duration vilket ej medger några slutsatser om effekt (Tabell I och III), möjligen med undantag för Bupropion för vilken goda respondersiffror relativt placebo visats i två små studier (Kuperman et al och Wilens et al. 2001, Figur 2). Bupropions potentiella effekt på ADHD-symtomen indikerades även i Socialstyrelsens kunskapsöversikt. Effekt av behandling av ADHD med samtidigt drogberoende (SUD) I fem placebokontrollerade studier har effekten av farmakologisk behandling av ADHD hos patienter med samtidigt drogberoende/missbruk studerats (Tabell IV). Studierna är relativt små och bortfallet är större än i tidigare diskuterade studier. En statistiskt säkerställd effekt av metylfenidat och atomoxetin på ADHD-symtomen ses i två studier (Schubiner et al respektive Wilens et al. 2007). Den förstnämnda omfattade 48 patienter varav hälften avbröt i förtid. Det är oklart hur detta har hanterats men troligen rör det sig om en per protokollanalys. Den andra studien föreligger endast som konferensabstract utan uppgifter om bortfall. Några effekter på droganvändning, vare sig positiva eller negativa, sågs ej utom i Wilens et al. (2007) där MPH resulterade i lägre frekvens heavy drinking bland ADHD-patienter med samtidigt alkoholmissbruk. Något stöd i kontrollerade studier för farmakologisk behandling av ADHD vid samtidigt drogberoende kan inte anses föreligga. information från Läkemedelsverket 1:

30 Bakgrundsdokumentation Tabell I. Studier avseende effekt av centralstimulantiabehandling vid ADHD hos vuxna. Studie/Design Patienter Behandling Antal patienter Taylor et al. (2000) DB, Crossover Kuperman et al. (2001) DB, parallella grupper Levin et al (2001) DB, Faktoriell design Spencer et al. (2001) DB, crossover Taylor et al. (2001) DB, Crossover DSM-IV krit. för ADHD, kroniskt sedan barndomen, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet, ingen psykoaktiv med., år, 59 % män DSM-IV krit. för ADHD, kroniskt sedan barndomen IQ 80, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet (annan Axel 1 diagn.), medelålder 33 år, 70 % män DSM-IV krit. för ADHD, Icke-rökare, ej samtidig depressions- eller ångestdiagnos, år, 63 % män DSM-IV krit. för ADHD, kroniskt sedan barndomen, IQ 80, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet, ingen ej kliniskt instabil psykisk sjukdom, år, 56 % män DSM-IV krit. för ADHD, kroniskt sedan barndomen, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet, ingen psykoaktiv med., år, 41 % män D-amf 5 20 mg bid Modafinil mg bid Placebo MPH upp till 0,9 mg/kg/dag tidadm. Bupropion SR upp till 300 mg/ dag bid-adm. Placebo MPH SR 20 mg qd Nikotin upp till 10 mg qd MPH+Nikotin Placebo Amf Mixed salts (Adderall) upp till 30 mg bid Placebo D-amf upp till 20 mg qd Guanfacine upp till 2 mg qd Placebo 22 2 v 1) ADHD-SC 2) ADHD-SCresp. 8, 11 resp v 1) CGI 2)AARS-S 10, 10, 10 resp. 10 Duration Effektmått 1)Primärt 2)Sekundära 1 pat. fullf. ej 1) SMD: 1,26 och 1,4 för D-amf resp. Modafinil (p < 0,001 för båda) 2) 48 % och 48 % för D-amf resp. Modafinil Uppgivna pat.-antal: Pat. med 1v beh., bortfall därefter ej angivet 4 v CGI 6 pat. fullf. ej: 1, 1, 1 resp v 1) AARS 2)AARS-resp., CGI-resp. Bortfall Resultat Kommentar 1) 50 %, 64 % och 27 % för MPH, Bup SR resp. placebo 2) SMD: -0,23 och 0,15 för MPH resp. Bup SR Ingen effekt av MPH, nikotin eller kombinationen 3 pat. fullf. ej 1) Amf > Plac, p < 0, v 1) AARS Ej redovisat 1) SMD: 0,74 (p < 0,05) och 0,67(p < 0,05) för D- amf resp. Guanfacine Resp. ej redovisat för placebo. Oklart om bortfall och hur det hanterats i analysen Data saknas för att beräkna SMD Oklart om bortfall och hur det hanterats i analysen 30 Information från Läkemedelsverket 1:2009

31 Bakgrundsdokumentation Tabell I, forts. Studier avseende effekt av centralstimulantiabehandling vid ADHD hos vuxna. Studie/Design Patienter Behandling Antal patienter Dorrego et al. (2002) DB, Crossover Tenenbaum et al. (2002) DB, Crossover Bouffard et al. (2003) DB, Crossover DSM-IV krit. för ADHD, IQ , år, 78 % män DSM-IV krit. för ADHD, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet, ingen psykoaktiv med år, 46 % män DSM-IV krit. för ADHD, IQ 80, ingen dominerande ko-morbiditet år, 80 % män MPH mg qd eller bid Litium mg, qd eller bid MPH mg/ dag uppd. i 2 3 doser Pycnogenol 1 mg/lb uppd. i 4 doser. Placebo MPH 10 mg tid MPH 15 mg tid Placebo Duration Effektmått 1)Primärt 2)Sekundära 32 8 v 1) CAARS (Hyp., Imp, Learn. prob. subscales) 2) CAARS (H,I,L)-resp v Barkley s ADHD Scale 9 pat. fullf. ej (orsaker ej redovisade) 38 2 v 1) CAARS 8 pat. fullf. ej (biv 1, ej blind f MPH 4, för mycket på gång 1, övr 2) Bortfall Resultat Kommentar 1) Inga skillnader mellan behandlingarna 2) MPH 48 %, Litium 37 % (95 % CI för skillnaden: -12 %; 34 %) Ej redovisat SMD: -0,01 och -0,26 för MPH resp. Pycnogenol 1) SMD = 0,74 (p < 0,005) Inga dosskillnader Ingen disk. av bortfallet. Oklart hur det hanterats i responderanalysen. Svårvärderad studie utan placebogrupp. Oklart om bortfall och hur det hanterats i analysen. Ingen diskussion av bortfallet, PP-analys Kooij et al. (2004) DB, crossover Biederman et al. (2005) Okontrollerad DSM-IV krit. för ADHD (som vuxen och från barndomen), IQ , ingen primärt beh.-krävande komorbiditet år, 53 % män DSM-IV krit. för ADHD, ej samtidig psykiatrisk diagnos, kroniskt sedan barndomen IQ 80, år, 59 % män, uppf. av patienter från 4 v DB placebo-kontr. studie MPH mg/ kg/dag uppdelade i 4-5 doser Placebo Amf Mixed salts (XR Adderall) upp till 60 mg qd 45 3 v 1) AARS-CGI resp. 2) AARS (Holländsk version, 23 items) mån AARS 147 (66 %) fullf. ej pga. biv. 48, prot.-avv. 22, återt. samtycke 38, lost to follow-up 23, otillr. effekt 7, övrigt 9 Alla fullföljde 1) 38 % vs 7 % p = 0,003 (MPH resp. placebo) 2) SMD=0.4 Endpoint>Baseline, (p < 0,001), ITT-LOCFanalys Tidsmönster för bortfallet ej redovisat. Korttidseffekt carried forward? information från Läkemedelsverket 1:

32 Bakgrundsdokumentation Tabell I, forts. Studier avseende effekt av centralstimulantiabehandling vid ADHD hos vuxna. Studie/Design Patienter Behandling Antal patienter Spencer et al. (2005) DB, parallella grupper DSM-IV krit. för ADHD, IQ 80 (mv = 114), ingen kliniskt relevant komorbiditet år, 58 % män MPH 0,5 1,3 mg/ kg/dag uppdelade i 3 doser Placebo 104 resp. 42 Duration Effektmått 1)Primärt 2)Sekundära 6 v 1) AISRS 2) AISRS-CGIresp. Biederman et al. (2006) DB, parallella grupper Weisler, et al. (2006) DB, parallella grupper DSM-IV krit. för ADHD, IQ 80, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet år, 52 % män DSM-IV krit. för ADHD, kroniskt sen barndomen, ej samtidig psykiatrisk diagnos, IQ 80, år, 60 % män OROS MPH upp till 1,3 mg/kg/ dag qd Placebo Amf Mixed salts XR (Adderall) 20 mg qd 40 mg qd 60 mg qd Placebo 72 resp v 1) AISRS 64, 66, 64 resp. 61 2) AISRS-CGIresp. 4 v 1) AARS 2)AARS-resp Weiss,et, al. (2006) DB, faktoriell design DSM-IV krit. för ADHD, ingen beh.-krävande komorbiditet år, 64 % män D-amf 5 20 mg bid Paroxetin mg qd D-amf+Par Placebo 23, 24, 25 resp v 1) AARS 2)CGI- resp. Jain,et al. (2007) DB, Crossover DSM-IV krit. för ADHD, IQ > 80, ingen beh.- krävande komorbiditet, år, 63 % män MLR-MPH upp till min av 1 mg/ kg/dag och 82 mg/dag qd Placebo 50 cirka 5 v 1) CGI 2) CAARS-S (ADHD Index) och CAARS-O (ADHD-Index) Bortfall Resultat Kommentar 25 resp. 24 % fullf. ej, fler pga. biv på MPH, fler pga. ej effekt på placebo 1)SMD = 1,4 p < 0,0001 2) 65 % vs 17 % (MPH resp. placebo) 1) Completers analys 2) LOCF- analys 18 resp. 11 pat fullf. ej. Fler pga. biv på MPH 1) SMD = 0,74 p < 0,001 2) 66 % vs 39 %, p = 0,002 (MPH resp. placebo) Bortfallet ej diskuterat LOCF-analys 72 pat fullf. ej främst pga. biv på aktiv beh., otillr. effekt på placebo 19,15, 16, 22 på 20, 40, 60 mg resp. plac. 34 pat fullf. ej: 9, 9, 10 resp. 6 6 pat fullf. ej (1 bristande effect, 2 otillr. compliance, 2 lost to followup, 1 återtaget samtycke) 1) SMD: 0,53; 0,63 och 0,67 för 20, 40 resp. 60 mg (p < 0,001 för alla doser) 2) 50 %, 56 %, 68 % och 27 % för 20, 40, 60 mg resp. plac. ITT-LOCF-analys 1)SMD: 0,38 (D-amf vs ej D-amf), -0,01 (Par vs ej Par) 2) 64 %, 17 %, 44 % och 16 % för D-amf, Par, D-amf + Par resp. placebo 1) 49 % vs 23 % resp. p = 0,016 (MPH resp. placebo) 2) SMD: 0,61 och 0,35 för CAARS-S resp. CAARS-O 1) ITT-LOCF-analys, SMD = 0,68 i PPanalys PP-analys för responders, ITT-analys för SMD 32 Information från Läkemedelsverket 1:2009

33 Bakgrundsdokumentation Tabell I, forts. Studier avseende effekt av centralstimulantiabehandling vid ADHD hos vuxna. Studie/Design Patienter Behandling Antal patienter Spencer, et al (2007) DB, Parallella grupper DSM-IV krit. för ADHD, AARS 24, ingen interfererande ko-morbiditet år, 57 % män DexMPH-ER 20 mg qd 30 mg qd 40 mg qd Placebo 58, 55, 55 resp. 53 Duration Effektmått 1)Primärt 2)Sekundära 5 v 1) AARS 2) AARS-responders Reimherr, et al. (2007) DB, crossover Medori, et al. (2008) DB, parallella grupper DSM-IV krit. för ADHD, Utah Adult ADHD crit., ingen samtidig psyk. komorbiditet år, 66 % män DSM-IV krit. för ADHD, CAARS-O 24, ingen primär komorbiditet, år, 54 % män OROS MPH mg qd Placebo OROS MPH 18 mg qd 36 mg qd 72 mg qd Placebo 43 4 v 1) WRAADDS 2) AARS, WRAADDSresp. 101, 102, 102 resp v 1) CAARS-O 2)CAARS-Oresp. Bortfall Resultat Kommentar 40 pat fullf. ej: 10, 11, 9 resp. 10 1) SMD: 0,53, 0,49 och 0,83 för 20, 30 resp. 40 mg 2) 58 %, 54 %, 61 % och 34 % för 20, 30, 40 mg resp. placebo. ITT-LOCF-analys 2 pat fullf. ej 1) SMD = 0,83, p < 0,001 2) SMD = 0,69, p = 0,003 PP-analys 36 pat fullf. ej: 6, 10, 14 resp. 6 1) SMD: 0,30; 0,39 och 0,58 för 18, 36 resp. 72 mg 2) 51 %, 49 %, 60 % och 17 % för 18, 36, 72 mg resp. placebo. ITT-LOCF- analys information från Läkemedelsverket 1:

34 Bakgrundsdokumentation Tabell II. Studier avseende effekt av Atomoxetinbehandling vid ADHD hos vuxna. Studie/Design Patienter Behandling Antal patienter Michelson, et al. (2003) DB, Parallella grupper Michelson, et al. (2003) DB, Parallella grupper Adler, et al (2005) Okontrollerad långtidsuppföljning Gillberg, et al Okontrollerad långtidsuppföljning DSM-IV krit. för ADHD, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet, ingen annan psykiatrisk diagnos, medelålder 40 år, 63 % män DSM-IV krit. för ADHD, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet, ingen annan psykiatrisk diagnos, medelålder 42 år, 66 % män DSM-IV krit. för ADHD, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet, ingen annan psykiatrisk diagnos, medelålder 42 år, 64 % män DSM-IV krit. för ADHD, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet (t.ex. bipolär sjukdom, psykos), inget samtidigt missbruk, normal intelligens, år, cirka 65 % män ATX mg bid Placebo ATX mg bid Placebo ATX upp till 120 mg qd eller 160 mg/dag uppdelade i två doser 141 resp resp. 127 Duration Effektmått 1) Primärt 2) Sekundära 10 v 1) CAARS-I 2) CGI-S 10 v 1) CAARS-I 2) CGI-S 39 och 32 pat fullf. ej på ATX resp. placebo 47 och 32 pat fullf. ej på ATX resp. placebo 384 Upp till 97 v CAARS-I 279 (67 %) fullf. ej (otillr. eff. 96, biv. 42, prot.-avvikelse 11, övrigt 110) mg/dag mån CAARS-I Endast 1 pat fullf. 12 mån behandling Bortfall Resultat Kommentar 1) SMD = 0,36 (p = 0,005) 2) SMD = 0,36 (p = 0,01) 1) SMD = 0,38 (p = 0,002) 2) SMD = 0,36 (p = 0,002) Endpoint > baseline (p < 0,001), ITT-LOCFanalys Effektdata ej redovisade ITT-LOCF-analys En av två studier rapporterade i samma publ. ITT-LOCF-analys En av två studier rapporterade i samma publ. Tidsmönster för bortfallet ej redovisat. Korttidseffekt carried forward? Föreligger endast som preliminär slutrapport inskickad till Läkemedelsverket. Får anses vara en misslyckad studie. 34 Information från Läkemedelsverket 1:2009

35 Bakgrundsdokumentation Tabell II, forts. Studier avseende effekt av Atomoxetinbehandling vid ADHD hos vuxna. Studie/Design Patienter Behandling Antal patienter Adler, et al. (2008) DB, Parallella grupper DSM-IV krit. för ADHD, CGI-S 4, arbetar minst halvtid sista halvåret, ingen kliniskt relevant ko-morbiditet, ingen annan psykiatrisk diagnos, medelålder 42 år, 64 % män ATX mg/ dag Placebo 271 resp. 139 Duration Effektmått 1)Primärt 2)Sekundära 6 mån 1) Endicott Work Produc-tivity Scale 2) CAARS-I, CAARS-S Tabell III. Studier avseende effekt av övriga substanser (ej redovisade i Tabell I) vid ADHD hos vuxna. Studie/Design Patienter Behandling Antal patienter Wilens, et al. (2001) DB, Parallella grupper Wilens, et al. (2006) DB, Crossover DSM-IV krit. för ADHD, kroniskt sedan barndomen, ej kliniskt instabil psykiatrisk sjukdom, IQ > 75 (medelv. 106), år, 55 % män DSM-IV krit. för ADHD, kroniskt sedan barndomen IQ 90, ingen psykisk ko-morbiditet, år, 55 % män Bupropion upp till 200 mg bid Placebo ABT mg bid 4 mg bid 20 mg bid. Placebo Duration Effektmått 1)Primärt 2)Sekundära 21 resp v 1) AARS-resp. 2) AARS, CGIresp v 1) CAARS-I 2)CGI-S Bortfall Resultat Kommentar 167 (61 %) vs 71 (51 %), ATX resp. plac. fullf. ej 1) Ingen skillnad 2) CAARs-I: Ingen skillnad, CAARS-S: SMD = 0,24 (p = 0,023) ITT-LOCF-analys Bortfall Resultat Kommentar 2 pat fullf. ej, båda i Bupropiongruppen 1) 76 % och 37 % för Bup resp. plac. (p = 0,02) 2) SMD = 0,54 (p = 0,05) 52 % och 11 % för Bup resp. plac. (p = 0,007) ITT-LOCF-analys 50 fullf. ej främst pga. studien avbröts pga. prekliniska fynd 1) SMD: 0,93; 0,77 och 0,73 för 2, 4 resp. 20 mg Får betraktas om PP-analys av pilotstudie information från Läkemedelsverket 1:

36 Bakgrundsdokumentation Tabell IV. Studier avseende effekt av behandling av ADHD hos vuxna med samtidigt drogberoende (Substance Use Disorder, SUD). Studie/Design Patienter Behandling Antal patienter Schubiner, et al. (2002) DB, Parallella grupper Carpentier, et al. (2005) DB, Crossover (4 perioder) Levin, et al. (2006) DB, Parallella grupper Levin, et al. (2006) DB, Parallella grupper Wilens, et al. (2007) DB, Crossover DSM-IV krit. för ADHD kroniskt sedan barndomen och kokainberoende, ingen kliniskt signifikant eller beh.- krävande psykisk sjukdom, år, 90 % män DSM-IV krit. för ADHD och SUD, inneliggande patienter, ingen svår psykisk ko-morbiditet, ingen psykotrop med., medelålder 32år, 88 % män DSM-IV krit. för ADHD och opiatberoende, metadonbeh. Med fix dos, ej samtidig beh.-krävande psykisk sjukdom, år, 57 % män DSM-IV krit. för ADHD och kokainberoende, IQ 80, ingen beh.- krävande psykisk sjukdom, år, 83 % män DSM-IV krit. för ADHD och alkoholmissbruk, abstinenta sedan 4 30 dagar MPH mg tid Placebo KBT 2 ggr/ v för alla MPH mg tid Placebo MPH SR mg bid Bupropion SR mg bid Placebo MPH SR upp till 60 mg/d, bid admin. Placebo ATX mg/d Placebo 24 resp v 1) ADHD-SC, CGI 2) Urinprov, Tiffany Cocaine Craving Scale (TCCS) v 1) AARS (holländsk version) 2) AARS-resp., CGI-resp, urinprov 32, 33 resp. 33 Duration Effektmått 1)Primärt 2)Sekundära 12 v 1) AARS-resp 2) CGI-resp, urinprov 53 resp v 1) AARS-resp. 2) CGI-resp., urinprov 72 resp v 1) AISRS 2) Tid till relaps, heavy drinking -frekvens Bortfall Resultat Kommentar 13 och 10 pat. fullf. ej i MPH resp. placebogruppen. Tidigare bortfall på aktiv beh. 6 pat fullf. ej, ej angivet under vilken beh. 29 pat fullf. ej: 11, 10 resp pat fullf. ej: 30 resp. 29 1) Inga sign. skillnader för ADHD-SC, CGI-resp. MPH 77 %, plac. 21 % (p < 0,05) 2) Inga skilln. i kokainbruk eller TCCS 1) SMD = 0,31 (p = 0,352) 2) AARS-resp: 36 % vs 20 %, CGI-resp. 44 % vs 24 % för MHP resp. plac. SR 1) 34 %, 49 % och 46 % för MPF, Bup resp. plac 2) 19 %, 30 % och 39 % för MPH, Bup resp. plac, inga skillnader i droganv. 1) 51 % vs 55 % för MPH resp. plac. (p = 0,44) 2) 32 % vs 30 % för MPH vs plac. (p = 0,68). inga skilln. i droganv. Ej redovisat 1) SMD = 0,47 (p = 0,007) 2) Ingen skilln. i tid till relaps, Lägre frekvens heavy drinking på ATX-beh. (p = 0,023) Oklart hur bortfallet hanterats. 1) PP-analys 2) ITT-analys med beh.-avbrott räknade som non-resp. ITT-analys ITT-analys, oklart hur bortfallet hanterats Oklart om bortfall och dess hantering. Föreligger endast som konferens-abstract 36 Information från Läkemedelsverket 1:2009

37 Bakgrundsdokumentation Sammanfattning Det finns ett gott vetenskapligt stöd från randomiserade studier för att statistiskt signifikanta och för patienterna kliniskt relevanta effekter kan uppnås vid korttidsbehandling med centralstimulantia av vuxna med ADHD utan samtidigt drogberoende/missbruk. Det finns ett gott vetenskapligt stöd från randomiserade studier för att statistiskt signifikanta effekter kan uppnås vid korttidsbehandling med atomoxetin av vuxna med ADHD utan samtidigt drogberoende/ missbruk. Den kliniska relevansen av dessa effekter är mindre väl belysta. För korttidsbehandling med andra substanser saknas otvetydigt stöd från kontrollerade studier. För korttidsbehandling vid samtidigt drogberoende/missbruk saknas otvetydigt stöd från kontrollerade studier. Kontrollerade data saknas för underhållsbehandling. Några väl underbyggda slutsatser om en bibehållen effekt kan ej dras från de okontrollerade långtidsuppföljningarna. I två olika studier var endast en tredjedel av patienterna kvar på behandling efter ett och ett halvt till två år. Referenser 1. Adler LA, Spencer TJ, Milton DR, et al. Long-term, openlabel study of the safety and efficacy of Atomoxetine in adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: An Interim Analysis. J Clin Psychiatry 2005;66: Adler LA, Spencer TJ, Levine LR, et al. Functional outcomes in the treatment of adults with ADHD. J of Att Dis 2008;11(6): Biederman J, Spencer TJ, Wilens TE, et al. Long-term safety and effectiveness of mixed amphetamine salts extended release in adults with ADHD. CNS Spectr 2005;10(12 Suppl 20): Beiderman J, Mick E, Surman C, et al. A randomized placebo-controlled trial of OROS Methylphenidate in adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry 2006;59: Bouffard R, Hechtman L, Minde K, et al. The efficacy of 2 different dosage of Methylphenidate in treating adults with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Can J Psychiatry 2003;48: Carpentier PJ, de Jong CAJ, Dijkstra BAG, et al. A controlled trial of methylphenidate in adults with attention deficit/ hyperactivity disorder and substance use disorder. Addiction 2005;100: Dorrego MF, Canevaro L, Kuzis G, et al. A randomized, double-blind, crossover study of Methylphenidate and Lithium in Adults With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Preliminary Findings. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002;14: Gillberg, et al. Öppen studie av atomoxetin hos vuxna med ADHD. 2006; Preliminär rapport inskickad till Läkemedelsverket. 9. Jain U, Hechtman L, Weiss M, et al. Efficacy of a Hovel Biphasic Controlled-Release Methylphenidate Formula in Adults With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Results of a Double-Blind, Placebo-Controlled Crossover Study. J Clin Psychiatry 2007;68: Kooij JJS, Burger H, Boonstra AM, et al. Efficacy and safety of methylphenidate in 45 adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. A randomized placebo-controlled doubleblind cross-over trial. Psychol Med 2005;34: Kuperman S, Perry PJ, Gaffney GR, et al. Bupropion SR vs. Methylphenidate vs. Placebo for Attention Deficit Hyperactivity Disorder in adults. Ann Clin Psychiatry 2001;13: Levin ED, Conners CK, Silva D, et al. Effects of Chronic Nicotine and Methylphenidate in Adults With Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Exp Clin Psychopharmacol 2001;9: Levin FR, Evans SM, Brooks DJ, et al. Treatment of methadone-maintained patients with adult ADHD: Double-blind comparison of methylphenidate, bupropion and placebo. Drug Alcohol Depend 2006;81: Levin FR, Evans SM, Brooks DJ, et al. Treatment of cocaine dependent treatment seekers with adult ADHD: Doubleblind comparison of methylphenidate and placebo. Drug Alcohol Depend 2007;87:20 9. Medori R, Ramos-Quiroga A, Casas M, et al. A Randomized Placebo-Controlled Trial of Three Fixed Dosage of Prolonged-Release OROS Methylphenidate in Adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry 2008;63: Michelson D, Adler L, Spencer T, et al. Atomoxetine in Adults with ADHD: Two Randomized Placebo-Controlled Studies. Biol Psychiatry 2003;53: Reimherr FW, Williams ED, Strong RE, et al. A double-blind, placebo-controlled, crossover study of osmotic release oral system Methylphenidate in adults with ADHD with assessment of oppositional and emotional dimensions of the disorder. J Clin Psychiatry 2007;68: Schubiner H, Saules KK, Arfken CL, et al. Double-blind placebo-controlled trial of Methylphenidate in the treatment of adult ADHD patients with comorbid cocaine dependence. Exp Clin Psychopharmacol 2002;10: Spencer T, Biederman J, Wilens T, et al. Efficacy of a mixed Amphetamine salts compound in adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Arch Gen Psychiatry 2001;58: Spencer T, Biederman J, Wilens T, et al. A large, double-blind, randomized clinical trial of Methylphenidate in the treatment of adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry 2005;57: Spencer TJ, Adler LA, McGough JJ, et al. Efficacy and safety of Dexmethylphenidate extended-release capsules in adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry 2007;61: Taylor FB, Russo J. Efficacy of modafinil compared to Dextroamphetamine for the treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder in Adults. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000;10: Taylor FB, Russo J. Comparing Guanfacine and Dextroamphetamine for the treatment of adult Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Clin Psychopharmacol 2001;21: Tenenbaum S, Paull JC, Sparrow EP, et al. An experimental comparison of Pycnogenol and Methylphenidate in adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). J Atten Disord 2002;6: Weisler RH, Biederman J, Spencer TJ, et al. Mixed Amphetamine salts extended-release in the treatment of adult ADHD: a randomized, controlled trial. CNS Spectr 2006;11: Weiss M, Hechtman L. A randomized double-blind trial of Paroxetine and/or Dextroamphetamine and problem-focused therapy for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in adults. J Clin Psychiatry 2006;67: Wilens TE, Spencer TJ, Biederman J, et al. A controlled clinical trial of Bupropion for attention deficit hyperactivity disorder in adults. Am J Psychiatry 2001;158: Wilens TE, Verlinden MH, Adler LA, et al. A neuronal nicotinic receptor partial agonist, for the treatment of Attention- Deficit/ Hyperactivity Disorder in adults: results of a pilot study. Biol Psychiatry 2006;59: Wilens TE, Adler LA, Weiss JL, et al. Atomoxetine treatment of adults with ADHD and comorbid alcohol abuse. Presented at The College on Problems of Drug Dependence Meeting Quebec, Canada. information från Läkemedelsverket 1:

38 Bakgrundsdokumentation Biverkningsprofil av centralstimulerande läkemedel med fokus på metylfenidat Pär Hallberg De vanligaste biverkningarna Omkring % av de patienter som erhåller metylfenidat upplever biverkningar (1,2). De vanligaste biverkningarna av centralstimulerande läkemedel såsom metylfenidat är både hos barn(3 5) och vuxna (2,6) nedsatt aptit och viktreduktion (7 36 %) (1,2,6,7), sömnsvårigheter (9 33 %) (1,2,6,7), huvudvärk (12 33 %) (1,2,7), buksmärtor (7 29 %) (1,2,6,7), muntorrhet (22 37 %) (2,6) och humörsvängningar (15 18 %) (6). En viss ökning av blodtryck och hjärtfrekvens har också observerats, liksom effekt på vikt hos vuxna och vikt och längd hos barn. Medan säkerhetsprofilen på kort sikt är förhållandevis väl undersökt är eventuella effekter på lång sikt inte fullständigt klarlagda. Vikt och längd Alla centralstimulerande läkemedel har satts i samband med effekt på vikt och längd (8) och många studier har belagt ett sådant samband (9 17). Effekten förefaller vara dosberoende (8). I MTA-studien (The National Institute of Mental Health Multimodal Treatment Study of Children With ADHD) noterades under de första 14 månaderna en lägre tillväxt i den grupp som behandlades med centralstimulerande läkemedel jämfört med beteendeterapi, motsvarande 1,44 cm och 2,89 kg (1,23 cm/år och 2,48 kg/år) (18). Liknande fynd efter långtidsbehandling har rapporterats i andra studier (819). I MTA-studien föreföll dock denna skillnad avta under en uppföljningstid på tio månader (18). En teoretisk förklaring till detta är toleransutveckling till de aptitnedsättande effekterna av centralstiumlerande läkemedel, vilket har observerats för dylika läkemedel då de använts i aptitnedsättande syfte för behandling av fetma (20). Under alla omständigheter är det för närvarande inte fullständigt klarlagt om behandling med centralstimulerande läkemedel kan påverka längd- och viktutveckling på lång sikt. Hos vuxna har också observerat viktnedgång på omkring 2 kg under en sex till sjuveckorsperiod hos patienter som behandlas med metylfenidat (2,6); ingen skillnad tycks föreligga mellan kortverkande och långverkande beredningsformer. Det är inte säkert att tillfälliga uppehåll i behandlingen påverkar utvecklingen (17). Monitorering av vikt hos både vuxna och barn liksom längd hos barn bör regelbundet genomföras vid behandling med metylfenidat (21). Flera förklaringsmodeller till centralstimulerande läkemedels hämmande effekt på tillväxten har föreslagits. Den mest uppenbara är dessa läkemedels aptitnedsättande effekt, ledande till undernutrition. Detta i sin tur kan sänka nivåerna av insulin-like growth factor 1 (IGF-1) och insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) trots oförändrade nivåer av tillväxthormon (growth hormone, GH) (22). IGF-1 är det huvudsakliga hormonet som medierar effekten av GH och IGFBP-3 är dess huvudsakliga transportprotein i blod. Även om centralstimulerande läkemedel har uttalade effekter på dopaminerga system såsom i hypotalamus/hypofys, har en tydlig effekt på GHinsöndringen inte tydligt kunnat påvisas. Vissa studier har noterat en sänkt insöndring (23,24), vissa studier ingen effekt (25,26,27), medan andra noterat en ökad insöndring (28,29). I en studie noterades en viss minskad längdtillväxt vid behandling med metylfenidat hos patienter med samtidig idiopatisk GHbrist behandlad med GH-tillförsel (30). Kardiovaskulära effekter En viss blodtryckshöjande effekt och ökad hjärtfrekvens har noterats hos både barn och vuxna vid behandling med centralstimulerande läkemedel. Hos vuxna har ett ökat diastoliskt blodtryck på omkring 2 4 mm Hg (6) samt en pulsökning på omkring 5 6 slag/min (2,6) observerats. Hos barn har noterats ett ökat systoliskt blodtryck på omkring 3 8 mm Hg och diastoliskt blodtryck på omkring 1,5 14 mm Hg, samt en pulsökning på omkring 3 10 slag/min (31 39). Effekterna förefaller vara linjärt relaterade till dosen och tycks inte avta med tiden. Monitorering av blodtryck och puls hos både vuxna och barn bör därför genomföras vid behandling med metylfenidat (21). I en välgjord studie av centralstimulerande läkemedels akuta effekter på blodtryck och puls hos barn med ADHD genomfördes 24-h ambulatorisk blodtrycksmätning i en placebokontrollerad, dubbelblind cross-overdesign (40). I denna undersökning ingick barn som erhöll behandling omväxlande med metylfenidat eller placebo. Systoliskt och diastoliskt blodtryck ökade med omkring 3 4 mm Hg och puls med omkring 6 slag/min, vilket var signifikant skiljt från placebo. De eventuella konsekvenserna av dessa effekter på lång sikt är ofullständigt kända. Under 2005 suspenderade den kanadensiska läkemedelsmyndigheten tillfälligt marknadsföringstillståndet för amfetamin (Adderall XR) efter tolv rapporter om plötslig död hos barn och ungdomar som behandlats med detta läkemedel (41). Av dessa tolv fall inträffade fem hos patienter med underliggande 38 Information från Läkemedelsverket 1:2009

39 Bakgrundsdokumentation Missbrukspotential Enstaka publicerade fallrapporter har beskrivit intranasal eller intravenös tillförsel av förskrivet metylfenidat (74 77). Metylfenidat är ett piperidinderivat med strukturella likheter med amfetamin. Dess neuropsykofarmakologiska profil liknar den för andra centralstimulerande läkemedel såsom kokain. Metylfeindat blockerar dopamintransportörer i likhet med kokain (78 81). Hos babianer har exempelvis metylfenidat och kokain visats på liknande sätt öka synaptiska nistrukturella hjärtfel vilka i sig kan innebära en ökad risk för plötslig död (42). I flera av de övriga fallen fanns faktorer som gör det svårt att bedöma sambandet med behandlingen, såsom ventrikulära arytmier i släkten, värmeslag, dehydrering och drunkningstillbud, extrem fysisk aktivitet, fettlever, hjärtinfarkt, samt typ-1 diabetes mellitus. Ett av fallen rapporterades tre till fyra år efter händelsen, och i ett annat fall var koncentrationen av dextroamfetamin i blod inom det toxiska området. Behandlingsdurationen varierade från en dag till åtta år. Ett samband mellan kronisk behandling med metylfenidat och fall av cerebral vaskulit har också föreslagits baserat på tre publicerade fallrapporter (43,44,45). Mot denna bakgrund infördes i produktresumé för meylfenidatinnehållande produkter en varning om att behandling med detta läkemedel inte rekommenderas hos patienter med känd strukturell hjärtsjukdom. Metylfenidat är därmed kontraindicerat hos patienter med kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm och kraftigt förhöjt blodtryck, och läkemedlet skall ges med försiktighet till patienter med högt blodtryck, samt att blodtrycket skall övervakas med lämpliga intervall (21). En eventuell QT-förlängande effekt av metylfenidat har diskuterats men inte bekräftats. I en välgjord studie som specifikt studerade detta sågs ingen QTförlängande effekt. Vuxna män och kvinnor (n = 75) randomiserades i en dubbelblind cross-overstudie till en singeldos av den farmakologiskt aktiva enantiomeren dex-metylfenidat i supraterapeutisk dos (40 mg), placebo, eller moxifloxacin (aktiv kontroll). Metylfenidat uppvisade ingen effekt på QT-intervallet vid någon tidpunkt efter intag; ej heller vid förväntad tid för toppkoncentration (46). Psykiatriska biverkningar För centralstimulerande läkemedel finns anekdotiska rapporter om psykotiska symtom, mani, hallucinationer, aggressivitet, självmordsbeteende, eufori, vanföreställningar och konfusion vid terapeutiska doser (47 55). Förutom anamnestiska uppgifter om tidigare psykos eller mani finns inga bra faktorer som kan förutsäga risk för dylika biverkningar (47). Reaktioner av typen psykos och mani tenderar att försvinna inom två dygn efter utsättning av läkemedlet, men kvarstående symtom i upp till sex dagar eller längre har beskrivits (56). Aggressivitet eller förvärrat aggressivt beteende har också beskrivits (21). Epilepsi Förekomsten av ADHD har uppskattats till omkring tre till fem gånger högre hos barn med epilepsi och då säkerheten och effekten av läkemedelsbehandling mot ADHD inte adekvat har studerats vid samtidig epilepsi innebär denna samsjuklighet ett vanligt kliniskt problem (57). Metylfenidat anses ha en kramptröskelsänkande effekt trots att kontrollerade prövningar som har belagt detta saknas. Fallrapporter om sådana effekter finns emellertid, innefattande utveckling av kramper hos patienter med redan känd krampsjukdom eller kramper i anamnesen, med onormalt EEG utan kramper, liksom hos patienter utan något av detta (21). Studieresultat i detta avseende har dock varit heterogena. Vissa studier tyder på att metylfenidat kan användas hos barn med välkontrollerad epilepsi (58), och indikerar också att risken för utveckling av kramper hos barn utan epilepsi eller hos barn med enbart epileptiform EEG-aktivitet inte är förhöjd (59). Data gällande användning av metylfenidat hos barn med aktiv krampsjukdom är inte lika entydiga. De flesta studier hos denna patientkategori har inte påvisat någon negativ effekt på krampfrekvensen (60), och vissa studier har rent av noterat en positiv effekt på EEG-utseendet (61). I en del studier har man dock noterat en viss ökning av anfallsfrekvensen (59), samt kramper hos barn med epileptiform EEG-aktivitet (62), varför försiktighet är tillrådlig vid behandling med metylfenidat vid känd krampsjukdom (21). Dyskinesier och tics Dyskinesier har rapporterats som biverkan av centralstimulerande läkemedel (63). Sådana rapporter beskriver vanligen uppkomst av biverkningen efter flera veckors behandling samt reversibilitet månader efter utsättning. Det finns dock rapporter som beskriver snabb uppkomst och tillbakagång. Det har också uppskattats att mellan % av barn med Tourettes syndrom samtidigt har ADHD (64). Behandling med metylfenidat hos patienter med ADHD och samtidig förekomst av tics är därför ett vanligt kliniskt problem eftersom metylfenidat anses kunna förvärra sådana fenomen (65,66). Resultat från småskaliga studier av barn med sådan samsjuklighet har dock som regel inte påvisat någon förvärring (64,67 72). En studie noterade dock förvärrade tics vid hög dosering av metylfenidat (> 15 mg 2) (73). Frågan är ännu inte fullständigt löst och patienter med diagnosen Tourettes syndrom eller med denna sjukdom i familjen utgör kontraindikation för behandling med metylfenidat enligt godkänd produktresumé (21), och det föreligger även ett varningsavsnitt kring tics. information från Läkemedelsverket 1:

40 Bakgrundsdokumentation våer av dopamin (80). Effekten av metylfenidat och kokain på dopamintransportören och distributionen i hjärnan är också likvärdiga hos människa (81,82). I en undersökning bland amerikanska barn och ungdomar som hade förskrivits metylfenidat fann man att knappt var femte någon gång hade tillfrågats om att sälja, ge bort eller byta läkemedlet med någon under de senaste fem åren (83). I en meta-analys studerades risken för framtida missbruk (84). I denna analys ingick sex studier med sammanlagt 674 patienter med ADHD som erhöll centralstimulerande läkemedel och 360 patienter med ADHD som inte erhöll läkemedel. Resultatet visade på en minskad risk för substansmissbruk hos dem som erhöll centralstimulerande läkemede; odds ratio 1,9 (95 % konfidensintervall 1,1 3,6). Liknande resultat sågs för framtida alkoholmissbruk. Denna analys tyder således på att behandling med centralstimulerande läkemedel hos patienter med ADHD minskar risken för substans- och alkoholmissbruk. Då denna fråga inte är fullständigt löst bör dock metylfenidat ges med försiktighet till patienter med drogberoende eller alkoholism i anamnesen, i enlighet med godkänd produktresumé (21). Utsättningssymtom under pågående behandling Klinisk erfarenhet antyder att patienter som behandlas med centralstimulerande läkemedel ibland kan uppvisa symtom som påminner om reboundfenomen då läkemedelskoncentrationen sjunker mellan doseringstillfällena (85). Dylika symtom kan stundtals vara mycket uttalade, både vid behandling med korttidsverkande läkemedel och depotläkemedel. Graviditet och amning Mycket lite data är tillgängliga beträffande användning av metylfenidat under graviditet. I en studie befanns elva barn som exponerats för metylfenidat in utero inte uppvisa några missbildningar (86). I en annan befanns två av 13 barn exponerade för metylfenidat in utero uppvisa missbildningar; en allvarlig missbildning samt ett hjärtfel (86). I det svenska Medicinska Födelseregistret finns 20 fall med denna exponering (87). Barnen saknade missbildningsdiagnos. Troligen saknar metylfenidat åtminstone någon mera uttalad fosterskadande effekt, men denna fråga är för närvarande inte löst. Passage av metylfenidat i bröstmjölk har studerats hos två mödrar till två ammande barn och har befunnits passera över i låg grad (88,89). Baserat på dessa fall kan barndosen beräknas till 0,0025 0,0154 mg/l vid en dosering hos modern på mg/dag (88,89,90). Den relativa barndosen beräknas till 0,16 0,2 %. I den ena fallbeskrivningen uppmättes plasmakoncentration av metylfenidat hos det ammande barnet och var ej detekterbar (88); i det andra fallet uppmättes inte koncentrationen. Inga negativa effekter rapporterades hos barnen. Baserat på dessa uppgifter kan risken för ett ammande barn anses vara låg. Bilkörning ADHD har i studier satts i samband med en försämrad förmåga att köra bil (91), liksom en två till fyra gånger högre risk att råka ut för trafikolyckor (92). I flera småskaliga studier har behandling med metylfenidat dock uppvisats leda till förbättrad förmåga till bilkörning (91 96). Läkemedelsinteraktioner Konventionella interaktionsstudier har inte utförts för Concerta (21). Av den anledningen bör försiktighet iakttagas vid kombination av metylfenidat och andra läkemedel. Fallrapporter har beskrivit att metylfenidat kan hämma metabolismen av antikoagulantia, anti epileptika såsom fenobarbital, fenytoin, och primidon, samt tricykliska antidepressiva och selektiva serotoninåterupptagshämmare. Dosjustering nedåt av dessa läkemedel kan därför krävas om de ges samtidigt som metylfenidat. Beträffande halogenerade anestesimedel har också beskrivits en risk för plötslig förhöjning av blodtrycket under operationen. Om operation är planerad, skall metylfenidat därför inte användas på operationsdagen. Alkohol Alkohol kan förvärra de oönskade CNS-effekterna av psykoaktiva läkemedel såsom metylfenidat (21). Referenser 1. Concerta (metylfenidathydroklorid) [cited :e maj]; Available from: MonographyPage 4491.aspx 2. Kooij JJ, Burger H, Boonstra AM, et al. Efficacy and safety of methylphenidate in 45 adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. A randomized placebo-controlled double-blind cross-over trial. Psychological medicine. 2004;34(6): Smith BH, Waschbusch DA, Willoughby MT, et al. The efficacy, safety, and practicality of treatments for adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Clinical child and family psychology review 2000;3(4): Greenhill L, Kollins S, Abikoff H, et al. Efficacy and safety of immediate-release methylphenidate treatment for preschoolers with ADHD. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2006;45(11): Wigal T, Greenhill L, Chuang S, et al. Safety and tolerability of methylphenidate in preschool children with ADHD. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2006;45(11): Biederman J, Mick EO, Surman C, et al. Comparative acute efficacy and tolerability of OROS and immediate release formulations of methylphenidate in the treatment of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. BMC psychiatry 2007;7: Ritalin (metylfenidathydroklorid) [cited :e maj]; Available from: MonographyPage 1864.aspx 8. Poulton A. Growth on stimulant medication; clarifying the confusion: a review. Archives of disease in childhood Aug;90(8): Faraone SV, Biederman J, Monuteaux M, Spencer T. Long-term effects of extended-release mixed amphetamine salts treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder on growth. Journal of child and adolescent psychopharmacology Apr;15(2): Information från Läkemedelsverket 1:2009

41 Bakgrundsdokumentation 10. Faraone SV, Giefer EE. Long-term effects of methylphenidate transdermal delivery system treatment of ADHD on growth. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2007;46(9): Gross MD. Growth of hyperkinetic children taking methylphenidate, dextroamphetamine, or imipramine/desipramine. Pediatrics 1976;58(3): Lisska MC, Rivkees SA. Daily methylphenidate use slows the growth of children: a community based study. J Pediatr Endocrinol Metab 2003;16(5): Loney J, Whaley-Klahn MA, Ponto LB, et al. Predictors of adolescent height and weight in hyperkinetic boys treated with methylphenidate [proceedings]. Psychopharmacology bulletin 1981;17(1): Mattes JA, Gittelman R. Growth of hyperactive children on maintenance regimen of methylphenidate. Archives of general psychiatry 1983;40(3): Poulton A, Cowell CT. Slowing of growth in height and weight on stimulants: a characteristic pattern. Journal of paediatrics and child health 2003;39(3): Safer DJ, Allen RP. Factors influencing the suppressant effects of two stimulant drugs on the growth of hyperactive children. Pediatrics 1973;51(4): Spencer TJ, Faraone SV, Biederman J, et al. Does prolonged therapy with a long-acting stimulant suppress growth in children with ADHD? Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2006;45(5): National Institute of Mental Health Multimodal Treatment Study of ADHD follow-up: changes in effectiveness and growth after the end of treatment. Pediatrics 2004;113(4): Swanson J, Greenhill L, Wigal T, et al. Stimulant-related reductions of growth rates in the PATS. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2006;45(11): Fernstrom JD, Choi S. The development of tolerance to drugs that suppress food intake. Pharmacology & therapeutics 2008;117(1): SPC Concerta Zamboni G, Dufillot D, Antoniazzi F, et al. Growth hormonebinding proteins and insulin-like growth factor-binding proteins in protein-energy malnutrition, before and after nutritional rehabilitation. Pediatric research 1996;39(3): Aarskog D, Fevang FO, Klove H, et al. The effect of the stimulant drugs, dextroamphetamine and methylphenidate, on secretion of growth hormone in hyperactive children. The Journal of pediatrics 1977;90(1): Hunt RD, Cohen DJ, Anderson G, et al. Possible change in noradrenergic receptor sensitivity following methylphenidate treatment: growth hormone and MHPG response to clonidine challenge in children with attention deficit disorder and hyperactivity. Life sciences 1984;35(8): Greenhill LL, Puig-Antich J, Chambers W, et al. Growth hormone, prolactin, and growth responses in hyperkinetic males treated with d-amphetamine. Journal of the American Academy of Child Psychiatry 1981;20(1): Schultz FR, Hayford JT, Wolraich ML, et al. Methylphenidate treatment of hyperactive children: effects on the hypothalamicpituitary-somatomedin axis. Pediatrics 1982;70(6): Shaywitz BA, Shaywitz SE, Sebrechts MM, et al. Growth hormone and prolactin response to methylphenidate in children with attention deficit disorder. Life sciences 1990;46(9): Garfinkel BD, Brown WA, Klee SH, et al. Neuroendocrine and cognitive responses to amphetamine in adolescents with a history of attention deficit disorder. Journal of the American Academy of Child Psychiatry 1986;25(4): Weizman R, Dick J, Gil-Ad I, et al. Effects of acute and chronic methylphenidate administration on beta-endorphin, growth hormone, prolactin and cortisol in children with attention deficit disorder and hyperactivity. Life sciences 1987;40(23): Rao JK, Julius JR, Breen TJ, et al. Response to growth hormone in attention deficit hyperactivity disorder: effects of methylphenidate and pemoline therapy. Pediatrics 1998;102(2 Pt 3): Kelly KL, Rapport MD, DuPaul GJ. Attention deficit disorder and methylphenidate: a multi-step analysis of dose-response effects on children s cardiovascular functioning. International clinical psychopharmacology 1988;3(2): Solanto MV, Conners CK. A dose-response and time-action analysis of autonomic and behavioral effects of methylphenidate in attention deficit disorder with hyperactivity. Psychophysiology 1982;19(6): Tannock R, Schachar RJ, Carr RP, et al. Dose-response effects of methylphenidate on academic performance and overt behavior in hyperactive children. Pediatrics 1989;84(4): Ballard JE, Boileau RA, Sleator EK, et al. Cardiovascular responses of hyperactive children to methylphenidate. Jama 1976;236(25): Garfinkel BD, Wender PH, Sloman L, et al. Tricyclic antidepressant and methylphenidate treatment of attention deficit disorder in children. Journal of the American Academy of Child Psychiatry 1983;22(4): Sprague RL, Sleator EK. Methylphenidate in hyperkinetic children: differences in dose effects on learning and social behavior. Science 1977;198(4323): Wilens TE, Biederman J, Lerner M. Effects of once-daily osmotic-release methylphenidate on blood pressure and heart rate in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a one-year follow-up study. Journal of clinical psychopharmacology 2004;24(1): Brown RT, Sexson SB. Effects of methylphenidate on cardiovascular responses in attention deficit hyperactivity disordered adolescents. J Adolesc Health Care 1989;10(3): Winsberg BG, Kupietz SS, Sverg J, et al. Methylphenidate oral dose plasma concentrations and behavioral response in children. Psychopharmacology 1982;76(4): Samuels JA, Franco K, Wan F, et al. Effect of stimulants on 24-h ambulatory blood pressure in children with ADHD: a double-blind, randomized, cross-over trial. Pediatric nephrology 2006;21(1): [cited 2008 april 12]; Available from: ahc-asc/media/advisories-avis/_2005/2005_01_e.html 42. Public Health Advisory for Adderall and Adderall XR [cited; Available from: Sadeghian H. Lacunar stroke associated with methylphenidate abuse. The Canadian journal of neurological sciences 2004;31(1): Schteinschnaider A, Plaghos LL, Garbugino S, et al. Cerebral arteritis following methylphenidate use. Journal of child neurology 2000;15(4): Trugman JM. Cerebral arteritis and oral methylphenidate. Lancet. 1988;1(8585): Av Novartis tillhandahållen dokumentation. 47. Ross RG. Psychotic and manic-like symtoms during stimulant treatment of attention deficit hyperactivity disorder. The American journal of psychiatry 2006;163(7): Hellander M. Medication-induced mania: ethical issues and the need for more research. Journal of child and adolescent psychopharmacology 2003;13(2): Bloom AS, Russell LJ, Weisskopf B, et al. Methylphenidateinduced delusional disorder in a child with attention deficit disorder with hyperactivity. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1988;27(1): Calello DP, Osterhoudt KC. Acute psychosis associated with therapeutic use of dextroamphetamine. Pediatrics 2004;113(5): Cherland E, Fitzpatrick R. Psychotic side effects of psychostimulants: a 5-year review. Canadian journal of psychiatry 1999;44(8): Gillberg C, Melander H, von Knorring AL, et al. Long-term stimulant treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder symtoms. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Archives of general psychiatry 1997;54(9): Koehler-Troy C, Strober M, Malenbaum R. Methylphenidateinduced mania in a prepubertal child. The Journal of clinical psychiatry 1986;47(11): Surles LK, May HJ, Garry JP. Adderall-induced psychosis in an adolescent. The Journal of the American Board of Family Practice / American Board of Family Practice. 2002;15(6): Young JG. Methylphenidate-induced hallucinosis: case histories and possible mechanisms of action. J Dev Behav Pediatr 1981;2(2):35 8. information från Läkemedelsverket 1:

42 Bakgrundsdokumentation 56. Bell DS. The experimental reproduction of amphetamine psychosis. Archives of general psychiatry 1973;29(1): Aldenkamp AP, Arzimanoglou A, Reijs R, et al. Optimizing therapy of seizures in children and adolescents with ADHD. Neurology 2006;67(12 Suppl 4): Feldman H, Crumrine P, Handen BL, et al. Methylphenidate in children with seizures and attention-deficit disorder. American journal of diseases of children (1960). 1989;143(9): Gross-Tsur V, Manor O, van der Meere J, et al. Epilepsy and attention deficit hyperactivity disorder: is methylphenidate safe and effective? The Journal of pediatrics. 1997;130(1): Tan M, Appleton R. Attention deficit and hyperactivity disorder, methylphenidate, and epilepsy. Archives of disease in childhood 2005;90(1): Gucuyener K, Erdemoglu AK, Senol S, et al. Use of methylphenidate for attention-deficit hyperactivity disorder in patients with epilepsy or electroencephalographic abnormalities. Journal of child neurology 2003;18(2): Hemmer SA, Pasternak JF, Zecker SG, et al. Stimulant therapy and seizure risk in children with ADHD. Pediatric neurology 2001;24(2): Balazs J, Besnyo M, Gadoros J. Methylphenidate-induced orofacial and extremity dyskinesia. Journal of child and adolescent psychopharmacology 2007;17(3): Treatment of ADHD in children with tics: a randomized controlled trial. Neurology 2002;58(4): Lowe TL, Cohen DJ, Detlor J, et al. Stimulant medications precipitate Tourette s syndrome. Jama 1982;247(12): Lowe TL, Cohen DJ, Detlor J, et al. Stimulant medications precipitate Tourette s syndrome. Jama 1982;247(8): Gadow KD, Sverd J, Nolan EE, et al. Immediate-release methylphenidate for ADHD in children with comorbid chronic multiple tic disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2007;46(7): Nolan EE, Gadow KD, Sprafkin J. Stimulant medication withdrawal during long-term therapy in children with comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and chronic multiple tic disorder. Pediatrics 1999;103(4 Pt 1): Kurlan R. Methylphenidate to treat ADHD is not contraindicated in children with tics. Mov Disord 2002;17(1): Palumbo D, Spencer T, Lynch J, et al. Emergence of tics in children with ADHD: impact of once-daily OROS methylphenidate therapy. Journal of child and adolescent psychopharmacology 2004;14(2): Gadow KD, Sverd J, Sprafkin J, et al. Efficacy of methylphenidate for attention-deficit hyperactivity disorder in children with tic disorder. Archives of general psychiatry 1995;52(6): Law SF, Schachar RJ. Do typical clinical doses of methylphenidate cause tics in children treated for attention-deficit hyperactivity disorder? Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1999;38(8): Castellanos FX, Giedd JN, Elia J, et al. Controlled stimulant treatment of ADHD and comorbid Tourette s syndrome: effects of stimulant and dose. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1997;36(5): Garland EJ. Intranasal abuse of prescribed methylphenidate. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1998;37(6): Jaffe SL. Intranasal abuse of prescribed methylphenidate by an alcohol and drug abusing adolescent with ADHD. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1991;30(5): Levine B, Caplan YH, Kauffman G. Fatality resulting from methylphenidate overdose. Journal of analytical toxicology 1986;10(5): Massello W 3rd, Carpenter DA. A fatality due to the intranasal abuse of methylphenidate (Ritalin). Journal of forensic sciences 1999;44(1): Gatley SJ, Volkow ND, Gifford AN, et al. Dopamine-transporter occupancy after intravenous doses of cocaine and methylphenidate in mice and humans. Psychopharmacology 1999;146(1): Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, et al. Cocaine receptors on dopamine transporters are related to self-administration of cocaine. Science 1987;237(4819): Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, et al. Comparable changes in synaptic dopamine induced by methylphenidate and by cocaine in the baboon brain. Synapse 1999;31(1): Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Methylphenidate and cocaine have a similar in vivo potency to block dopamine transporters in the human brain. Life sciences 1999;65(1): Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Is methylphenidate like cocaine? Studies on their pharmacokinetics and distribution in the human brain. Archives of general psychiatry 1995;52(6): Musser CJ, Ahmann PA, Theye FW, et al. Stimulant use and the potential for abuse in Wisconsin as reported by school administrators and longitudinally followed children. J Dev Behav Pediatr 1998;19(3): Wilens TE, Faraone SV, Biederman J, et al. Does stimulant therapy of attention-deficit/hyperactivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature. Pediatrics 2003;111(1): Söderpalm B. Personlig kontakt Humphreys C, Garcia-Bournissen F, Ito S, et al. Exposure to attention deficit hyperactivity disorder medications during pregnancy. Canadian family physician Medecin de famille canadien 2007;53(7): Källén B. Läkemedel och fosterskador. Janusinfo Hackett LP, Kristensen JH, Hale TW, et al. Methylphenidate and breast-feeding. The Annals of pharmacotherapy 2006;40(10): Spigset O, Brede WR, Zahlsen K. Excretion of methylphenidate in breast milk. The American journal of psychiatry 2007;164(2): Läkemedel och amning. Janusinfo Sobanski E, Sabljic D, Alm B, et al. Driving-related risks and impact of methylphenidate treatment on driving in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). J Neural Transm 2008;115(2): Cox DJ, Merkel RL, Moore M, et al. Relative benefits of stimulant therapy with OROS methylphenidate versus mixed amphetamine salts extended release in improving the driving performance of adolescent drivers with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2006;118(3): Verster JC, Bekker EM, de Roos M, et al. Methylphenidate significantly improves driving performance of adults with attentiondeficit hyperactivity disorder: a randomized crossover trial. Journal of psychopharmacology (Oxford, England) 2008 Feb Barkley RA, Murphy KR, O Connell T, et al. Effects of two doses of methylphenidate on simulator driving performance in adults with attention deficit hyperactivity disorder. Journal of safety research 2005;36(2): Cox DJ, Humphrey JW, Merkel RL, et al. Controlled-release methylphenidate improves attention during on-road driving by adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. The Journal of the American Board of Family Practice/American Board of Family Practice 2004 Jul;17(4): Cox DJ, Merkel RL, Kovatchev B, et al. Effect of stimulant medication on driving performance of young adults with attentiondeficit hyperactivity disorder: a preliminary double-blind placebo controlled trial. The Journal of nervous and mental disease 2000;188(4): Information från Läkemedelsverket 1:2009

43 Bakgrundsdokumentation Biverkningsprofil av atomoxetin (Strattera), en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare för behandling av ADHD hos barn, ungdomar och vuxna Bo Söderpalm Inledning De vanligaste biverkningarna av atomoxetin är aptitnedsättning och illamående samt huvudvärk (både hos barn och vuxna), yrsel, trötthet, gastrointestinala symtom (magsmärtor, dyspepsi) och humörsvängningar hos barn, samt muntorrhet, dysmenorré, erektions- och ejakulationsstörningar, förstoppning, sömnproblem och miktionssvårigheter hos vuxna. Lätta ökningar av blodtryck och puls observeras ofta men har i flera studier bedömts som kliniskt oväsentliga. Mera allvarliga, men ovanligare biverkningar är suicidtankar eller -handlingar hos barn, sedation med påverkan på motorisk färdighet, levertoxicitet, samt viktnedgång och sänkt tillväxthastighet (hos barn). Vid intoxikationer har övergående kramper och EKG-påverkan observerats. Iakttagelserna baserar sig på data dels från kortare studier (8 12 veckor), dels från poolade kohorter som medicinerat som längst i cirka två år. Större studier, poolade studier och metaanalyser En metaanalys av 601 ungdomar (12 18 år) som behandlats i två år med atomoxetin visade att vanliga biverkningar var huvudvärk, magsmärtor, minskad aptit, trötthet, irritabilitet, illamående och kräkningar (1). Biverkningarna förekom hos 2,5 5,0 % de första månaderna men minskade till 1 2 % efter sex månader och cirka 0,5 % efter två år. 5,2 % avbröt behandlingen inom två år på grund av biverkningar. 48,4 % av dessa avbröt inom sex månader och 77,4 % inom ett år. Ingen avbröt behandlingen på grund av till exempel tics, kramper, leverskada eller tillväxteffekter. Bland biverkningar var de vanligaste (> 10 %) i denna studie huvudvärk (42,6 %), nasofaryngit (24,6 %), illamående (21,3 %), övre magsmärtor (20,5 %), ÖLI (19,8 %), faryngolaryngeal smärta (19 %), kräkningar (18,5 %), hosta (17,3 %), minskad aptit (16,1 %), trötthet (14,8 %), influensa (13,8 %), pyrexi (13,6 %), yrsel (12,1 %), nästäppa (12,1 %), sinusit (11,5 %) och irritabilitet (11,1 %). De biverkningar som framför andra ledde till avbrott var illamående 80,7 %, övre magsmärtor (0,3 %) och huvudvärk (0,3 %). I studien observerades en liten viktminskning under de första tre månaderna men ej därefter. Ingen längdpåverkan noterades och studien gav inga indikationer om senuppträdande biverkningar. Alla som fick atomoxetin hade en statistiskt signifikant ökning av pulsen (+5 slag/min), liksom av det diastoliska (+3,1 mm Hg) och systoliska blodtrycket (4,4 mm Hg). Ökningen över två år var dock konsistent med den förväntade åldersrelaterade ökningen mellan 13 och 15 års ålder. En patient avslutade behandlingen på grund av blodtryckspåverkan (0,2 %). Ingen avslutade studien på grund av avvikelser i laboratorieprover eller EKG. I en studie (2) av 412 något yngre barn (6 16 år) under minst två år fann man att atomoxetin upp till en maxdos av 1,8 mg/kg/dag hade en minimal effekt på längdtillväxt barn i den högsta percentilen uppvisade en viss minskning av den förväntade längdtillväxten medan barn i den lägsta percentilen visade en liten ökning. Totalt sett låg dock både vikt och längd nära det predicerade. I en annan artikel poolades 13 studier av unga barn (n = 97) som stått på atomoxetin för ADHD i två år (3). 25,7 % slutade under denna period på grund av otillräcklig effekt och 4 % på grund av biverkningar av samma typ som beskrivits ovan. Man fann en viss påverkan på tillväxten under början av perioden men denna mattades av framemot två år. Både puls och blodtryck ökade signifikant, men vare sig dessa förändringar eller enstaka förändringar av EKG eller laboratorieprover ansågs kliniskt meningsfulla, varken i denna eller en annan studie (4). I ytterligare en studie poolades nio randomiserade studier på barn och ungdomar (1 150 patienter på atomoxetin och 678 på placebo) (5). Man fann att de gastrointestinala biverkningarna var vanligast (Numbers Needed to Harm: 8,81 för aptitnedsättning; 22,48 för magsmärtor, 29,96 för kräkningar, 49,38 för dyspepsi), liksom somnolens (NNH = 19,41). Låg ålder och höga baslinjevärden för hyperaktiva/impulsiva symtom var associerade med mer biverkningar, medan de som framför allt präglades av uppmärksamhetsstörning hade färre biverkningar. Vare sig behandlingseffekten eller förekomsten av biverkningar påverkades av om de behandlade hade en samsjuklighet med generaliserat ångestsyndrom eller depression. Geller, et al. (6) studerade förekomsten av atomoxetinrelaterade biverkningar hos barn och ungdomar (8 17 år) med ADHD och samtidigt ångestsyndrom (87 atomoxetinbehandlade patienter och 89 placebobehandlade). Minskad aptit var den enda biverkan som förekom signifikant mer hos de atomoxetin- (14,3 %) än hos de placebobehandlade (3,8 %). Denna biverkan är en av de allra vanligaste av ato- information från Läkemedelsverket 1:

44 Bakgrundsdokumentation moxetin i alla studier. Resultaten från denna studie tydde således inte på att biverkningarna på något kliniskt signifikant sätt skulle vara fler eller allvarligare hos patienter med samtidigt ångestsyndrom. Studier av terapiutsättning respektive insättning samt av terapibyte Abrupt utsättning av atomoxetin har jämförts med nedtrappning av atomoxetin med avseende på biverkningar (7). Man fann inga reboundfenomen vad gäller ADHD-symtom vid abrupt utsättning och heller inga signifikanta förändringar på depressions- eller ångestskalor. Däremot såg man, som förväntat, gradvis återkommande ADHD-symtom. Det föreföll som om det var en viss fördel ur biverkningssynpunkt att avsluta behandlingen tvärt. Resultaten var desamma för barn och vuxna. I en annan studie jämfördes långsam insättning av atomoxetin 1,2 mg/kg/dag över åtminstone två veckor/två ggr dagligen (213 patienter, 6 18 år) med snabb insättning 1,2 mg/kg/dag över tre dagar/en gång dagligen (234 patienter) (8). Den snabba insättningen gav inte lika mycket aptitminskning som den långsamma (1,3 % vs 8 %) men ökade förekomsten av somnolens (14,3 % vs 4,2 %). Den långsamma insättningen gav upphov till mera huvudvärk (16,9 % vs 7,4 %). De olika insättningsförfarandena gav inte upphov till några skillnader avseende fullföljande av behandlingen eller vad gäller skäl till att avbryta behandlingen. 62 barn och ungdomar (6 17 år) studerades som bytte från centralstimulantia (metylfenidat eller amfetamin) till atomoxetin på grund av ej tillfredsställande effekt (53,2 %) eller på grund av biverkningar (46,8 %) (9). 58 svarade på frågorna och av dessa föredrog 38 (65,5 %) atomoxetin framför deras tidigare centralstimulantium. 22 patienter (44,1 %) rapporterade en eller fler biverkningar. Vanligast var somnolens (6,8 %), trötthet (5,1 %), minskad aptit (5,1 %), hosta (5,1 %), huvudvärk (5,1 %) och kontaktdermatit (3,4 %). Dessa biverkningar stämmer bra överens med dem som man sett i andra studier (se ovan) och inga av dem bedömdes som kliniskt allvarliga. Suicidtankar och affektiva symtom I en studie av barn (7 12 år) förekom suicidtankar hos fem av atomoxetinbehandlade barn samt ett suicidförsök men inget fullbordat självmord (0,38 %) (10). Bland de 851 i placebogruppen rapporterades inga suicidtankar eller -försök. I denna studie fann man inga självmordstankar eller -handlingar bland ungdomar eller vuxna. Baserat på dessa fynd utfärdade FDA i november december 2005 en alert on suicidal thinking i samband med atomoxetinbehandling (11). I en annan studie, där man studerade effekten av atomoxetin på ungdomar (12 18 år) med ADHD och depression (72 st på atomoxetin och 70 st på placebo), fann man en god terapeutisk effekt på ADHD-symtomen men ingen påverkan på depressionssymtomen, men heller inga spontant rapporterade suicidtankar eller -försök (4). Man såg heller inga maniska reaktioner på atomoxetin. Det sistnämnda fyndet kontrasterar till en annan rapport där två författare tillsammans behandlat 153 patienter (medelålder 10,5 år) med atomoxetin och funnit maniska/hypomana symtom i 51 fall (33 %) (12). Av dessa hade 61 % hereditet för affektiva störningar och 80 % hade en personlig anamnes på affektiva symtom; 53 % hade både hereditet och var själva drabbade. I genomsnitt tog det cirka sex veckor innan symtomen kom, oavsett om patienten stod på stämningsstabiliserande läkemedel, på atypiska neuroleptika eller om hon i detta avseende var omedicinerad. Av relevans i detta sammanhang är även en metaanalys av effekter av atomoxetin, metylfenidat och placebo (1 308 atomoxetin och 806 placebo, samt 566 atomoxetin och 472 metylfenidat (barn), vuxna 541 atomoxetin och 405 placebo) avseende aggressions- eller fientlighetsreaktioner på atomoxetin (13). I denna stora studie fann man sådana reaktioner hos mindre än 2 % av patienterna och att det var mer frekvent bland de pediatriska patienterna med atomoxetin vs placebo (risk ratio 1,33, dock ej signifikant). Risken var lika stor med atomoxetin som med metylfenidat. Små studier och case reports Kardiovaskulära effekter Rajesh, et al. rapporterar om en elvårig pojke med palpitationer efter cirka tio månaders atomoxetinbehandling i normal dos (14). Palpitationerna, som sitter i cirka tio minuter åt gången och kommer cirka tre ggr/vecka, är förenade med en ovanlig repolarisation efter T-vågen. Fenomenen försvann vid utsättning av atomoxetin. Två andra fallrapporter rör observationer gjorda vid överdoser. Dels en 17-årig flicka som tar mg atomoxetin (15). Hon utvecklar en tonisk-klonisk kramp som sitter i en minut, två till tre timmar efter intaget. EKG visade sinustakykardi 110/min med ett förlängt QRS-intervall (93 ms). Flickan fick inga komplikationer i övrigt och var symtomfri efter 24 timmar. Det andra fallet var en patient med ADHD och depression, som tog en överdos om mg (16). Även denna patient utvecklade generaliserade kramper och visade en förlängd QTc-tid. Patienten tillfrisknade utan men. Det är sannolikt att dessa incidenter samt de potentiella risker man vet finns med sympatikotona läkemedel tillsammans föranledde den black box varning avseende kardiovaskulär risk (om patienten har en känd kardiovaskulär sjukdom), som amerikanska FDA har utfärdat men som debatterats (17). Enligt FDA kan risken för plötslig död associerad med metylfenidat, amfetaminprodukter och atomoxetin uppskattas till 0,2 0,5/ patientår, och för dem < 18 år till 1,3 8,5/ patientår. 44 Information från Läkemedelsverket 1:2009

45 Bakgrundsdokumentation I detta sammanhang är det värt att påpeka att atomoxetin metaboliseras av CYP2D6, varför risken för överdosering kan öka om man samtidigt medicinerar med hämmare av detta enzym. Levereffekter En rapport beskriver en åttaårig flicka med buksmärtor och kräkningar (18). Både levertransaminaser och bilirubin var förhöjda, varför atomoxetin sattes ut och patienten fick behandling. En leverbiopsi visade hepatit med måttlig piecemeal necrosis. Missbrukspotential Erfarenheten och djurexperimentella studier talar inte för att selektiva noradrenalinåterupptagshämmare, såsom atomoxetin, skulle ha någon missbrukspotential. I en drogdiskrimineringsstudie fick Lile, et al. ytterligare stöd för detta antagande (19). Frivilliga tränades på 30 mg metylfenidat för att etablera så kallad drogdiskriminering, det vill säga möjligheten att känna igen den subjektiva effekten av läkemedlet. D-Amfetamin och metylfenidat ökade det drogdiskriminerande beteendet och man självrapporterade att drogerna hade stimulerande egenskaper. Atomoxetin substituerade bara delvis för metylfenidat och uppvisade måttliga centralstimulerande självrapporterade drogeffekter, som ej var statistiskt signifikanta. Författarna drog slutsatsen att atomoxetin har en låg missbrukspotential. Graviditet och amning I dagsläget är extremt litet känt om säkerheten av behandling med atomoxetin under graviditet. Humphreys rapporterar om tre fall där fostret varit exponerat för atomoxetin under hela graviditeten (20). Två av de födda barnen var helt friska medan det tredje ej kunde följas upp. I princip är i dagsläget inget känt om användning under graviditet, och i det svenska Medicinska Födelseregistret finns inget fall med denna exponering (21). Dokumentation om övergång till bröstmjölk saknas för atomoxetin. Längre sömn har beskrivits hos två ammade barn (22). Substansens farmakokinetik gör att det bedöms föreligga en risk för ammade barn (22); atomoxetin metaboliseras av CYP2D6 som uttrycks till omkring 20 % hos barn yngre än en månad jämfört med vuxna (23). Aktiviteten hos CYP2D6 närmar sig den hos vuxna först hos barn av tio års ålder (23). Bilkörning En studie har återfunnits som undersökt effekten av atomoxetin hos patienter med ADHD på förmågan att köra bil. Resultatet av denna studie var icke-konklusiv (24). I avvaktan på fler studier är det därför tillrådigt att patienter bör vara försiktiga vid framförande av fordon eller handhavande av riskfyllda maskiner tills de är tillräckligt säkra på att prestationsförmågan inte påverkas av atomoxetin. Läkemedelsinteraktioner Atomoxetin metaboliseras via CYP2D6 (25). Justering av dosen och en långsammare titrering av atomoxetin kan därför vara nödvändig för patienter som samtidigt tar läkemedel som hämmar CYP2D6. Om behandling med en CYP2D6-hämmare startas eller avslutas efter det att lämplig dos av atomoxetin ställts in, bör en förnyad bedömning av kliniskt svar och tolerabilitet göras för att avgöra om justering av dosen är nödvändig. Det kan också finnas en ökad risk för QT-förlängning när atomoxetin ges tillsammans med andra läkemedel som förlänger QT-tiden (t.ex. neuroleptika, antiarytmika klass IA och III, moxifloxacin, erytromycin, metadon, meflokin, tricykliska antidepressiva, litium och cisaprid), läkemedel som orsakar störningar i elektrolytbalansen (t.ex. tiaziddiuretika) och läkemedel som hämmar CYP2D6 (25). Kramper utgör också en möjlig risk vid behandling med atomoxetin (25). Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig behandling med andra läkemedel som sänker kramptröskeln (t.ex. antidepressiva, neuroleptika, meflokin, bupropion och tramadol). Referenser 1. Wilens TE, Newcorn JH, Kratochvil CJ, et al. Long-term atomoxetine treatment in adolescents with attentiondeficit/hyperactivity disorder. The Journal of pediatrics 2006;149(1): Spencer TJ, Newcorn JH, Kratochvil CJ, et al. Effects of atomoxetine on growth after 2-year treatment among pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2005;116(1):e Kratochvil CJ, Wilens TE, Greenhill LL, et al. Effects of longterm atomoxetine treatment for young children with attentiondeficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2006;45(8): Bangs ME, Emslie GJ, Spencer TJ, et al. Efficacy and safety of atomoxetine in adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder and major depression. Journal of child and adolescent psychopharmacology 2007;17(4): Cheng JY, Chen RY, Ko JS, Ng EM. Efficacy and safety of atomoxetine for attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents-meta-analysis and meta-regression analysis. Psychopharmacology 2007;194(2): Geller D, Donnelly C, Lopez F, et al. Atomoxetine treatment for pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder with comorbid anxiety disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2007;46(9): Wernicke JF, Adler L, Spencer T, et al. Changes in symptoms and adverse events after discontinuation of atomoxetine in children and adults with attention deficit/hyperactivity disorder: a prospective, placebo-controlled assessment. Journal of clinical psychopharmacology 2004;24(1): Greenhill LL, Newcorn JH, Gao H, Feldman PD. Effect of two different methods of initiating atomoxetine on the adverse event profile of atomoxetine. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2007;46(5): Quintana H, Cherlin EA, Duesenberg DA, et al. Transition from methylphenidate or amphetamine to atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder a preliminary tolerability and efficacy study. Clinical therapeutics 2007;29(6): information från Läkemedelsverket 1:

46 Bakgrundsdokumentation 10. Wooltorton E. Suicidal ideation among children taking atomoxetine (Strattera). CMAJ 2005;173(12): Warning on Strattera for attention-deficit hyperactivity disorder. FDA consumer 2005;39(6): Henderson TA, Hartman K. Aggression, mania, and hypomania induction associated with atomoxetine. Pediatrics 2004;114(3): Polzer J, Bangs ME, Zhang S, et al. Meta-analysis of aggression or hostility events in randomized, controlled clinical trials of atomoxetine for ADHD. Biological psychiatry 2007;61(5): Rajesh AS, Bates G, Wright JG. Atomoxetine-induced electrocardiogram changes. Archives of disease in childhood 2006;91(12): Kashani J, Ruha AM. Isolated atomoxetine overdose resulting in seizure. The Journal of emergency medicine 2007;32(2): Sawant S, Daviss SR. Seizures and prolonged QTc with atomoxetine overdose. The American journal of psychiatry 2004;161(4): Anders T, Sharfstein S. ADHD drugs and cardiovascular risk. The New England journal of medicine 2006;354(21):2296 8; author reply Stojanovski SD, Casavant MJ, Mousa HM, et al. Atomoxetine-induced hepatitis in a child. Clinical toxicology (Philadelphia, Pa. 2007;45(1): Lile JA, Stoops WW, Durell TM, et al. Discriminative-stimulus, self-reported, performance, and cardiovascular effects of atomoxetine in methylphenidate-trained humans. Experimental and clinical psychopharmacology 2006;14(2): Humphreys C, Garcia-Bournissen F, Ito S, et al. Exposure to attention deficit hyperactivity disorder medications during pregnancy. Canadian family physician Medecin de famille canadien 2007;53(7): Källén B. Läkemedel och fosterskador. Janusinfo; Läkemedel och amning. Janusinfo; Blake MJ, Castro L, Leeder JS, et al. Ontogeny of drug metabolizing enzymes in the neonate. Seminars in fetal & neonatal medicine 2005;10(2): Barkley RA, Anderson DL, Kruesi M. A pilot study of the effects of atomoxetine on driving performance in adults with ADHD. Journal of attention disorders 2007;10(3): SPC Strattera Information från Läkemedelsverket 1:2009

47 Biverkningsnytt Nya studieresultat medför inga ändrade rekommendationer för hormonbehandling i klimakteriet Två studier som nyligen publicerats i tidskriften Neurology tyder på negativ effekt på hjärnan vid behandling av kvinnor över 65 år med konjugerade östrogener. I Sverige finns inga godkända läkemedel som innehåller konjugerade östrogener. Läkemedelsverket bedömer att inga ändringar behöver göras i rekommendationerna för hormonbehandling i klimakteriet till följd av resultaten. I januari 2009 publicerades resultat från två delstudier ur The Women s Health Initiative Memory Study (WHIMS) i tidskriften Neurology (1,2). Studierna som utförts med hjälp av magnetresonansundersökning (MRI) fokuserar på effekten på hjärnans volym respektive på förändringar i hjärnvävnaden (tecken till olika typer av hjärnblödning) efter hormonbehandling (HT) med konjugerade östrogener till kvinnor över 65 års ålder. Resultaten i den ena studien (1) visade en något minskad total hjärnvolym hos kvinnor som fått konjugerade östrogener i hög ålder, jämfört med kvinnor som fått placebo. Minskningen av hjärnvolymen var mest uttalad hos de kvinnor som vid behandlingens start hade lägst mätvärden i studiens minnestest. I den andra studien sågs ingen skillnad mellan behandlade och obehandlade kvinnor med avseende på förekomst av förändringar i hjärnvävnaden. I Sverige finns inga godkända läkemedel som innehåller konjugerade östrogener. Huruvida dessa undersökningsresultat är överförbara till andra typer av östrogener som finns i Sverige är inte undersökt. Läkemedelsverkets bedömning Läkemedelsverket gör följande bedömningar: Fynden av en något minskad hjärnvolym efter hormonbehandling med konjugerade östrogener (HT) står i överensstämmelse med andra fynd som visat att HT till äldre kvinnor (över 65 års ålder) kan leda till en nedsatt minnesfunktion, särskilt om minnesfunktionen är nedsatt redan vid behandlingens start. Resultaten har ingen säker relevans för HT hos den yngre grupp av kvinnor i klimakteriet som vanligen är föremål för HT med de östrogenpreparat som finns godkända i Sverige. Effekten av HT på hjärnans volym i yngre ålder, det vill säga i övergångsåldern runt år, har inte undersökts i denna studie. Tidigare, mindre, studier har dock visat en annorlunda och positiv effekt av HT på hjärnans volym hos kvinnor i yngre åldersgrupper än de som studerats här. HT är godkänd för behandling av uttalade klimakteriebesvär i övergångsåldern. Lägsta effektiva dos av östrogen och kortast möjliga behandlingslängd skall eftersträvas. För denna behandlingssituation påverkas inte det positiva nytta-riskförhållandet. Ett annat godkänt behandlingsskäl är benskörhet hos kvinnor som har en ökad risk för frakturer och som prövat annan icke-hormonell behandling utan tillfredsställande effekt. Detta behandlingsskäl gäller endast en mindre grupp kvinnor där behandlingen är angelägen och effektiv och där nyttan torde överväga risken. Kvinnor som får HT av dessa skäl behöver inte ändra sin behandling på grund av de nya studiefynden. Vid ett nästkommande läkarbesök kan behovet av en fortsatt behandling övervägas. Om studierna Effekterna hos 436 kvinnor som randomiserats till att få en flerårig behandling med konjugerade östrogener kombinerat med ett gulkroppshormon under i genomsnitt fyra år (kvinnor med kvarvarande livmoder) och hos 257 kvinnor som fått östrogen enbart under cirka sex år (kvinnor som fått livmodern bortopererad) jämfördes med effekterna av placebobehandling hos 710 kvinnor. I en tidigare publikation från WHIMS konstaterades att behandling med konjugerade östrogener hade medfört en försämrad minnes (kognitiv) funktion (3). De nu aktuella studierna syftade till att klarlägga mekanismer för detta genom att studera hjärnan med hjälp av magnetresonansundersökning (MRI). I den ena studien (1) undersöktes hjärnans volym med MRI några år efter avslutad behandling (vid års ålder). Resultaten visade att den totala hjärnvolymen var något minskad hos kvinnor som erhållit HT, med säkerställda men små skillnader för vissa områden i hjärnan (frontalloben och hippocampus). Minskningen i hjärnvolymen var störst hos de kvinnor som vid behandlingsstart hade lägst testvärden för minnesfunktionen. Författarna drar slutsatsen att HT med konjugerade östrogener hos äldre kvinnor kan leda till en viss tillbakabildning av hjärnvävnad, mest uttalat hos kvinnor som redan har nedsättning av minnesfunktionen. I den andra studien (2) undersöktes med MRI fö- information från Läkemedelsverket 1:

48 Biverkningsnytt rekomst av förändringar i hjärnvävnaden till följd av kärlförändringar (olika typer av icke symtomgivande hjärnblödning). Resultaten visade här ingen skillnad mellan behandlade och obehandlade kvinnor. Referenser 1. Resnick, et al. Postmenopausal hormone therapy and regional brain volumes. The WHIMS-MRI Study. Neurology 2009;72: Coker, et al. Postmenopausal hormone therapy and subclinical cerebrovascular disease. The WHIMS-MRI Study. Neurology 2009;72: Shumaker, et al. The effects of estrogen plus progestogen on the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: The Women s Health Initiative Memory Study: a randomised controlled trial. JAMA 2003;289: Ny säkerhetsinformation för cancerläkemedlet Fareston Nya säkerhetsdata har visat att läkemedlet Fareston, för behandling av metastaserande hormonkänslig bröstcancer, kan ge en förlängning av QT-intervallet. Därför införs nya kontraindikationer i produktresumén. Fareston godkändes 1996 för behandling av metastaserande hormonkänslig bröstcancer hos postmenopausala kvinnor. Nya data visar att läkemedlet kan ge en förlängning av QT-intervallet. En sådan förlängning kan vara kopplad till uppkomsten av allvarliga arytmier, torsade de pointes. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA anser att Fareston fortfarande har en positiv nytta riskbalans under förutsättning att det används på avsett vis. EMEA rekommenderar dock att nedanstående kontraindikationer införs i produktresumén. Fareston är kontraindicerat: för patienter som redan uppvisar långt QT-intervall, för patienter som behandlas med andra läkemedel som förlänger QT-intervallet, för patienter som har hög risk för att utveckla allvarliga arytmier, särskilt då patienten har en elektrolytrubbning (framför allt hypokalemi), mycket långsam hjärtfrekvens, hjärtsvikt eller när det finns en arytmianamnes. ACE-hämmare och intestinalt angioödem Angioödem är en välkänd biverkning i samband med behandling med ACE-hämmare. Läkemedelsverket fick nyligen en biverkningsrapport om intestinalt angioödem hos en patient som behandlades med ACE-hämmare och vill därför uppmärksamma kirurger samt annan sjukvårdspersonal denna ovanliga biverkning, där man i fall av oklara, akuta subakuta buksmärtor, också bör fråga om eventuell ACE-hämmarbehandling. Fallrapport En patient med ett dygns anamnes på buksmärta i intervaller, inkommer till sjukhus. Patienten företer en bild som vid en tarmobstruktion. CT buk visar tecken till kolonhinder. Via rektoskop kan man föra upp en tarmsond varvid det tömmer sig gas och vätska, patienten återhämtar sig efter något dygn. Det framkommer att patienten haft behandling med ACE-hämmare under många år. Under hela tiden har han haft gastrointestinala besvär men dessa har dock varit uthärdliga. Besvären förvärrades och han sökte akut. Patienten har alltsedan seponeringen av ACE-hämmaren (februari 2007) inte haft några liknande gastrointestinala besvär. Välkänd biverkning med ovanlig lokalisation Det är känt att angioödem även kan ha denna ovanliga lokalisation och Läkemedelsverket önskar fästa uppmärksamhet på detta hos förskrivare. Angioödem är annars en biverkning som är välkänd i samband med behandling med ACE-hämmare svullnaden brukar vara lokaliserad i andningsvägarna, svalg, mun och/eller tunga. Det anses att bland patienter som får angioödem till följd av behandling med ACE-hämmare uppkommer biverkningen hos ungefär 60 % under första behandlingsveckan. Biverkningen kan också uppkomma efter lång tids användning. 48 Information från Läkemedelsverket 1:2009

49 Biverkningsnytt Sexuella biverkningar av metylfenidat Läkemedelsverket har fått in fem biverkningsrapporter om sexuella biverkningar (framför allt impotens) av metylfenidat. Biverkningarna finns inte upptagna i produktresuméerna men är under utredning. Läkemedelsverket uppmanar till rapportering av liknande fall för att få ett större och säkrare underlag för utredningen. Metylfenidat används för att behandla ADHD (attention deficit hyperactivity disorder; på svenska uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitet). Läkemedelsverket vill göra förskrivare av metylfenidat uppmärksamma på fem rapporterade fall av sexuella biverkningar (framför allt impotens). Dessa biverkningar finns inte upptagna i produktresuméerna för metylfenidat men är under utredning. Läkemedelsverket mottar gärna ytterligare biverkningsrapporter på liknande fall för att få ett större och säkrare underlag för utredningen i denna fråga. Nedan följer en kort sammanställning av de rapporterade fallen. Fall 1: En 23-årig man med ADHD behandlades med metylfenidat. Efter start av behandlingen upplevde patienten tilltagande sexuella biverkningar i from av nedsatt libido och nedsatt erektionsförmåga. Han avbröt behandlingen varefter reaktionen upphörde. Det finns inga uppgifter om annan samtidig medicinering. Fall 2: En 51-årig man med ADHD behandlades med metylfenidat. Efter cirka 2 månader noterade patienten erektionsproblem. Har uppmanats att sätta ut metylfenidat inför planerat samlag. Utfall okänt. Övrig medicinering: omeprazol. Fall 3: En 46-årig man fick erektil dysfunktion i samband med metylfenidatbehandling. Försökte avhjälpa det med tadalafil (Cialis). Satte ut metylfenidat på eget initiativ varefter erektionsbesvären försvann. Ingen annan samtidig medicinering. Fall 4: En 16-årig pojke med ADHD medicinerade med metylfenidat. Fick efter behandlingsstart problem med erektion och satte själv ut medlet. Hade några månader tidigare gjort ett behandlingsförsök med samma resultat. Ingen annan samtidig medicinering. Fall 5: En 21-årig man behandlades med metylfenidat och noterade god effekt av behandlingen med undantag av erektil dysfunktion. Det finns inga uppgifter om annan samtidig behandling. Underrapportering av sexuella biverkningar Sexuella biverkningar visar ofta en hög grad av underrapportering. Information om biverkningar kan ha stor betydelse för hur behandlingen upplevs samt hur den fullföljs vilket ovanstående fall klart visar. Fler biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården för att bekräfta denna iakttagelse är av stort värde och kan påverka de europeiska myndigheternas utredning av detta problem. För patienter finns möjlighet att själva rapportera biverkningar via en elektronisk tjänst på Läkemedelsverkets webbplats. ADHD hos barn och vuxna Metylfenidat är godkänt för behandling av ADHD (attention deficit hyperactivity disorder; på svenska uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitet) hos tonåringar och barn över sex år. Medlet är centralstimulerande och förbättrar uppmärksamheten och minskar förekomsten av impulsivt beteende. Det finns i dagsläget inget godkänt läkemedel för behandling av vuxna med ADHD. Dock sker i praktiken en betydande förskrivning till denna patientgrupp. För ytterligare information, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling av ADHD i detta nummer av Information från Läkemedelsverket. information från Läkemedelsverket 1:

50 Läkemedelsmonografier Azarga (brinzolamid och timololmaleat) ATC-kod: S01ED51 Ögondroppar, suspension Alcon Sverige AB Sammanfattning Azarga har godkänts för följande indikation: Sänkning av intraokulärt tryck (IOP) hos vuxna patienter med öppenvinkelglaukom eller okulär hypertension då monoterapi ej gett en tillräcklig sänkning av det intraokulära trycket. Azarga innehåller två aktiva substanser karbanhydrashämmaren brinzolamid (10 mg/ml) och betablockeraren timolol (5 mg/ml) som båda finns tillgängliga i Sverige för behandling av glaukom eller okulär hypertension. De två substanserna sänker ögontrycket huvudsakligen genom att minska produktionen av kammarvatten. I två randomiserade, maskerade och kontrollerade pivotala effekt- och säkerhetsstudier inkluderades patienter mellan 22 och 90 år. Drygt hälften var kvinnor och patienterna hade ett ingångstryck mellan 25 och 27 mm Hg. Azarga och jämförelseläkemedlen administrerades två gånger per dag. I den första, sex månader långa, studien jämfördes Azarga mot de i Azarga ingående komponenterna, brinzolamid och timolol, som monoterapier (174 patienter/behandlingsarm). Kombinationsbehandlingen gav en genomsnittlig trycksänkning med 8 mm Hg eller cirka 30 % jämfört med ögontrycket vid studiens start. Trycksänkningen var ytterligare 3 mm Hg (p < 0,0001) jämfört med brinzolamid och ytterligare 1,6 mm Hg (p 0,0031) jämfört med timolol. Dock tycktes andelen patienter som uppnått ett måltryck på 18 mm Hg minska under studiens gång och efter sex månaders behandling var denna andel mindre än 20 %. I den andra, 1tolv månader långa, studien (drygt 200 patienter/behandlingsarm) inkluderades patienter som bedömts kunna dra nytta av en kombinationsbehandling. En så kallad non-inferiority-analys visade att effekten av Azarga inte var sämre än den för jämförelsepreparatet, en fix kombination av dorzolamid (20 mg/ml) och timolol (5 mg/ml). Azarga gav en genomsnittlig trycksänkning med 7 9 mm Hg, eller cirka 31 %. Trycksänkning för jämförelsepreparatet var 8 9 mm Hg (cirka 32 %). Andelen patienter med ett ögontryck lägre än 18 mm Hg var stabilt över tiden och cirka 40 % i båda grupperna. Azarga föreföll väl tolererat och behandlingsrelaterade biverkningar (< 5 %) dominerades av dimsyn, ögonsmärta och ögonirritation. Frekvensen ögonirritation och ögonsmärta var lägre för Azarga jämfört med kombinationsbehandlingen innehållande dorzolamid och timolol, men jämförbar med brinzolamid och timolol som monoterapier. Inga nya biverkningar än de som tidigare observerats för de individuella läkemedlen observerades. Godkännandedatum: (central procedur). Läkemedelsverkets värdering Azarga är en kombinationsprodukt där de båda ingående läkemedlen (brinzolamid och timolol) sedan tidigare finns tillgängliga för behandling av förhöjt intraokulärt tryck vid glaukom eller okulär hypertension. Azarga bedöms vara en fördel för patienter i behov av kombinationsbehandling, då man kan tillföra de båda substanserna i en och samma ögondroppe. Litteratur 1.EPAR 50 Information från Läkemedelsverket 1:2009

51 Monografier Intelence (etravirin) ATC-kod: J05AG04 Tabletter 100 mg. Varje tablett innehåller 160 mg laktosmonohydrat som hjälpämne Janssen-Cilag Sammanfattning Etravirin, en icke-nukleosid omvänd-transkriptas-hämmare (NNRTI), har visat effekt hos patienter med resistens mot efavirenz och nevirapin. I de pivotala studierna (DUET 1 och 2) randomiserades uttalat behandlingserfarna patienter (minimum 1 NNRTI-mutation och 3 primära PI-mutationer) till behandling med etravirin eller placebo i kombination med optimerad bakgrundsbehandling. Cirka 2 % fler patienter behandlade med etravirin uppnådde ej detekterbar HIV-RNA-nivå efter 48 veckors behandling (etravirin 62 %, placebo 41 %). Alla patienter i DUET-studierna erhöll den nya potenta proteashämmaren darunavir/ritonavir som del av optimerad bakgrundsbehandling. I en tidigare studie (C227) sågs suboptimal effekt med etravirin + 2 NRTI givet till patienter med tidigare NNRTI-svikt. Detta har sammantaget medfört att resultaten i de pivotala studierna inte ansetts helt generaliserbara, och att indikationen således innefattar att boostrad PI skall ingå i behandlingen med etravirin. I svensk klinisk praxis kan det förväntas att etravirin emellanåt kommer att ges även utan boostrad PI, beroende på situation och resistensmönster. Om ett sådant val görs, är det speciellt viktigt att behandlingen innefattar ytterligare två läkemedel som anses fullt aktiva. Ett flertal av de NNRTI-mutationer som bäst predikterar nedsatt känslighet för etravirin ingick inte i tidigare genotypiska algoritmer för NNRTI-resistens. Först nu efter godkännandet av etravirin kommer dessa etravirinassocierade mutationer att utsvaras i samband med resistensbestämning. Inför eventuell behandling med etravirin hos patient med tidigare NNRTI-svikt (men utan NNRTI-preparat i aktuell behandling) bör man därför beakta möjligheten att reanalysera tidigare prover, för att erhålla ett uppdaterat svar som inkluderar etravirinassocierade mutationer. I Sverige torde antalet patienter som sviktat med NNRTI-innehållande behandling under längre tid, med uttalad ackumulerad NNRTI-resistens som följd, vara begränsat. Etravirin kan således förväntas ha god effekt för flertalet patienter som är aktuella för behandling. Säkerheten med etravirin har hittills generellt varit god. Typiskt för NNRTI-gruppen är risken för utslag, och detta sågs även med etravirin i en frekvens som var signifikant högre än med placebo. Utslagen, vanligen lindriga, gick dock i regress i flertalet fall trots fortsatt behandling och föranledde sällan behandlingsavbrott. Drygt 1 % hade utslag av grad 3 i de pivotala studierna, och ingen grad 4-reaktion sågs. Övriga biverkningar, inklusive leverpåverkan och neuropsykiatriska, förekom i liknande frekvens med placebo och etravirin. Godkännandedatum: (central procedur). Läkemedelsverkets värdering Etravirin är ett värdefullt tillskott till patienter med tidigare NNRTI-svikt. Indikationen är för närvarande begränsad att gälla behandlingserfarna patienter med resistens mot efavirenz/nevirapin, och givet i kombination som inkluderar boostrad proteashämmare. Verksam beståndsdel Den verksamma beståndsdelen i Intelence är etravirin. Indikationer Etravirin är indicerat för behandling av HIV-1 hos vuxna patienter med antiretroviral behandlingserfarenhet, som del i antiretroviral kombinationsbehandling som inkluderar boostrad proteashämmare. Dosering Rekommenderad dos Intelence är 200 mg två gånger dagligen, efter måltid. information från Läkemedelsverket 1:

52 Monografier Farmakokinetik Absorption Etravirin är svårlösligt i vatten och har låg permeabilitet. Ett stort antal beredningsformer har utvecklats för att öka biotillgängligheten, vilket innebär att doserna (i mg) har kunnat minskas under utvecklingsprogrammet. Etravirin absorberas långsamt, med C max efter cirka fyra timmar. Den absoluta biotillgängligheten är inte känd eftersom det inte finns någon intravenös formulering av etravirin. Med tillgängliga data är det svårt att dra slutsatser gällande dosproportionalitet för den kommersiella beredningen av etravirin. Exponeringen (AUC) för etravirin är cirka 50 % högre när etravirin tas i anslutning till måltid jämfört med intag fastande. Distribution Etravirin har hög proteinbindningsgrad (99 %) och binder företrädesvis till albumin och orosmukoid (99,6 % respektive 97,7 99,0 % i fysiologisk koncentration). Distribution till cerebrospinalvätska har inte studerats. Metabolism och utsöndring In vitro-försök med humana levermikrosomer indikerar att etravirin primärt genomgår oxidativ metabolism via det hepatiska cytokrom CYP450-systemet (CYP3A), och i mindre utsträckning via CYP2Cfamiljen. Glukuronidering av metaboliter sker sedan via uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT). In vivo har monohydroxylerade och dihydroxylerade metaboliter av etravirin samt glukuronidkonjugat av dessa metaboliter identifierats. Halveringstiden för etravirin är cirka timmar. Farmakokinetik i särskilda patientgrupper Nedsatt leverfunktion Etravirin metaboliseras och elimineras primärt via levern. Effekten av nedsatt leverfunktion har studerats i en studie, där åtta patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Class A) och åtta patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Class B) jämfördes med matchade kontroller. Baserat på uppmätta totala koncentrationer i plasma ändrades inte den farmakokinetiska dispositionen efter upprepade doser av etravirin i patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Eftersom etravirin är bundet till plasmaproteiner i mycket hög utsträckning kan en förändring i proteinbindning, till följd av förändrade proteinnivåer vid leversjukdom, dölja en förändring av inneboende eliminationskapacitet. Obundna koncentrationer mättes inte i dessa studier men en ökad obunden exponering kan förväntas. Ingen dosjustering föreslås men försiktighet rekommenderas för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Etravirins farmakokinetik har inte studerats i patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Class C) och rekommenderas därför inte till sådana patienter. Co-infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus Populationsfarmakokinetisk analys av DUET-1- och DUET-2-prövningarna visade minskad clearance (vilket potentiellt kan leda till ökad exponering och förändrad säkerhetsprofil) av etravirin hos HIV-1- infekterade patienter med co-infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus. Med hänsyn till de begränsade data som finns att tillgå skall viss försiktighet iakttas när etravirin används till dessa patienter. Nedsatt njurfunktion Farmakokinetiken för etravirin har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. I en massbalansstudie kunde inget läkemedel i oförändrad form påvisas i urinen, varför påverkan av nedsatt njurfunktion på eliminationen av etravirin kan förväntas vara liten. Eftersom etravirin i mycket hög grad är bundet till plasmaproteiner är det osannolikt att det kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Barn och ungdomar Farmakokinetiska data saknas. Äldre Farmakokinetiken skiljde sig inte avsevärt inom det utvärderade åldersintervallet (18 77 år), där det dock endast fanns sex patienter som var 65 år eller äldre. Kön Inga signifikanta farmakokinetiska skillnader mellan män och kvinnor har observerats. Ett begränsat antal kvinnor ingick i studierna. Etnicitet Ingen påtaglig skillnad i exponering för etravirin har påvisats mellan kaukasiska, latinamerikanska och svarta patienter. Interaktioner med andra läkemedel Etravirin metaboliseras via CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19, varefter följer glukuronidering med uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT). Läkemedel som hämmar eller inducerar nämnda CYP-enzymer kan således medföra ökad respektive minskad exponering av etravirin. Etravirin i sig är en måttlig inducerare av CYP3A4, och kan medföra sänkta koncentrationer av läkemedel som metaboliseras via detta enzym. Absorptionen är ej ph-känslig och etravirin kan således samadministreras med syrahämmare. Protonpumpshämmare ökar etravirinexponeringen cirka 40 % (ej relevant) via hämning av CYP2C19. För detaljer hänvisas till FASS. Avseende interaktioner med andra antiretroviraler kan man sammanfattningsvis konstatera att: etravirin ges tillsammans med alla godkända boostrade proteashämmare utan dosjusteringar, undantaget tipranavir/ritonavir som medför kraftigt sänkt exponering av etravirin (kontraindicerat), 52 Information från Läkemedelsverket 1:2009

53 Monografier etravirin sänker signifikant exponeringen av oboostrad proteashämmare (till exempel atazanavir AUC 0,83, C min 0,53; medel ratia). Etravirin är indicerat i kombination med boostrad proteashämmare, etravirin ges utan dosjusteringar tillsammans med raltegravir, etravirin halverar exponeringen av maravirok. Etravirin är för närvarande indicerat tillsammans med boostrad proteashämmare. I sådan kombination doseras etravirin i normaldos och maravirok i samma dos som med boostrad PI utan samtidig behandling med etravirin, ingen relevant interaktion ses tillsammans med nukleosidanaloger. Farmakodynamik Verkningsmekanism Etravirin, en icke-nukleosid omvänd-transkriptashämmare (NNRTI), binder direkt till omvänt transkriptas och blockerar aktiviteten av RNA-beroende och DNA-beroende polymeras genom att orsaka ett brott i enzymets katalytiska centrum. Antiviral aktivitet in vitro EC50-värden på laboratoriska HIV-1-isolat (HIV1/ IIIB dominerande) varierade ~1 3 nm i T-cellslinjer och var ~1,5 nm i human PBMC. Kliniska HIV-1 -isolat i färsk PBMC uppvisade EC50-värden med median 0,7 (0,3 1,4) nm för grupp M (n = 25 fördelat på subtyper A,B,C,D,E,F,G) och µm för grupp O (n = 3). Ovanstående försök görs i närvaro av 10 % fetalt kalvserum. Vid tillsats av 50 % humanserum ökar EC50-värden storleksordningen 6-faldigt (proteinbindningsgrad > 99 %). Aktiviteten mot HIV-2 är som förväntat för NNR- TI-klassen låg, med EC-värden på µm-nivå. Resistens in vitro In vitro-resistens selekterades dels med successivt ökande koncentrationer av etravirin i cellkultur med låg initial infektionsdos (klassiskt selektionsförsök), dels med hög infektionsdos och fasta koncentrationer av etravirin. Detta utfördes på både WT-virus och muterat virus (med NNRTI-resistens). De mutationer som mest frekvent utvecklades var L100I, E138K, V179I, Y181C och M230I. Mindre vanliga, medförande nedsatt in vitro-känslighet var V179F, G190E, M230L och Y318F (Vingerhoets J, et al. J Virol 2005;79: ). Vid försök med fasta koncentrationer inträffade virusgenombrott senare och vid lägre koncentrationer med etravirin jämfört med efavirenz och nevirapin, Figur 1. Det råder osäkerhet avseende vilken fenotypisk fold-change (FC) som motsvarar nedsatt effekt in vivo. Den aktuella arbiträra gränsen med användande av antivirogram är nedsatt känslighet vid FC > 3 och < 13, uttalat nedsatt känslighet däröver baserat på 24 veckors data i de pivotala studierna. I försök med mutanter (site-directed mutants) medför ett antal singelmutationer en FC > 3 (M230L, K101Q, Y181T, E138G, Y181C, E138Q, K101A, K101P, Y181I och Y181V) och några även en FC 10 eller strax över (K101P, Y181I/V, 230L). Ett flertal dubbelmutationer gav i dessa försök upphov till FC >> 10. Mutation Y181C ingick i de flesta dubbelmutationer som medförde FC > 3. Sammanfattningsvis antyder in vitro-försök att resistensbarriären är högre för etravirin än vad som är fallet för tidigare godkända NNRTI. För efavirenz och nevirapin ses snabb selektion av singelmutationer som ger kraftigt nedsatt känslighet (> 30-faldigt nedsatt känslighet), vilket inte är fallet med etravirin. Där emot ses uttalat nedsatt känslighet vid vissa dubbelmutationer, varför resistensbarriären torde vara klart lägre än den som ses för boostrade proteashämmare. Figur 1. Virusgenombrott (WT-virus) med olika fasta koncentrationer av NNRTI. Virusgenombrott (%) kontroll nevirapin nm efavirenz nm etravirin 40 nm etravirin 200 nm etravirin nm Antal dagar efter infektion information från Läkemedelsverket 1:

54 Monografier Mutation K103N, den vanligast förekommande efter behandlingssvikt med efavirenz, drevs inte fram in vitro och påverkar inte som ensam mutation känsligheten för etravirin in vitro. Däremot medförde K103N ytterligare nedsatt känslighet i kombination med vissa kombinationer av andra NNRTI-mutationer. Således är det inte uteslutet att K103N kan medföra nedsatt känslighet i fall av ackumulerande resistens hos vissa patienter. Resistens in vivo Två studier (C201, C208) har utförts med etravirin givet i monoterapi till behandlingsnaiva patienter, med sammanlagt 32 patienter som erhöll etravirin under sju dagar. Man såg ingen resistensutveckling under eller efter avslutad exponering. Vilka mutationer som drivs fram hos patienter utan tidigare NNRTI-resistens vid sviktande behandling med etravirin är således inte känt. En liten (n = 16) och kortvarig studie (sju dagar) har studerat etravirin givet som funktionell monoterapi hos patienter med sviktande NNRTI-innehållande behandling (C207). Den studien tillför ingen information avseende resistensprofil. I de pivotala studierna (DUET 1 och 2), som beskrivs närmare senare, inkluderas patienter med minst 1 NNRTI-mutation (vid screening eller dokumenterat sedan tidigare) och uttalad PI-resistens. De behandlades med etravirin eller placebo, i kombination med OBT (= darunavir/ritonavir + NRTI +/- enfuvirtid). De mutationer som här selekterades mest frekvent vid sviktande behandling med etravirin var L100I, K103N, V179F, Y181C och Y181I. I lägre frekvens drevs ett antal andra mutationer fram. De flesta av de selekterade mutationerna matchade således dem som selekterats fram i WT-virus in vitro. Utvidgade analyser från dessa studier ligger till grund för den lista på 13 mutationer som anses korrelera starkast till nedsatt känslighet för etravirin: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A, och G190S. Endast fem av dessa mutationer (markerade med fet text ovan) är gemensamma med IAS USAs tidigare lista på NNRTI-mutationer, det vill säga mutationer som innan godkännande av etravirin utsvarats i resis- tensbesked. Inför eventuell behandling med etravirin hos patient med tidigare NNRTI-svikt, bör man därför beakta möjligheten att reanalysera tidigare prover, för att erhålla ett uppdaterat svar som inkluderar etravirinassocierade mutationer. Som framgår ingår inte K103N (vanligaste mutation vid svikt med efavirenz) bland dessa mutationer. Det är dock inte uteslutet att denna mutation kan nedsätta känsligheten i kombination med vissa andra mutationer (ovan), som antyds i in vitro-försök. Detta kunde inte studeras adekvat inom ramen för DUET-studierna, och kommer att följas i framtida studier av etravirin. Korsresistens Som nämnts är det oklart vilka mutationer som selekteras av etravirin givet till patient utan pre-existerande NNRTI-resistens. Mutationer selekterade in vitro gav generellt inte upphov till nedsatt känslighet för efavirenz. Klinisk effekt Dosstudier Etravirin i monoterapi (C201, C208) Etravirin har testats i sju dagars monoterapi på tidigare obehandlade patienter, fördelat på två studier (Tabell I). Studierna är utförda med olika formuleringar. Den sedermera godkända formuleringen (TF060) i dosering 200 mg bid. ger en exponering som är cirka dubbelt så hög som TF029 doserat 400 mg bid. (rad 2 nedan), och ungefär likvärdig med TF002 doserat 900 mg bid. (rad 3 i Tabell I). Explorativa studier i behandlingserfarna patienter Etravirin som funktionell monoterapi (C207) En liten studie med funktionell monoterapi (openlabel, singel-arm) har utförts. Etravirin (open-label) i dosen 900 mg bid. (formulering TF002, som i studie C208) gavs under sju dagar till 16 patienter med sviktande NNRTI-innehållande behandling. De hade median 2 (1 3) NNRTI-mutationer (IAS USA) vid baseline. Dag 8 sågs en median HIV-RNA-sänkning på 0,9 log 10 kopior/ml. Studien är för liten och för kort för att ge relevant information avseende korttidseffekt i relation till baseline-resistens. Tabell I. Sänkning av HIV-1 RNA dag 8 efter sju dagars monoterapi. Dos Antal patienter Median (range) log 10 kopior/ml 100 mg bid ,95 ( 1,45; 0,10) 400 mg bid ,19 ( 1,75; 0,98) 900 mg bid ,95 ( 3,10; 1,26 ) 1 formulering TF029 (studie C201). 2 formulering TF002 (studie C208). 54 Information från Läkemedelsverket 1:2009

55 Monografier Dose-finding i behandlingserfarna patienter (C203, C223) I studie C203 studerades etravirin (formulering TF035) i doser 400, 800 och mg bid. jämfört med placebo tillsammans med optimerad bakgrund (sammanlagt 240 patienter varav 66 placebo). Studien blev ett misslyckande då man under den första delen använde olämpliga teströr för HIV-RNA (pptrör) som efterhand byttes (EDTA-rör). Vidare förelåg en obalans mellan behandlingsarmarma avseende predikterad effekt av OBT. Studien gav således inte stabila resultat avseende dosval i de kommande pivotala studierna. Ingen uppenbar skillnad i biverkningsfrekvens förelåg mellan de olika doserna etravirin. Formuleringen som användes (TF035) gav i dosen 800 mg bid. en cirka % lägre exponering än vad som fås med dos och formulering som användes i de pivotala studierna (200 mg två gånger per dag, formulering F060). Studie C223 studerade etravirin 400 mg och 800 mg bid. jämfört med placebo (2:2:1) tillsammans med OBT till sviktande patienter med minst 1 NNRTI-mutation och minst tre primära PI-mutationer. Studien pågick och härmed hade majoriteten av patienterna virus med resistens mot tillgängliga PI, inklusive Kaletra. Etravirin var bättre än placebo, utan skillnad mellan doserna 400 och 800 mg bid. (Tabell II). Tabell II. Resultat i studie C223. Studie C227 en jämförelse med PI i NNRTIerfarna patienter Denna explorativa multicenterstudie skulle utvärdera effekten av etravirin i kombination med 2 NRTI i patienter med NNRTI-resistens. Patienter inluderades huvudsakligen i låg- och medelinkomstländer (Sydafrika 48, Brasilien 27, Thailand 18, Latinamerika 37 och Europa 13 patienter). Huvudsakliga inklusionskriterier var: Behandlingsnaiv för proteashämmare. HIV-RNA > kopior/ml. Minimum 1 NNRTI-mutation (IAS USA) vid screening eller dokumenterat. Känslighet för de 2 NRTI som skulle ingå i behandlingen (enligt antivirogram). Patienterna randomiserades till etravirin 800 mg bid. (formulering TF035) eller PI tillsammans med två aktiva NRTI. Av patienter randomiserade till PI-armen erhöll alla utom två patienter boostrad PI (huvudsakligen lopinavir/ritonavir eller atazanavir/ ritonavir). Studien fick avbrytas då det tidigt stod klart att patienterna i etravirinarmen hade ett sämre resultat (Figur 2). I senare analys visade det sig att en relativt hög andel av patienterna i själva verket inte erhållt två aktiva NRTI. Det vill säga bara en del av patienterna kunde anses ha full effekt av de två NRTI-läkemedlen, och inklusionskriterierna hade således inte följts. Etravirin (bid., formulering F035) 400 mg (n = 80) 800 mg (n = 79) Kontroll (n = 40) HIV-RNA < 50 kopior/ml, n (%) Vecka 24 Vecka (21) 18 (22) 16 (20) 17 (21) 3 (7) 0 HIV-RNA-sänkning > 1 log 10 kopior/ml Vecka 24 Vecka (36) 25 (31) 34 (43) 27 (34) 3 (7) 3 (7) Figur 2. Observerad andel (%) patienter med < 50 kopior/ml till och med vecka 24, studie C227. information från Läkemedelsverket 1:

56 Monografier Pivotala studier Godkännandet av etravirin baseras på 24 veckors data från två identiska randomiserade, kontrollerade, blindade multicenterstudier: DUET 1 (n = 612: Argentina, Brasilien, Chile, Frankrike, Mexiko, Panama, Puerto Rico, Thailand, USA och Costa Rica) och DUET 2 (n = 591: Australien, Belgien, Kanada, Frankrike, Tyskland, Italien, Polen, Portugal, Spanien, Holland, Storbritannien och USA). Huvudsakliga inklusionskriterier: Minimum 1 NNRTI-mutation (vid screening eller dokumenterat) och minst 3 primära PImutationer (screening). De NNRTI-associerade mutationer som användes vid inklusion var: A98G, L100I, K101E/P/Q, K103H/N/S/T, V106A/M, V108I, E138G/K/Q, V179I/ F/G, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/E/S, P225H, F227C, M230I/L, P236L, K238N/T och Y318F. HIV-RNA > kopior under aktuell behandling (minst två månaders duration). Design: Patienterna randomiserades blindat (1:1) till behandling med etravirin 200 mg bid. eller placebo i kombination med darunavir/ritonavir 600/100 mg bid. och optimerad bakgrund (OBT). OBT: minst två antiretroviraler i form av NRTI med eller utan enfuvirtid. DUET-studierna pågår, med en total duration på 156 veckor. Resultat Majoriteten av inkluderade patienter var män (> 90 %), kaukasier (cirka 70 %) och med en medianålder på 45 år. Drygt 10 % hade hepatit B/C co-infektion. Antal CD4+ T-celler var cirka 100/µL blod (median). Av inkluderade patienter hade cirka 70 % använt efavirenz och knappt 60 % nevirapin i tidigare behandlingar. Vid screening stod endast cirka 15 % av patienterna på NNRTI-innehållande regim. Resistens vid baseline var uttalad (Tabell III). Vecka 24 hade 17 % fler patienter behandlade med etravirin uppnått odetekterbar virusnivå (Tabell IV). Skillnaden var mest markant för patienter med låg aktivitet i bakgrundsregimen. Andelen patienter som nådde en klinisk endpoint (AIDS-definierande sjukdom och/eller död) var färre i etraviringruppen jämfört med i placebogruppen (3,7 % mot 6,8 % vecka 24). Denna skillnad var statistiskt signifikant för de patienter som ej använde/återanvände enfuvirtid (17 % mot 37 %). Resultaten stod sig vecka 48, då 61 respektive 41 % av patienterna uppvisade odetekterbar virusnivå. Vid jämförelse av etravirinbehandlade patienter utan de novo enfuvirtid som del i OBT, ses en signifikant sänkt effekt redan vid 1 etravirinmutation (0 vs. 1 skillnad i punkt estimat 14,8 %; CI95 % +3; +26 %), Tabell V. En mera markant sänkt effekt förefaller komma vid tre etravirinmutationer. Andel sådana patienter var dock få (14 % av totala antalet patienter). Då den nya och potenta proteashämmaren darunavir/ritonavir ingick i bakgrundsregimen (alla patienter), har analys utförts på utfallet både utifrån antal etravirin- och darunavirassocierade mutationer vid baseline (Figur 3). Tabell III. Resistens vid baseline, DUET 1 och 2. NRTI-mutationer 4 > 90 % NNRTI-mutationer (IAS USA, 2005) % 22 % 27 % 19 % 19 % NNRTI-mutationer (Tibotec) PI-mutationer (primära, IAS USA 2006) 3 > 3 ~ 60 % ~ 20 % ~ 20 % 6 % 90 % 1 NNRTI-associerade mutationer (n = 35) identifierade av företaget, och som användes vid inklusion: A98G, L100I, K101E/P/Q, K103H/ N/S/T, V106A/M, V108I, E138G/K/Q, V179I/F/G, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/E/S, P225H, F227C, M230I/L, P236L, K238N/T och Y318F. 56 Information från Läkemedelsverket 1:2009

57 Monografier Tabell IV. Resultat vecka 24, DUET (ITT). Etravirin (n = 599) Placebo (n = 604) HIV-RNA < 50 kopior/ml, % Alla Ej ENF de novo (n = 890) ENF de novo (n = 313) PSS Ökning CD4+ T-celler/µL blod PSS: (Phenotypic sensitivity score) antal beräknat aktiva läkemedel i bakgrundsregimen (Antivirogram). Tabell V. Respons (< 50 kopior) med etravirin i förhållande till antal etravirinmutationer vid start 1. Antal etravirinmutationer 2 vid baseline Ej de novo ENF (n = 406) de novo ENF (n = 143) 0 75 % (121/161) 83 % (39/47) 1 60 % (73/121) 75 % (39/52) 2 58 % (37/64) 63 % (17/27) 3 33 % (20/60) 41 % (7/17) Etravirin, alla patienter 62 % 71 % 1 Patienter som avbrutit behandling av annan anledning än virologisk svikt exkluderade. 2 V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A och G190S. Figur 3. Andel (%) med HIV-RNA < 50 kopior/ml vecka 24, med hänsyn till antal etravirinmutationer (TMC RAMs) och darunavirmutationer (DRV RAMs) vid baseline (DUET 1 + 2). Baserat på 406 etravirinbehandlade patienter. Patienter med de novo enfuvirtid, liksom patienter med behandlingsavbrott av annan orsak än virologisk svikt exkluderade. information från Läkemedelsverket 1:

58 Monografier Figur 3 ska ses som deskriptiv, eftersom antalet patienter motsvarande vissa staplar är lågt. Darunavir/ ritonavir har uttalat nedsatt effekt vid tre eller flera darunavirassocierade mutationer. Sammanfattningsvis fick man god effekt med etravirin hos patienter med 0 etravirinmutationer, även vid uttalat nedsatt darunavirkänslighet, medan effekten avtog markant redan vid 1 etravirinmutation i avsaknad av relevant effekt av darunavir. Det bör noteras att huvuddelen av dessa patienter i praktiken erhöll funktionell monoterapi med etravirin. Enligt gällande behandlingsrekommendationer ska en ny behandling innehålla minst två och helst tre aktiva läkemedel. Andra patientgrupper Tidigare obehandlade vuxna Är ej studerade. Barn Studie i barn och unga vuxna (6 17 år) har påbörjats. Etthundra patienter ska inkluderas. Resultat beräknas preliminärt vara klara år Säkerhetsvärdering I de pivotala studierna avbröts behandlingen på grund av biverkning i något högre grad i etravirinarmarna än med placebo (5,7 jämfört med 4,5 %). Orsaken var en högre frekvens av utslag (se nedan), medan frekvensen andra biverkningar var jämnt fördelad mellan etravirin och placebo, eller lägre med etravirin. Prekliniska data Studier avseende allmäntoxicitet, upprepad dosering avseende toxicitet, genotoxicitet och utvecklingstoxicitet, har utförts på sedvanliga djurslag. Vid långtidsexponering i råtta och hund sågs leverförändringar, associerade med induktion av leverenzymer, vilket var förväntat. I råtta sågs även påverkan på koagulationsparametrar (ingen sådan påverkan sågs på patienter i de pivotala studierna). Långtidsstudier (två år) av karcinogenicitet för etravirin hos gnagare pågår men är ännu inte slutförda. Ingen mutagenicitet sågs in vitro. Etravirin påverkade ej fertilitet (råtta) och var inte teratogent (råtta, kanin). Biverkningar I poolad analys av de pivotala studierna sågs biverkningar i liknande frekvens bland patienter randomiserade till etravirin jämfört med dem randomiserade till placebo, med undantag för hudutslag som var signifikant vanligare med etravirin. Frekvensen av gastrointestinala biverkningar, blodfettsstegringar, centralnervösa biverkningar var jämbördigt fördelade. Utslag En högre frekvens utslag sågs med etravirin än med placebo (17 respektive 9 %) i de pivotala studierna. Utslagen, i allmänhet milda, uppkom oftast inom fyra veckor (median tolv dagar) och avtog oftast trots fortsatt behandling (median elva dagar). Utslag av grad 3 sågs hos åtta individer (1,3 %), inget av grad 4. Patienter med tidigare NNRTI-associerat utslag hade generellt något ökad risk för utslag oavsett om de behandlades med etravirin eller placebo. Ökningen var dock inte signifikant i någon av grupperna. Centralnervösa biverkningar Förekom i samma frekvens med etravirin och placebo (25 respektive 30 %). Leverrelaterade biverkningar Förekom i samma frekvens med etravirin och placebo (5 % för bägge). QT-tid Ingen påverkan av QT-tid har påvisats. Referenser Där referens inte ges är data hämtade från godkännandeprocessens utredningsrapporter. Dessa finns till del summerade i Isentress European Public Assessment Report (Scientific Discussion): DUET-studierna är även publicerade: Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007;370: Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007;370: Kliniska säkerhetsdata Exponering Vid godkännande hade 861 patienter exponerats under minst 24 veckor, och 279 under minst 48 veckor, inom ramen för fas 2/3-studierna. I de pivotala studierna var den ackumulerade exponeringen cirka 360 patientår. 58 Information från Läkemedelsverket 1:2009

59 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Allt om genomgången av läkemedel vid blodfettsrubbningar på TLVs webbplats Den 12 februari presenterades TLVs genomgång av läkemedel mot blodfettsrubbningar. Rapporten i sin helhet, sammanfattning och faktablad finns på TLVs webbplats. Den kan också beställas från registrator@tlv.se Genomgången av läkemedel vid blodfettsrubbningar är en del av TLVs genomgång av hela läkemedelssortimentet. Målet med genomgången är att se om läkemedlen även i fortsättningen ska ingå i högkostnadsskyddet. Genomgången av läkemedel mot depression på Den 17 december presenterade TLV genomgången av läkemedel mot depression. Depression och ångest leder till stora samhällskostnader och det är angeläget att subventionera dessa läkemedel. TLV har funnit att användningen av antidepressiva läkemedel i stora drag är kostnadseffektiv. De beslut som TLV fattat i genomgången presenteras nedan och på depression där rapporten, sammanfattning och faktablad finns. Fluvoxamin mot depression tas ut ur högkostnadsskyddet I samband med genomgången av läkemedel mot depression, beslutade TLV att utesluta substansen fluvoxamin (Fevarin) ur läkemedelsförmånerna. Den medicinska effekten av fluvoxamin svarar inte mot kostnaden. Beslutet träder i kraft den 1 april Fontex, Remeron-S, Seroxat mot depression tas ut ur högkostnadsskyddet I genomgången av läkemedel mot depression, har TLV beslutat att utesluta dyra originalläkemedel med generiska alternativ. Inför detta beslut sänkte flera läkemedelsföretag priset på sina originalprodukter. Prissänkningarna kommer att frigöra omkring 40 miljoner kronor årligen. De original som är för dyra för fortsatt subvention är Fontex, Remeron-S och Seroxat. Besluten träder i kraft den 1 april Thalidomide Pharmion ska ingå i högkostnadsskyddet Särläkemedlet Thalidomide Pharmion är godkänt för att användas som första linjens behandling av multipelt myelom. Det ska användas tillsammans med två andra läkemedel, melfalan och prednisolon. Emend mot illamående vid cellgiftsbehandling ska ingå i högkostnadsskyddet Emend är ett läkemedel som används för att behandla illamående och kräkningar vid cellgiftsbehandling. Det ska användas som tillägg till annan läkemedelsbehandling mot illamående. Intelence för behandling av HIV beviljas subvention En ändamålsenlig och kostnadseffektiv behandling av HIV för patienter som utvecklat resistens kräver att det finns flera behandlingsalternativ att tillgå. Mot denna bakgrund beviljas Intelence subvention med villkoret att företaget snarast ska anmäla till TLV om de ansöker om ett nytt eller ändrat användningsområde för läkemedlet. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, Solna Telefon: , e-post: Cecilia.Hultin@tlv.se, information från Läkemedelsverket 1:

60 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Furadantin i ny förpackning mot urinvägsinfektion ingår i högkostnadsskyddet Företaget har tagit fram en förpackning med 15 tabletter som anpassats till nya rekommendationen om behandling av urinvägsinfektion i 5 dagar. TLV har beslutat att ge den nya förpackningen subvention från och med Procoralan mot kärlkramp beviljas inte subvention Läkemedlet Procoralan används mot kärlkramp, men företaget har inte kunnat visa att det är ett kostnadseffektivt alternativ till andra tillgängliga läkemedel, eller att det höjer livskvaliteten för dessa patienter. Med bakgrund av detta beviljas Procoralan inte subvention. Beslutet gäller från och med 22 december TLV har lanserat ny förbättrad webbplats Den 1 december lanserade TLV en ny webbplats med ny design och struktur. Strukturen bygger på våra ansvarsområden: läkemedel, förbrukningsartiklar och tandvård. Vi har vidareutvecklat vår databas för pris och beslut som nu även innehåller beslutshistorik. Adressen till den nya webbplatsen är Snabbguide till TLVs beslut Beviljas generell subvention Thalidomide Pharmion mot multipelt myelom subventioneras sedan Emend mot illamående vid cellgiftsbehandling subventioneras sedan Intelence för behandling av HIV subventioneras sedan Furadantin i ny förpackning mot UVI subventioneras sedan Beviljas inte subvention Procoralan mot kärlkramp beviljas inte subvention. Beslutet gäller sedan den 22 december Utträde ur förmånerna Fluvoxamin mot depression utesluts den 1 april Fontex mot depression utesluts den 1 april 2009, substansen får dock fortsatt subvention. Remeron-S mot depression utesluts den 1 april 2009, substansen får dock fortsatt subvention. Seroxat mot depression utesluts den 1 april 2009, substansen får dock fortsatt subvention. Läs mer om genomgången av läkemedel mot depression Prenumerera på nyheter om läkemedel och tandvård via e-post Du kan prenumerera på nyheter om läkemedel och tandvård från TLV. Gå in på och välj Nyhetsbrev i vänstermarginalen. Välj prenumerera och du kommer att få nyheter från TLV till din e-postadress om de beslut vi fattar om läkemedel och tandvård. De nya läkemedelsförmånerna ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter. Generell subvention innebär att ett lä kemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet. Begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, Solna Telefon: , e-post: Cecilia.Hultin@tlv.se, 60 Information från Läkemedelsverket 1:2009

61 Datum Rapportörens namn Uppgift om biverkning Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter Patient (efternamn, förnamn, personnummer) Titel Adress Telefon Biverkningens diagnos Datum då biverkningen uppträdde Man Kvinna Grundsjukdom Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata) Följder av biverkan: Biverkan har medfört: Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård Sjukskrivning Återställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanstående Upphörde reaktionen vid utsättning? Återkom reaktionen vid återinsättning? Ja Okänt Ja Okänt Tidigare läkemedelsreaktioner: Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt Misstänkt läkemedel/preparat (för vacciner även batchnr.) Läkemedelsform/likn Form Styrka Dosering Behandlingens varaktighet Fr.o.m. T.o.m. Indikation (om annan än grundsjukdom) Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparat Bilagor: Journalanteckning Epikris BIV Lablista Läkemedelslista Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se Läkemedelsverkets webbplats eller FASS.

62 Vad skall rapporteras? * Nya läkemedel (se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels verket) Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som vanliga i FASS-texten * För samtliga läkemedel skall rappor teras misstänkta biverkningar som leder till:. Dödsfall. Livshotande tillstånd. Perma nent ska da eller lån g v arig f unkt ion sne dsä ttn ing. Sjukhusvård eller förlängning därav. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad Däremot behöver banala biverknin gar av äldre läke medel inte rappor teras. - Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. - Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anänvda till djur. För kosmetika hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras. Rapportera redan vid misstanke om biverkning. Vem rapporterar? Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt sjuksköterskor. Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum. Hur rapporterar man? enklast genom att: - blanketthuvudet på blanketten ifylles - biverkningens art (diagnos) ifylles - kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele vanta daganteckningar + annan relevant infor mation, ex labora torielistor - alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon Vart skickas blanketten? Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionen Län: AC, BD, Y och Z Län AB och I Län AB och I Län C, D, S, T, U, W och X Biverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Norrl Universitetssjukhus Karolinska sjukhuset-huddinge Karolinska sjukhuset-solna Akademiska sjukhuset UMEÅ HUDDINGE STOCKHOLM UPPSALA Tel Tel Tel Tel Fax Fax Fax Fax martin.backstrom@pharm.umu.se biverkningsenheten@karolinska.se biverkningsenheten@karolinska.se biverkningsavdelningen@akademiska.se Västra regionen Östra regionen Södra regionen Län N (Norra),O, P, R Län E, F och H Län G,K,L,M,N (Södra) Biverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Sahlgrenska Universitetsjh Universitetssjukhuset Universitetssjukhuset GÖTEBORG LINKÖPING LUND Tel Tel Tel Fax Fax Fax biverkningsenheten@pharm.gu.se Ingela.Jacobsson@lio.se biverkningsenheten.usil@skane.se Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter Ansikts make-up Nagelprodukter Bad- och duschprodukter Parfymprodukter Brun-utan-sol-produkter Puder Handdesinfektionsmedel Rakprodukter Hårborttagningsprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring) Hårvårdsprodukter Skyddskrämer (barriärkrämer) Hudkrämer och hudrengöringsmedel Solskyddsprodukter Massagekrämer Transpirationsmedel Munvårdsprodukter Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information:

63 Datum Veterinärens namnteckning UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön) Veterinärens adress och telefonnummer Djurägarens namn, adress och telefonnummer Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde Misstänkt läkemedel Läkemedelsform Form Styrka Dosering Behandlingens varaktighet Fr o m T o m Indikation för behandlingen Övriga läkemedel som använts Inga andra läkemedel FÖLJDER AV REAKTIONEN: Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Ännu ej tillfrisknat Djuret avled Datum: Dödsorsak: Återställd med funktionsnedsättning Förlopp (eller kopia av journalanteckning) Blanketten insändes till: BIVERKNINGSFUNKTIONEN Läkemedelsverket, Box 26, UPPSALA Fax: Tel: st blanketter rekvireras till ovanstående adress.

64 Posttidning B LÄKEMEDELSVERKET BOX UPPSALA Letar du efter något? Du vet väl att samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket sedan 2001 finns tillgängliga på Läkemedelsverkets webbplats, Välj Om Läkemedelsverket, Publikationer. Adresskällor: LV:s adressregister samt Cegedim AB HAR DU ÄNDRAT ADRESS? Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den gamla adressen och skicka den tillsammans med din nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskriften, Box 26, Uppsala eller skicka e-post till tidningsredaktion@mpa.se Information från Läkemedelsverket 1:2009