BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Herceptin 150 mg Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 injektionsflaska innehåller 150 mg trastuzumab, en humaniserad IgG1 monoklonal antikropp producerad av en mammal cell-linje (ovarium från kinesisk hamster) med kontinuerlig perfusion. Beredd Herceptin lösning innehåller 21 mg/ml trastuzumab. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Herceptin är ett vitt- till svagt gulfärgat frystorkat pulver. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Metastaserad bröstcancer Herceptin är indicerat för behandling av patienter med metastaserad bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2: a) som monoterapi för behandling av de patienter som har fått åtminstone två kemoterapiregimer mot metastaserad sjukdom. Tidigare kemoterapi måste ha inkluderat åtminstone ett antracyklin- och ett taxanpreparat såvida inte sådana behandlingar är olämpliga för dessa patienter. Hormonreceptorpositiva patienter måste också ha sviktat på hormonterapi, såvida inte sådan behandling är olämplig för dessa patienter. b) i kombination med paklitaxel för behandling av de patienter som inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom och för vilka ett antracyklinpreparat ej är lämpligt. c) i kombination med docetaxel för behandling av de patienter som inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom. d) i kombination med en aromatashämmare för behandling av post-menopausala patienter med hormonreceptorpositiv metastaserad bröstcancer som inte tidigare behandlats med trastuzumab. Tidig bröstcancer Herceptin är indicerat för behandling av patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer efter kirurgi, kemoterapi (neoadjuvant eller adjuvant) och strålbehandling (om tillämpbart) (se 5.1). Herceptin bör endast användas till patienter vilkas tumörer antingen överuttrycker HER2 eller har HER2 genamplifiering påvisad med en tillförlitlig och validerad metod (se 4.4 och 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt 2

3 HER2-testning är obligatoriskt innan Herceptinbehandling påbörjas (se 4.4 och 5.1). Herceptinbehandling bör bara initieras av läkare med erfarenhet av administration av cytostatika (se 4.4). Veckovis doseringsschema vid metastaserad bröstcancer: Startdos och påföljande doser rekommenderas för monoterapi och vid kombination med paklitaxel, docetaxel eller en aromatashämmare enligt följande. Startdos Den rekommenderade startdosen av Herceptin är 4 mg/kg kroppsvikt. Påföljande doser Den rekommenderade veckovisa dosen av Herceptin är 2 mg/kg kroppsvikt med början en vecka efter startdosen. Administreringssätt Herceptin ges som en 90 minuters intravenös infusion. Patienterna bör övervakas åtminstone under sex timmar efter starten av den första infusionen och under två timmar efter starten av de påföljande infusionerna med avseende på symtom som feber och frossa eller andra infusionsrelaterade symtom (se 4.4 och 4.8). Avbrytande av infusionen kan hjälpa till att kontrollera sådana symtom. Infusionen kan återupptas när symtomen avklingar. Om begynnelsedosen tolereras väl kan påföljande doser ges som en 30 minuters infusion. Utrustning för ett akut omhändertagande måste finnas tillgänglig. Administrering i kombination med paklitaxel eller docetaxel I de pivotala studierna gavs paklitaxel eller docetaxel dagen efter den första dosen av Herceptin (för dosering se produktresumén för paklitaxel eller docetaxel) och omedelbart efter påföljande Herceptindoser om föregående Herceptindos tolererades väl. Administrering i kombination med en aromatashämmare I den pivotala studien administrerades Herceptin och anastrozol från dag 1. Det fanns inga restriktioner avseende tidpunkt för administrering av Herceptin och anastrozol (se produktresumén för anastrozol eller annan aromatashämmare). Behandlingslängd Herceptin bör ges till sjukdomsprogress. 3-veckors doseringsschema vid tidig bröstcancer: I HERA-studien inleddes Herceptinbehandling efter avslutad gängse kemoterapibehandling (vanligast var antracyklininnehållande regimer eller antracykliner plus en taxan). Startdos är 8 mg/kg kroppsvikt, följt av 6 mg/kg kroppsvikt 3 veckor senare och därefter 6 mg/kg upprepat var tredje vecka, givet som infusioner under ca 90 minuter. Patienter med tidig bröstcancer bör behandlas under 1 år eller till sjukdomsåterfall. Om en patient missar en Herceptindos med en vecka eller mindre, bör den normala dosen av Herceptin (6 mg/kg) ges så snart som möjligt (vänta inte till nästa planerade behandlingscykel). Påföljande underhållsdoser av Herceptin av 6 mg/kg bör därefter ges var tredje vecka i enlighet med tidigare doseringsschema. Om en patient missar en Herceptindos med mer än en vecka, bör en ny startdos av Herceptin ges (8 mg/kg under ca 90 minuter). Påföljande underhållsdoser av Herceptin av 6 mg/kg bör därefter ges var tredje vecka. Veckovis doseringsschema vid tidig bröstcancer: 3

4 Vid adjuvant behandling har Herceptin även studerats med ett veckovis doseringsschema (en startdos på 4 mg/kg följt av 2 mg/kg varje vecka under ett år) tillsammans med paklitaxel (givet veckovis (80 mg/m 2 ) eller var tredje vecka (175 mg/m 2 ) under totalt 12 veckor) följt av 4 cykler med AC (doxorubicin 60 mg/m 2 som intravenös injektion samtidigt med cyklofosfamid 600 mg/m 2 under minuter). Metastaserad och tidig bröstcancer: Administrera inte som en intravenös injektion eller bolusinfusion. För instruktioner för användning och hantering se 6.6. Dosreduktion Inga dosreduceringar av Herceptin gjordes under kliniska prövningar. Patienter kan fortsätta Herceptinbehandling under perioder av reversibel, kemoterapiinducerad myelosuppression, men de skall övervakas noggrant under denna tid med avseende på komplikationer i form av neutropeni. Se produktresumén för paklitaxel, docetaxel eller aromatashämmare för information om dosreduktion eller fördröjd administrering. Speciella patientpopulationer Kliniska data visar att distributionen av Herceptin inte påverkas av ålder eller serumkreatinin (se 5.2). I kliniska prövningar fick äldre patienter inte lägre doser av Herceptin. Specifika farmakokinetiska studier hos äldre och hos de med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte utförts. I en populationsfarmakokinetisk analys visades emellertid att varken ålder eller nedsatt njurfunktion påverkade distributionen av trastuzumab. Pediatrisk användning Herceptin rekommenderas inte till barn under 18 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt. 4.3 Kontraindikationer Patienter med känd överkänslighet mot trastuzumab, murina proteiner eller mot något av hjälpämnena. Patienter med svår dyspné i vila pga komplikationer av avancerad malignitet eller patienter som är i behov av understödjande syrgasbehandling. 4.4 Varningar och försiktighet Bestämning av HER2 skall genomföras i ett specialiserat laboratorium som kan säkerställa adekvat validering av testmetoderna (se 5.1). För tillfället finns inga data från kliniska prövningar tillgängliga avseende återbehandling med Herceptin för patienter som tidigare fått adjuvant behandling med Herceptin. Användning av Herceptin är associerat med hjärttoxicitet. Alla patienter som bedöms lämpliga för behandling skall genomgå en noggrann hjärtundersökning (se avsnitt om Hjärttoxicitet" nedan). Risken för hjärttoxicitet är större då Herceptin används i kombination med antracykliner. Därför bör för närvarande Herceptin och antracykliner ej användas i kombination förutom i välkontrollerade kliniska prövningar med övervakning av hjärtfunktionen. Patienter som tidigare har erhållit antracykliner löper också risk att drabbas av hjärttoxicitet vid behandling med Herceptin, även om denna risk är lägre än den man ser då Herceptin ges i kombination med antracykliner. Eftersom halveringstiden för Herceptin är ca 28,5 dagar (95% konfidensintervall, 25,5-32,8 dagar), så kan Herceptin kvarstå i cirkulationen i upp till 24 veckor efter avslutad behandling med Herceptin. Patienter som får antracykliner efter avslutad behandling med Herceptin kan möjligen ha en ökad risk för kardiotoxicitet. Om möjligt bör antracyklinbaserad terapi undvikas upp till 24 veckor efter avslutad 4

5 behandling med Herceptin. Om antracykliner användes skall patientens hjärtfunktion noga övervakas (se avsnitt "Hjärttoxicitet" nedan). Allvarliga biverkningar inkluderande infusions-, överkänslighetsoch allergiliknande reaktioner samt pulmonella komplikationer har observerats hos patienter som fått Herceptinbehandling. Patienter som har dyspné i vila pga komplikationer av avancerad malignitet eller andra sjukdomar kan ha en högre risk för en infusionsreaktion med dödlig utgång. Dessa allvarliga reaktioner var vanligtvis associerade till den första infusionen av Herceptin och inträffade i allmänhet under eller omedelbart efter infusionen. För några patienter blev symtomen progressivt värre och ledde till ytterligare pulmonella komplikationer. Initial förbättring följt av klinisk försämring och fördröjda reaktioner med snabb klinisk försämring har också rapporterats. Dödsfall har inträffat inom timmar och upp till en vecka efter infusionen. I mycket sällsynta fall har patienter upplevt initiala infusionssymtom eller pulmonella symtom mer än sex timmar efter starten av Herceptininfusionen. Patienter bör varnas för risken av en sådan sen initiering och bör uppmanas att kontakta sin läkare om dessa symtom uppstår. Infusionsreaktioner, allergiliknande reaktioner och överkänslighetsreaktioner Allvarliga biverkningar av infusioner med Herceptin som i sällsynta fall har rapporterats inkluderar dyspné, hypotension, rosslingar/pipande andning, hypertension, bronkospasm, supraventrikulär takyarytmi, hypoxi, anafylaxi, andnöd, urtikaria och angioödem (se 4.8). De flesta av dessa händelser inträffar under eller inom 2,5 timmar efter starten av den första infusionen. Om en infusionsreaktion inträffar skall infusionen av Herceptin avbrytas och patienten övervakas tills varje symtom gått tillbaka (se 4.2). För majoriteten av patienterna försvann symtomen och dessa erhöll sedan ytterligare infusioner av Herceptin. Allvarliga reaktioner har behandlats framgångsrikt med understödjande behandling som t.ex. syrgas, betaagonister och kortikosteroider. I sällsynta fall har dessa reaktioner förknippats med ett kliniskt förlopp med dödlig utgång. Hos patienter som har dyspné i vila pga komplikationer av avancerad malignitet eller andra sjukdomar kan det föreligga en större risk för infusionsrelaterade reaktioner med dödlig utgång. Dessa patienter ska därför inte behandlas med Herceptin (se 4.3). Pulmonella komplikationer Allvarliga pulmonella händelser har i enstaka fall rapporterats i samband med Herceptinbehandling efter marknadsintroduktionen (se 4.8). Dessa sällsynta fall har vid vissa tillfällen haft en dödlig utgång. Utöver detta har sällsynta fall av lunginfiltrat, akut svår andningsinsufficiens (ARDS), lunginflammation, pneumonit, pleurautgjutning, andnöd, akut lungödem, samt andningsinsufficiens rapporterats. Dessa händelser kan uppstå som en del av en infusionsrelaterad reaktion eller med ett fördröjt insättande. Hos patienter som har dyspné i vila pga komplikationer av avancerad malignitet eller andra sjukdomar kan det föreligga en ökad risk för pulmonella komplikationer. Dessa patienter ska därför inte behandlas med Herceptin (se 4.3). Försiktighet ska iakttas vid pneumonit, särskilt för patienter som samtidigt behandlas med taxaner. Hjärttoxicitet Hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass II-IV) har observerats hos patienter som behandlats med Herceptin enbart eller i kombination med paklitaxel eller docetaxel, speciellt efter antracyklininnehållande (doxorubicin eller epirubicin) kemoterapi. Den kan vara måttlig till allvarlig och har varit förenad med dödsfall (se 4.8). Alla patienter som bedöms lämpliga för Herceptinbehandling, men särskilt de som tidigare behandlats med antracykliner och cyklofosfamid, skall genomgå initial hjärtundersökning som omfattar anamnes och klinisk undersökning, EKG, ekokardiogram eller radioventrikulogram eller magnetisk resonanstomografi. En noggrann nytta-risk bedömning bör ske innan beslut tas om Herceptinbehandling. Vid tidig bröstcancer exkluderades följande patienter från att delta i HERA-studien. Det finns inga data avseende nytta:risk balansen, och därför kan inte behandling rekommenderas för dessa patienter: Kronisk hjärtsvikt i anamnesen Okontrollerade högrisk-arrytmier Behandlingskrävande angina pectoris Kliniskt signifikant klaffsjukdom 5

6 EKG-verifierad transmural infarkt Dåligt kontrollerad hypertoni Kardiologisk utredning bör övervägas hos de patienter för vilka det finns tecken på kardiovaskulära riskfaktorer efter screeningen innan behandlingsstart. Hjärtfunktionen bör kontrolleras ytterligare under Herceptinbehandling (t.ex. var tredje månad). Dessa kontroller kan underlätta identifieringen av patienter som utvecklar hjärtsvikt. För patienter med tidig bröstcancer bör den hjärtfunktionskontroll som gjordes innan behandlingsstart upprepas var tredje månad under behandling och vid 6, 12 och 24 månader efter avslutad behandling. Patienter som utvecklar asymtomatisk hjärtsvikt kan ha nytta av mera frekventa kontroller (t.ex. var 6-8 vecka). Om patienter uppvisar en kontinuerlig minskning av vänsterkammarfunktionen, men förblir asymtomatisk, bör läkaren överväga att avbryta behandlingen om ingen klinisk effekt av behandlingen med Herceptin setts. Försiktighet skall iakttas vid behandling av patienter med symtomatisk hjärtsvikt, känd hypertoni eller kranskärlssjukdom, och vid tidig bröstcancer, hos de patienter som har en vänsterkammar-ejektionsfraktion (LVEF) på 55 % eller lägre. Om LVEF faller med 10 punkter från värdet vid behandlingsstart OCH till under 50 % ska Herceptin inte ges och en förnyad mätning av LVEF utföras inom ca 3 veckor. Om LVEF inte har förbättrats, eller om det har fallit ytterligare, ska utsättning av Herceptin starkt övervägas såvida inte fördelarna för den enskilda patienten bedöms överväga riskerna. Alla sådana patienter ska remitteras för undersökning hos en kardiolog och följas upp. Om symtomatisk hjärtsvikt uppträder vid Herceptinbehandling skall den behandlas med sedvanliga läkemedel. Avbrytande av Herceptinbehandling måste starkt övervägas för patienter som utvecklar kliniskt signifikant hjärtsvikt såvida inte fördelarna av behandlingen för den enskilda patienten bedöms överväga riskerna. Säkerhetsaspekten av att fortsätta eller återuppta behandlingen med Herceptin hos patienter som upplevt hjärttoxicitet har ej studerats prospektivt. De flesta patienterna som utvecklat hjärtsvikt i de pivotala studierna har emellertid förbättrats med sedvanlig medicinsk behandling. Denna inkluderar diuretika, hjärtglykosider, betablockare och/eller ACE-hämmare. Majoriteten av patienterna med hjärtsymtom och tecken på klinisk effekt av Herceptinbehandling fortsatte veckovis behandling med Herceptin utan ytterligare kliniska hjärtkomplikationer. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga interaktionsstudier har utförts. Risk för interaktioner med samtidig medicinering kan ej uteslutas. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Reproduktionsstudier på Cynomolgusapor med doser upp till 25 gånger den veckovisa humana underhållsdosen på 2 mg/kg Herceptin har inte visat belägg för minskad fertilitet eller fosterskada. Överföring av trastuzumab via placentan har observerats under tidig (dag av dräktigheten) och sen (dag av dräktigheten) fosterutvecklingsperiod. Det är inte känt om Herceptin kan orsaka fosterskador när det ges till gravida kvinnor eller om det kan påverka reproduktionsförmågan. Eftersom reproduktionsstudier på djur inte alltid är prediktiva för människa skall Herceptin inte användas under graviditet såvida inte de potentiella fördelarna för modern överväger de potentiella riskerna för fostret. Efter marknadsintroduktionen har fall av oligohydramnios rapporterats hos gravida kvinnor som behandlats med Herceptin. Amning En studie utförd på digivande Cynomolgusapor med doser upp till 25 gånger den veckovisa humana underhållsdosen på 2 mg/kg Herceptin visade att trastuzumab utsöndras i bröstmjölk. Förekomst av trastuzumab i serum hos apungar var inte förenad med några bieffekter på deras tillväxt eller utveckling från födelsen till 1 månads ålder. Det är inte känt om trastuzumab utsöndras i human 6

7 bröstmjölk. Eftersom humant IgG utsöndras i bröstmjölk och potentialen för skada på spädbarnet är okänd skall kvinnor ej amma under behandling med Herceptin och inom 6 månader efter sista dosen av Herceptin. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. Patienter som utvecklar infusionsrelaterade symtom bör avrådas från att köra bil och använda maskiner tills symtomen avklingar. 4.8 Biverkningar Metastaserad bröstcancer Biverkningsdata återger erfarenheten av Herceptin från kliniska prövningar och som godkänt läkemedel på marknaden med rekommenderad dosering, antingen som monoterapi eller i kombination med paklitaxel. I de två pivotala kliniska prövningarna erhöll patienter Herceptin antingen som monoterapi eller i kombination med paklitaxel. De vanligaste biverkningarna är infusionsrelaterade symtom såsom feber och frossa, vanligtvis efter den första infusionen av Herceptin. Biverkningar som kan tillskrivas Herceptin hos 10 % av patienterna i de två pivotala kliniska prövningarna var följande: Allmänna: Magtarmkanalen: Muskuloskeletala: Hud: buksmärta, asteni, bröstsmärta, frossa, feber, huvudvärk, smärta diarré, illamående, kräkningar artralgi, myalgi hudutslag Biverkningar som kan tillskrivas Herceptin hos > 1 % och < 10 % av patienterna i de två pivotala kliniska prövningarna var följande: Allmänna: Kardiovaskulära: Magtarmkanalen: Blod och lymfatiska systemet: Metaboliska: Muskuloskeletala: Nervsystemet: Psykiska störningar: Respiratoriska: Urogenitala: Hud: Sinnesorgan: influensaliknande sjukdom, ryggsmärta, infektion, nacksmärta, sjukdomskänsla, överkänslighetsreaktion, mastit, viktminskning vasodilatation, supraventrikulär takyarytmi, hypotension, hjärtsvikt, kardiomyopati, palpitationer anorexi, förstoppning, dyspepsi, leverömhet, muntorrhet, rektala besvär (hemorrojder) leukopeni, ekkymos perifera ödem, ödem skelettsmärta, benkramper, artrit yrsel, parestesi, somnolens, ökad muskeltonus, perifer neuropati, tremor oro, depression, sömnlöshet astma, ökad hosta, dyspné, epistaxis, lungsjukdom, faryngit, rinit, sinusit urinvägsinfektion klåda, svettning, nagelförändringar, torr hud, alopeci, akne, makulopapulösa hudutslag smakförändringar I en ytterligare randomiserad klinisk prövning (M77001) erhöll patienter med metastaserad bröstcancer docetaxel, med eller utan Herceptin. Följande tabell visar biverkningar per studiebehandling och som rapporterades hos 10% av patienterna: 7

8 Tabell 1 Vanliga icke-hematologiska biverkningar per studiebehandling som rapporterades hos 10 % av patienterna Organsystem Biverkning Herceptin plus docetaxel n = 92 (%) Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället Hud och subkutan vävnad Magtarmkanalen Centrala och perifera nervsystemet Blodet och lymfsystemet Muskuloskeleta systemet, bindväv och benvävnad Andningsvägar bröstkorg och mediastinum Infektioner och infestationer docetaxel n = 94 (%) asteni perifert ödem trötthet slemhinneinflammation pyrexi värk 12 9 letargi 7 11 bröstsmärta 11 5 influensaliknande symtom 12 2 frossbrytning 11 1 alopeci nagelförändringar hudutslag erytem illamående diarré kräkningar förstoppning stomatit buksmärta dyspepsi 14 5 parestesi huvudvärk dysgeusi (smakrubbning) hypestesi 11 5 febril neutropeni 1 / neutropen sepsis myalgi artralgi smärta i extremiteterna ryggvärk skelettsmärta 14 6 hosta dyspné smärta i svalg och 16 9 struphuvud epistaxis 18 5 rinorré 12 1 nasofaryngit

9 Organsystem Biverkning Herceptin plus docetaxel n = 92 (%) docetaxel n = 94 (%) Ögon ökad lakrimation konjunktivit 12 7 Blodkärl lymfödem 11 6 Metabolism och anorexi nutrition Undersökningar viktökning 15 6 Psykiska störningar sömnlöshet 11 4 Skador, förgiftningar och procedurkomplikationer nageltoxicitet Antalet inkluderar patienter med biverkningar klassificerade (sk preferred terms) som febril neutropeni, neutropen sepsis eller neutropeni förknippade med feber (och antibiotikaanvändning). Se även avsnitt 4.8. En ökad incidens av allvarliga biverkningar (40 % jämfört med 31 %) och biverkningar av grad 4 (34 % jämfört med 23 %) rapporterades för kombinationsbehandlingen jämfört med docetaxel som monoterapi. I en ytterligare klinisk studie (BO16216) fick patienter med HER2-positiv och hormonreceptorpositiv metastaserad bröstcancer anastrozol med eller utan Herceptin. I denna studie var det ingen förändring av säkerhetsprofilen jämfört med tidigare studier vid metastaserad bröstcancer. Följande tabell visar biverkningar per studiebehandling som rapporterades hos 10% av patienterna: Tabell 1 Summering av biverkningar med en incidens på minst 10% per studiebehandling Biverkningar Arimidex plus Herceptin n=103 Antal (%) Arimidex enbart n=104 Antal (%) Trötthet 22 (21) 10 (10) Diarré 21 (20) 8 (8) Kräkningar 22 (21) 5 (5) Artralgi 15 (15) 10 (10) Pyrexi 18 (17) 7 (7) Ryggvärk 15 (15) 7 (7) Dyspné 13 (13) 9 (9) Illamående 17 (17) 5 (5) Hosta 14 (14) 6 (6) Huvudvärk 14 (14) 6 (6) Nasofaryngit 17 (17) 2 (2) Skelettsmärta 11 (11) 6 (6) Förstoppning 12 (12) 5 (5) Frossbrytningar 15 (15) - Procenttalen baseras på n. Biverkningar som uppträder flera gånger hos en individ räknas bara en gång. Att notera: För patienter som ingick i behandlingsgruppen med enbart Arimidex och som gick över till Herceptin redovisas endast biverkningar som uppkom innan den första administreringen av Herceptin 9

10 Det var en ökad incidens av allvarliga biverkningar (23% jämfört med 6%) och biverkningar av grad 3/4 (25% jämfört med. 15%) i kombinationsbehandlingsgruppen jämfört med anastrozol som monoterapi. Tidig bröstcancer HERA-studien är en randomiserad, öppen studie hos patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer (se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper). Tabell 2 visar biverkningar per studiebehandling och som rapporterades vid 1 år hos 1 % av patienterna. Tabell 3 Biverkningar per studiebehandling som rapporterades vid 1 år hos 1 % av patienterna Organsystem Muskuloskeleta systemet och bindväv Infektioner och infestationer Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Magtarmkanalen Biverkning Totala antalet patienter med minst en biverkning Totala antalet biverkningar Enbart observation n = 1708 antal (%) 792 (46) Herceptin 1 år n = 1678 antal (%) 1179 (70) artralgi* 98 (6) 137 (8) ryggvärk* 59 (3) 91 (5) smärta i extremiteterna 45 (3) 60 (4) myalgi* 17 (<1) 63 (4) skelettsmärta 26 (2) 49 (3) axelsmärta 29 (2) 30 (2) smärta i bröstkorgen 24 (1) 26 (2) muskelspasmer* 3 (<1) 45 (3) muskelsmärta 11 (<1) 17 (1) nasofaryngit* 43 (3) 135 (8) influensa* 9 (<1) 69 (4) övre luftvägsinfektion* 20 (1) 46 (3) urinvägsinfektion 13 (<1) 39 (2) rinit 6 (<1) 36 (2) sinusit 5 (<1) 26 (2) cystit 11 (<1) 19 (1) faryngit 9 (<1) 20 (1) bronkit 9 (<1) 18 (1) herpes zoster 9 (<1) 17 (1) trötthet* 44 (3) 128 (8) perifera ödem 38 (2) 79 (5) feber* 6 (<1) 100 (6) asteni* 30 (2) 75 (4) frossbrytning* - 85 (5) bröstsmärta* 22 (1) 45 (3) influensasjukdom 3 (<1) 40 (2) ödem 7 (<1) 18 (1) obehag i bröstkorgen 2 (<1) 20 (1) diarré* 16 (<1) 123 (7) illamående* 19 (1) 108 (6) kräkningar* 10 (<1) 58 (3) buksmärta 16 (<1) 40 (2) förstoppning 17 (<1) 33 (2) övre buksmärta 15 (<1) 29 (2) dyspepsi 9 (<1) 30 (2) gastrit 11 (<1) 20 (1) 10

11 Organsystem Centrala och perifera nervsystemet Blodkärl Hud och subkutan vävnad Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Reproduktionsorgan och bröstkörtel Biverkning Totala antalet patienter med minst en biverkning Totala antalet biverkningar Enbart observation n = 1708 antal (%) 792 (46) Herceptin 1 år n = 1678 antal (%) 1179 (70) stomatit 1 (<1) 26 (2) huvudvärk* 49 (3) 161 (10) yrsel* 29 (2) 60 (4) parestesi 11 (<1) 29 (2) vertigo 7 (<1) 25 (1) blodvallning 84 (5) 98 (6) hypertension* 35 (2) 64 (4) lymfödem 40 (2) 42 (3) hudutslag* 10 (<1) 70 (4) klåda 10 (<1) 40 (2) nagelförändringar* - 43 (3) nagelbristning 1 (<1) 36 (2) erytem 7 (<1) 24 (1) hosta* 34 (2) 81 (5) dyspné 26 (2) 56 (3) smärta i svalg och struphuvud 8 (<1) 32 (2) ansträngningsutlöst dyspné 15 (<1) 21 (1) rinorré 5 (<1) 24 (1) epistaxis 1 (<1) 24 (1) bröstsmärta 19 (1) 24 (1) sömnlöshet 31 (2) 58 (3) Psykiska störningar depression 34 (2) 51 (3) ångest 19 (1) 39 (2) hjärtklappning* 12 (<1) 48 (3) Hjärtat kongestiv hjärtsvikt 5 (<1) 30 (2) takykardi 5 (<1) 20 (1) Undersökningar reducerad ejektionsfraktion* 11 (<1) 58 (3) viktökning 17 (<1) 29 (2) Njurar och urinvägar dysuri 2 (<1) 17 (1) * Biverkningar som rapporterades med en högre incidens (> 2 % skillnad) i Herceptingruppen jämfört med observationsgruppen och som därför skulle kunna tillskrivas Herceptin. Följande information är relevant för samtliga indikationer: Allvarliga biverkningar Åtminstone ett fall av följande allvarliga biverkningar har förekommit hos minst en patient behandlad med enbart Herceptin eller i kombination med kemoterapi i kliniska prövningar eller rapporterat efter marknadsintroduktionen: Organsystem Allmänna: Kardiovaskulära: Biverkning överkänslighetsreaktion, anafylaxi och anafylaktisk chock, angioödem, ataxi, sepsis, feber och frossa, asteni, feber, stelhet, huvudvärk, pares, bröstsmärta, trötthet, infusionsrelaterade symtom, perifera ödem, skelettsmärta, koma, meningit, cerebralt ödem, abnorma tankar, progress av cancer kardiomyopati, kongestiv hjärtsvikt, ökad kongestiv hjärtsvikt, reducerad ejektionsfraktion, hypotension, hjärtsäcksutgjutning, bradykardi, cerebrovaskulär störning, hjärtsvikt, kardiogen chock, perikardit 11

12 Magtarmkanalen: Blod och lymfatiska systemet: Infektioner: Metaboliska: Muskuloskeletala: Nervsystemet: Renala: Respiratoriska: Hud: Sinnesorgan: hepatocellulär skada, leverömhet, diarré, illamående och kräkningar, pankreatit, leversvikt, gulsot leukemi, febril neutropeni, neutropeni, trombocytopeni, anemi, hypotrombinemi cellulit, rosfeber (erysipelas) hyperkalemi myalgi paraneoplastisk degeneration av lillhjärnan membranös glomerulonefrit, glomerulonefropati, njursvikt bronkospasm, andnöd, akut lungödem, andningsinsufficiens, dyspné, hypoxi, laryngala ödem, akut andnöd, akut svår andningssufficiens (ARDS), Cheyne- Stokes andning, lunginfiltrat, lunginflammation, pneumonit, pulmonell fibros. hudutslag, dermatit, urtikaria, Stevens-Johnsons syndrom papillödem, onormalt tårflöde, blödning i retina, dövhet Infusionsrelaterade symtom Under den första infusionen av Herceptin är frossa och/eller feber vanligt förekommande. Andra tecken och/eller symtom kan vara illamående, hypertension, kräkningar, smärta, stelhet, huvudvärk, hosta, yrsel, exantem och asteni. Dessa symtom ar vanligtvis milda till måttliga, och förekommer sällan vid efterföljande infusioner av Herceptin. Dessa symtom kan behandlas med ett analgetikum/antipyretikum såsom meperidin eller paracetamol, eller ett antihistamin såsom difenhydramin (se 4.2). Några biverkningar av Herceptin infusion inkluderande dyspné, hypotension, rosslande/pipande andning, bronkospasm, supraventrikulär takyarytmi, hypoxi och andnöd kan vara allvarliga och potentiellt dödliga (se 4.4). Allergiliknande och överkänslighetsreaktioner I samband med den första infusionen med Herceptin har i sällsynta fall allergiska reaktioner, anafylaxi och anafylaktisk chock, urtikaria och angioödem rapporterats. Mer än en tredjedel av dessa patienter kunde fortsätta behandlingen med Herceptin utan komplikationer. Några av dessa reaktioner kan vara allvarliga och potentiellt dödliga (se 4.4). Allvarliga pulmonella komplikationer Enstaka fall av lunginfiltrat, lunginflammation, pulmonell fibros, lungsäcksutgjutning, andnöd, akut lungödem, akut svår andningsinsufficiens (ARDS) samt andningsinsufficiens har rapporterats. Sällsynta fall med dödlig utgång har rapporterats (se 4.4). Hjärttoxicitet Reducerad ejektionsfraktion och tecken och symtom på hjärtsvikt som dyspné, ortopné, ökad hosta, lungödem och S 3 galopp har observerats hos patienter behandlade med Herceptin (se 4.4). Incidensen av kardiella biverkningar från en retrospektiv analys av data från kombinationsstudien (Herceptin plus paklitaxel jämfört med enbart paklitaxel) och Herceptin i monoterapistudien ges i följande tabell: 12

13 Incidens av kardiella biverkningar; n; % [95 % konfidens intervall] Herceptin plus paklitaxel paklitaxel n=95 n=91 8; 8,8 % 4; 4,2 % Symtomatisk hjärtsvikt [3,9-16,6] [1,2-10,4] Annan kardiell diagnos än hjärtsvikt 4; 4,4 % [1,2-10,9] 7; 7,4 % [3,0-14,6] Herceptin n=213 18; 8,5 % [5,1-13,0] 7; 3,3 % [1,3-6,7] Incidensen av symtomatisk hjärtsvikt i studien med Herceptin plus docetaxel jämfört med enbart docetaxel (M77001) redovisas i följande tabell: Herceptin plus docetaxel docetaxel n = 92 n = 94 Symtomatisk hjärtsvikt 2 (2,2 %) 0 % I denna studie hade alla patienter en kardiell ejektionsfraktion överstigande 50 % vid studieinklusion. I behandlingsarmen med Herceptin plus docetaxel hade 64 % tidigare behandlats med antracykliner jämfört med 55 % i behandlingsarmen med enbart docetaxel. Summering av patienter med en sänkning av LVEF med minst 15% i absoluta tal från start av studien och med ett absolut värde för LVEF understigande 50%, säkerhetspopulationen (innan cross-over) Anastrozol plus Herceptin n=103 Anastrozole enbart n=104 Symtomatisk kronisk hjärtsvikt 1 (<1%) 0 a Konfirmerad sänkning av LVEF 1 (<1%) 0 b på 15% från studiestart och med LVEF understigande 50% Minst en sänkning av LVEF på 15% från studiestart och med LVEF understigande 50% 6 (5,8%) 0 c a En patient fick symtomatisk kronisk hjärtsvikt efter cross-over till Herceptin-innehållande behandlingsregim efter progression b Två patienter hade konfirmerad sänkning av LVEF efter cross-over till Herceptin-innehållande behandlingsregim efter progression c Fyra patienter hade konfirmerad sänkning av LVEF efter cross-over till Herceptin-innehållande behandlingsregim efter progression I HERA-studien observerades hjärtsvikt av NYHA klass III-IV hos 0,6 % av patienterna i den ettåriga behandlingsgruppen. Asymtomatiska eller lätt symtomatiska händelser av NYHA klass I-II observerades hos 3,0% av patienterna i Herceptingruppen jämfört med 0,5% i observationsgruppen. Andelen patienter med minst ett signifikant fall i LVEF (sänkning med 10 punkter och till < 50%) under studien var 7,4% i den ettåriga behandlingsgruppen med Herceptin jämfört med 2,3% i observationsgruppen. Hematologisk toxicitet Hematologisk toxicitet var ovanlig med Herceptin som monoterapi vid metastaserad sjukdom. WHO grad 3 leukopeni, trombocytopeni och anemi förekom hos <1 % av patienterna. Ingen WHO grad 4 toxicitet observerades. 13

14 Det förekom en ökning av hematologisk toxicitet av WHO grad 3 eller 4 hos patienter behandlade med kombinationen Herceptin och paklitaxel jämfört med patienter som fick enbart paklitaxel (34 % vs 21 %). En högre frekvens av hematologisk toxicitet observerades också hos patienter som fick Herceptin och docetaxel jämfört med de som enbart fick docetaxel (32 % neutropeni av grad 3/4 jämfört med 22 % enligt NCI-CTC kriteria). Det bör noteras att detta troligen är en underskattning, eftersom enbart docetaxel vid en dos av 100 mg/m 2 är känt för att ge neutropeni hos 97 % av patienterna, 76 % av grad 4, baserat på nadirvärdet. Incidensen av febril neutropeni/neutropen sepsis var också förhöjd hos patienter behandlade med Herceptin plus docetaxel (23 % jämfört med 17 % hos patienter behandlade med enbart docetaxel). I HERA-studien noterades en grad 3 eller 4-förändring enligt NCI-CTC kriteria hos 0,4 % av de Herceptinbehandlade patienterna jämfört med 0,6 % i observationsgruppen. Lever- och njurtoxicitet Levertoxicitet av WHO grad 3 eller 4 observerades hos 12 % av patienterna efter behandling med Herceptin som monoterapi vid metastaserad sjukdom. Denna toxicitet var förenad med sjukdomsprogress i levern hos 60 % av dessa patienter. Levertoxicitet av WHO grad 3 eller 4 observerades mindre ofta hos patienter som fick Herceptin och paklitaxel än hos patienter som fick paklitaxel (7 % jämfört med 15 %). Ingen njurtoxicitet av WHO grad 3 eller 4 observerades hos patienter behandlade med Herceptin. Diarré Hos patienter behandlade med Herceptin som monoterapi vid metastaserad sjukdom fick 27 % diarré. En ökad förekomst av diarré främst av mild till måttlig svårighetsgrad observerades också hos patienter som behandlades med Herceptin i kombination med paklitaxel eller docetaxel jämfört med de som enbart fick paklitaxel eller docetaxel. I HERA-studien fick 7 % av de Herceptinbehandlade patienterna diarré. Infektion En ökad förekomst av infektioner, främst milda övre luftvägsinfektioner av mindre klinisk betydelse eller kateterinfektioner, har observerats främst hos patienter behandlade med Herceptin plus paklitaxel eller docetaxel jämfört med patienter behandlade med enbart paklitaxel eller docetaxel. 4.9 Överdosering Erfarenhet av överdosering från kliniska studier saknas. Singeldoser med enbart Herceptin större än 10 mg/kg har inte givits i kliniska studier. Doser upp till denna nivå tolererades väl. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, ATC-kod: L01XC03 Trastuzumab är en rekombinant humaniserad IgG 1 monoklonal antikropp mot den humana epidermala tillväxtfaktorreceptorn 2 (HER2). Överuttryck av HER2 ses hos % av patienterna med primär bröstcancer. Studier visar att patienter vars tumörer överuttrycker HER2 har en kortare sjukdomsfri överlevnad jämfört med patienter vilkas tumörer inte överuttrycker HER2. Den extracellulära domänen hos receptorn (ECD, p105) kan utsöndras i blodet och mätas i serumprov. Trastuzumab har både vid in vitro- och djurförsök visat sig hämma proliferationen av humana tumörceller som överuttrycker HER2. Dessutom är trastuzumab en potent mediator för antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC). In vitro har trastuzumab-medierad ADCC främst påvisats hos cancerceller som överuttrycker HER2 jämfört cancerceller som inte överuttrycker HER2. 14

15 Påvisande av HER2 överuttryck eller HER2 genamplifiering Herceptin bör endast användas av patienter vars tumörer har HER2 överuttryck eller HER2 genamplifiering påvisad med en tillförlitlig och validerad metod. HER2 överuttryck ska påvisas med en immunhistokemiskt (IHC) baserad teknik på fixerad tumörvävnad (se 4.4). HER2 genamplifiering ska påvisas med fluoroscence in situ hybridisering (FISH) eller kromogen in situ hybridisering (CISH) på fixerad tumörvävnad. Lämpliga patienter för Herceptinbehandling är de som uppvisar ett starkt HER2 överuttryck klassificerat som 3+ med IHC eller ett positivt FISH eller CISH-resultat. För att säkerställa noggranna och reproducerbara resultat skall testerna genomföras i ett specialiserat laboratorium, som kan garantera validering av testmetoderna. Den rekommenderade klassificeringen för utvärdering av IHC färgningsmönster är följande: Grad av Färgningsmönster färgning 0 Ingen färgning observeras eller membranfärgning observeras hos <10 % av tumörcellerna 1+ En svag knappt märkbar membranfärgning kan upptäckas hos >10 % av tumörcellerna. Cellerna är endast delvis färgade på membranen 2+ En svag till måttlig, komplett membranfärgning ses hos >10 % av tumörcellerna. 3+ En måttlig till stark, komplett membranfärgning ses hos >10 % av tumörcellerna Värdering av HER2 överuttryck Negativt Negativt Svagt till måttligt överuttryck Måttligt till starkt överuttryck I allmänhet bedöms FISH vara positivt om kvoten mellan antal genkopior av HER2 per tumörcell och antal kopior av kromosom 17 är större än eller lika med 2, eller om det finns fler än 4 kopior av HER2 genen per tumörcell då ingen kromosom 17-kontroll används. I allmänhet bedöms CISH vara positivt om det finns fler än 5 kopior av HER2-genen per cellkärna i mer än 50 % av tumörcellerna. För att erhålla kompletta instruktioner för hur testerna utförs hänvisas till de instruktioner som medföljer validerade FISH och CISH-metoder. Officiella rekommendationer för HER2-testning kan också vara tillämpliga. Vid användning av någon annan metod för bestämning av HER2 protein eller genuttryck bör analyserna endast utföras av laboratorier som kan tillhandahålla adekvata och validerade analysmetoder i enlighet med rådande state-of-the-art. Sådana metoder bör naturligtvis också vara tillräckligt noggranna och tillförlitliga för att påvisa överuttryck av HER2 och måste kunna särskilja mellan måttligt (överensstämmande med 2+) och starkt (överensstämmande med 3+) överuttryck av HER2. Kliniska data Herceptin har använts i kliniska prövningar som monoterapi hos patienter med metastaserad bröstcancer som har tumörer som överuttrycker HER2 och som sviktat på en eller flera kemoterapier mot sin metastaserade sjukdom (Herceptin enbart). Herceptin har också använts i kombination med paklitaxel eller docetaxel för behandling av patienter som ej erhållit kemoterapi mot sin metastaserade sjukdom. Patienter som tidigare behandlats med antracyklinbaserad adjuvant kemoterapi fick paklitaxel (175 mg/m 2 som intravenös infusion i 3 timmar) med eller utan Herceptin. I den pivotala studien med docetaxel (100 mg/m 2 infunderat under 1 timme) med eller utan Herceptin hade 60 % av patienterna erhållit tidigare antracyklinbaserad adjuvant kemoterapi. Patienterna behandlades med Herceptin till sjukdomsprogress. 15

16 Effekten av Herceptin i kombination med paklitaxel hos patienter som ej tidigare erhållit adjuvant antracyklinbehandling har inte studerats. Herceptin plus docetaxel var dock effektiv hos patienterna vare sig de hade erhållit adjuvant antracyklinbehandling eller ej. Den testmetod för HER2 överuttryck, som användes för att bestämma lämpliga patienter i de pivotala kliniska prövningarna med Herceptin som monoterapi och Herceptin plus paklitaxel, var immunohistokemisk färgning av HER2 på fixerat material från brösttumörer med användning av de murina monoklonala antikropparna CB11 och 4D5. Dessa vävnader fixerades i formalin eller i Bouins fixeringsmedel. Denna experimentella undersökningsmetod som genomfördes på ett centralt laboratorium använde en skala från 0 till 3+. Patienter som klassificerades vid färgning som 2+ eller 3+ inkluderades medan de vars färgning var 0 eller 1+ exkluderades. Mer än 70 % av patienterna som inkluderades hade 3+ överuttryck. Data tyder på att nyttan av behandlingen var större bland de patienter som hade högre nivå av överuttryck av HER2 (3+). I den pivotala studien med docetaxel, med eller utan Herceptin, var den huvudsakliga testmetoden för att bestämma HER2-positivitet immunohistokemi. En minoritet av patienterna testades med fluoroscence in-situ hybridisering (FISH). I den här studien hade 87 % av de inkluderade patienterna en sjukdom som var ICH3+ och 95 % av de inkluderade patienterna en sjukdom som var ICH3+ och/eller FISH-positiv. Effekt Metastaserad bröstcancer Resultaten av monoterapi- respektive kombinationsstudierna sammanfattas i följande tabell: Parameter Monoterapi Kombinationsbehandling Respons (95 %CI) Herceptin 1 n= % (13-25) Herceptin plus paklitaxel 2 n=68 49 % (36-61) Paklitaxel 2 n=77 17 % (9-27) Herceptin plus docetaxel 3 n=92 61 % (50-71) Docetaxel 3 n=94 34 % (25-45) Median varaktighet av respons (månader) (95 %CI) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3 15,0) 5,7 (4,6-7,6) Median TTP (månader) (95 %CI) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Median överlevnad (månader) (95 %CI) 16,4 (12,3-ne) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8) TTP = tid till progression; "ne" indikerar att ett värde ej kunnat beräknas eller uppnås. 1. Studie H0649g: delgrupp av patienter med IHC3+ 2. Studie H0648g: delgrupp av patienter med IHC3+ 3. Studie M77001: Komplett analysset (intent-to-treat) Kombinationsbehandling med Herceptin och anastrozol Herceptin har studerats i kombination med anastrozol som första linjens behandling av metastaserad bröstcancer hos HER2-överuttryckande, hormonreceptor- (dvs östrogen-receptor (ER) och/eller progesteronreceptor (PR)) positiva post-menopausala patienter. Progressionsfri överlevnad fördubblades i behandlingsgruppen som fick Herceptin plus anastrozol jämfört med anastrozol (4,8 månader jämfört med 2,4 månader). För de andra parametrarna sågs förbättringar med 16

17 kombinationsbehandlingen för respons (16,5% jämfört med 6,7%); klinisk nytta (42,7% jämfört med 27,9%); tid till progression (4,8 månader jämfört med 2,4 månader). Ingen skillnad mellan de båda behandlingsgrupperna kunde registreras för tid till respons och responsduration. Medianöverlevnaden förlängdes med 4,6 månader för patienter i kombinationsbehandlingsgruppen. Skillnaden var inte statistiskt signifikant, men mer än hälften av patienterna i behandlingsgruppen med enbart anastrozol gick vid sjukdomsprogress över till den Herceptin-innehållande behandlingsregimen. Tidig bröstcancer Tidig bröstcancer definieras som icke-metastaserad primär invasiv bröstcancer. Tidig bröstcancer i HERA-studien begränsades till operabla, primära, invasiva adenokarcinom i bröstet, med positiva axillärnoder eller negativa axillärnoder om tumörer var minst 1 cm i diameter. Herceptin vid adjuvant behandling studerades i en multicenter, randomiserad studie (HERA) som var utformad för att hos patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer efter kirurgi, etablerad kemoterapi eller strålbehandling (om tillämpbart) jämföra ett års behandling med Herceptin var tredje vecka med enbart observation. Patienter som randomiserades till behandling med Herceptin fick en initial startdos av 8 mg/kg, som följdes av 6 mg/kg var tredje vecka under ett år. Effektresultaten från HERA-studien sammanfattas i följande tabell: Parameter Observation n=1693 Herceptin 1 år n = 1693 P-värde vs observation Sjukdomsfri överlevnad - antal patienter med händelse 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) < 0,0001 0,54 - antal patienter utan händelse 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) Återfallsfri överlevnad - antal patienter med händelse 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) < 0,0001 0,51 - antal patienter utan händelse 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) Fjärrmetastasfri överlevnad - antal patienter med händelse 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) < 0,0001 0,50 - antal patienter utan händelse 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) Hazard ratio vs observation Hazard ratio för den primära effektvariabeln, sjukdomsfri överlevnad, översatt till absoluta tal uttryckt som sjukdomsfri överlevnadsfrekvens vid 2 år var 7,6 procentenheter (85,8 % jämfört med 78,2 %) till fördel för behandlingsgruppen med Herceptin. Immunogenicitet Niohundratre patienter behandlade med Herceptin, enbart eller i kombination med kemoterapi, utvärderades med avseende på antikroppsproduktion. Humana anti-trastuzumab-antikroppar återfanns hos en patient utan några allergiska manifestationer. Lokalisationer för progress Följande lokalisationer för sjukdomsprogress har påvisats efter behandling med Herceptin och paklitaxel vid metastaserad bröstcancer i den pivotala studien: 17

18 Metastaslokalisation* Herceptin plus paklitaxel (n=87) % Enbart paklitaxel (n=92) % Alla lokalisationer 70,1 95,7 Buk Skelett Bröst Lever Lungor Distala noder Mediastinum CNS Övrigt 0 17,2 5,7 21,8 16,1 3,4 4,6 12,6 4,6 0 16,3 13,0 45,7 18,5 6,5 2,2 6,5 9,8 Patienter kan ha haft sjukdomsprogress i multipla organ p-värde - 0,986 0,250 0,004 0,915 0,643 0,667 0,377 0,410 Frekvensen av progression i levern reducerades signifikant hos patienter som behandlades med kombinationen Herceptin och paklitaxel. Progression i CNS sågs hos fler patienter som behandlades med Herceptin och paklitaxel än de som behandlades enbart med paklitaxel. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Trastuzumabs farmakokinetik har studerats hos patienter med metastaserad bröstcancer och tidig bröstcancer. Intravenösa korttidsinfusioner av 10, 50, 100, 250 och 500 mg trastuzumab givet till patienter en gång i veckan visade på dosberoende farmakokinetik. Interaktionsstudier med Herceptin har inte utförts. Halveringstid Halveringstiden för Herceptin är ca 28,5 dagar (95 % konfidensintervall, 25,5-32,8 dagar). Washoutperioden är upp till 24 veckor (95 % konfidensintervall, veckor). Steady-state-koncentration Steady-state-koncentration bör uppnås efter ca 20 veckor (95 % konfidensintervall, veckor). I en populationsfarmakokinetisk utvärdering av kliniska prövningar i fas I, II och III vid metastaserad bröstcancer var det beräknade medelvärdet på AUC 578 mg dagligen/l och de beräknade medelvärdena för maximala och lägsta koncentrationerna var 110 mg/l respektive 66 mg/l. Hos patienter med tidig bröstcancer som fick en startdos av Herceptin på 8 mg/kg följt av 6 mg/kg var tredje vecka uppnåddes steady-state-koncentrationer på 63 ng/ml efter behandlingscykel 13 (vecka 37). Koncentrationerna var jämförbara med de som tidigare rapporterats hos patienter med metastaserad bröstcancer. Clearance Clearance minskade med ökande dosnivå. I kliniska prövningar med en startdos av trastuzumab på 4 mg/kg följt av veckovisa underhållsdoser på 2 mg/kg var medelvärdet för clearance 0,225 l/dag. Effekter av patientkaraktäristika (såsom ålder eller serumkreatinin) på farmakokinetiken för trastuzumabs har utvärderats. Resultaten tyder på att farmakokinetiken för trastuzumab inte påverkas hos någon av dessa patientgrupper (se 4.2). Studier var emellertid inte specifikt planerade för att undersöka vilken betydelse en nedsatt njurfunktion har på farmakokinetiken. Distributionsvolym I alla kliniska studier var distributionsvolymen ungefär lika stor som serumvolymen, 2,95l. Cirkulerande secernerat antigen 18

19 Mätbara koncentrationer av fritt cirkulerande extracellulär domän från HER2-receptorn (secernerat antigen) finns i serum hos vissa patienter med bröstcancer som har ett överuttryck av HER2. Bestämning av basalnivåer av secernerat antigen i serumprover visade att 64 % (286/447) av patienterna hade mätbara nivåer. Nivåer så höga som 1880 ng/ml uppmättes (median=11 ng/ml). Patienter med högre basalnivåer av fritt cirkulerande antigen hade ofta lägre dalkoncentrationer av trastuzumab i serum. Med veckovisa doser nådde dock de flesta patienterna med förhöjda nivåer av secernerat antigen den önskvärda serumkoncentrationen av trastuzumab vid vecka 6 och inget signifikant samband har observerats mellan basalnivåer av secernerat antigen och klinisk respons. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Det fanns inga tecken på akut- eller flerdosrelaterad toxicitet i studier upp till 6 månader och inte heller några belägg för reproduktionstoxicitet vad gäller teratogenicitet, kvinnlig fertilitet eller sen graviditetstoxicitet/placenta överföring. Herceptin är inte genotoxiskt. I en studie med trehalos, som är ett betydande hjälpämne i läkemedlet, visades ingen toxicitet. Inga långtidsstudier på djur har utförts för att bestämma Herceptins potentiella carcinogenicitet eller för att bestämma dess påverkan på manlig fertilitet. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen L-histidinhydroklorid L-histidin α,α-trehalosdihydrat polysorbat Inkompatibiliteter Blanda inte med glukoslösningar eftersom dessa orsakar aggregation av proteinet. Herceptin får inte blandas eller spädas med andra läkemedel förutom de som nämns under Hållbarhet 4 år Efter beredning med sterilt vatten för injektionsvätskor är den beredda lösningen fysikaliskt och kemiskt stabil i 48 timmar vid 2 o C 8 o C. All resterande färdigberedd lösning skall kasseras. Lösningar med Herceptin för infusion är fysikaliskt och kemiskt stabila i polyvinylklorid- eller polyetylenpåsar som innehåller 0,9 % natriumklorid i 24 timmar i rumstemperatur vid högst 30 o C. Ur mikrobiologisk synpunkt skall den utspädda lösningen och Herceptin infusionslösning användas omedelbart. Läkemedlet är inte avsett att förvaras efter upplösning och utspädning om inte detta har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Om inte lösning med Herceptin används omedelbart är tillämpad förvaringstid och förvaringsbetingelser användarens ansvar. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2 o C 8 o C). Den färdigberedda lösningen får ej frysas. 19

20 6.5 Förpackningstyp och innehåll Injektionsflaska med Herceptin: En 15 ml klar injektionsflaska av Typ I glas med fluoro-resin filmlaminerad butylgummipropp Varje förpackning innehåller en injektionsflaska. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Administreringsanvisningar Lämplig aseptisk teknik skall användas. Varje injektionsflaska med Herceptin skall spädas med 7,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor (vilket inte är bipackat). Användning av andra spädningsmedel ska undvikas. Den erhållna lösningen på 7,4 ml är avsedd för engångsanvändning och innehåller ungefär 21 mg/ml trastuzumab med ungefärligt ph 6. En översatsning av volymen på 4 % säkerställer att den föreskrivna dosen på 150 mg kan dras ur varje injektionsflaska. Herceptin skall hanteras försiktigt under beredningen. Genom att orsaka stark skumbildning under beredningen eller genom att skaka den färdigberedda lösningen kan problem uppstå med den mängd Herceptin som ska dras upp ur injektionsflaskan. Beredningsanvisning: 1). Använd en steril spruta, och injicera långsamt 7,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor i injektionsflaskan som innehåller frystorkat Herceptin. Rikta strålen mot den frystorkade kakan. 2). Snurra injektionsflaskan försiktigt för att underlätta uppblandningen. SKAKA EJ! Det är inte ovanligt att produkten skummar lätt i samband med beredningen. Låt injektionsflaskan stå ca 5 minuter. Den erhållna beredningen av Herceptin är en färglös till svagt gulfärgad transparent lösning som skall vara väsentligen fri från synliga partiklar. Bestäm volymen av lösningen som behövs: för att få en startdos av 4 mg trastuzumab/kg kroppsvikt, eller efterföljande veckovisa dos på 2 mg trastuzumab/kg kroppsvikt: Volym (ml) = Kroppsvikt (kg) x dos (4 mg/kg för startdos eller 2 mg/kg för underhållsdos) 21 (mg/ml, koncentration hos utspädd lösning) för att få en startdos av 8 mg trastuzumab/kg kroppsvikt, eller efterföljande dos av 6 mg trastuzumab/kg kroppsvikt var tredje vecka: Volym (ml) = Kroppsvikt (kg) x dos (8 mg/kg för startdos eller 6 mg/kg för underhållsdos) 21 (mg/ml, koncentration hos utspädd lösning) Erforderlig mängd av lösningen skall dras upp från injektionsflaskan och sättas till en infusionspåse som innehåller 250 ml 0,9 % natriumkloridlösning. Använd inte glukosinnehållande lösningar (se 6.2). För att undvika skumbildning blandas lösningen genom att sakta vända påsen. Parenterala lösningar skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgningar före administrering. När infusionslösningen är klar skall den administreras omedelbart. Om den har beretts aseptiskt kan den förvaras i 24 timmar (vid högst 30 o C). Ingen inkompatibilitet har observerats mellan Herceptin och polyvinylklorid- eller polyetylenpåsar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City 20