SEMINARIEWORKSHOP: PARENTERALA LÄKEMEDEL

Transkript

1 SEMINARIEWRKSHP: PARENTERALA LÄKEMEDEL Injektions- och infusionsläkemedel involverar en stor mängd läkemedel som framförallt används inom slutenvården. Det kan röra sig om allt från antibiotika till tillväxthormon. En av fördelarna med injektionsberedningar är att de ger snabb effekt men det ställer höga krav på sterilitet och att de skall vara fria från främmande partiklar. Syftet med seminariet är att ge en möjlighet att diskutera olika aspekter av läkemedelsformulering av injektionsläkemedel utifrån frågorna. Förbered fråga 1-8 (diskussionsfrågor) innan seminariet och då gärna i grupp om två eller tre. Repetera med fördel upplösning inom fysikalisk kemi. Diskussionsfrågorna kommer att diskuteras i helgrupp under seminariets första timme. Under seminariets andra timme kommer ni att få arbeta i enskilda grupper med liknande problem (bonusfrågor), med handledare som understöd. DISKUSSINSFRÅGR (förbered innan, diskuteras i helgrupp): 1. Vilka komponenter kan tänkas/bör ingå i en lösning respektive en suspension för injektion? Varför?/Ange deras funktion. Ge exempel på varje hjälpämne. 2. Durationen hos ett injektionspreparat kan förlängas med hjälp av olika tekniker. Hur skulle detta kunna ske A) Fysiologiskt: kan man påverka kroppen på något vis för att förlänga durationen? B) Fysikal-kemiskt: hur skulle man kunna utforma läkemedlet eller beredningsformen för att få en fördröjd effekt? C) Varför är det önskvärt att ibland förlänga durationen så mycket att man kan tala om depåpreparat? 3. Din projektgrupp har fått som uppgift att utforma en emulsion för injektionsbruk i stället för en injektionslösning som var förknippad med vissa problem. Diskutera vilka problem som kan vara orsaken till att man blir tvungen att göra en emulsion.

2 4. Följande injektionspreparat innehåller förutom läkemedlet att antal tillsatsämnen, varav några är listade nedan. Vilken funktion fyller de? Vilka administreringssätt är tänkbara? Betapred XXXXX, lösning 4 mg/ml Vattenlöslig glukokortikoid H02AB01 1 ml innehåller: Betamethason natr. phosph. respond. betamethason. 4 mg, natr. edetas. 0,1 mg, natr. metabisulf. 1,0 mg et natr. chlorid. 7,35 mg q. s., natr. hydroxid. aut acid. hydrochlor. ad ph 8,5, aq. ad iniect. ad 1 ml. specifik steroidterapi när intensiv behandling är önskvärd t ex vid status asthmaticus, svåra allergiska tillstånd, anafylaktiska reaktioner, transfusionsreaktioner och pseudokrupp. Hjärnödem. 5. För att kunna skaffa sig en uppfattning om hur löslig en substans är i vatten kan man ta strukturformler till hjälp. A) Identifiera viktiga strukturelement i progesteron (löslighet: 9 µg/ml) och hydrokortison (löslighet: 285 µg/ml) och förklara varför två relativt likartade strukturer har så radikalt olika löslighet. H CH 2 H C= H C= Hydrokortison Progesteron B) På vilka sätt skulle lösligheten för progesteron kunna förbättras?

3 6. Lösligheten för indometacin, klorpromazin och oxytetracyklin har följande ph-beroende vid rumstemperatur (se graf till höger). A) Bestäm utifrån ph profilerna vilken som är syra, bas respektive amfolyt och koppla ihop strukturformlerna för de tre olika läkemedlen med respektive profil. Cl S C= N N Cl N CH 2 -CH Indometacin Klorpromazin H H H H H H N NH 2 xytetracyklin B) Rita hur de syran och basen ser ut vid ph 2 och ph 12. C) Bestäm pka för syran respektive basen utifrån löslighetsekvationerna eller ph profilerna. D) Beräkna lösligheten av indometacin vid ph Den unge farmacevten Göran A har fått i uppdrag att utveckla en injektionslösning för intravenöst bruk som ska innehålla 200 mg av ett läkemedel. Läkemedlet i fråga är en svag bas med pka= 8,0. Lösligheten är 1: (när man löser fasta ämnen i vätska och lösligheten anges i delar så är det antalet gram fast ämne dividerat med antalet ml vätska). A) Vad är maximala volymen man kan ge som en injektion? B) Vad är ett önskvärd ph intervall för en injektionslösning? C) Vid vilket ph är hela dosen löslig? D) Ge förslag på olika sätt att lösa löslighetsproblemen.

4 8. Decapeptyl Depot är en GnRH antagonist som används vid avancerad prostatacancer. Det behöver endast ges i form av en injektion en gång i månaden. Den aktiva substansen finns lagrad i små sfärer av en sampolymer av laktid och glykolid, som har olika lösligheter. Sfärerna har en diameter på µm. Efter att pulvret till injektionsvätska lösts upp i fysiologisk koksaltlösning kan det injiceras intramuskulärt. Sfärerna eroderar långsamt i muskelvävnaden och frisätter läkemedlet med jämn hastighet. Följande frisättningsprofil skulle kunna erhållas för läkemedlet i blodet: Följande profil erhållas för försvinnandet av polymererna från muskelvävnad: Blodkoncentration 0,5 Tid (mån) Mängd polymer kvar i vävnad (%) 4 Tid (mån) A) Förklara varför läkemedlets frisättning går mycket snabbare än försvinnandet av polymeren. B) Förklara orsaken till att frisättningsprofilen av läkemedlet i blod ser ut som den gör.

5 BNUSFRÅGR (löses på plats, gärna i små grupper om 3-4 personer i varje): 9. Följande injektionspreparat innehåller förutom läkemedlet att antal tillsatsämnen, varav några är listade nedan. Vilken funktion fyller de? Vilka administreringssätt är tänkbara? A) Diprivan N01AX10 XXXXX, emulsion 10 mg/ml och 20 mg/ml XXXX anestesimedel 1 ml injektionsvätska innehåller: Propofol. 10 mg aut. 20 mg, sojae ol. 100 mg, lecithin. fractionat. e vitello ovi 12 mg, glycerol. 22,5 mg, natr. hydroxid., aq. ad iniect. ad 1 ml. Induktion och underhåll av allmän anestesi innefattande pediatrisk anestesi och längre narkoser. Sedering av vuxna i samband med intensivvård. Sedering vid diagnostiska eller kirurgiska ingrepp, ensamt eller i kombination med lokal eller regional anestesi. B) Cosmofer B03AC06 XXXX, lösning 50 mg/ml Järnpreparat för XXXX eller XXXX bruk. Järn(III) 50 mg/ml i form av järn(iii)-hydroxidextran-komplex, natriumhydroxid, saltsyra, vatten för injektionsvätskor. Endast för vuxna. Cosmofer används för behandling av järnbrist vid följande indikationer: i) När perorala järnpreparat inte kan användas till exempel på grund av intolerans eller vid påvisad bristande effekt peroral järnterapi. ii) Vid kliniskt behov av att snabbt leverera järn till järndepåer. C) Konakion Novum B02BA01 XXXX, lösning 10 mg/ml Vitamin K1 1 ml vätska innehåller: fytomenadion 10 mg, glykocholsyra, natr. hydroxid., lecitin, saltsyra, aq. ad iniect. ad 1 ml. Blödningar och blödningsrisk p g a låga nivåer av protrombinkomplexets koagulationsfaktorer t ex som följd av behandling med anti-vitamin-k-läkemedel. Profylaktisk behandling till nyfödda.

6 E) Depo-Provera G03AC06 XXXX, suspension 150 mg/ml Gestagen 1 ml injektionsvätska innehåller: Medroxyprogesteron. acet. 150 mg, macrogol mg, polysorbat. 80 ca 2 mg, natr. chlorid. 8,6 mg, metagin E 218 1,3 mg, propagin E 216 0,1 mg, acid. hydrochlor. aut natr. hydroxid. et aqua ad iniect. q. s. Antikonception, för kvinnor där långsam återkomst av fertilitet efter avslutad behandling kan accepteras. Kompletterande behandling vid cancer corporis uteri och vid endometroid cancer i ovariet. Inoperabel bröstcancer. Fjärrmetastaserande corpuscancer, som enda behandling när kirurgisk eller radiologisk behandling har sviktat. Symptomlindring vid endometrios. Andra tillstånd där långvarig progestogen effekt utan androgena eller östrogena bieffekter önskas. F) Etalpha A11CC03 XXXX, lösning 2 µg/ml Medel vid underskott av 1,25-dihydroxivitamin D3 1 ml innehåller: Alfacalcidol. 2 µg, acidum citricum monohydr., natr. citras, etanol, propylenglycol, aqua ad iniect. ad 1 ml. Behandling av sekundär hyperparatyreoidism hos patienter med njurinsufficiens i regelbunden dialys. 10. Hur ska man gå till väga för att konstruera en injektionslösning av antibiotikumet A32178 om kravet är att 10 g ska kunna lösas i 10 ml? (Hur löser man eventuella löslighetsproblem som uppkommer?) Läkemedlet har en löslighet på 0.01 g/l och är en svag syra med pka = Ett läkemedelsföretag vill börja producera ett kombinationspreparat för injektion. Kombinationspreparatet ska innehålla 0,5 g ketoprofen och 5 g propranolol i 10 ml fysiologisk saltlösning. Ketoprofen är en syra med pka 4.5 och löslighet på 51 mg/l och propranolol är en bas med pka 9,4 och löslighet på 0,08 mg/ml. Är det möjligt att framställa detta kombinationspreparat med avsikt på löslighet?