BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN SUTENT 12,5 mg kapslar, hårda 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel innehåller sunitinibmalat motsvarande 12,5 mg sunitinib. Hjälpämne: 80,0 mg mannitol. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Kapslar, hårda Gelatinkapsel, orange, innehållande gula till orange granulat. Märkt med Pfizer på locket och STN 12,5 mg på underdelen i vit tryckfärg, 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer SUTENT är indicerat för behandling av ej resektabel och/eller metastaserad malign gastrointestinal stromacellstumör (GIST) efter terapisvikt med imatinibmesylat på grund av resistens eller intolerans. SUTENT är indicerat för behandling av avancerad och/eller metastaserad njurcellscancer (MRCC) efter terapisvikt med interferon alfa eller interleukin-2. Effektutvärderingen baseras på förlängd tid till tumörprogression och ökad överlevnad i GIST samt på andel objektiv respons vid MRCC (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandlingen skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av njurcellscancer respektive GIST. Rekommenderad dos av SUTENT är 50 mg, att tas peroralt som en dos varje dag i 4 på varandra följande veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (Schema 4/2), vilket ger en komplett cykel av 6 veckor. Dosändring kan göras i steg med 12,5 mg, baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet. Den dagliga dosen skall inte överstiga 87,5 mg eller understiga 37,5 mg. Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin skall undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas genom tillägg av 12,5 mg-doser (upp till 87,5 mg dagligen), samtidigt som tolerabiliteten följs noggrant. Samtidig administrering av SUTENT och en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol skall undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas till minimum 37,5 mg dagligen, samtidigt som tolerabiliteten följs noggrant. Vid val av samtidigt givna läkemedel, bör sådana utan eller med liten risk att inducera eller hämma CYP3A4 väljas. 2

3 Barn: Säkerheten och effekten hos SUTENT vid behandling av barn har inte fastställts. SUTENT skall inte användas till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga. Äldre: Cirka 25 % av patienterna i kliniska studier med SUTENT var 65 år eller äldre. Inga påtagliga skillnader vad avser säkerhet eller effekt har iakttagits mellan yngre och äldre patienter. Nedsatt leverfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Nedsatt njurfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). SUTENT kan tas oberoende av måltid. Om patienten glömt att ta en dos skall inte någon extra dos ges. Patienten skall ta den förskrivna dosen påföljande dag, som han/hon normalt skulle ha gjort. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot sunitinibmalat eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin kan minska plasmakoncentrationerna av sunitinib. Kombination med inducerare skall därför undvikas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidig administrering av en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib. Vid samtidig behandling med annat läkemedel rekommenderas val av preparat med ingen eller minimal risk för enzymhämning. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas (se avsnitt 4.2 och 4.5). Hud och vävnader Missfärgning av huden, möjligen på grund av färgen på den aktiva substansen (gul), är en vanlig, behandlingsrelaterad biverkning och uppträder hos cirka 30 % av patienterna. Patienterna skall informeras om att färgpigmenten i hår eller hud också kan försvinna under behandling med SUTENT. Andra möjliga hudbiverkningar är t.ex. torrhet, förtjockning av eller uppkomst av sprickor i huden, blåsor eller utslag i handflator och på fotsulor. Smärta/irritation i munnen rapporterades hos cirka 14 % av patienterna. Dysgeusi (förändrad smak) rapporterades hos cirka 28 % av patienterna. Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Gastrointestinala biverkningar Illamående, diarré, stomatit, dyspepsi och kräkningar var de vanligast rapporterade, behandlingsrelaterade gastrointestinala biverkningarna. Understödjande behandling vid gastrointestinala, behandlingskrävande biverkningar kan innefatta behandling med antiemetikum eller antidiarroikum. Blödningar Behandlingsrelaterad tumörblödning uppträdde hos cirka 2 % av patienterna med GIST. Dessa biverkningar kan uppträda plötsligt, och kan vid lungtumörer ge svår och livshotande hemoptys eller lungblödning. Fatal lungblödning inträffade hos 2 patienter som behandlades med SUTENT i en klinisk studie på patienter med metastatisk, icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Båda patienterna 3

4 hade skivepitelcellshistologi. SUTENT är inte godkänt för användning på patienter med NSCLC. Dessa tillstånd skall följas rutinmässigt, inkluderande fullständig bedömning av blodstatus och klinisk undersökning. Epistaxis var den vanligaste behandlingsrelaterade hemorragiska biverkningen och rapporterades hos cirka hälften av de patienter med solida tumörer som upplevde hemorragiska biverkningar. Ingen av dessa biverkningar var av allvarlig art. Gastrointestinalkanalen Allvarliga, även fatala gastrointestinala komplikationer, inkluderande gastrointestinal perforation, har inträffat i sällsynta fall hos patienter med intraabdominella sjukdomar som behandlas med SUTENT. Hypertoni Hypertoni i samband med behandlingen rapporterades hos cirka 16 % av patienterna med solida tumörer. SUTENT-dosen fick minskas eller behandlingen temporärt avbrytas för cirka 2,7 % av denna patientpopulation. Ingen av dessa patienter behövde helt avbryta behandlingen med SUTENT. Svår hypertoni (>200 mmhg systoliskt eller 110 mmhg diastoliskt) uppkom hos 4,7 % av denna patientpopulation. Patienter skall följas med avseende på hypertoni och vid behov erhålla lämplig medicinsk behandling. Tillfälligt behandlingsuppehåll rekommenderas för patienter med svår hypertoni, som inte kan kontrolleras med mediciner. Behandlingen kan återupptas så snart hypertonin är under kontroll. Hematologiska biverkningar Minskade absoluta neutrofilvärden av svårighetsgrad 3 och 4 rapporterades hos 13,1 % respektive 0,9 % av patienterna. Minskade trombocytvärden av svårighetsgrad 3 och 4 rapporterades hos 4 % respektive 0,5 % av patienterna. Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Fullständig bedömning av blodstatus bör göras i början av varje behandlingscykel på patienter som behandlas med SUTENT. Kardiovaskulära biverkningar Minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF), med 20 %, och ett värde under nedre normalgränsen, sågs hos cirka 2 % av GIST-patienterna och hos 4 % av MRCC-patienterna som behandlades med SUTENT samt hos 2 % av patienterna som fick placebo. Minskningen av LVEF föreföll inte progrediera och förbättrades ofta trots fortsatt behandling. Hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt eller vänsterkammarsvikt rapporterades som behandlingsrelaterade biverkningar hos 0,7 % av patienterna med solida tumörer och hos 1 % av patienterna som fick placebo. Alla patienterna hade GIST. Eventuellt samband mellan receptortyrosinkinas (RTK)-hämning och försämrad hjärtfunktion är ej fastställt. Patienter som under de senaste 12 månaderna hade drabbats av hjärtsjukdom, som t.ex. hjärtinfarkt (inkluderande svår/instabil angina), symtomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär händelse eller transitorisk ischemisk attack eller lungemboli eller genomgått koronar/perifer artär-bypasstransplantation uteslöts från kliniska studier med SUTENT. Det är inte känt huruvida patienter med dessa samtidiga tillstånd kan löpa större risk att utveckla läkemedelsrelaterad vänsterkammardysfunktion. Läkare bör väga denna risk mot den eventuella nyttan av läkemedlet. Dessa patienter bör följas upp noggrant vad avser kliniska tecken och symtom på CHF när de behandlas med SUTENT. Utgångsvärdet för LVEF bör fastställas och återkommande utvärdering göras hos patienter som får behandling med SUTENT. Hos patienter utan kardiella riskfaktorer bör ett utgångsvärde för tömningsfraktionen fastställas. Vid kliniska tecken på CHF rekommenderas utsättande av SUTENT. Hos patienter utan kliniska tecken på CHF men med minskning av tömningsfraktion <50 % och >20 % under utgångsvärdet bör behandlingen med SUTENT avbrytas och/eller dosen sänkas. Förlängning av QT-intervallet 4

5 Förlängning av QT-intervallet undersöktes i en studie hos 24 patienter (i åldrarna år) med långt framskriden sjukdom. SUTENT visade sig förlänga QTcF-intervallet (Friederica s Correction) vid ungefär den dubbla terapeutiska koncentrationen. Ingen patient hade en högre grad av förlängning än grad 2 (CTCAE v3.0) QT/QTc-intervall och ingen patient uppvisade hjärtarrytmi. Den kliniska betydelsen av denna effekt är oklar och beror på riskfaktorer och känslighet hos den enskilde patienten. SUTENT skall användas med försiktighet till patienter med en känd anamnes av förlängt QT-intervall, patienter som behandlas med antiarytmika, eller patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen. Samtidig behandling med potent CYP3A4 hämmare, som kan öka plasmakoncentrationen av sunitinib, ska ske med försiktighet och med minskad SUTENT-dos (se avsnitt 4.5). Tromboemboliska biverkningar Fyra patienter (2 %) i de två MRCC-studierna rapporterade tromboemboliska biverkningar; två patienter med lungemboli (båda grad 4) och två patienter med djup ventrombos (DVT) (båda grad 3). Behandlingen avslutades i ett av fallen. Sju patienter (3 %) av de som behandlades med SUTENT men ingen som erhöll placebo i den pivotala studien av GIST drabbades av tromboemboliska biverkningar; fem av de sju hade DVT grad 3 och två hade DVT grad 1 eller 2. Fyra av dessa sju patienter avbröt behandlingen efter de första tecknen på DVT. Lungemboli Behandlingsrelaterad lungemboli rapporterades hos cirka 1,1 % av patienterna med solida tumörer som behandlades med SUTENT. Ingen av dessa biverkningar ledde till att någon patient avbröt behandlingen med SUTENT; däremot minskades dosen eller uppsköts behandlingen temporärt i ett fåtal fall. Inga ytterligare fall av lungemboli inträffade hos dessa patienter efter det att behandlingen återupptagits. Hypotyreos Hypotyreos rapporterades som en biverkning hos 7 patienter (4 %) i de två MRCC-studierna. Dessutom rapporterades förhöjda TSH-nivåer hos 4 patienter (2 %). Totalt sett visade 7 % av MRCCpopulationen antingen kliniska eller laboratoriemässiga tecken på behandlingsorsakad hypotyreos. Behandlingsorsakad hypotyreos observerades hos 8 GIST-patienter (4 %) som behandlades med SUTENT, jämfört med 1 (1 %) som fick placebo. Laboratorieprover för kontroll av tyreoideafunktionen ska göras hos patienter med symtom på hypotyreos, och de bör handläggas på vanligt sätt. Pankreasfunktionen Förhöjd serumlipas- och amylasaktivitet har iakttagits hos patienter med olika solida tumörer som behandlades med SUTENT. Den förhöjda lipasaktiviteten var övergående och åtföljdes vanligen inte av tecken eller symtom på pankreatit hos patienter med olika solida tumörer. Pankreatit iakttogs hos 0,4 % av patienterna med solida tumörer. Vid symtom på pankreatit skall patienterna följas upp medicinskt. Kramper I kliniska studier med SUTENT har kramper iakttagits hos försökspersoner med röntgenologiska tecken på hjärnmetastaser. Sällsynta fall av kramper och röntgenologiska tecken på reversibelt bakre leukoencefalopati-syndrom (RPLS) har också rapporterats (<1 %). Inget av dessa fall resulterade i dödlig utgång. Patienter med kramper och tecken/symtom som stämmer överens med RPLS, som t.ex. hypertoni, huvudvärk, minskad vakenhet, förändrade mentala funktioner och synförlust, inkluderande kortikal blindhet, skall följas upp medicinskt, inkluderande blodtryckskontroll. Temporärt uppehåll i behandlingen med SUTENT rekommenderas; därefter kan behandlingen återupptas efter bedömning av behandlande läkare. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib 5

6 Samtidig behandling med sunitinibmalat och den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol resulterade i en förhöjning av C max - och AUC 0- -värdena för komplexet [sunitinib + primär metabolit] med 49 % respektive 51 %, efter en engångsdos av sunitinibmalat till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med potenta hämmare i CYP3A4-familjen (t.ex. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) kan öka sunitinibkoncentrationerna. En kombination med hämmare bör därför undvikas eller val av samtidig behandling med annat läkemedel med ingen eller minimal potential att hämma CYP3A4 övervägas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas till minimum 37,5 mg dagligen, och tolerabiliteten skall följas noggrant (se avsnitt 4.2). Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationerna av sunitinib Samtidig behandling med SUTENT och CYP3A4-induceraren rifampicin resulterade i en minskning av C max - och AUC 0- -värdena för komplexet [sunitinib + primär metabolit] med 23 % respektive 46 %, efter en engångsdos av SUTENT till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med potenta inducerare i CYP3A4-familjen (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört) kan minska sunitinibkoncentrationerna. En kombination med inducerare bör därför undvikas eller val av samtidig behandling med annat läkemedel med ingen eller minimal potential att inducera CYP3A4 övervägas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas genom tillägg av 12,5 mg-doser (upp till 87,5 mg dagligen), och tolerabiliteten skall följas noggrant (se avsnitt 4.2). För att upprätthålla avsedd koncentration bör val av samtidig behandling med annat läkemedel med lägre enzyminducerande potential övervägas. Om detta inte är möjligt kan SUTENTdosen behöva justeras (se avsnitt 4.2) Sällsynta fall av blödning har iakttagits hos patienter som behandlas med SUTENT (se avsnitt 4.4). Patienter som får samtidig behandling med antikoagulantia (t.ex. warfarin; acenokumarol) kan behöva följas upp med jämna mellanrum med fullständig bedömning av blodstatus (trombocyter) och koagulationsfaktorer (PT/INR) samt läkarundersökning. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Studier med SUTENT på gravida kvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, inklusive fostermissbildningar (se avsnitt 5.3). SUTENT skall inte användas under graviditet eller av kvinnor som inte använder tillförlitliga preventivmedel, såvida inte nyttan överväger den potentiella risken för fostret. Om läkemedlet används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingen måste hon underrättas om den potentiella risken för fostret. Kvinnor i fertil ålder skall avrådas från graviditet under den tid de behandlas med SUTENT. Prekliniska studier har visat att den manliga och kvinnliga fertiliteten kan nedsättas av behandling med SUTENT (se avsnitt 5.3). Amning Sunitinib och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölk hos råtta. Det är inte känt huruvida sunitinib eller dess primära, aktiva metabolit utsöndras i bröstmjölk hos människa. Eftersom läkemedel vanligen utsöndras i bröstmjölk hos människa och det finns en risk för allvarliga biverkningar hos barn som ammas, bör kvinnor inte amma medan de behandlas med SUTENT. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Patienterna skall informeras om att de kan känna yrsel vid behandling med SUTENT. 4.8 Biverkningar 6

7 De viktigaste, behandlingsrelaterade allvarliga biverkningarna som förknippas med behandling med SUTENT hos patienter med solida tumörer var lungemboli (1 %), trombocytopeni (1 %), tumörblödning (0,9 %), febril neutropeni (0,4 %) och hypertoni (0,4 %). De vanligaste, behandlingsrelaterade biverkningarna (som upplevdes av minst 20 % av patienterna) av olika svårighetsgrad var: Trötthet, gastrointestinala problem som diarré, illamående, stomatit, dyspepsi och kräkningar, missfärgad hud, dysgeusi och anorexi. Trötthet, hypertoni och neutropeni var de vanligaste, behandlingsrelaterade biverkningarna i grad 3 som högsta svårighetsgrad, och förhöjda lipasvärden var den oftast förekommande, behandlingsrelaterade biverkningen i grad 4 som högsta svårighetsgrad hos patienter med solida tumörer. De behandlingsrelaterade biverkningar som rapporterats av >5 % av patienterna med solida tumörer framgår av nedanstående tabell, klassificerade efter organsystem, frekvens och svårighetsgrad. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighet. Frekvensen definieras enligt följande: Mycket vanlig (>1/10), vanlig (>1/100, <1/10), mindre vanlig (>1/1 000, <1/100), sällsynt (>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000). Biverkningar rapporterade från GIST-studier Klassificering av organsystem Frekvens Biverkning Alla grader Grad 3 Grad 4 Blodet och Mycket vanlig Anemi 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) lymfsystemet Vanlig Neutropeni 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%) Vanlig Trombocytopeni 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Endokrina Vanlig Hypotyreos 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) systemet Metabolism och Vanlig Anorexi 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) nutrition Centrala och Mycket vanlig Dysgeusi 48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) perifera Mycket vanlig Huvudvärk 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) nervsystemet Blodkärl Mycket vanlig Hypertoni 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%) Andningsvägar, Vanlig Epistaxis 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) bröstkorg och mediastinum Njurar och Vanlig Onormal färg på 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) urinvägar urinen Magtarmkanalen Mycket vanlig Diarré 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Illamående 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Stomatit 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Kräkningar 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Dyspepsi 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Vanlig Glossodyni 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Förstoppning 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Buksmärta* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%) Vanlig Munsmärta 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Flatulens 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Muntorrhet 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Gastroesofagal reflux 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Hud och subkutan vävnad Mycket vanlig Missfärgad hud 65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Palmo-plantar 55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%) erytrodysestesi Mycket vanlig Utslag*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Vanlig Förändrad hårfärg 22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Torr hud 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 7

8 Klassificering av organsystem Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanlig Ödem** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Vanlig Minskat 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Undersökningar hemoglobinvärde Vanlig Ökat serumvärde av 14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) kreatinfosfokinas Vanlig Minskad 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) tömningsfraktion Vanlig Ökat lipasvärde 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%) Vanlig Minskat 13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) trombocytvärde Biverkning av något slag 222 (86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%) *Följande termer har kombinerats: Buksmärta, smärta i den övre delen av buken och smärta i den nedre delen av buken. **Följande termer har kombinerats: Ödem och perifert ödem. ***Följande termer har kombinerats: Utslag, erytematöst utslag, makulärt utslag och fjälligt utslag. Biverkningar rapporterade från MRCC-studier Klassificering av organsystem Blodet och lymfsystemet Frekvens Biverkning Alla grader Grad 3 Grad 4 Mycket vanlig Neutropeni 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Vanlig Anemi 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Vanlig Trombocytopeni 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%) Vanlig Leukopeni 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) Ögon Vanlig Ökat tårflöde 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Metabolism och Mycket vanlig Anorexi 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) nutrition Centrala och perifera nervsystemet Vanlig Uttorkning 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) Vanlig Minskad aptit 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Dysgeusi 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Huvudvärk 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Vanlig Yrsel 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Frekvens Biverkning Alla grader Grad 3 Grad 4 Vanlig Smärta i 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) extremiteterna Vanlig Artralgi 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Vanlig Myalgi 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Trötthet/Asteni 135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Slemhinneinflammation 30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Parestesi 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Blodkärl Mycket vanlig Hypertoni 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) Andningsvägar, Vanlig Epistaxis 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) bröstkorg och Vanlig Dyspné 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) mediastinum Magtarmkanalen Mycket vanlig Diarré 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Illamående 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Stomatit 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Dyspepsi 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Kräkningar 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 8

9 Klassificering av organsystem Hud och subkutan vävnad Frekvens Biverkning Alla grader Grad 3 Grad 4 Mycket vanlig Förstoppning 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Glossodyni 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Buksmärta* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Vanlig Flatulens 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Utspänd buk 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Muntorrhet 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Missfärgad hud 54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Utslag** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Förändrad hårfärg 24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Palmo-plantar 21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) erytrodysestesi Vanlig Alopeci 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Exfoliativ dermatit 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Vanlig Periorbitalt ödem 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Torr hud 22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Erytem 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Smärta i 21 (12,4%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) extremiteterna Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanlig Myalgi 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Undersökningar Mycket vanlig Trötthet/Asteni 108 (63,9%) 19 (11,2%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Slemhinneinflammation 30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Blåsor 7 (11,1%) 2 (3,2%) 0 (0,0%) Mycket vanlig Ökat lipasvärde 17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%) Vanlig Onormal tömningsfraktion 16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Vanlig Ökat serumvärde av 9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) amylas Vanlig Minskad vikt 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Vanlig Minskat antal vita 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%) blodkroppar Vanlig Minskat 9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%) trombocytvärde Biverkning av något 166 (98,2%) (8,3%) slag (45,6%) *Följande termer har kombinerats: Buksmärta, smärta i den övre delen av buken och smärta i den nedre delen av buken. **Följande termer har kombinerats: Utslag, erytematöst utslag, follikulärt utslag, generaliserat utslag, allmänna utslag och kliande utslag. 4.9 Överdosering Erfarenhet från akut överdosering med SUTENT saknas. Det finns ingen speciell antidot efter överdosering med SUTENT, och behandlingen efter överdosering skall bestå av allmänna stödjande åtgärder. Om indicerat, kan eliminering av icke-absorberat läkemedel uppnås genom emes eller ventrikelsköljning. 9

10 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, ATC-kod: LO1XE04 Sunitinibmalat hämmar flera receptortyrosinkinaser (RTK) som påverkar tumörtillväxten, den patologiska angiogenesen och metastasutvecklingen vid cancer. Sunitinib har påvisats kunna hämma de trombocytrelaterade tillväxtfaktorreceptorerna (PDGFRα och PDGFRβ), de vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorerna (VEGFR1, VEGFR2 och VEGFR3), stamcellsfaktorreceptorn (KIT), Fmsliknande tyrosinkinas-3 (FLT3), kolonistimulerande faktorreceptorn (CSF-1R) samt den gliacellinjederiverade neurotropa faktorreceptorn (RET). Den primära metaboliten har visat liknande effekt som sunitinib i biokemiska och cellulära analyser. KLINISKA STUDIER Den kliniska säkerheten och effekten hos SUTENT har studerats vid behandling av patienter med malign gastrointestinal stromacellstumör (GIST), som var resistenta mot imatinib (dvs erfor sjukdomsprogression under eller efter behandlingen med imatinib) eller var intoleranta mot imatinib (dvs. erfor signifikant toxicitet vid behandling med imatinib, vilket uteslöt ytterligare behandling) samt vid behandling av patienter med metastatisk njurcellscancer (MRCC) efter sviktande cytokinbaserad terapi. Effektutvärderingen baseras på förlängd tid till tumörprogression och ökad överlevnad i GIST samt på andel objektiv respons vid MRCC. Gastrointestinala stromacellstumörer En initial, öppen, dosupptrappande studie har utförts på patienter med GIST efter sviktande behandling med imatinib (median maximal daglig dos av 800 mg) på grund av resistens eller intolerans. I studien inkluderades 97 patienter med varierande doser och scheman, varav 55 patienter fick 50 mg enligt den rekommenderade behandlingsplanen i 4 veckor, följt av 2 veckors vila ( Schema 4/2 ). I denna studie var mediantiden fram till progression (TTP) 34,0 veckor (95 % KI = 22,0-46,0 veckor). En Fas 3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av SUTENT har utförts på patienter med GIST, som var intoleranta mot eller hade upplevt sjukdomsprogression under eller efter behandling med imatinib (median maximal daglig dos var 800 mg). I denna studie randomiserades 312 patienter (2:1) till att få antingen 50 mg SUTENT eller placebo, peroralt en gång dagligen enligt Schema 4/2 fram till sjukdomsprogression eller utträde ur studien av annat skäl (207 patienter fick SUTENT och 105 patienter fick placebo). Primär endpoint vad avser effekten i studien var TTP, definierat som tiden från randomisering till första dokumentering av objektiv tumörprogression. Median-TTP för SUTENT var 28,9 veckor (95 % KI = 21,3-34,1 veckor), vilket var statistiskt signifikant längre än 5,1 veckor (95 % KI = 4,4-10,1 veckor) för placebo. Skillnaden i den totala överlevnaden var statistiskt fördelaktigare för SUTENT [ hazard ratio : 0, % (KI 0,290-0,831)]. Risken för dödsfall var dubbelt så stor för patienter i placeboarmen, jämfört med SUTENT-armen. Antalet dödsfall var 14 % för SUTENT, jämfört med 25 % för placebo. Total medianöverlevnad hade ännu inte uppnåtts hos någon av behandlingsarmarna vid analystillfället. Cytokin-refraktär metastatisk njurcellscancer (MRCC) En Fas 2-studie av SUTENT har utförts på patienter som var refraktära för tidigare cytokinbehandling med interleukin-2 eller interferon-α. Under en komplett behandlingscykel omfattande 6 veckor gavs 63 patienter en startdos av 50 mg SUTENT, att tas peroralt en gång om dagen i 4 på varandra följande veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (Schema 4/2). Primär endpoint vad avser effekt var objektiv respons (ORR), baserat på Response Evaluation Critera in Solid Tumors (RECIST). I denna studie var den objektiva responsen 36,5 % (95 % KI = 24,7-49,6 %) och mediantiden till progression (TTP) 37,7 veckor (95 % KI = 24,0-46,4 veckor). 10

11 En bekräftande, öppen, single-arm, multicenterstudie för bestämning av SUTENTs effekt och säkerhet har utförts på patienter med MRCC som var refraktära för en tidigare cytokinbehandling. En minsta dos av 50 mg SUTENT gavs till 106 patienter enligt Schema 4/2. Primär endpoint vad avser effekt i studien var objektiv respons (ORR). Sekundära endpoints inkluderade TTP, responstid (Duration of response, DR) och total överlevnad (Overall survival, OS). I denna studie var ORR 38 % (95 % KI = 26,8-47,5 %). Median-DR och OS hade ännu inte uppnåtts. Detta läkemedel har godkänts enligt programmet för conditional approval. Det innebär att kompletterande data är att vänta, framför allt avseende SUTENTs effekt vad beträffar progressionsfri överlevnad för patienter med MRCC. En studie där detta undersöks pågår. Europeiska Läkemedelsmyndigheten (EMEA) kommer att utvärdera ny information om detta läkemedel en gång om året och denna produktresumé kommer att uppdateras om så är nödvändigt. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Farmakokinetiken hos sunitinib och sunitinibmalat har utvärderats hos 135 friska frivilliga och 266 patienter med solida tumörer. Absorption Efter peroral administrering av sunitinib kan maximal koncentration (C max ) i allmänhet ses 6-12 timmar (T max ) efter doseringen. Föda har ingen effekt på sunitinibs biologiska tillgänglighet. Distribution Sunitinibs och dess primära, aktiva metabolits bindning till humant plasmaprotein var i in vitroanalyser 95 % respektive 90 %, utan påtagligt koncentrationsberoende. Distributionsvolymen (V/F) för sunitinib var stor L, vilket tydde på distribution till vävnaderna. Metabolism De beräknade KI-värdena in vitro för alla undersökta CYP-isoformer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 och CYP4A9/11) tyder inte på att sunitinib och dess primära, aktiva metabolit hämmar metabolismen, i någon kliniskt relevant utsträckning, av läkemedel som kan metaboliseras av dessa enzym. In-vitro studier indikerar att SUTENT varken inducerar eller hämmar CYP-enzymer, inklusive CYP3A4. Biotransformering Sunitinib metaboliseras primärt av CYP3A4, det cytokrom-p450-enzym som producerar dess primära aktiva metabolit, som sedan ytterligare metaboliseras av CYP3A4. Behandling med SUTENT i kombination med den potenta CYP3A4- induceraren rifampicin resulterade i en ca 56-procentig respektive 78-procentig reduktion av C max och AUC 0- för sunitinib efter en engångsdos SUTENT till friska frivilliga. Behandling med SUTENT i kombination med andra inducerare i CYP3A4-familjen (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller Hypericum perforatum, också känd som johannesört) kan minska sunitinibkoncentrationerna. Eliminering Utsöndring sker primärt via feces (61 %), medan 16 % av läkemedlet och metaboliterna elimineras renalt. Sunitinib och dess primära aktiva metabolit var de främsta läkemedelsrelaterade ämnena i plasma, urin och feces och utgjorde 91,5 %, 86,4 % respektive 73,8 % av radioaktiviteten i polade prover. Mindre viktiga metaboliter kunde identifieras i urin och feces, men fanns i allmänhet inte i plasma. Totalt peroralt clearance (CL/F) var l/timme. Nedsatt organfunktion Nedsatt leverfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Studierna exkluderade patienter med ALAT eller ASAT >2,5 x ULN (Upper Limit of Normal) eller, om orsaken var bakomliggande sjukdom, >5,0 x ULN. Nedsatt njurfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. 11

12 Studierna exkluderade patienter med serumkreatinin >2,0 x ULN. Populationsfarmakokinetiska studier har visat att apparent clearance (CL/F) för sunitinib inte påverkas av kreatininclearance inom det utvärderade området ( ml/minut). Plasmafarmakokinetik Efter peroral administrering till friska frivilliga är halveringstiderna för sunitinib och dess primära aktiva desetylmetabolit cirka timmar respektive timmar. Inom dosintervallet mg ökar området under plasmakoncentrationstidskurvan (AUC) och C max proportionellt med dosen. Vid upprepad, daglig behandling ackumuleras sunitinib 3-4-faldigt, och dess primära aktiva metabolit ackumuleras 7-10-faldigt. Steady state-koncentrationer av sunitinib och dess primära aktiva metabolit uppnås inom dagar. Efter 14 dagar är plasmakoncentrationerna av sunitinib tillsammans med dess aktiva metabolit 62,9-101 ng/ml, vilket är de målkoncentrationer som i prekliniska data förutsagts kunna hämma receptorfosforylering in vitro och orsaka tumörstas/tillväxtreduktion in vivo. Den primära aktiva metaboliten omfattar % av den totala exponeringen. Inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken hos sunitinib eller dess primära aktiva metabolit har iakttagits efter upprepad, daglig administrering eller efter upprepade cykler med de undersökta dosregimerna. Farmakokinetiken var likartad hos alla patientgrupper med solida tumörer som studerats och hos friska frivilliga. Populationsfarmakokinetiska analyser av demografiska data tyder på att dosjustering inte är nödvändig på grund av vikt eller ECOG-poäng. Tillgängliga data indikerar att kvinnor kan ha omkring 30 % lägre apparent clearance (CL/F) av sunitinib än män; denna skillnad behöver dock inte innebära dosjustering. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I toxicitetsstudier med upprepade doser i upp till 9 månader på råtta och apa identifierades effekter på primära målorgan i gastrointestinalkanalen (emes och diarré hos apa), i binjuren (kortikal stas och/eller blödning hos råtta och apa, med nekros följt av fibros hos råtta), i det hemolymfopoetiska systemet (benmärgshypocellularitet och lymfoid utarmning av tymus, mjälte och lymfkörtel), i exokrina pankreas (acinärcellsdegranulering med singel cellnekros), i spottkörteln (acinarhypertrofi), i benleder (förtjockad tillväxtplatta), i uterus (atrofi) samt i ovarierna (minskad follikelutveckling). Alla fynd noterades vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer av sunitinib i plasma. Ytterligare effekter som observerats i andra studier inkluderade förlängt QTc-intervall, minskat LVEF-värde, hypofysär hypertrofi och testikulär tubulär atrofi, ökning av mesangialceller i njurarna, blödning i gastrointestinalkanalen och munslemhinnan samt hypertrofi i de främre, hypofysära cellerna. Förändringar i uterus (endometrieatrofi) och i bentillväxtplattan (fyseal förtjockning eller broskdysplasi) antas bero på sunitinibs farmakologiska effekt. Merparten fynd var reversibla efter 2-6 veckor utan behandling. Genotoxicitet Sunitinibs genotoxiska potential utvärderades in vitro och in vivo. Sunitinib var inte mutationsframkallande i bakterier med metabolisk aktivering från råttlever. Sunitinib orsakade inte några strukturella kromosomavvikelser hos humana, perifera blodlymfocytceller in vitro. Polyploidi (numeriska kromosomavvikelser) iakttogs i humana, perifera blodlymfocyter in vitro, både med och utan metabolisk aktivering. Sunitinib var inte klastogent i benmärg hos råtta in vivo. Den primära aktiva metaboliten har inte utvärderats vad avser eventuell genotoxicitet. Karcinogenicitet Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med sunitinibmalat. Reproduktions- och utvecklingstoxicitet Inga effekter på fertilitet i han- eller hondjur har observerats i reproduktionstoxikologiska studier. I toxicitetsstudier med upprepade doser som utförts på råtta och apa sågs emellertid effekter på fertilitet i hondjur i form av follikelatresi, degenerering av corpora lutea, endometrieförändringar i uterus samt minskad uterin och ovarial vikt vid systemexponering i kliniskt relevanta nivåer. Effekter på hanråttors fertilitet uppträdde i form av tubulär atrofi i testiklar, minskat antal spermier i bitestikel och kolloidal 12

13 tömning i prostata och sädesblåsor vid exponeringsnivåer i plasma 18 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos råtta sågs embryo/foster-dödlighet i form av signifikant minskat antal levande foster, ökat antal resorptioner, ökad postimplantationsförlust och totalförlust av kullen hos 8 av 28 dräktiga honor vid exponeringsnivåer i plasma 5,5 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos kanin kunde den minskade uterusvikten under dräktigheten och det minskade antalet levande foster härledas till det ökade antalet resorptioner, ökat antal förluster efter implantationen och total kullförlust hos 4 av 6 dräktiga honor vid exponeringsnivåer i plasma 3 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos råttor, som behandlades med sunitinib under organogenes uppträdde effekter på utvecklingen i form av ökad förekomst av skeletala fostermissbildningar, företrädesvis karakteriserade som fördröjd benbildning hos torakala/lumbala vertebra och vid exponeringsnivåer i plasma 6 gånger högre än dem som observerats kliniskt. Hos kanin bestod utvecklingseffekter i ökad förekomst av kluven läpp vid exponeringsnivåer i plasma ungefär jämförbara med dem som observerats kliniskt samt kluven läpp och kluven gom vid exponeringsnivåer i plasma 2,7 gånger högre än dem som observerats kliniskt. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapselinnehåll Mannitol Kroskarmellosnatrium Povidon Magnesiumstearat Kapselhölje Gelatin Röd järnoxid (E172) Titandioxid (E171) Trycksvärta: Shellac Propylenglykol Natriumhydroxid Povidon Titandioxid (E171) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll HDPE-burkar med lock av polypropen, innehållande 30 kapslar. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion 13

14 Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer Ltd. Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för första godkännade: Datum för förnyat godkännade: 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 14

15 1. LÄKEMEDLETS NAMN SUTENT 25 mg kapslar, hårda 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel innehåller sunitinibmalat motsvarande 25 mg sunitinib. Hjälpämne: 39,663 mg mannitol. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Kapslar, hårda Gelatinkapsel, orange lock/karamellfärgad underdel, innehållande gula till orange granulat. Märkt med Pfize på locket och STN 25 mg på underdelen i vit tryckfärg. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer SUTENT är indicerat för behandling av ej resektabel och/eller metastaserad malign gastrointestinal stromacellstumör (GIST) efter terapisvikt med imatinibmesylat på grund av resistens eller intolerans. SUTENT är indicerat för behandling av avancerad och/eller metastaserad njurcellscancer (MRCC) efter terapisvikt med interferon alfa eller interleukin-2. Effektutvärderingen baseras på förlängd tid till tumörprogression och ökad överlevnad i GIST samt på andel objektiv respons vid MRCC (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandlingen skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av njurcellscancer respektive GIST. Rekommenderad dos av SUTENT är 50 mg, att tas peroralt som en dos varje dag i 4 på varandra följande veckor, följt av ett uppehåll under 2 veckor (Schema 4/2), vilket ger en komplett cykel av 6 veckor. Dosändring kan göras i steg med 12,5 mg, baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet. Den dagliga dosen skall inte överstiga 87,5 mg eller understiga 37,5 mg. Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin skall undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas genom tillägg av 12,5 mg-doser (upp till 87,5 mg dagligen), samtidigt som tolerabiliteten följs noggrant. Samtidig administrering av SUTENT och en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol skall undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas till minimum 37,5 mg dagligen, samtidigt som tolerabiliteten följs noggrant. Vid val av samtidigt givna läkemedel, bör sådana utan eller med liten risk att inducera eller hämma CYP3A4 väljas. 15

16 Barn: Säkerheten och effekten hos SUTENT vid behandling av barn har inte fastställts. SUTENT skall inte användas till barn förrän ytterligare data blir tillgängliga. Äldre: Cirka 25 % av patienterna i kliniska studier med SUTENT var 65 år eller äldre. Inga påtagliga skillnader vad avser säkerhet eller effekt har iakttagits mellan yngre och äldre patienter. Nedsatt leverfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Nedsatt njurfunktion: Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). SUTENT kan tas oberoende av måltid. Om patienten glömt att ta en dos skall inte någon extra dos ges. Patienten skall ta den förskrivna dosen påföljande dag, som han/hon normalt skulle ha gjort. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot sunitinibmalat eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet Samtidig administrering av en potent CYP3A4-inducerare som t.ex. rifampicin kan minska plasmakoncentrationerna av sunitinib. Kombination med inducerare skall därför undvikas. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva ökas (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidig administrering av en potent CYP3A4-hämmare som t.ex. ketokonazol kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib. Vid samtidig behandling med annat läkemedel rekommenderas val av preparat med ingen eller minimal risk för enzymhämning. Om detta inte är möjligt, kan SUTENT-dosen behöva minskas (se avsnitt 4.2 och 4.5). Hud och vävnader Missfärgning av huden, möjligen på grund av färgen på den aktiva substansen (gul), är en vanlig, behandlingsrelaterad biverkning och uppträder hos cirka 30 % av patienterna. Patienterna skall informeras om att färgpigmenten i hår eller hud också kan försvinna under behandling med SUTENT. Andra möjliga hudbiverkningar är t.ex. torrhet, förtjockning av eller uppkomst av sprickor i huden, blåsor eller utslag i handflator och på fotsulor. Smärta/irritation i munnen rapporterades hos cirka 14 % av patienterna. Dysgeusi (förändrad smak) rapporterades hos cirka 28 % av patienterna. Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Gastrointestinala biverkningar Illamående, diarré, stomatit, dyspepsi och kräkningar var de vanligast rapporterade, behandlingsrelaterade gastrointestinala biverkningarna. Understödjande behandling vid gastrointestinala, behandlingskrävande biverkningar kan innefatta behandling med antiemetikum eller antidiarroikum. Blödningar Behandlingsrelaterad tumörblödning uppträdde hos cirka 2 % av patienterna med GIST. Dessa biverkningar kan uppträda plötsligt, och kan vid lungtumörer ge svår och livshotande hemoptys eller lungblödning. Fatal lungblödning inträffade hos 2 patienter som behandlades med SUTENT i en 16

17 klinisk studie på patienter med metastatisk, icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Båda patienterna hade skivepitelcellshistologi. SUTENT är inte godkänt för användning på patienter med NSCLC. Dessa tillstånd skall följas rutinmässigt, inkluderande fullständig bedömning av blodstatus och klinisk undersökning. Epistaxis var den vanligaste behandlingsrelaterade hemorragiska biverkningen och rapporterades hos cirka hälften av de patienter med solida tumörer som upplevde hemorragiska biverkningar. Ingen av dessa biverkningar var av allvarlig art. Gastrointestinalkanalen Allvarliga, även fatala gastrointestinala komplikationer, inkluderande gastrointestinal perforation, har inträffat i sällsynta fall hos patienter med intraabdominella sjukdomar som behandlas med SUTENT. Hypertoni Hypertoni i samband med behandlingen rapporterades hos cirka 16 % av patienterna med solida tumörer. SUTENT-dosen fick minskas eller behandlingen temporärt avbrytas för cirka 2,7 % av denna patientpopulation. Ingen av dessa patienter behövde helt avbryta behandlingen med SUTENT. Svår hypertoni (>200 mmhg systoliskt eller 110 mmhg diastoliskt) uppkom hos 4,7 % av denna patientpopulation. Patienter skall följas med avseende på hypertoni och vid behov erhålla lämplig medicinsk behandling. Tillfälligt behandlingsuppehåll rekommenderas för patienter med svår hypertoni, som inte kan kontrolleras med mediciner. Behandlingen kan återupptas så snart hypertonin är under kontroll. Hematologiska biverkningar Minskade absoluta neutrofilvärden av svårighetsgrad 3 och 4 rapporterades hos 13,1 % respektive 0,9 % av patienterna. Minskade trombocytvärden av svårighetsgrad 3 och 4 rapporterades hos 4 % respektive 0,5 % av patienterna. Ovanstående biverkningar var inte kumulativa. De var oftast reversibla och behandlingen behövde vanligen inte utsättas. Fullständig bedömning av blodstatus bör göras i början av varje behandlingscykel på patienter som behandlas med SUTENT. Kardiovaskulära biverkningar Minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF), med 20 %, och ett värde under nedre normalgränsen, sågs hos cirka 2 % av GIST-patienterna och hos 4 % av MRCC-patienterna som behandlades med SUTENT samt hos 2 % av patienterna som fick placebo. Minskningen av LVEF föreföll inte progrediera och förbättrades ofta trots fortsatt behandling. Hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt eller vänsterkammarsvikt rapporterades som behandlingsrelaterade biverkningar hos 0,7 % av patienterna med solida tumörer och hos 1 % av patienterna som fick placebo. Alla patienterna hade GIST. Eventuellt samband mellan receptortyrosinkinas (RTK)-hämning och försämrad hjärtfunktion är ej fastställt. Patienter som under de senaste 12 månaderna hade drabbats av hjärtsjukdom, som t.ex. hjärtinfarkt (inkluderande svår/instabil angina), symtomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär händelse eller transitorisk ischemisk attack eller lungemboli eller genomgått koronar/perifer artär-bypasstransplantation uteslöts från kliniska studier med SUTENT. Det är inte känt huruvida patienter med dessa samtidiga tillstånd kan löpa större risk att utveckla läkemedelsrelaterad vänsterkammardysfunktion. Läkare bör väga denna risk mot den eventuella nyttan av läkemedlet. Dessa patienter bör följas upp noggrant vad avser kliniska tecken och symtom på CHF när de behandlas med SUTENT. Utgångsvärdet för LVEF bör fastställas och återkommande utvärdering göras hos patienter som får behandling med SUTENT. Hos patienter utan kardiella riskfaktorer bör ett utgångsvärde för tömningsfraktionen fastställas. Vid kliniska tecken på CHF rekommenderas utsättande av SUTENT. Hos patienter utan kliniska tecken på CHF men med minskning av tömningsfraktion <50 % och >20 % under utgångsvärdet bör behandlingen med SUTENT avbrytas och/eller dosen sänkas. 17

18 Förlängning av QT-intervallet Förlängning av QT-intervallet undersöktes i en studie hos 24 patienter (i åldrarna år) med långt framskriden sjukdom. SUTENT visade sig förlänga QTcF intervallet (Friederica s Correction vid ungefär den dubbla terapeutiska koncentrationen. Ingen patient hade en högre grad av förlängning än grad 2 (CTCAE v3.0) QT/QTc-intervall och ingen patient uppvisade hjärtarrytmi. Den kliniska betydelsen av denna effekt är oklar och beror på riskfaktorer och känslighet hos den enskilde patienten. SUTENT skall användas med försiktighet till patienter med en känd anamnes av förlängt QT-intervall, patienter som behandlas med antiarytmika, eller patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen. Samtidig behandling med potent CYP3A4 hämmare, som kan öka plasmakoncentrationen av sunitinib, ska ske med försiktighet och med minskad SUTENT-dos (se avsnitt 4.5). Tromboemboliska biverkningar Fyra patienter (2 %) i de två MRCC-studierna rapporterade tromboemboliska biverkningar; två patienter med lungemboli (båda grad 4) och två patienter med djup ventrombos (DVT) (båda grad 3). Behandlingen avslutades i ett av fallen. Sju patienter (3 %) av de som behandlades med SUTENT men ingen som erhöll placebo i den pivotala studien av GIST drabbades av tromboemboliska biverkningar; fem av de sju hade DVT grad 3 och två hade DVT grad 1 eller 2. Fyra av dessa sju patienter avbröt behandlingen efter de första tecknen på DVT. Lungemboli Behandlingsrelaterad lungemboli rapporterades hos cirka 1,1 % av patienterna med solida tumörer som behandlades med SUTENT. Ingen av dessa biverkningar ledde till att någon patient avbröt behandlingen med SUTENT; däremot minskades dosen eller uppsköts behandlingen temporärt i ett fåtal fall. Inga ytterligare fall av lungemboli inträffade hos dessa patienter efter det att behandlingen återupptagits. Hypotyreos Hypotyreos rapporterades som en biverkning hos 7 patienter (4 %) i de två MRCC-studierna. Dessutom rapporterades förhöjda TSH-nivåer hos 4 patienter (2 %). Totalt sett visade 7 % av MRCCpopulationen antingen kliniska eller laboratoriemässiga tecken på behandlingsorsakad hypotyreos. Behandlingsorsakad hypotyreos observerades hos 8 GIST-patienter (4 %) som behandlades med SUTENT, jämfört med 1 (1 %) som fick placebo. Laboratorieprover för kontroll av tyreoideafunktionen ska göras hos patienter med symtom på hypotyreos, och de bör handläggas på vanligt sätt. Pankreasfunktionen Förhöjd serumlipas- och amylasaktivitet har iakttagits hos patienter med olika solida tumörer som behandlades med SUTENT. Den förhöjda lipasaktiviteten var övergående och åtföljdes vanligen inte av tecken eller symtom på pankreatit hos patienter med olika solida tumörer. Pankreatit iakttogs hos 0,4 % av patienterna med solida tumörer. Vid symtom på pankreatit skall patienterna följas upp medicinskt. Kramper I kliniska studier med SUTENT har kramper iakttagits hos försökspersoner med röntgenologiska tecken på hjärnmetastaser. Sällsynta fall av kramper och röntgenologiska tecken på reversibelt bakre leukoencefalopati-syndrom (RPLS) har också rapporterats (<1 %). Inget av dessa fall resulterade i dödlig utgång. Patienter med kramper och tecken/symtom som stämmer överens med RPLS, som t.ex. hypertoni, huvudvärk, minskad vakenhet, förändrade mentala funktioner och synförlust, inkluderande kortikal blindhet, skall följas upp medicinskt, inkluderande blodtryckskontroll. Temporärt uppehåll i behandlingen med SUTENT rekommenderas; därefter kan behandlingen återupptas efter bedömning av behandlande läkare. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationerna av sunitinib 18