Aesculus hippocastanum L. Hästkastanj i Uppsala Science park. Fotografi av författaren, Magdalena Burström Copyright 2008. Magdalena Burström Farmakognosi 7,5 hp Apotekarprogrammet Termin 5, Handledare: Anders Backlund Avdelningen för Farmakognosi Institutionen för läkemedelskemi Uppsala Universitet 1
Sammanfattning Aesculus hippocastanum L., hästkastanj, kommer ursprungligen från Balkanhalvön men idag finns den spridd över stora delar av världen och vi beundrar dess vackra blommor som sitter i pyramidställning. Genom tiderna har hästkastanj använts för att lindra frossa och feber, men idag har den störst användning som medel vid kronisk venös insufficiens. Namn Hästkastanj är ett träd vars latinska namn: Aesculus hippocastanum bestämdes av Carl von Linné själv år 1753. Artepitetet hippocastanum tros vara en kombination av grekiskans hippos som betyder häst och Castanea, som är de äkta kastanjernas vetenskapliga släktnamn (Anderberg och Anderberg, 1999). Från hästkastanjen kan man få en mängd olika droger exempelvis; Hippocastani cortex, Hippocastani folium och Hippocastani semen. Moderorganism Hästkastanj tillhör släktet Hippocastanacae och ingår inte i samma familj som övriga kastanjer, vilka istället tillhör Fagaceae (bokträdens familj). Hästkastanj är ett träd med gråbrun bark som kan bli ca 20-25 meter högt. Dess krona är rund till formen med hängande nedre grenar. Bladen är relativt stora och är fem- till sjufingrade, se figur 1. Blommorna är vitmönstrade, sitter i pyramidlika klasar och blommar mellan maj och juni. Kronbladen är vita men har inslag av gulröda fläckar. Vinterknopparna är mörkbruna och lite klibbiga. Frukten, kastanjen, består av en ljusgrön kapsel med taggar och inuti finns ett frö (ibland två, men detta är ovanligt). Dessa är giftiga och bör inte ätas (Anderberg och Anderberg, 1999). Figur 1. Närbild av ett blad från hästkastanj samt dess bark. Fotografi av författaren, Magdalena Burström. Copyright 2008. Hästkastanj förekommer som odlat träd men inte i hela landet, utan håller sig till södra och mellersta delarna av Sverige (Anderberg och Anderberg, 1999). Ursprungligen kommer hästkastanjen från Balkan men numera är den ett omtyckt odlat träd och pryder bland annat Champs-Élyssées i Paris. Historisk användning Förutom Linnés beskrivning av hästkastanj är Hoffbergs verk Anwisning til WäxtRikets Kännedom från 1792 bland de äldsta svenska omnämnelserna man kan finna angående hästkastanj. I boken nämns att hästkastanjen blev känd i Europa kring 1550 och att kastanjerna, är nyttiga för bland annat hästar när de har hosta och andtäppa (Hoffberg, 1792). 2
Traditionellt har hästkastanj använts inom många områden. Barken användes mot frossa, blommorna mot reumatism och kastanjerna användes som kräkmedel. Man visste även att kastanjerna innehöll såpämnen som man använde som tvättmedel. Malda kastanjer kunde också användas för att göra klister som råttor och insekter sades undvika (Ljungqvist, 2006). Enligt gamla skrönor skyddades man mot reumatiska besvär genom att bära med sig en kastanj i fickan. De var sköna att hålla i och att krama dem i handen mjukade förmodligen upp stela leder i fingrarna (Ljungqvist, 2006). Drog Hästkastanjen är en mycket användbar växt. Genom tiderna har man använt barken, bladen, kastanjerna och emellanåt även blommorna för beredning av huskurer. Idag används fortfarande barken, bladen och kastanjerna, dock ej blommorna. Barken, Hippocastani cortex, och bladen, Hippocastani folium, innehåller aeskulin som förekommer i solkrämspreparat. Kastanjerna, Hippocastani semen, innehåller aescin som används vid bland annat kronisk venös insufficiens (Samuelsson, 2004). Kastanjerna, är den del av växten som främst används. Vid extraktion av aescin torkas kastanjerna, pulveriseras och löses sedan upp i lämpligt lösningsmedel. Aescin är en triterpenoid saponin och dessa ingår ofta i komplexa blandningar och därför krävs det flera steg för att isolera dem. Saponiner är polära föreningar som löser sig i polära lösningsmedel exempelvis vatten, men oftast används metanol eller etanol vid extraktion samt lämpligt opolärt lösningsmedel. I växtmaterialet kan esteraser förekomma, och för att dessa inte ska aktiveras behandlas extraktet först med saltsyra för att avlägsna dessa. Det polära lösningsmedlet har en tendens att dra med sig många olika sorters polära ämnen och inte enbart saponiner. För att isolera saponiner från övriga ämnen sker en extraktion med vatten och n-butanol, efter den primära extraktionen. Saponinerna löses i n-butanol och fälls sedan med dietyleter. Dialys eller gelkromatografi kan även användas för att koncentrera extraktet (Bruneton, 1999). Vid separation kan flera olika sorters kromatografi användas, exempelvis HPLC, öppenkolonn-kromatografi med flera. Det är ofta gynnsamt att använda ett flertal olika kromatografiska separationer (Bruneton, 1999). För att karaktärisera saponiner (aescin) kan det vara klokt att utföra en infärgningsreaktion. Detta kan även användas för att följa saponinerna i de olika separationsstegen. Man kan exempelvis använda acetanhydrid i närvaro av svavelsyra (så kallad Libermann reaktion). Triterpenen (aescin) får en rosa-rödaktig färg. Man kan även nyttja kromatografiska metoder som till exempel TLC, HPLC eller LC-MS för karaktärisering (Bruneton, 1999). Kemi Hästkastanjen innehåller kumariner (aeskuletin, flaxin och skopolin), flavonoider (flavonolglykosider som astragalin, isoquercetrin, rutin; leukocyanidin), saponiner (aescin), tanniner samt allantoin, aminosyror, kolin, citronsyra med flera. Farmakologi 3
Aescin, även kallat escin, är en blandning av olika triterpenoida saponiner, bland annat - och aescin. Dessa förekommer i kastanjerna hos A. hippocastanum L. Ett extrakt av aescin kan utvinnas ur kastanjerna vilket kan användas för att behandla kronisk venös insufficiens. Aescin hämmar aktiviteten hos elastas och hyaluronidas in vitro. Dessa enzymer är inblandade i proteoglykannedbrytningen. Kronisk venös insufficiens tros bero på att vita blodceller ansamlas i drabbade lemmar och aktiverar samt frisätter elastas och hyaluronidas (Samuelsson, 2004). Aescins verkningsmekanism är ännu inte helt utredd men kliniska studier tyder på att totalt hästkastanjextrakt har kraftigare antiinflammatorisk effekt än enbart isolerat aescin (Tsutsumi och Ishizuka, 1967). Aescin har anti-ödem effekt, antiinflammatorisk effekt och effekt på ventonus (Sirtori, 2001). Aeskuletin, en aglykon till aeskulin, absorberar den kortvågig UV-strålning (280-315 nm) som kan skada huden men släpper igenom den långvågiga strålningen (315-400 nm) som gör den brun. Både aeskuletin och aeskulin används i solkrämer (Samuelsson, 2004). Kliniska erfarenheter En klinisk studie har jämfört hästkastanjextrakt (50 mg aescin/dag) med kompressionsbehandling vid kronisk venös insufficiens. 240 patienter med diagnostiserad kronisk venös insufficiens deltog i den delvis blinda placebokontrollerade studien som varade i 12 veckor. Studien inleddes med en två veckors inkörsperiod med placebo. Därefter delades patienterna slumpmässigt in i tre grupper kompressionsbehandling, hästkastanjextrakt eller placebo. Totalt uteslöts 22 patienter, nio stycken uppfyllde inte kraven och 13 vägrade delta. Resultatet av studien visade att kompressionsbehandling och hästkastanjextrakt är betydligt effektivare än placebo, medan behandlingseffektiviteten sinsemellan ej skiljer sig särskilt mycket (Diehm, 1996). Biverkningar och toxikologi Interaktioner med andra läkemedel har inte dokumenterats för extrakt av hästkastanj. Vidare studier krävs. Aescin kan påverka röda blodkroppar men tas vanligen inte upp av magslemhinnan vid oral administrering, den kan dock skada magslemhinnan och orsakar magbesvär. Förtäring av hästkastanj kan orsaka illamående, kräkningar, diarré, magbesvär, delirium och vid höga doser andningsstopp, njursvikt med mera. Förgiftning med hästkastanj förekommer. I de flesta fall handlar det om barn som ätit kastanjer eller vid intagande av te gjort på löv från träden. Det är dock inte aescin som orsakar förgiftningen utan esculosid. Förgiftningssymtomen är följande: muskelspasmer, svaghet, förlust av koordination, vidgade pupiller, kräkningar, diarré, paralys och förvirring. LD 50 värde för aescin i mus, råtta och marsvin varierar mellan 134-720 mg/kg peroralt och 1,4-15,2 mg/kg intravenöst. Totala saponinextraktet verkar vara mindre toxiskt (i möss) än enbart aescinfraktionen. LD 50 värdet vid intravenös administrering i gnagare är ekvivalent med 28 gånger den rekommenderade maxdosen för människa (Sirtori, 2001). 4
Medicinsk användning Läkemedelsverket har godkänt Venastat, ett naturläkemedel innehållande standardiserat extrakt av Hippocastani semen för behandling av kronisk venös insufficiens. Verkningsmekanismen är okänd men har visat sig minska underbensödem och ödemrelaterade symptom som är associerade med kronisk venös insufficiens. Tidigare har denna sjukdom behandlats med kompressionsbehandling men Venastat har visat sig ha ungefär lika effektiv verkan. Den ödemminskande effekten är synbar först efter två till tre månaders behandling. Kompressionsbehandling fortsätter dock vara förstahandsalternativet. Dock kan Venastat vara ett värdefullt alternativ för patienter som har svårigheter med kompressionsbehandling. Effekterna vid en längre tids behandling har ännu inte studerats (Läkemedelsverket, 2003). Venastat innehåller ett etanolextrakt av Hippocastani semen, standardiserat till en mängd av 50 mg triterpenglykosider beräknat som aescin per kapsel. Hela extraktet benämns som det aktiva innehållsämnet (Läkemedelsverket, 2003). Indikationen för Venastat är enligt produktresumén lindring av symtom orsakade av störningar i det venösa blodflödet i benen, så kallad kronisk venös insufficiens, som ofta åtföljs av åderbråck och som kännetecknas av t.ex. svullnad, tyngdkänsla, smärta, trötthet, klåda, spänningskänsla och vadkramper. Användning av Venastat rekommenderas enbart om diagnosen kronisk venös insufficiens konstaterats av läkare (Läkemedelsverket, 2003). Experiment tyder på att Venastat ger minskad kapillärpermeabilitet och ökad ventonus. Biotillgängligheten av aescin vid peroral administrering verkar vara låg men ytterligare studier krävs för att tydligt definiera de farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaperna (Läkemedelsverket, 2003). Aeskulin ingår i Proctosedyl som används mot hemorrojder och analfissurer. Aeskulin är ansvarig för den kärladstringerande effekten. Andra aktiva substanser i preparatet är hydrokortison (som har antiinflammatorisk och ödemreducerande effekt), cinkokainhydroklorid (som har lokalanalgetisk effekt) och framycetin (vars effekt är antibakteriell). Proctosedyl finns både som rektalsalva och suppositorium (LIF, 2008). Referenser Anderberg, A. och Anderberg A-L. Virtuella floran länkad via Naturhistoriska riksmuseet. Sökning på hästkastanj http://linnaeus.nrm.se/flora/di/hippocastana/aescu/aeschip.html 20008.10.19 Bruneton, J. Pharmacognosy: Phytochemistry Medicinal Plants; Intercept, Lavoisier Publishing: Andover, Storbritannien 1999; 2:a uppl. Diehm, C., Trampisch, H. J., Lange, S. och Schmidt, C. Comarison of leg compression stocking and oral horse-chesnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. The Lancet 1996, 347, 292-294 Hoffberg, C. F. Anwisning til Wäxt-Rikets Kännedom; Stockholm, 1792; 3:e uppl. LIF: Fass hemsida. Sökning på Proctosedyl 5
http://www.fass.se/lif/produktfakta/artikel_produkt.jsp?nplid=19620529000039 &DocTypeID=3&UserTypeID=0 2008-10-23 Lungqvist, K. Nyttans växter - Uppslagsbok med över tusen växter. Historik om svensk medicinalväxtodling; Calluna Förlag 2006: Tangen, Norge 2006; p 212. Läkemedelsverket. Sökning på Hästkastanj http://www.lakemedelsverket.se/upload/om%20lv/publikationer/info%20fr%20 LV/Info_fr_LV_2003-1.pdf 2008-10-23 Samuelsson, G. Drugs of Natural Origin: A textbook of pharmacognosy; Apotekarsociteten, Swedish Pharmaceutical Press: Stocholm, Sweden 2004; 5e uppl. pp 163, 173 och 362. Sirtori, C. R. Aescin: Pharmacology, Pharmacokinetics and Therapeutic profile. Pharmacological Research 2001, 44, 183-193 Tsutsumi, S. och Ishizuka S. Anti-inflammatory effects of the extract Aesculus hippocastanum and seed. Shikwa-Gakutto 1967, 67, 1324-1328 6