Information från Läkemedelsverket Årgång 19 NummeR 6 december 2008 Foto: Sjöberg Bild Vad är det för likhet mellan smällkarameller och läkemedel från oseriösa internetapotek? Svar: Man vet aldrig vad de innehåller. Läs om Läkemedelsverkets analyser av potensmedel i detta nummer av Information från Läkemedelsverket. Resultat från Läkemedelsverkets analys av potensmedel...4 Tio av 28 potensmedel som Läkemedelsverket analyserade innehöll inte vad som utlovades på förpackningen. I flera fall var det så kallade örtpreparat som spetsats med höga doser läkemedelssubstans. NMR Läkemedelsverkets lösning av heparinfallet...8 Tidigt i våras drogs flera heparinpreparat tillbaka från marknaden på grund av en okänd förorening i råvaran. Med hjälp av avancerade NMR-analyser fastställde Läkemedelsverket föroreningens identitet redan ett par veckor innan FDA gick ut offentligt med samma resultat. Försäljningstillståndet för Acomplia återkallas tills vidare...10 Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA rekommenderar att försäljningstillståndet för Acomplia (rimonabant) tills vidare återkallas. Ny EU-förordning för läkemedel för avancerad terapi... 11 En ny EU-förordning har till syfte att ge patienter tillgång till nya, säkra läkemedel för avancerad terapi. Utökad förskrivningsrätt för narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD...12 Från och med den 1 december 2008 är förskrivningsrätten för narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD utökad. Första traditionellt växtbaserade läkemedlet registrerat för försäljning...13 Produkten Alpenkraft är det första traditionellt växtbaserade läkemedlet som registrerats för försäljning. Läkemedelsbehandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn Uppdaterad rekommendation...14 I den uppdaterade rekommendationen har läkemedelsbehandlingen individualiserats mer. Nya rekommendationer för transplantation, vaccination och användning av tillväxtfaktorer har tillkommit. Nya läkemedel... 53 Adenuric (febuxostat) Ferinject (järnkarboxymaltos) Prepandrix TLV informerar...68 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se
Innehåll Observanda Resultat från Läkemedelsverkets analys av potensmedel... 4 NMR Läkemedelsverkets lösning av heparinfallet... 8 Konventionella antipsykotiska läkemedel förenade med ökad dödlighet hos äldre dementa patienter... 10 Försäljningstillståndet för Acomplia återkallas tills vidare... 10 Ny EU-förordning för läkemedel för avancerad terapi... 11 Nya föreskrifter om vävnader och celler... 12 Utökad förskrivningsrätt för narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD... 12 Första traditionellt växtbaserade läkemedlet registrerat för försäljning... 13 Piller och Baciller ny barnbok om läkemedel... 13 Läkemedelsbehandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn Uppdaterad rekommendation... 14 Bakgrundsdokumentation... 28 Läkemedelsmonografier Adenuric (febuxostat)... 53 Ferinject (järnkarboxymaltos)... 59 Prepandrix... 61 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV informerar... 68 Blanketter Anmälan rapportering Medicinteknisk avvikelse... 70 Biverkningsblankett... 73 Vad skall rapporteras... 74 Biverkningsblankett för djur... 75 Läkemedelsriksdagen 2009... 77 Rapportering av läkemedelsbiverkningar... 80 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: tidningsredaktion@mpa.se Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Fredrik Brounéus, Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Kommunikationsenheten, Medicinsk information ISSN 1101-7104 Alfa Print AB 2008 Information från Läkemedelsverket 6:2008
Letar du efter något? Du vet väl att samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket sedan 2001 finns tillgängliga på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se Välj Om Läkemedelsverket, Publikationer. Information från Läkemedelsverket 6:2008 3
Observanda Resultat från Läkemedelsverkets analys av potensmedel Inledning Tio av de 28 potensmedel som Läkemedelsverket analyserade innehöll inte vad som utlovades på förpackningen. I flera fall var det så kallade örtpreparat som hade spetsats med höga doser läkemedelssubstans. Samtliga preparat som ingick i analyserna finns att köpa via Internet. Resultaten bekräftar Läkemedelsverkets tidigare varningar: Att handla läkemedel från oseriösa internetapotek medför stora risker för konsumenten eftersom det aldrig går att vara säker på vad preparaten egentligen innehåller. Bakgrund Oseriösa internetapotek har funnits under en längre tid. De läkemedel som oftast säljs på dessa webbplatser är så kallade livsstilspreparat som olika former av potensläkemedel och bantningspreparat. I gruppen potensläkemedel återfinns substanserna sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) och vardenafil (Levitra) läkemedel som i Sverige är godkända för behandling av erektil dysfunktion. Innan läkemedelsbehandling av erektil dysfunktion övervägs ska orsaken till besvären fastställas av läkare. Vid undersökningen bedöms patientens hjärtstatus eftersom den här typen av potensläkemedel är kontraindicerade vid svåra kardiovaskulära sjukdomstillstånd som svår angina, stroke eller hypotoni. Potensläkemedel kan interagera med bland annat nitroglycerin, ketokonazol och en del hiv-läkemedel, vilket gör anamnesen viktig. För patienten kan självmedicinering mot potensbesvär alltså vara förenat med hälsorisker. På Internet säljs flera olika potenspreparat förutom ovan nämnda läkemedel. Många av dessa innehåller örter av olika slag, inte sällan kinesiska örter. Det kan misstänkas att vissa av dessa örtpreparat spetsats med läkemedelssubstanser för erektil dysfunktion. Misstanken baserar sig på om preparatet har ett högt pris i jämförelse med andra potensörtmedel. Läkemedelsverkets tidigare analyser av olika kinesiska örtpreparat har också visat på innehåll av läkemedelssubstanser. Syfte Läkemedelsverket ville analysera innehållet av bestämda substanser (sildenafil, vardenafil och tadalafil) i potensmedel som säljs via Internet för att se om det angivna ämnet och halten överensstämde med innehållsförteckningen. Ett annat syfte var att ta reda på hur vanligt det är att dessa substanser ingår i potensmedel, till exempel i örtpreparat, utan att detta deklareras på förpackningen. Urval av produkter Inköp av de 28 produkterna har skett i samband med att Läkemedelsverket fått förfrågningar om klassificering av potensmedel och anmälningar om biverkningar av potenspreparat inköpta på Internet. Rapporter från andra länders myndigheter har även föranlett inköp och produkter har också köpts in efter internetsökning på webbplatser som tillhandahåller potensmedel. Urvalet av produkter gör inte anspråk på att vara heltäckande. Analysmetoder Läkemedelsverket har undersökt samtliga produkter beträffande förpackning, utseende, storlek och vikt. Innehållet har analyserats med egenutvecklade metoder med modern och kraftfull analysmetodik, LC-MS (vätskekromatografi/masspektrometri) och NMRspektroskopi (nuclear magnetic resonance). Stickprov av produkterna har jämförts mot referensmaterial för sildenafil, vardenafil och tadalafil. Vid analyserna har Läkemedelsverket även letat efter snarlika substanser där molekylen har modifierats något, eftersom det publicerats undersökningar där sådana substanser förekommit (1). Undersökningen vid laboratoriet startar med att produkten screenas med NMR-spektroskopi. Ett karaktäristiskt spektrum fås om produkten innehåller något känt potenspreparat. Produkten screenas även med LC-MS för att bekräfta substansens identitet samt att fånga upp eventuellt förändrade molekyler. Med ny LC-MS-metodik kan substansens molekylvikt bestämmas med stor noggrannhet och matchas mot substanser i ett referensbibliotek. Vid positivt resultat görs en haltbestämning med NMR för att bestämma hur mycket av den aktiva substansen som finns i produkten. Resultat Tio av de 28 potensmedel som Läkemedelsverket analyserade innehöll inte vad som utlovades på förpackningen. Samtliga dessa tio innehöll någon av läkemedelssubstanserna sildenafil, tadalafil eller vardenafil (se Tabell). I innehållsdeklarationen stod i de flesta fall att produkterna endast innehöll örter av olika slag och bara i två fall fanns det angivet att produkten innehöll en läkemedelssubstans. Det kan inte uteslutas att produkterna även kan innehålla andra läkemedelssubstanser än de som Läkemedelsverket sökte efter i analyserna. Sildenafil, den aktiva substansen i Viagra, återfanns i tre produkter. I två av dessa var tabletternas form, 4 Information från Läkemedelsverket 6:2008
färg och prägling gjord så att den liknade läkemedlet Viagra. I en annan produkt påvisades också sildenafil vid analysen, men i en annan halt (69 mg/tablett) än i originalpreparatet Viagra. Tadalafil, den aktiva substansen i Cialis, identifierades i sex produkter. Det stod inte angivet i innehållsdeklarationen att produkterna innehöll tadalafil. Vid haltbestämning framkom att tabletterna innehöll nästan fyra gånger så mycket aktiv substans som i en normaldos-tablett Cialis. Enligt instruktionen på en av förpackningarna kunde användaren ta 1 2 tabletter/dag. En person som tar två tabletter riskerar då att få i sig nästan åtta gånger den dos som normalt rekommenderas. Tadalafil påträffades även i en gratis prova-på-tablett för ett potenspreparat men i produkten som man sedan kunde beställa via Internet fanns ingen tillsats av tadalafil. Tadalafil fanns också i ett av preparaten som riktade sig till kvinnor. Här var det en kapsel som innehöll något mer än maximal dygnsdos, jämfört med originalprodukten Cialis. Även här kunde användaren ta 1 2 kapslar, enligt instruktionen, vilket skulle innebära en cirka fem gånger högre dos än normaldosen för en man. En analog till vardenafil, den aktiva substansen i Levitra, identifierades i en av de undersökta produkterna. Här hade således originalmolekylen modifierats. Vilken effekt den snarlika substansen har finns inte beskrivet eller dokumenterat. Den kan till exempel vara mer potent eller ha mer biverkningar än originalsubstansen. Sammanfattningsvis visar analysresultaten att ett antal produkter innehöll läkemedelssubstanser som inte deklareras i innehållsdeklarationen. Både högre och lägre halt av aktiv substans har uppmätts jämfört med godkända läkemedel. För en konsument går det aldrig att vara säker på vad ett preparat från ett oseriöst internetapotek egentligen innehåller oavsett vad som står angivet på förpackningen eller i informationen på webbplatsen. Uppföljning och åtgärder I de fall försäljningen är olaglig och det finns kontaktuppgifter till säljaren meddelar Läkemedelsverket säljaren att läkemedelsförsäljningen och/eller marknadsföringen är olaglig. Om detta inte ger resultat är vitesförelägganden nästa steg att aktörerna måste betala en straffavgift om de inte upphör med sin verksamhet. I några fall har Läkemedelsverket polisanmält olaglig försäljning, och därefter konstaterat att internetsidorna har släckts ner eller att produkterbjudanden har tagits bort. Läkemedelsverket planerar i dagsläget att göra ytterligare polisanmälningar. Ett brett nätverk är viktigt i kampen mot den olagliga handeln. Läkemedelsverket har därför ett omfattande samarbete med olika myndigheter, intresseorganisationer, privata näringslivet, branschorganisationer med mera, både nationellt och internationellt. Om internetapotek 86 procent av de internetapotek som visar en stämpel på att de är certifierade ljuger. 96 procent av apoteken på Internet är olagliga. Sex av tio receptbelagda mediciner som säljs på Internet är falska och farliga eller undermåliga. 90 procent av internetapoteken säljer receptbelagd medicin utan att kräva recept. Källa: European Alliance for Access to Safe Medicines (www.eaasm.eu), 2008. Referens Haning H, Niewöhner U, Schenke T, et al. Comparison of different heterocyclic scaffolds as substrate analog PDE5 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2005;15:3900 7. Information från Läkemedelsverket 6:2008 5
Observanda Identifierat innehåll i potensläkemedel NMR. Produkt Tadalafil Vardenafil Sildenafil Utseende Via Max Power Gel Man Via Max Plus for Him Via Max Daily Via Max maximizer Via Max Sensitive Desire 26 mg/kapsel Via Max Sensitive Gel Woman, 15 ml Via Max Sensitive Gel Woman II, 30 ml ViaMax Power Tabs, Nederländerna Analog, piperidenafil 6 mg/kapsel Sigra 69 mg/tablett Venicon Orexi+ (prova på burk) 5 mg/kapsel NY Orexi+ (12 kapslar i burk) Kamagra 99 mg/tablett Man Potential 39 mg/tablett Sensitive Gel L-argiplex kvinna 6 Information från Läkemedelsverket 6:2008
Observanda Produkt Tadalafil Vardenafil Sildenafil Utseende Prelox Sensitive Gel L-argiplex man Man Potential 34 mg/tablett Kosttillskott för män 33 mg/tablett Kamagra 100 98 mg/tablett Man Potential, ny 38 mg/tablett Viamax Pure Power Viamax Desire Viamax Energizer Viamax Masculine Balance Viamax Feminine Balance Viamax Sensitive gel Woman, extra pris Viamax Sensitive gel Woman, ny Information från Läkemedelsverket 6:2008 7
Observanda NMR Läkemedelsverkets lösning av heparinfallet Tidigt i våras drogs flera heparinpreparat tillbaka från marknaden, både i USA och Europa, efter svåra biverkningar och dödsfall till följd av en okänd förorening i råvaran. Med hjälp av avancerade analyser kunde Läkemedelsverket fastställa föroreningens identitet redan ett par veckor innan den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA gick ut offentligt med samma resultat. Här berättar Läkemedelsverket om analysmetoden NMR-spektroskopi och dess användning i heparinfallet. I mitten av februari 2008 drog läkemedelsföretaget Baxter tillbaka alla sina heparinprodukter från den amerikanska marknaden. Anledningen var ett stort antal rapporter om biverkningar där patienterna hade fått allvarliga allergiska reaktioner och svårbehandlat blodtrycksfall. Även dödsfall var rapporterade. Inom EU förekom också rapporter om heparinrelaterade biverkningar och vissa heparinprodukter drogs in från marknaden. I början var biverkningarna ett mysterium då de rutinanalyser som utfördes enligt farmakopén visade att heparinet var rent. Företagen som tillverkade heparinläkemedel hann därför inte reagera förrän skadan var skedd. Det var först när andra analysmetoder började användas som kontamineringen upptäcktes. Den gemensamma nämnaren var att de alla hade importerat råheparin från Kina. Företag som hade begränsad eller ingen råvaruimport från Kina klarade sig från kontamineringen. Läkemedelsverket fick vid ett tidigt stadium tillfälle att studera kraftigt kontaminerade prover från Tyskland. Man hade sett med hjälp av NMR-spektroskopi (nuclear magnetic resonance) att det fanns extra signaler förutom de som uppkommer från heparinet. Vissa rykten gick ut på att föroreningen kunde vara kitosan, andra att föroreningen var så kallat översulfaterat kondroitinsulfat, förkortat OSCS. Läkemedelsverket kunde efter en del avancerade NMR-analyser visa att föroreningen i heparinet mycket riktigt var OSCS. Detta fastställdes ett par veckor innan den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA gick ut offentligt med samma resultat. NMR och heparinfallet Heparin är en polysackarid med två upprepande disackaridenheter. OSCS är också en polysackarid med två upprepande disackaridenheter som är polysulfaterade. Alla alkoholgrupper i ringarna har här bytts ut mot sulfatgrupper. Figur 2 visar nederst ett NMR-spektrum för rent heparin och ovanför ett spektrum med 20 % OSCS i heparin. En signal vid cirka 2,15 ppm kännetecknar närvaro av OSCS-kontaminering. Tjugo procent kontamination är ett extremt fall; de flesta förorenade heparinerna har innehållit från 0,05 % (som är nära detektionsgränsen) till några procent OSCS-kontaminering. Figur 1. Översulfaterat kondroitinsulfat (OSCS). Figur 2. NMR-spektra för rent respektive kontaminerat heparin. Med hjälp av tvådimensionella spektra kunde Läkemedelsverket säkerställa att föroreningen var just OSCS. Läkemedelsverket har testat både ofraktionerat heparin och lågmolekylära hepariner (såväl aktiva substanser som färdiga produkter) från svenska marknaden och från sex andra länder i Europa. I Sverige kunde närvaron av OSCS bekräftas i en heparinprodukt som tillverkaren hade rapporterat som förorenad. Läkemedelsverket upptäckte också en förorenad heparinprodukt som inte var rapporterad som förorenad och som senare drogs in från marknaden. Från Europa har Läkemedelsverket testat fler än hundra prover varav hälften har varit kontaminerade. Heparintillverkarna har nu börjat använda NMR och andra analysmetoder för att säkerställa renheten av heparinet. Läkemedelsverket är involverat i heparinvalideringsarbetet och formulering av det testprotokoll som ska användas i heparinets farmakopémonografi. 8 Information från Läkemedelsverket 6:2008
Observanda Metod med stor potential Inom farmakopéparbetet har NMR-spektroskopi hittills använts endast i liten utsträckning. NMR har dock en stor potential som analysmetod med många fördelar: snabbhet (fem heparinprover kan till exempel göras färdigt på en halv dag från inlämnande till rapportering), metoden kräver inga referenser, ingen kalibrering av instrumentet, det är en icke destruktiv analysmetod som därtill är känslig med låga detektionsgränser. Heparinfallet har påvisat vikten av vaksamhet när det gäller nya olagliga tillsatser i medicinska preparat, liksom användbarheten av NMR som analysmetod för att upptäcka och identifiera sådana tillsatser. Läs även om Läkemedelsverkets laboratorieanalyser av potensmedel beställda från Internet i detta nummer av Information från Läkemedelsverket. Även i dessa analyser användes NMR som en av två analysmetoder. Hur fungerar NMR vid läkemedelsanalyser? Ett NMR-instrument består i grova drag av en mycket kraftig magnet, en radiosändare och en radiomottagare. Tekniken vid NMR-spektroskopi bygger på att vissa atomkärnor kan ta emot radiovågor och återsända dem. Samma teknik används inom medicinsk diagnostik men förkortas då oftast MR. För att kärnorna ska vibrera eller resonera (ta emot och sända ut radiovågor) med en viss frekvens krävs att de sitter i mitten av en mycket kraftig magnet. Kärnorna har en magnetisk dipol (ett spin) som kan liknas vid en kompassnål som riktar sig mot jordklotets poler: Om man vrider kompassnålen manuellt kommer den att återvända till sitt ursprungsläge när man släpper den. Om man påverkar spinnet i en atomkärna med hjälp av radiovågor kommer spinnet därefter att gå tillbaka till sitt ursprungsläge och i samband med återgången avge radiovågor. Dessa radiovågor tas emot och efter en matematisk behandling (Fouriertransformering) printas NMR-signalerna ut på en frekvensskala med enheten ppm. NMR-signalernas frekvenser (placering längs spektrat), intensitet och splittring är pusselbitar som ger information om molekylens struktur. Större och mer komplicerade molekyler som till exempel peptider och kolhydrater har spektra med många signaler som i värsta fall ser ut mer som en skog sedd från sidan. Tvådimensionella NMR-analyser kan då sprida signalerna på två led så att varje signal kan identifieras för sig det är som att kunna se skogen även ovanifrån, från en helikopter. Information från Läkemedelsverket 6:2008 9
Observanda Konventionella antipsykotiska läkemedel förenade med ökad dödlighet hos äldre dementa patienter Vid ordination av neuroleptika till äldre dementa patienter ska stor restriktivitet råda. Det gäller förskrivning av såväl äldre som nyare neuroleptika. Det är känt att de så kallade atypiska neuroleptika är förenade med en ökad risk för död hos patienter med demenssjukdom. Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) har nu utrett konventionella antipsykotiska läkemedel, och bedömer att även dessa är förenade med risk för ökad dödlighet i denna patientgrupp. EMEA uppmanar nu förskrivare till stor restriktivitet vid ordination av neuroleptika, såväl äldre som nyare, till äldre dementa patienter. Läkemedelsverket har i en rekommendation från 2008 gjort samma bedömning (se rekommendationen Läkemedelsbehandling och bemötande vid beteendemässiga och psykiska symtom vid demenssjukdom BPSD i Information från Läkemedelsverket nr 5:2008). EMEA har också beslutat att införa en varning i produktinformationen för samtliga konventionella neuroleptika, liknande den som redan finns för atypiska neuroleptika. De konventionella antipsykotiska läkemedlen lanserades på 1950-talet och på den svenska marknaden finns bland annat haloperidol, flufenazin och perfenazin. Det är inte fastställt att konventionella antipsykotiska läkemedlen är förenade med en större risk än de nyare atypiska, eller att något visst preparat är mer riskfyllt än ett annat. Försäljningstillståndet för Acomplia återkallas tills vidare Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA rekommenderar att försäljningstillståndet för Acomplia (rimonabant) tills vidare återkallas. Patienter som behandlas med Acomplia i kliniska prövningar löper en ungefär dubbelt så stor risk att drabbas av psykiska biverkningar jämfört med dem som behandlades med placebo. Det konstaterar CHMP, den vetenskapliga kommittén vid EMEA. Det finns också indikationer på att psykiska biverkningar, exempelvis depression, sömnstörningar, ångest och aggressivitet, kan vara vanligare i klinisk användning jämfört med förekomsten i de läkemedelsstudier som låg till grund för godkännandet av Acomplia. Det har inte heller visat sig möjligt att redan innan en behandling inleds identifiera de patienter som löper en ökad risk att drabbas av psykiatriska biverkningar. I samband med godkännandet av Acomplia infördes varningar i produktinformationen med avseende på psykiska biverkningar, främst depression. För att komma tillrätta med denna risk har nya kontraindikationer och förstärkta varningar förts in i produktinformationen vid flera tillfällen. Nu anser den vetenskapliga kommittén att införandet av ytterligare restriktioner för Acomplia sannolikt inte skulle kunna minska riskerna för biverkningar tillräckligt mycket. Kommittén rekommenderar därför att försäljningstillståndet återkallas tills vidare. Följande åtgärder rekommenderas av Läkemedelsverket: förskrivare ska inte utfärda nya recept på Acomplia patienter som behandlas med Acomplia behöver inte omedelbart avsluta behandlingen men de rekommenderas att vid lämpligt tillfälle kontakta sin läkare. Alla studier i Sverige med Acomplia har stoppats. De som deltar i en läkemedelsstudie med Acomplia ska kontakta ansvarig prövare för att diskutera den fortsatta behandlingen. 10 Information från Läkemedelsverket 6:2008
Observanda Ny EU-förordning för läkemedel för avancerad terapi För att möta behovet av ett regelverk för forskning och utveckling av läkemedel för avancerad terapi har en ny förordning antagits inom EU. Den nya EU-förordningen har till syfte att ge patienter tillgång till nya, säkra läkemedel för avancerad terapi och gäller från den 30 december 2008. Läkemedel för avancerad terapi är nya läkemedel som är baserade på gener (genterapi) celler (cellterapi) vävnader (vävnadstekniska produkter). Dessa produkter kan användas vid behandlingar av en rad olika sjukdomstillstånd som till exempel brännskador, cancer och neurologiska sjukdomar. Ny EU-förordning För att möta behovet av ett regelverk för forskning och utveckling av läkemedel för avancerad terapi har en ny förordning antagits inom EU. Den nya EUförordningen har till syfte att ge patienter tillgång till nya, säkra läkemedel för avancerad terapi och gäller från den 30 december 2008. Förordningens grundstenar är ett centraliserat förfarande för godkännande av läkemedel för avancerad terapi vetenskaplig rådgivning i ett tidigt stadium från den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA (Scientific Advice) till företag som utvecklar läkemedel för avancerad terapi en ny och multidisciplinär expertkommitté (CAT, Committee for Advanced Therapies) inom EMEA krav på riskhantering inkluderande fortlöpande uppföljning av säkerhet/effekt-balans och spårbarhet tydliga riktlinjer som finns tillgängliga på EMEAs webbplats (www.emea.europa.eu). Kombinationsläkemedel för avancerad terapi Förordningen inkluderar även kombinationsläkemedel för avancerad terapi där biologiskt material (t.ex. vävnader och celler) kombineras med kemiska material (t.ex. implantat av metall eller matriser av polymerer). Dessa kombinationsläkemedel för avancerad terapi ligger i gränslandet mellan läkemedel och andra fält (som till exempel medicinteknik) och har tidigare i många fall inte kunna regleras som ett läkemedel eller som en medicinteknisk produkt Marknadstillstånd kontra sjukhusundantag Förordningen reglerar läkemedel för avancerad terapi som är avsedda att släppas ut på marknaden och som tillverkas på industriell väg (Läkemedelslagen 1992:859). Läkemedel för avancerad terapi som bereds enligt ett icke-rutinmässigt förfarande faller under sjukhusundantaget. Förfarandet ska ske i enlighet med särskilda kvalitetsstandarder såsom god tillverkningssed och i enlighet med vävnads- och cellagen (läs mer om den nya föreskriften om vävnader och celler i nyheten Nya föreskrifter om vävnader och celler ). Sjukhusundantaget gäller endast om produkten används på ett sjukhus under en läkares ansvar för en enskild patient. Man måste även ha ett tillverkningstillstånd från Läkemedelsverket. Tillverkningstillståndet ska tillsammans med krav på spårbarhet och säkerhetsövervakning garantera kvaliteten och säkerheten hos läkemedlet för avancerad terapi. Tekniska krav och riktlinjer Läkemedel för avancerad terapi kommer att omfattas av samma regleringsprinciper som övriga typer av biotekniska läkemedel. Dock kan de tekniska kraven vara mycket specifika beroende på produkttyp. Dessa krav är redan fastställda för gen- och cellterapiprodukter och kommer även att fastställas för vävnadstekniska produkter. Riktlinjer som mer i detalj beskriver de specifika kraven på produktens kvalitet, säkerhet och effekt finns att tillgå på EMEAs webbplats. Klinisk prövning av läkemedel för avancerad terapi Klinisk prövning av läkemedel för avancerad terapi måste genomföras i enlighet med kraven i direktiv 2001/20/EG som införlivats i svensk lag. Kraven på klinisk prövning för genterapi och somatisk cellterapi gäller också för vävnadstekniska produkter. En detaljerad riktlinje för god klinisk sed avseende läkemedel för avancerad terapi är på väg att färdigställas av EMEA. Rådgivning Små och medelstora företag som planerar att söka marknadstillstånd för läkemedel för avancerad terapi bör i första hand söka rådgivning hos EMEA. För produkter som kommer att användas inom sjukhusundantaget kan sjukhus söka rådgivning hos Läkemedelsverket. Kontaktpersoner på Läkemedelsverket: Lennart Åkerblom, ledamot i CAT, Enheten för farmaci och bioteknologi Wing Cheng, suppleant i CAT, Enheten för medicinteknik Information från Läkemedelsverket 6:2008 11
Observanda Nya föreskrifter om vävnader och celler Nya regler gäller för kvalitets- och säkerhetsnormer vid hantering av mänskliga vävnader och celler. Bland annat krävs tillstånd från Läkemedelsverket eller Socialstyrelsen för att bedriva vävnadsinrättning. Den 1 juli 2008 trädde lagen (2008:286) om kvalitets- och säkerhetsnormer vid hantering av mänskliga vävnader och celler och förordningen (2008:414) om kvalitets- och säkerhetsnormer vid hantering av mänskliga vävnader och celler i kraft. Läkemedelsverket har tagit fram föreskrifter som ska komplettera bestämmelserna i lagen och förordningen. Läkemedelsverket föreskrifter (LVFS 2008:12) om hantering av mänskliga vävnader och celler avsedda för läkemedelstillverkning trädde i kraft den 24 november 2008. Tillstånd från Läkemedelsverket eller Socialstyrelsen krävs I lagen anges att den som bedriver en vävnadsinrättning måste ha tillstånd till detta. I förordningen anges att Läkemedelsverket utfärdar tillstånd att bedriva vävnadsinrättning när hanteringen avser mänskliga vävnader och celler som ska användas vid tillverkning av läkemedel. Läkemedelsverket ska också utöva tillsyn över sådan verksamhet. Om verksamheten avser mänskliga vävnader och celler som ska användas på människor för annat ändamål än läkemedelstillverkning är Socialstyrelsen tillstånds- och tillsynsmyndighet. För stegen efter tillvaratagande och kontroll det vill säga bearbetning, konservering, förvaring samt distribution av mänskliga vävnader och celler avsedda för framställning av läkemedel gäller bestämmelserna i Läkemedelslagen (1992:859) och därtill anslutande författningar. Detta innebär att en vävnadsinrättning som bedriver sådan verksamhet även ska ha ett tillverkningstillstånd utfärdat av Läkemedelsverket. I dessa fall skall också en sakkunnig person anmälas och godkännas av Läkemedelsverket. En vävnadsinrättning som har inrättats före lagens ikraftträdande får fortsätta att bedriva sin verksamhet, om verksamhetschefen senast den 1 december 2008 ansökte om tillstånd att fortsätta bedriva denna. Beroende på verksamhetens art (se ovan) ska anmälan göras till Läkemedelsverket eller Socialstyrelsen. Läkemedelsverket kommer att ta fram en vägledning till föreskriften LVFS 2008:12. Denna beräknas finnas tillgänglig på Läkemedelsverkets webbplats i mitten av januari 2009. Vid frågor, kontakta någon av följande på Läkemedelsverket: Kent Enqvist (Inspektionsenheten), Gunilla Edman (Inspektionsenheten), Lennart Åkerblom (Enheten för farmaci och bioteknologi) och Eva Eriksson (Rättsenheten). Utökad förskrivningsrätt för narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD Från och med den 1 december är förskrivningsrätten för narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD utökad. Från och med den 1 december 2008 har även läkare med specialistkompetens i psykiatri och rättspsykiatri rätt att skriva ut narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD. Tidigare har endast läkare med specialistkompetens i barn- och ungdomspsykiatri och barn- och ungdomsneurologi med habilitering haft rätt att skriva ut dessa läkemedel. De läkemedel som för närvarande omfattas av förändringen innehåller metylfenidat (Concerta, Equasym, Equasym Depot, Medikinet och Ritalin) som aktiv substans. Förskrivningsrätten för dessa läkemedel regleras av Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2002:7) om förordnande av narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD hos barn och ungdomar. 12 Information från Läkemedelsverket 6:2008
Observanda Första traditionellt växtbaserade läkemedlet registrerat för försäljning Nu har det första traditionellt växtbaserade läkemedlet registrerats för försäljning. Det är produkten Alpenkraft, som tidigare sålts som ett frilistat naturmedel med tillfälligt försäljningstillstånd. Den 14 november registrerades Alpenkraft som det första traditionellt växtbaserade läkemedlet i Sverige. Produkten har tidigare funnits på marknaden som ett frilistat naturmedel med tillfälligt försäljningstillstånd. Alpenkraft, sirap är registrerat hos Läkemedelsverket för följande användning: Traditionellt växtbaserat läkemedel använt för lindring av symtom vid förkylning och tillfällig hosta. Indikationerna för ett traditionellt växtbaserat läkemedel grundar sig uteslutande på erfarenhet av långvarig användning. Registreringsinnehavaren är Salus Haus GmbH & Co KG, Tyskland. Att läkemedlet är registrerat innebär att det nu får marknadsföras som traditionellt växtbaserat läkemedel. Om traditionella växtbaserade läkemedel Traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL) är en förhållandevis ny produktklass som uppstått till följd av ändrade EU-regler. För att en produkt ska klassas som ett traditionellt växtbaserat läkemedel krävs att den har använts i traditionell medicin under minst 30 år, varav minst 15 år inom EU. Produkten kan till exempel ha funnits som naturmedel eller naturläkemedel i Sverige. Några krav på visad effekt i kliniska studier finns inte för traditionellt växtbaserade läkemedel. Kraven på produkternas kemiska och farmaceutiska kvalitet, tillverkning samt säkerhet är emellertid desamma för traditionella växtbaserade läkemedel som för vanliga läkemedel. Piller och Baciller ny barnbok om läkemedel Hur fungerar ett vaccin? Kan ett ormgift bli ett läkemedel? Varför ska man inte ta antibiotika mot vanliga förkylningar? Svaren på dessa frågor och många fler, finns i Läkemedelsverkets nya barnbok om läkemedel Piller och Baciller. I slutet av november kom Läkemedelsverket ut med Piller och Baciller en barnbok om läkemedel. Boken vänder sig till barn i cirka sex till elvaårsåldern och berättar om allt spännande inom läkemedelsområdet till exempel: om läkemedel i historien (från krokodilbajs och flodhästfett i det gamla Egypten till dagens sprutor och piller) hur vacciner fungerar (som efterlysningsaffischer för kroppens poliser immunförsvaret) varför antibiotika inte hjälper mot virussjukdomar hur man gör när man hittar på nya läkemedel samt om virus, bakterier, svampar och parasiter (hur de gör när de angriper kroppen och hur vi gör för att försvara oss både med och utan läkemedel). För text och idé står Fredrik Brounéus, apotekare och författare. Piller och Baciller är rikligt och fantasifullt illustrerad av Nina Erixon-Lindroth, illustratör och doktor i klinisk neurovetenskap, och ges ut av Edition Andersson AB, samma förlag som ger ut Läkemedelsverkets bok Läkemedelsguiden. Boken är faktagranskad av professor Björn Beermann. Piller och Baciller säljs via bokhandeln och kostar cirka 170 kronor. Information från Läkemedelsverket 6:2008 13
Läkemedelsbehandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn Uppdaterad rekommendation Hösten 1999 presenterade Läkemedelsverket och Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV) behandlingsrekommendationer för kronisk hepatit C hos vuxna och barn. Rekommendationerna uppdaterades 2002 och nu i maj 2008. Inga nya läkemedel har introducerats inför sista uppdateringen men behandlingen har individualiserats mer. Nya rekommendationer för transplantation, vaccination och användande av tillväxtfaktorer har tillkommit. Förekomst och prognos Hepatit C är en spridd infektion med en genomsnittlig prevalens i världen på drygt 2 %, med stora variationer mellan länder. Globalt beräknas det, enligt WHO, finnas minst 170 miljoner hepatit C-bärare. I vissa högendemiska områden, till exempel i Egypten och Syditalien föreligger lokalt en prevalens på upp emot 30 %. I Sverige uppskattas prevalensen till 0,5 % vilket motsvarar totalt cirka 40 000 personer. Intravenöst missbruk är idag den dominerande smittvägen i västvärlden, där hepatit C svarar för cirka 20 % av akut hepatit. Utveckling till kronisk hepatit C med senkomplikationer är den viktigaste konsekvensen av infektionen. Hepatit C-virus (HCV)-orsakad levercirros eller levercancer är nu orsaken till 30 % av alla levertransplantationer i Sverige. Hepatit C är en infektion med varierande förlopp och prognos. Studier har visat att 15 40 % spontant läker ut sin infektion inom ett år efter smittotillfället, övriga blir kroniskt infekterade. Den kroniska infektionen har i allmänhet en långsam progress. Uppemot 25 % av patienterna med hepatit C förblir asymtomatiska med normala transaminaser vid upprepade tillfällen och oftast lindriga förändringar i levern. Även en stor del patienter med förhöjda transaminaser har lindriga till måttliga leverförändringar under lång tid. Närmare 20 30 % av patienterna med kronisk hepatit C bedöms dock utveckla cirros inom 20 år från smittotillfället. Utan effektiv behandling riskerar dessa patienter därmed på sikt att behöva levertransplanteras eller att dö till följd av sin sjukdom. Ett mindre antal patienter kan utveckla cirros redan inom några få år. Barn och unga kvinnor har en långsammare progressionstakt, där cirka 2 4 % uppvisar cirrosutveckling efter 20 år. Fibrosutvecklingen anses dock inte vara linjär utan progressionstakten förefaller öka med stigande ålder. Bland patienter med cirros insjuknar 1 4 % per år i hepatocellulär cancer. Hög ålder vid smittotillfället, manligt kön, hög/måttlig alkoholkonsumtion, co-infektion med kronisk hepatit B eller hiv-infektion ökar risken för cirrosutveckling. Även extrahepatiska sjukdomsmanifestationer av hepatit C kan ha betydelse för patientens hälsa, såsom kryoglobulinemi och utveckling av lymfom efter flera decenniers sjukdomsförlopp. Genotyp eller virusnivå anses inte ha prognostisk betydelse för naturalförloppet. Förkortningar HCV hepatit C-virus. EOT end-of-treatment (behandlingens avslutande). EVR early viral response (tidigt virologiskt svar). pevr partial early viral response (partiellt tidigt virologiskt svar). cevr complete early viral response (komplett tidigt virologiskt svar). RVR rapid viral response (snabbt virologiskt svar). vrvr very rapid viral response (mycket snabbt virologiskt svar). SVR sustained viral response (kvarstående virologiskt svar). Definitioner av terapisvar vid angivna behandlingsveckor vrvr = vecka 1 (dag 7): HCV-RNA < 1 000 IU/mL. RVR = vecka 4: negativ HCV-RNA. EVR = vecka 12: negativ HCV-RNA eller 2 log sänkning av HCV-RNA från basvärdet. cevr = vecka 12: negativ HCV-RNA. pevr = vecka 12: 2 log sänkning av HCV-RNA men positiv HCV-RNA. 14 Information från Läkemedelsverket 6:2008
Uppdaterad rekommendation Läkemedelsbehandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn Vilka patienter bör behandlas? Behandling av patienter med akut hepatit C kan förhindra utveckling av kronisk hepatit. Ungefär hälften av patienterna med symtomatisk akut hepatit C tycks läka spontant inom loppet av tre till fyra månader från symtomdebut men om HCV-RNA fortfarande är positivt tre månader efter sjukdomsdebut rekommenderas behandling vid denna tidpunkt. Patienter med asymtomatisk akut hepatit C förefaller läka ut mer sällan, varför behandling kan rekommenderas redan vid upptäckt. Det övergripande medicinska målet för behandling av kronisk hepatit C är att förhindra cirros som medför ökad risk för levercancer och/eller dekompenserad leversjukdom. Alla patienter med kronisk hepatit C-infektion behöver inte antiviral terapi. I vissa fall kommer sjukdomen sannolikt inte att påverka vare sig livslängd, livskvalitet eller psykosocial situation. Dagens behandling är ofta långvarig och behäftad med avsevärda biverkningar. Det är därför viktigt att i varje enskilt fall ta ställning till huruvida patienten har nytta av och kommer att klara av behandlingen. Faktorer som patientens ålder, hälsotillstånd och övrigt som kan påverka patientens förväntade livslängd måste därför vägas in, liksom patientens egna önskemål. Sannolikheten för gynnsamt terapisvar, risken för biverkningar och patientens förmåga att genomföra behandlingen ska också beaktas. Det medicinska behovet av behandling vid kronisk hepatit C har ofta baserats på prognosbedömning med hjälp av fibrosstadium och inflammationsgrad i leverbiopsi. Ett accepterat scoringsystem bör användas i vilket fibros (stadium) och inflammation (grad) värderas separat. Ett graderingssystem för rutinhistologisk rapportering i en skala 0 till 4 redovisas i Tabell I. Infektioner med genotyp 2 och 3 svarar vanligen bra på behandling som oftast ges utan föregående histologisk bedömning. Behovet av leverbiopsi vid genotyp 2 och 3 är därför litet. Vid genotyp 1- eller 4-infektion är både fibrosstadium och inflammationsgrad viktiga för ställningstagande till behandling. Vid fibrosstadium 2 bör terapi rekommenderas. Även vid fibrosstadium 0 1 bör behandling övervägas om påtaglig inflammation ( 2) föreligger. Vid fibrosstadium 0 1 och inflammationsgrad < 2 kan man, i samförstånd med patienten, avvakta med terapi. Om man avstår från behand- ling bör patienten kontrolleras årligen och förnyad leverbiopsi inom tre till fem år övervägas (Rekommendationgrad B). När leverbiopsi används är det väsentligt att bedömningen sker av erfaren leverpatolog, att biopsimaterialet är tillräckligt och att risken för så kallad sampling error beaktas när biopsifynden vägs in i behandlingsbeslutet. I framtiden kommer förmodligen non-invasiv bedömning av fibros att i många fall kunna ersätta leverbiopsi. Andra för patienten avgörande faktorer (förutom leverhistologin) som måste beaktas är livskvalitet och psykosocial situation. Det faktum att chansen till läkning är större om behandling ges i tidig vuxen ålder jämfört med senare är också av stor betydelse. Majoriteten av patienterna med upprepade normala transaminaser under en tidsperiod av minst tolv månader har lindriga histologiska leverförändringar och i dessa fall är prognosen vanligen gynnsam, även om rapporter finns om övergång i mer aktiv inflammation. Patienter med normala transaminaser svarar i regel likvärdigt på kombinationsbehandling som patienter med förhöjda transaminaser. Denna patientgrupp kan därför handläggas som patienter med förhöjda transaminaser avseende behandling. Vaccination mot hepatit A och B Patienter med kronisk hepatit C riskerar allvarligare förlopp om de drabbas av hepatit A eller B jämfört med leverfriska personer. Av denna anledning rekommenderas hepatit A- och hepatit B-vaccination till dessa individer (Rekommendationsgrad B). Utredning inför behandling Utredningen vid ställningstagande till behandling syftar till att klarlägga infektionens duration, behovet av behandling och förekomst av eventuella kontraindikationer. I ställningstagandet övervägs det medicinska behovet (särskilt leverskadans svårighetsgrad och risken för progress), chansen att behandlingen kommer att bota infektionen och risken för allvarliga biverkningar. Redan vid denna bedömning är det angeläget att veta HCV-genotyp eftersom den påverkar sannolikheten för behandlingssvar. Andra faktorer som påverkar behandlingssvaret är särskilt HCV-RNA-nivå, fibrossta- Tabell I. Förenklad version av systemet för gradering av nekroinflammatorisk aktivitet och för stadieindelning av fibros vid kronisk hepatit föreslagen för rutinhistologisk rapportering i Sverige (enligt H. Glaumann). Inflammationsgrad Fibrosstadium Score Portal inflammation Interface hepatit Lobulär nekros Fibros 0 Ingen Ingen Ingen Ingen 1 Minimal Minimal Endast inflammation Portal fibros 2 Måttlig Måttlig Ringa nekros Periportal fibros 3 Tämligen uttalad Tämligen uttalad Påtaglig nekros Kompletta septa 4 Uttalad Frekvent Uttalad med bridging Cirros med noduli Information från Läkemedelsverket 6:2008 15
Uppdaterad rekommendation Läkemedelsbehandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn dium, ålder och förekomst av metabolt syndrom. Inför eller vid behandlingsstart rekommenderas följande undersökningar: Genotypning (om det inte gjorts tidigare) för att avgöra vilken dosering som ska ges och trolig behandlingsduration. Kvantifiering av HCV-RNA vid terapistart (alternativt kan ett plasmaprov tas, avskiljas och frysas för eventuell senare analys efter tolv veckors behandling). Leverbiopsi för att bedöma behandlingsbehovet, framför allt vid genotyp 1. Vid laboratoriemässigt, röntgenologiskt, endoskopiskt eller kliniskt uppenbar cirros behövs ingen leverbiopsi. Mätning av leverelasticitet (Fibroscan), eventuellt i kombination med fibrosmarkörer i blod, kan vara ett framtida alternativ för att utesluta fibros eller diagnosticera tidig cirros. Metoden används allt mer i Europa, men erfarenheten i Sverige är ännu begränsad. Före behandlingsstart är det viktigt att patienten är välinformerad om biverkningar och förstår vikten av god följsamhet och täta kontroller. Provtagning inför behandling Laboratorieundersökningar för att utvärdera förekomst av co-infektioner, kontraindikationer och för att ge basinformation inför eventuella biverkningar av behandling anges i Faktaruta 1. Vilken behandling bör ges till den vuxna patienten? Behandling av akut hepatit C-infektion Behandling påbörjas om en patient med akut symtomatisk HCV-infektion är fortsatt HCV-RNA positiv tre månader efter symtomdebut (Rekommendationsgrad A). Att starta behandling senare än tolv veckor kan medföra sämre behandlingssvar. Patienter med asymtomatisk akut hepatit C läker sällan, varför be- Faktaruta 1. Provtagning inför behandling. Anti-HIV, HBsAg, anti-hbs, anti-hbc, anti- HAV B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller differentialräkning), B-trombocyter S-albumin, PK-INR och S-kreatinin för beräkning av kreatininclearance S-ASAT, S-ALAT, S-Alk fosfatas, S-bilirubin P-IgG (för att detektera eventuell autoimmun hepatit) Autoantikroppar (ANA, SMA och AMA) P-TSH, P-T4 S-Urat handling i detta fall rekommenderas redan vid upptäckt (Rekommendationsgrad B). I första hand rekommenderas monoterapi med peg-ifn alfa-2a (40 kda) 180 mikrogram/vecka eller peg-ifn alfa-2b (12 kda) 1,5 mikrogram per kg kroppsvikt/vecka under 24 veckor (Rekommendationsgrad A). Kortare behandlingstid kan övervägas hos de patienter med genotyp 2- och 3-infektion som har ett snabbt terapisvar med negativ HCV-RNA redan vecka 4 (Rekommendationsgrad B). Behandling av kronisk hepatit C Tidigare obehandlad infektion Resultaten av kombinationsbehandling med peg-ifn och ribavirin redovisas i Tabell II. De viktigaste faktorerna som medförde ett sämre terapisvar var infektion med genotyp 1, hög vikt, hög ålder, mer avancerad leverfibros och hög virusnivå före behandling. För peg-ifn alfa-2a har effekten av olika behandlingstider och olika ribavirindoser också studerats. Resultaten sammanfattas i Tabell III. Med stöd av dessa studier rekommenderas kombinationsbehandling med peg-ifn och ribavirin till Tabell II. Kvarstående virologisk utläkning (sustained viral response = SVR) (%) efter kombinationsbehandling med peg-ifn och ribavirin eller standard-ifn och ribavirin. Resultat från två kontrollerade, randomiserade 48- veckorsstudier. Peg-IFN alfa-2b 1,5 μg/kg/v + ribavirin 800 mg (n = 511) % Studie 1 # Peg-IFN 2b vs IFN IFN alfa-2b 3MU 3 ggr/v + ribavirin 1000 1200 mg (n = 505) % Peg-IFN alfa-2a 180 μg/v + ribavirin 1000 1200 mg (n = 453) % Studie 2 ## Peg-IFN 2a vs IFN Alla 54 47 56 44 Genotyp 1 42 33 46 36 Genotyp 2/3 82 79 76 61 Genotyp 4/5/6 50 38 77 36 # Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958 65. ## Fried MW, et al. N Engl J Med 2002;347:975 82. IFN alfa-2b 3MU 3 ggr/v + ribavirin 1000 1200 mg (n = 444) % 16 Information från Läkemedelsverket 6:2008
Uppdaterad rekommendation Läkemedelsbehandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn Tabell III. Kvarstående virologisk utläkning (SVR) (%) efter kombinationsbehandling med peg-ifn alfa-2a och ribavirin effekt av behandlingstid och ribavirindos ###. Peg-IFN alfa-2a 180 μg/v 24 v Ribavirin Ribavirin 800 mg 1 000 1 200 mg (n = 207) (n = 280) % % Peg-IFN alfa-2a 180 μg/v 48 v Ribavirin Ribavirin 800 mg 1 000 1 200 mg (n = 361) (n = 436) % % Genotyp 1 29 41 40 51 Genotyp non-1 78 78 73 77 ### Hadziyannis SJ. Ann Intern Med 2004;140:346 55. samtliga patienter med kronisk hepatit C där behandlingsindikation föreligger (Rekommendationsgrad A) (se Faktaruta 2). Flera ännu opublicerade studier har jämfört effekten av peg-ifn alfa-2a med den av peg-ifn alfa-2b, men konklusiva data som underlag för en rekommendation saknas i dagsläget. Vid infektion med genotyp 1 och 4 föreligger starkast evidens (Evidensgrad 1a) för behandling i 48 veckor, men hos patienter med snabbt behandlingssvar utan detekterbart HCV-RNA efter fyra veckors behandling (RVR) rekommenderas förkortad behandlingstid till 24 veckor, särskilt om HCV-RNA före behandlingsstart var < 600 000 IU/mL (Evidensgrad 1b). Hos patienter med infektion med genotyp 1 som efter tolv veckors behandling fortfarande har påvisbart HCV-RNA, men där nivån har reducerats med 2 log enheter jämfört med före behandlingsstart (pevr), kan förlängning av behandlingstiden till 72 veckor övervägas, förutsatt att HCV-RNA blir negativt behandlingsvecka 24 (Evidensgrad 1b). Hos patienter med < 2 log enheter nedgång i HCV-RNA vecka 12 eller med påvisbart HCV-RNA efter 24 veckors behandling bör behandlingen avslutas då bestående utläkning inte erhålls med förlängd behandling i 72 veckor (Evidensgrad 1b). Vid infektion med genotyp 2 eller 3 finns mest evidens för behandling i 24 veckor (Evidensgrad 1a). Man kan då använda en lägre dosering av peg-ifn (peg-ifn alfa-2a 135 µg per vecka eller peg-ifn alfa-2b 1 µg/kg kroppsvikt per vecka) i kombination med ribavirin doserat 800 mg per dag (Evidensgrad 2a). Flera studier indikerar att en högre viktsbaserad ribavirindos motsvarande 11 mg/kg kroppsvikt dagligen leder till ett något förbättrat behandlingssvar (Evidensgrad 2a). Förkortad behandlingstid till 12 16 veckor vid genotyp 2- och 3-infektion kan ges till patienter med en mycket snabb nedgång i HCV-RNA till 1 000 IU/ ml behandlingsdag 7 (precis före peg-ifn dos nummer 2) (vrvr) (Evidensgrad 2c). Detta gäller för patienter som inte haft behov av dosreduktion av peg- IFN eller ribavirin. Patienter med genotyp 2- eller 3-infektion som har detekterbart HCV-RNA behandlingsvecka 4 (det vill säga som inte har uppnått RVR) har lägre frekvens utläkning vid 24 veckors behandling än de med RVR, men det är inte känt om förlängd behandling (utöver 24 veckor) medför högre utläkningsfrekvens. Patienter med genotyp 4-infektion bör, i avsaknad av större konklusiva studier, behandlas som patienter med infektion med genotyp 1 (Evidensgrad 2b). Samma behandlingsrekommendation gäller för patienter infekterade med de mer sällsynta HCV-genotyperna 5 och 6, där kunskapen ännu är mycket begränsad (Evidensgrad 4). Generellt gäller att patienten ska uppmanas att avstå från alkohol under behandlingen eftersom alkohol kan försämra behandlingsresultatet. Vid kontraindikation för ribavirin rekommenderas peg-ifn monoterapi i 48 veckor oavsett genotyp (Evidensgrad 1b). Vid kontraindikation för IFN saknas för närvarande dokumenterade behandlingsalternativ. I en stor studie (IDEAL) har effekten av peg-ifn alfa-2b i doserna 1,5 och 1,0 μg/kg i kombination med ribavirin jämförts hos behandlingsnaiva patienter med genotyp 1-infektion. Sett till hela populationen har de två doserna peg-ifn inte medfört någon statistiskt signifikant skillnad i utläkning. Det gäller även för patienter med höga virusnivåer Behandling av patienter med tidigare behandlingssvikt på IFN-monoterapi Patienter med relaps efter tidigare IFN-monoterapi svarar på kombinationsbehandling med peg-ifn och ribavirin som tidigare obehandlade patienter (Evidensgrad 1b). Patienter som inte svarat på tidigare IFN-monoterapi (non-responders) svarar sämre än IFN-relapsers på kombinationsbehandling med peg- IFN och ribavirin. Trots detta, kan man rekommendera behandling med peg-ifn och ribavirin även till denna patientkategori (Rekommendationsgrad B). Enligt preliminära data uppnår dock endast 10 15 % av patienterna kvarstående svar i denna grupp. Information från Läkemedelsverket 6:2008 17