Neurologi NEUROLOGI l Epilepsi karbamazepin Tegretol Retard 75+ levetiracetam 1) Levetiracetam Orion/ Stada valproat Ergenyl Retard 75+ l Migrän Anfallskupering I första hand paracetamol 1) Panodil acetylsalicylsyra Bamyl ibuprofen/naproxen 1) Ibumetin/Naproxen* ) I andra hand sumatriptan 1) Sumatriptan* ) tabl. Profylax metoprolol 1) Metoprolol* ) l Parkinsons sjukdom levodopa + benserazid 1) Levodopa/Benserazid* ) levodopa + karbidopa 1) Levodopa/Carbidopa* ) pramipexol 1) Pramipexol* ) l Restless legs levodopa + benserazid 1) Levodopa/Benserazid* ) levodopa + karbidopa 1) Levodopa/Carbidopa* ) pramipexol 1) Pramipexol* ) l Stroke Sekundärprevention efter cerebral infarkt och TIA Trombocyt- acetylsalicylsyra Trombyl hämning klopidogrel 1) Clopidogrel* ) Antikoagulation warfarin/noak Se Bakgrundsmaterialet Lipidsänkning Se Lipidrubbning samt Bakgrundsmaterialet. Hypertoni Se Hjärt- och kärlsjukdomar samt Bakgrundsmaterialet. 1) * ) 75+ Se sid 4. 156 Epilepsi Målsättningen vid behandling av epilepsi är fullständig anfallsfrihet utan betydande biverkningar. Detta bör kunna uppnås för cirka 70% av patienterna med epilepsi och för flertalet med något av de rekommenderade preparaten. Rekommendationerna vänder sig i första hand till icke-neurologspecialisten som hjälp i dennes val av förstahandsbehandling. Behandling av epilepsi hos barn eller patienter med komplicerande faktorer (t ex graviditet, kombinationsbehandling, m m) omfattas således inte. ILAE (International League Against Epilepsy) antog 2010 en ny klassifikation för epilepsier och epileptiska anfall. Terminologin nedan har anpassats till detta. Fokala anfall med eller utan bilateral spridning kan likställas med tidigare partiella/fokala anfall med eller utan sekundär generalisering liksom generaliserade anfall kan likställas med tidigare primärgeneraliserade anfall.
Mångårig klinisk erfarenhet och bred dokumentation i kliniska studier har gjort att karbamazepin och valproat allmänt kan anses vara förstahandsval vid behandling av epilepsier med fokala respektive generaliserade anfall (se bl a Läkemedelsverkets rekommendationer). För patienter med fokala anfall utgör levetiracetam ett alternativt förstahandsval. För kvinnor i fertil ålder med epilepsier med generaliserade anfall utgör lamotrigin ett alternativt förstahandsval (se nedan). Enligt terapigruppens uppfattning bör följande kriterier vara uppfyllda för att nytt preparat ska kunna bli förstahandsval: väldokumenterad överlägsenhet jämfört med standardpreparaten i någon av nedanstående parametrar, utan att vara underlägsen avseende effekt eller biverkningar. l Effektparametrar: Patienter med > 50-procentig anfallsreduktion, andel anfallsfria patienter. l Biverkningar: Irreversibla eller livshotande biverkningar, subkliniska biverkningar som bedöms ha betydelse för patienten. l Kostnader: Direkta eller om möjligt direkta + indirekta. Aktuell bedömning Evidensgrad för olika epilepsiläkemedel har sammanställts i guidelines från ILAE, NICE (National Institute for Clinical Excellence, England) och AAN/ AES (American Academy of Neurology-/American Epilepsy Society). Det finns också jämförande data, bl a från en stor öppen studie (SANAD) som värderar behandlingseffekt med avseende på långtidsdata, livskvalitet och hälso ekonomi där karbamazepin respektive valproat jämförs med flera nyare anti epileptika (ej levetiracetam, pregabalin och zonisamid). Under 2011 publicerade Läkemedelsverket uppdaterade svenska behandlingsriktlinjer som i stort harmoniserar med de internationella. l Effektparametrar: Inga nya substanser har visat bättre effekt än valproat och karbamazepin. Metaanalys av placebokontrollerade studier kan inte påvisa några skillnader i effekt mellan de nya preparaten. Däremot har meta-analys av sådana studier visat en bättre kvot mellan effekt och biverkningar för levetiracetam jämfört med övriga nyare preparat tillgängliga kring sekelskiftet. l Biverkningar: God dokumentation finns för att en del av de nya prepa - raten har lägre biverkningsfrekvens och ger färre avbrutna behandlingar p g a biverkningar än karbamazepin. Dock gäller inte detta irreversibla eller livshotande biverkningar. Initial subklinisk påverkan på kognition, benmineralisering och könshormoner har i ökad grad uppmärksammats. Jämförande studier mellan valproat respektive karbamazepin och nyare antiepileptika har generellt haft svårt att påvisa någon skillnad i kognitiv påverkan hos epilepsipatienter. Dock har resultat från två studier talat för mindre negativ påverkan av levetiracetam jämfört med karbamazepin. Karbamazepin och framför allt valproat, har en mer ofördelaktig inverkan på könshormoner med åtföljande reproduktiva och metabola konsekvenser i jämförelse med t ex lamotrigin. Stor uppmärksamhet på störningar i menstruationscykeln är påkallad vid behandling med antiepileptika och sådana symtom 157
bör föranleda att terapibyte övervägs. Både karbamazepin och valproat medför ökad risk för osteoporotiska frakturer. Mekanismerna är delvis okända. Om något annat preparat är att föredra ur denna aspekt kan för närvarande inte anges. Rapporter från Socialstyrelsens register för fosterskador indikerar större risk för missbildning hos barn till mödrar som under graviditet behandlats med valproat jämfört med karbamazepin eller lamotrigin. Till kvinnor i fertil ålder med epilepsi med generaliserade anfall kan lamotrigin därför vara ett förstahandsval. l Kostnader: Direkta kostnader är högre för samtliga nya preparat, dock har kostnaden för lamotrigin sjunkit i betydande mån efter patentutgång 2005. Patentet för levetiracetam (Keppra) har gått ut och sedan 2011 finns icke utbytbar generika i olika beredningformer tillgängliga. Generellt saknas dokumentation avseende indirekta kostnader och någon sådan analys kan därför inte göras. Sammanfattning: Karbamazepin, levetiracetam och valproat rekommenderas på Skånelistan. Levetiracetamgenerika har tagits in på listan i år som alternativ till karbamazepin. Preparatet bör i första hand användas när dess fördelar beträffande interaktioner, farmakokinetik och biverkningsspektrum jämfört med karbamazepin bedöms som väsentliga för den enskilda patienten. Nackdelen är ett fortsatt 3 4 gånger högre pris. Till kvinnor i fertil ålder med epilepsi med generaliserade anfall rekommenderas p g a biverkningsprofilen lamotrigin som alternativ till valproat, även om effekten i visa fall kan vara sämre. Enskilda fördelar med de andra substanserna bedöms ej tillräckliga för att väga upp nackdelar, i första hand ett betydligt högre pris. Utbytbarhet För flera preparat finns både originalpreparat och generika tillgängliga för förskrivning. Enligt Läkemedelsverkets bedömning bör man dock beakta en möjlig skillnad i effekt mellan originalpreparat och de olika generika på grund av eventuella olikheter i biologisk tillgänglighet. Av dessa skäl är preparaten inte utbytbara på apotek. Enligt terapigruppens bedömning torde dock skillnaderna mellan de olika preparaten vara små och det förefaller tveksamt att dessa skulle påverka det terapeutiska svaret. Små skillnader i biotillgänglighet förekommer också bland originalpreparat mellan olika tillverkningsbatcher, något som sällan uppmärksammas. Det bedöms att det i regel går bra att byta mellan orginalpreparat och olika generika även vid epilepsi. Preparat Karbamazepin (Tegretol Retard) Karbamazepin har effekt vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och generaliserade tonisk-kloniska anfall men inte vid myoklonier och absenser där det finns risk för försämring. Preparatet är väldokumenterat och prisvärt. Förstahandsval vid epilepsi med fokala anfall. 158
Valproat (Ergenyl Retard) Valproat har effekt vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och generaliserade anfall inklusive myoklonier och absenser. Preparatet är väldokumenterat och prisvärt. Förstahandsval vid epilepsi med generaliserade anfall. Levetiracetam (generika, Keppra) Levetiracetam har indikation som monoterapi och tilläggsbehandling vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och som tilläggsbehandling vid generaliserade anfall av tonisk klonisk och myoklon typ. Preparatet har väldokumenterad effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier med 12 14 veckors duration och man har visat likvärdig effekt med karbamazepin i monoterapi vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning. Dokumentationen vid långtidsbehandling visar på kvarstående effekt över tid. Prepa ratet har en fördelaktig biverkningsprofil med trötthet och psykisk irritabilitet/aggressivitet som vanligaste symtom. Vid nyinsättning bör man ha hög observans på sådana symtom. Levetiracetam saknar kliniskt betydelsefulla interaktioner och har en enkel farmakokinetik med utsöndring via njurarna. Preparatet utgör ur effektoch biverkningsaspekt ett fullgott förstahandsalternativ till karbamazepin. Priset på generika har nått en nivå där det nu bedöms rimligt att ta upp levetiracetam som alternativt förstahandspreparat till karbamazepin. Vid nyförskrivning av levetiracetam ska generika användas. För patienter som står på orginalpreparatet Keppra rekommenderas övergång till generika i så hög grad som möjligt (se klyftig kvot). Lamotrigin (generika, Lamictal) Lamotrigin har effekt vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och de flesta former av generaliserade anfall. Preparatet är väldokumenterat. Alternativt förstahandsval vid epilepsi med generaliserade anfall hos kvinnor i fertil ålder. Vid terapistart är det av största vikt att följa rekommendationerna för upptrappningshastighet enligt FASS med tanke på risken för mycket allvarliga hudbiverkningar (Stevens-Johnson syndrom). Östrogeninnehållande preparat och graviditet sänker plasmakoncentrationer av lamotrigin på ett ofta kliniskt betydelsefullt sätt. Plasmakoncentrationer bör därför kontrolleras i sådana situationer och doser justeras utifrån labsvar. Klyftig kvot Klyftig kvot generiskt levetiracetam (tabletter). Minst 70% av volymen (DDD) av levetiracetam i tablettform bör vara generiskt. Andra preparat Oxkarbazepin (Trileptal) Oxkarbazepin är kemiskt närbesläktat med karbamazepin. Det har använts som licenspreparat sedan en längre tid, bland annat vid överkänslighet (särskilt hudutslag) mot karbamazepin. Preparatet registrerades år 2000. Det är väldoku- 159
menterat som monoterapi avseende effekt på fokala anfall med eller utan bilateral spridning utan skillnad i effekt jämfört med karbamazepin, fenytoin och valproat. Viss signifikant skillnad i tolerabilitet till fördel för oxkarbazepin jämfört med karbamazepin och fenytoin, men inte valproat, föreligger. Dock finns ingen skillnad avseende allvarliga eller irreversibla biverkningar. Priset är högre än för karbamazepin. Fenytoin (Fenantoin, Epanutin, Lehydan) Fenytoin har effekt vid samma anfallstyper som karbamazepin. Trots god dokumentation och lågt pris rekommenderas inte substansen som förstahandsval vid nyinsättning. Detta beror på att behandlingen är svårstyrd (mättnadsbar metabolism) och att det sannolikt ger mer uttalade CNS-biverkningar än de rekommenderade preparaten. En fördel med fenytoin är att behandlingen kan inledas akut med intravenös beredning (Pro-Epanutin). Gabapentin (generika, Neurontin), topiramat (generika, Topimax) Dessa preparat har dokumenterad effekt och indikation som tilläggsbehandling och monoterapi vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning. Topiramat har också indikation som monoterapi vid generaliserade anfall av tonisk-klonisk typ. I ett par jämförande studier och metaanalyser medför gabapentin fler avhopp p g a sämre anfallskontroll och topiramat fler avhopp p g a biverkningar jämfört med vissa av de andra studerade preparaten. Generellt är behandlingseffekten inte bättre än för de rekommenderade preparaten och behandlingskostnaden är högre. De utgör dock ett värdefullt alternativ för en del patienter. Pregabalin (Lyrica), zonisamid (Zonegran), lakosamid (Vimpat), eslikarbazepin (Zebinix), perampanel (Fycompa) Dessa antiepileptika är registerade under de senaste nio åren med indikationen tilläggsbehandling vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning. Preparaten har visats ha effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier. Dokumentationen vid långtidsbehandling är begränsad. Preparaten verkar effektmässigt vara likvärdiga med andra nyare antiepileptika, ha en fördelaktig biverkningsprofil och har få eller inga kliniskt betydelsefulla interaktioner. De kan utgöra värdefulla alternativ för en del patienter. För pregabalin bör missbrukspotential beaktas (se LT 2011:32). Retigabin (Trobalt) Preparatet är registrerat på indikationen tilläggsbehandling vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning. Preparatet har visats ha effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier. Det har under det senaste året identifierats förekomst av blåfärgade pigmentinförändringar i hud och retina hos en stor andel av patienter som står på retigabin. Då långtidskonsekvenserna av detta inte är kända är preparatet för närvarande endast indicerat om behandling med andra preparatalternativ prövats. Vigabatrin (Sabrilex) På grund av uppkomst av sannolikt irreversibel synfältspåverkan hos cirka 1/3 av patienterna skall vigabatrin endast användas undantagsvis. 160
Bensodiazepiner Klonazepam (Iktorivil) är andra- eller tredjehandsval vid svårbehandlad epilepsi, mestadels hos barn. Risken för tillvänjning och missbruk är lika stor som med andra bensodiazepiner. Användning hos vuxna är sällan aktuell. Diazepam rektalvätska ges i särskilda fall som vid behovsmedicinering, till exempel till patienter med frekventa besvärliga anfall som har tillgång till anhörig eller personal som kan ge diazepam rektalt för att kupera anfallet. Huvudvärk Allmänt Episodiskt uppträdande huvudvärk utgör sällan ett terapeutiskt problem. De flesta behandlar den själv med receptfria läkemedel eller klarar sig utan farmakologisk behandling. Migrän och episodisk spänningshuvudvärk av svårare art kan dock behöva lindras med analgetika eller specifik migränbehandling. Kronisk huvudvärk Kronisk huvudvärk utgör en större terapeutisk utmaning. Spänningshuvudvärk är den vanligaste formen men även migrän kan bli kronisk med dagliga besvär. Eftersom huvudvärk är ett symtom för en lång rad sjukdomar bör man först utesluta dessa. Blandhuvudvärk Blandhuvudvärk, t ex migrän och spänningshuvudvärk samtidigt, utgör ett praktiskt problem vid val av terapi. Det är viktigt att behandla båda huvudvärkstyperna adekvat för att undvika onödig användning av triptaner för huvudvärk av icke-migräntyp. Samtidigt kan framgångsrik behandling av spänningshuvudvärk minska frekvensen av migränanfall. Läkemedelsutlöst huvudvärk Huvudvärk är en vanlig läkemedelsbiverkan. Läkemedelsutlöst huvudvärk betecknar ett ofta kroniskt tillstånd som kan uppträda till följd av regelbundet bruk av analgetika. Patienter med frekvent huvudvärk är särskilt i riskzonen. Alla smärtstillande läkemedel inklusive triptaner kan orsaka läkemedels utlöst huvudvärk. Man bör således undvika alltför frekvent intag av huvudvärksmedicin och överväga förebyggande behandling, inte minst icke-farmako logiska alternativ som fysioterapi och ergonomiska åtgärder. Risken för denna typ av huvudvärk är sannolikt låg om intaget av analgetika inte överstiger 2 3 dagar per vecka. Opioider bör användas med stor försiktighet vid huvudvärk på grund av av hög beroendepotential. Migrän Migrän är ett godartat tillstånd och därmed ställs särskilda krav på riskfri behandling. Grunden är att uppnå snabb smärtlindring, begränsa anfallets varaktighet och i förekommande fall lindra illamåendet. Vid hög anfallsfrekvens (minst tre anfall i månaden) kan förebyggande behandling vara lämplig. 161
Anfallskupering Förstahandsmedel: Analgetika ASA 1 g (med eller utan koffein), paracetamol 1 g, ibuprofen 400 mg eller naproxen 500 mg bör i första hand användas. Antiemetika Analgetika kan vid behov kombineras med metoklopramid (Primperan) 10 20 mg. Metoklopramid ökar också ventrikeltömningshastigheten vilken kan vara nedsatt i samband med ett migränanfall. Andrahandsmedel Triptaner till vuxna Tabletter Sumatriptan rekommenderas i första hand vid val av triptan. Det finns inga signifikanta effektskillnader mellan olika triptaner, men det finns fortfarande betydande prisskillnader. För sumatriptan är 50 mg normaldos. Enligt jämförande studier fås ingen kliniskt signifikant bättre effekt av 100 mg. Enskilda patienter kan dock ha något bättre effekt med den högre dosen. Dokumentationen för användning av sumatriptan hos gravida är mer omfattande än för övriga triptaner. Priser per dos i största förpackning (november 2014) Preparat Styrka Pris/dos Sumatriptan 50 mg 3,9 kr Zolmitriptan 2,5 mg 4,6 kr Zolmitriptan 5 mg 3,7 kr Rizatriptan 5 mg 46 kr Rizatriptan 10 mg 5,9 kr Zomig Nasal 2,5 mg/dos 82 kr Zomig Nasal 5 mg/dos 81 kr Sumatriptan injektion 12 mg/ml 155 kr Nässpray Tablett bör alltid användas i första hand. Zolmitriptan nässpray (Zomig Nasal) har en likvärdig effekt med tablettformen men är betydligt dyrare och rekommenderas därför inte om inte särskilda skäl föreligger som t ex uttalat illamående/kräkningar. Sumatriptan nässpray (Imigran nässpray) rekommenderas inte på grund av dåligt upptag från nässlemhinnan. Injektion Injektion sumatriptan finns nu även i generikaform men inte utbytbart. Subkutan injektion ger en snabb effekt och kan vara ett lämpligt alternativ för vissa patienter med uttalat illamående/kräkningar. Kostnaden per dos är dock fort- 162
satt väldigt hög, minst 155 kronor (november 2014). Biverkningsfrekvensen och även intensiteten är högre för injektion än tablett. Nässpray (se ovan) och/eller tabletter som löser sig direkt på tungan bör prövas först. För övrigt används injection sumatriptan och nässpray zolmitriptan vid Hortons huvudvärk. Kontraindikationer Känd koronarsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom som stroke, perifer kärlsjukdom och hypertoni utgör kontraindikationer enligt FASS. Triptaner är kärlsammandragande och ska inte ges/intas i aurafas då det cerebrala blodflödet är påverkat. Triptaner till barn och ungdomar Imigran nässpray och Zomig Nasal är godkända från 12 års ålder. Perorala triptaner är godkända för behandling från 18 års ålder. Erfarenhet och studier har visat att tonåringar tolererar triptanpreparat väl. Vid svår migrän där första linjens behandling ej fungerat kan man från 12 års ålder pröva triptaner. Från 12 års ålder gäller samma doseringar som för vuxna, se Fass. Dokumentationen för användning av sumatriptan hos barn är mer omfattande än för övriga triptaner. Enligt klinisk erfarenhet går det bra att använda tablettberedning. Profylax Förebyggande behandling bör övervägas hos patienter med hög anfallsfrekvens (tre eller fler anfall i månaden). Förstahandsval ß-blockerare Metoprolol Förebyggande behandling med betablockerare metoprolol rekommenderas (för dosering se FASS) och kan ges som standard- eller retardberedning. Propranolol som också har god dokumentation för denna indikation används sällan. Sannolikt beror det på att man befarar fler biverkningar med propranolol i egenskap av icke-selektiv betablockerare men direkt jämförande studier med de tämligen låga doseringar som ges vid migrän saknas. Andrahandsval Om betablockerare inte tolereras eller saknar effekt, utgör flunarizin (Sibelium; för mer information se http://sundhedsstyrelsen.dk/) ett rimligt alternativ. Terapigruppen är medveten om olägenheten att föreslå ett licenspreparat men bedömer att erfarenheter och dokumentation talar för användning av flunarizin för denna indikation. Standarddos för migränprofylax med flunarizin är 10 mg till natten. Flunarizin delar i egenskap av kärlselektiv kalciumantagonist väsentligen denna gruppens biverkningsprofil (se t ex nifedipin). Tredjehandsval Topiramat som först registrerades som antiepileptikum har också godkänd indikation som migränprofylaktikum. Terapigruppen bedömer att man måste vara synnerligen väl förtrogen med topiramats biverkningar om det skall förskrivas. Allvarliga psykiska biverkningar förekommer vilket ger en tveksam risk/nytta balans. 163
Serotoninantagonisten pizotifen (Sandomigrin, licenspreparat fr o m februari 2013), ergotalkaloiderna dihydroergotamin och metysergid (Deseril, licens - preparat), ACE-hämmaren lisinopril, tricyklikat amitriptylin, samt valproat har alla visats ha profylaktisk effekt i studier med i regel låga patientantal och korta behandlingstider. Av dessa torde främst amitryptilin som också används vid kronisk smärta vara ett alternativ. Kronisk migrän Definitionen av kronisk migrän är snäv och definieras som huvudvärk i 15 eller fler dagar per månad av vilka minst 8 är dagar med migrän. Botulinumtoxin applicerat i injektionsform i huvudnära muskler har fått indikation för behandling av kronisk migrän där annan profylaktisk behandling ej fungerat. Även om kronisk huvudvärk förekommer relativt ofta så bedöms kronisk migrän som uppfyller ovanstående kriterier vara ovanligt. Det pågår ett regionalt riktlinjearbete avseende denna behandling och den bör för närvarande endast användas i undantagsfall av specialister med stor erfarenhet. Icke-farmakologisk behandling Det vetenskapliga underlaget för icke-farmakologisk behandling vid huvudvärk är magert. Det förefaller dock uppenbart att patienter med kronisk huvudvärk kan ha nytta av olika former av fysioterapi. Patienter med kroniska huvudvärksbesvär bör alltid se över faktorer i sin omgivning och livsföring som kan ha en negativ inverkan sömnbrist, dålig ergonomi, bristande fysisk eller psykisk hälsa m m. Överkonsumtion av läkemedel är i sig en riskfaktor för att utveckla huvudvärk (se ovan). Missbruksanamnes är också viktigt vid värdering av kronisk huvudvärk. Parkinsons sjukdom Målsättningen vid behandling av Parkinsons sjukdom är att förbättra livskvaliteten och lindra symtom som påverkar patientens dagliga liv. Diagnosen Parkinsons sjukdom bör bekräftas av en specialist som i regel styr den inledande behandlingen. Trots att flera nya preparat tagits fram är L-dopa fortfarande det mest använda och generellt sett mest effektiva läkemedlet vid Parkinsons sjukdom. Efter 4 10 års behandling med L-dopa uppkommer besvärande dyskinesier och motoriska fluktuationer hos 50 80% av patienterna. Hos yngre patienter inleds behandlingen därför ofta med en dopaminagonist. Dessa har sämre symtomlindrande effekt än L-dopa men minskar risken något för tidigt uppkommande dyskinesier. Endast 20% av de patienter som startar med dopaminagonist klarar sig med enbart sådan efter 5 år. Enligt en nyligen publicerad studie i Lancet 2014 kan det dock finnas skäl att ompröva denna strategi. L-dopa Levodopa/Benserazid och Levodopa/Carbidopa depot är de mest använda preparaten. Depotpreparat kan användas när effekten inte räcker fram till nästa dos = dosglapp. Vid avancerad sjukdomsbild med kraftiga fluktua tioner i patientens status rekommenderas dock att ge lägre doser ofta, t ex 100 mg L-dopa, av icke-depotberedning 6 10 ggr per dygn. 164
Andra preparat Dopaminagonister Selektiva D2-receptoragonister kan övervägas som inledande behandling hos yngre patienter samt som tilläggsbehandling till L-dopa hos patienter i komplikationsfas. För pramipexol och ropinirol finns långtidsstudier avseende monoterapi i tidig fas och även för tilläggsbehandling. Risken för dopaminerga biverkningar är mindre inledningsvis vid behandling med agonister än vid behandling med L-dopa. Kombinationsbehandling med selektiva dopaminagonister kan minska L-dopabehovet med upp till 40%. Med anledning av prisskillnad (november 2014) förordas pramipexol på listan. En biverkan av dopaminagonister är somnolens/periodiskt insomnande under dagen för vilket man bör vara särskilt observant med hänsyn till bilkörning. Det är viktigt att systematiskt följa upp detta med riktade frågor om insomning. Depotberedningar Ropinirol och pramipexol finns i depotform med dosering en gång per dygn i stället för tre gånger per dygn med standardberedningarna. Då prisskillnaderna mellan depot och standardberedning har minskat kraftigt bedömer terapigruppen att man kan välja den beredning som är mest lämplig för den enskilde patienten. Rotigotin (Neupro) är en dopaminagonist som ges i form av ett depotplåster. Priset är mycket högt jämfört med övriga dopaminagonister. Rotigotin ingår i läkemedelsförmånen endast för patienter med Parkinsons sjukdom som behöver dopaminagonister och som inte kan ta tabletter. Enligt terapigruppen torde det vara väldigt få fall. Amantadin Amantadins verkningsmekanism vid Parkinsons sjukdom är ej klarlagd men preparatet används i första hand hos patienter med dyskinesier som är sekundära till intag av L-dopa. Amantadin finns endast som licenspreparat. Enzymhämmare Selegilin (generika, Eldepryl) och rasagilin (Azilect) Genom hämning av ett dopaminnedbrytande enzym (MAO-B) förlängs och förstärks effekten av dopamin. Preparaten rekommenderas inte i tidig behandling. Selegilin ger hög frekvens av biverkningar som ortostatism, synhallu - cinationer och sömnstörningar. Det saknas direkt jämförande studier mellan rasagilin och selegilin, men rasagilin ger sannolikt något mindre frekvens av dessa problem (se behandlingsrekommendation för Parkinsonism på www.lakemedelsverket.se). Man har visat likvärdig och god effekt avseende dosglapp i jämförelse med entakapon (se nedan). Årskostnad för rasagilin är ca 12 000 kr jämfört med ca 2 000 kr för selegilin. Hos yngre patienter som generellt anses ha lägre risk för MAO-B-hämmarnas biverkningar kan därför selegilin prövas. Entakapon (generika, Comtess) Entakapon verkar perifert och ökar L-dopas biotillgänglighet genom att reversibelt hämma ett dopaminnedbrytande enzym (COMT). Entakapon för- 165
stärker effekten av L-dopa men har ingen egen symtomlindrande effekt. Behandlingen kan användas i komplikationsfasen av Parkinsons sjukdom för att motverka dosglapp. Man kan då antingen lägga till tablett entakapon till behandling med levodopa eller använda fast kombination i form av levodopa+karbidopa+entakapon (generika, Stalevo). Kombinationsbehandling med L-dopa och entakapon i tidig sjukdomsfas rekommenderas ej, då väsentliga fördelar jämfört med t ex enbart levodopa/ karbidopa saknas. Antikolinergika På grund av biverkningar som muntorrhet, konfusion och urinretention är dessa preparat oftast inte lämpliga, speciellt inte hos äldre patienter. Restlesslegs (RLS) Bakgrund Neurologen Karl-Axel Ekbom beskrev 1945 detta syndrom som kännetecknas av sensoriska symtom från benen (krypningar, oroskänsla, pirrningar, klåda, sveda, dragande ibland krampartade upplevelser) och som medför ett behov av att röra sig. Numera har man konstaterat att även armar och axiala kroppssegment kan vara engagerade. Prevalensen uppskattas till mellan 1,9% och 15% globalt, ökar med stigande ålder och tillståndet är dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män. I januari 2011 röstades namnbytet till Willis-Ekbom sjukdom unisont igenom av RLS-stiftelsen för att hedra läkarna som uppmärksammade åkomman och klargöra att det inte enbart handlar om en symtomkonstellation utan en sjukdom kopplad till genetiska och neurokemiska störningar. Kriterier för RLS Diagnosen är klinisk och ställs på fyra huvudkriterier enligt The International Restless Legs Syndrome Study Group 2003: 1. tvång att röra benen, oftast förknippat med obehag 2. behovet att röra sig/obehaget ökar i vila/vid inaktivitet 3. symtomen avtar delvis eller helt och åtminstone tillfälligt vid rörelse 4. symtomen är mest uttalade på kvällen/natten Periodiska extremitetsrörelser, terapisvar på dopaminerga medel, positiv here - ditet och sömnstörning är bidragande diagnostiska kriterier (Allen 2003). Syndromet är idiopatiskt eller sekundärt till andra tillstånd. Idiopatisk sjukdom har en stark hereditär komponent (familjär förekomst hos knappt 20 60% av fallen). Syndromet kopplas till tillstånd som järnbrist, graviditet och uremi men även kardiovaskulär sjukdom, obesitas, diabetes, reumatism, perifer neuro - pati, radikulopati, Mb Parkinson, MS, Charcot-Marie-Tooths sjukdom och ryggmärgsskador; styrkan av dessa kopplingar är dock oklar. Förändrad dopaminerg signalering i CNS verkar ha en avgörande patogenetisk roll. Djurstudier och patientundersökningar har visat ökad tyrosinhydroxylas (enzym i dopaminsyntesen) koncentration i substantia nigra, minskat 166
antal D2-receptorer i putamen och ökad koncentration av metyldopa i cerebrospinalvätska, vilket antyder att syndromet beror på uppreglering av den dopaminerga signalöverföringen med postsynaptisk desensitisering. Dopaminerg aktivitet uppvisar cirkadiansk fluktuation precis som symtomen vid RLS. Järnbrist kan också vara involverad som bidragande/precipiterande orsak då järnkoncentrationen/järnförråden i CNS har visat sig vara låga hos RLS-patienter samtidigt som järn är en essentiell co-faktor för tyrosinhydroxylas och verkar ha en avgörande roll i dopaminmetabolismen. Flertalet läkemedel såsom SSRI, SNRI, TCA, litium och antiemetika med antidopaminerg effekt samt koffein, alkohol och rökning kan utlösa eller förvärra RLS. Behandling av primär RLS Förstahandsmedel: Dopaminagonisterna pramipexol, ropinirol och rotigotin har i flera randomiserade placebokontrollerade studier visat signifikant effekt vid RLS. Någon avgörande skillnad mellan dessa preparat ur effekt, säkerhet eller biverkningsprofil framkommer inte ur tillgänglig dokumentation men aktuellt prisläge talar för generiskt pramipexol och ropinirol (man måste aktivt förskriva generika då originalen av dessa dopaminagonister inte är automatiskt utbytbara). Ett potentiellt problem med dopaminagonisterna är risken för utveckling av impulskontrollstörningar som drabbar cirka 20% av behandlade patienter och är till synes dosberoende. Långverkande dopaminagonister kan möjligen prövas i svårare fall med symtom även dagtid men priset är begränsande Vad gäller rotigotin så är kostnaden så mycket högre att det preparatet inte ska användas vid RLS L-dopa (Levodopa/Benserazid, Levodopa/Carbidopa) 50 200 mg/dygn är lämpligast för behandling av milt och intermittent RLS och används även som ett diagnostiskt test för RLS. Toleransutveckling och augmentation (se nedan) är begränsande som bieffekter. Observera att L-dopa saknar formell indikation för behandling av RLS men är empiriskt välbeprövat. Så kallad augmentation d v s symtomförsämring kan orsakas av både L-dopa och dopaminagonister och är främst kopplad till höga doser som bör undvikas. I avsaknad av direkt jämförande studier verkar augmentation förekomma mest vid behandling med levodopa och mer vid behandling med kortverkande än långverkande dopaminreceptoragonister. Låga ferritinnivåer anses också bidragande till augmentation. Rekommendationen är att screena patienterna avseende järnstatus och överväga järnsubstitution vid S-ferritinvärden under 50 mikrogram/l. Andrahandsmedel Nyare studier med gabapentin och pregabalin (Lyrica) visar god behandlingseffekt utan risk för augmentation. Missbrukspotential gör dock att pregabalin är mindre lämpligt. Gabapentin kan med fördel användas mot RLS med samtidig smärta. Opioider tolereras generellt väl, innebär lägre risk för augmentation (möjligen undantaget tramadol) och vissa kan ges med relativ säkerhet även till gravida 167
där övriga preparat är kontraindicerade. Försiktighet rekommenderas avseende risken för tillvänjning samt för utveckling/försämring av sömnapné. Andra preparat bl a benzodiazepiner, karbamazepin, valproat och klonidin anses ha begränsat värde och otillräcklig/låg evidens som behandlingsalternativ. Detta gäller även järnsubstitution förutom hos patienter med relativ järnbrist (ferritin <45 50mikrogram/L) och då rekommenderas peroral substitutionsterapi i första hand. Sammanfattning Diagnosen RLS bör avgränsas gentemot andra tillstånd/differentialdiagnoser såsom neuropatisk smärta (t ex polyneuropati), claudicatio intermittens, nattliga muskelkramper, akatisi och andra läkemedelsbiverkningar. Ett flertal preparat där dokumentationen är skiftande förekommer i kliniskt bruk. Dopaminagonister och levodopa utgör första linjens behandling av primär RLS då dessa preparat har bäst dokumentation i dagsläget. RLS-diagnosen är i många fall osäker eftersom den enbart baseras på anamnes. Det är inte heller klart hur stor andel av patientens besvär eventuellt orsakas av andra tillstånd än RLS. För att undvika risk för onödig långtidsbehandling med ett läkemedel är det viktigt att följa upp behandlingen och genomföra utsättningsförsök för att se om besvären återkommer. Ur kostnadssynpunkt är det rimligt att välja generiskt pramipexol eller ropinirol som förstahandsmedel. L-dopa kan med fördel användas av de patienter som endast behöver medicinera sporadiskt (långa resor, sammankomster) eller där besvären är lätta till måttliga. Gabapentin kan vara att föredra vid RLS med framträdande smärtkomponent. Tillräcklig erfarenhet av behandling med dopaminagonister under graviditet saknas och i första hand bör man försöka avstå från farmakologisk behandling av RLS vid graviditet. I andra hand kan opioider (med beaktande av bl a tillvänjningsrisk för både patient och foster) väljas vid graviditetsrelaterad RLS förutsatt att järnbrist har uteslutits/substituerats. Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA Sekundärprofylax utformas individuellt baserat på utredningsfynd av bakomliggande grundorsak samt individfaktorer som ålder, andra samtidiga sjukdomar och möjligheter att medverka till behandlingen. Det bör betonas att sekundärprofylax efter TIA och ischemisk stroke skall starta utan dröjsmål. Risken för återinsjuknande i stroke kan vara så hög som 20% de två första veckorna. I. Trombocytaggregationshämmare På Skånelistan rekommenderas ASA (Trombyl) och klopidogrel (generika). Acetylsalicylsyra Acetylsalicylsyra (ASA) medför en absolut riskreduktion på ca 2% för slaganfall och ca 1% för hjärtinfarkt och vaskulär död vardera. Ju lägre dos ASA man använder, desto lägre blir andelen gastrointestinala biverkningar. Av detta skäl rekommenderas för långtidsbehandling med ASA i första hand dosen 75 mg/ dag, då högre doser ej tydligt visat bättre effekt som sekundärprofylax. 168
Behandling med ASA bör inledas snarast efter diagnos. Datortomografi (DT) skall utföras för att utesluta blödning eller annan patologi innan behandling påbörjas. Uppladdningsdos av ASA (300 500 mg) ges direkt efter DT följt av 75 mg dagligen. Acetylsalicylsyra + dipyridamol Två studier (ESPS2 och ESPRIT) visade att kombinationsbehandling med ASA och dipyridamol (Persantin Depot) medförde en större riskreduktion med avseende på ischemisk stroke och vaskulära händelser jämfört med enbart ASA hos patienter med tidigare TIA och ischemisk stroke, vilket motsvarar en absolut riskreduktion på ytterligare 3%. Signifikansen av denna skillnad bekräftas i en metaanalys av ESPS2 och ESPRIT. De vanligaste biverkningarna för dipyridamol är huvudvärk och diarré, i regel initiala och övergående. Man skall beakta att dipyridamol p g a dess vasodilaterande effekt inte bör ges till patienter med allvarlig koronarsjukdom såsom aktiv angina och nyligen genomgången hjärtinfarkt och inte heller till patienter med hjärtinkompensation. Användningen av dipyridamol är låg och de flesta strokeenheterna väljer enbart ASA eller i vissa fall klopidogrel. Jämförelse klopidogrel och ASA + dipyridamol År 2008 publicerades en stor studie avseende sekundärprofylax efter stroke (PROFESS). Den jämförde klopidogrel och kombinationen ASA + dipyridamol. Grundhypotesen för studien var att ASA + dipyridamol skulle vara mer effektivt än klopidogrel i att förebygga stroke, hjärtinfarkt och vaskulär död. Det var dock ungefär lika många som drabbades av stroke/hjärt infarkt/vaskulär död i båda behandlingsgrupperna och därmed kunde hypotesen inte bekräftas. Det fanns en liten men statistiskt säkerställd ökning av antalet patienter med hjärnblödning i gruppen med ASA + dipyridamol, men när man lägger ihop detta med den förebyggande effekten så blir det ingen skillnad mellan grupperna. Eftersom priset idag snarare talar till klopidogrels fördel, torde man i första hand välja detta preparat som alternativ till ASA. Patienter som redan är insatta på ASA + dipyridamol och inte har biverkningsproblem bör stå kvar på denna behandling. Klopidogrel + ASA som kombinationsbehandling Kombinationen klopidogrel + ASA i jämförelse med klopidogrel ensamt har undersökts i MATCH-studien. Mediantid från symtom till inklusion i studien var 26,5 dagar vilket innebär att man inte kunde uttala sig om eventuella effekter i det akuta skedet. Kombinationsbehandlingen visade ingen signifikant bättre effekt, dock sågs en ökning av antalet blödningskomplikationer efter tre månader. CHANCE-studien omfattande drygt 5000 patienter och jämförde insättning inom 24 h efter insjuknande i stroke av antingen klopidogrel + ASA eller enbart ASA. Efter 21 dagar fortsatte patienterna med monoterapi klopidogrel alternativt ASA. Vid tre månader sågs signifikant färre strokeinsjuknanden i kombinationsgruppen jämfört med monoterapi ASA (8,2% resp 11,7%) utan skillnad 169
i blödningsfrekvens (0,3%). Patienterna i CHANCE rekryterades huvudsakligen från Asien och hade en medelålder på 62 år och bland annat en mycket låg andel med förmaksflimmer (1,9%), vilket gör det svårt att direkt applicera resultaten på patienter med stroke eller TIA i Sverige. Fler studier på akut insättande av kombinationsbehandling planeras, bland dessa kan nämnas POINT som rekryterar patienter vid nordamerikanska centra till kombinationsbehandling jämför med ASA i monoterapi inom 12 timmar från insjuknande i TIA eller minor stroke. Studien planeras omfatta över 5000 patienter med förväntad publikation av resultaten 2018. I dagsläget kan kombinationsbehandling inte rekommenderas generellt, och bör reserveras till noggrant utvalda patienter efter bedömning av strokeläkare, och snarast (< 30 dagar) möjliga övergång till monoterapi bör eftersträvas. ASA- och klopidogrelresistens Resistensbegrepp vid behandling med ASA kan avse kliniska händelser under pågående behandling, men ofta menas utebliven effekt vid trombocytfunktionstestning in vitro i form av utebliven hämning av tromboxan A-2 (TXA-2) syntes, vilket kan förekomma i mer än hos 50% av testade individer. Det finns andra tänkbara förklaringar till svikt på behandling såsom samtidig användning av NSAID och inflammatoriskt betingad ökad trombocytomsättning. Det saknas stora studier som korrelerar trombocytfunktionstestning och kliniska händelser, och trombocytfunktionstestning rekommenderas därför inte i dagsläget som kliniskt beslutsunderlag. Polymorfism i generna som kodar CYP3A4 och CYP2C19 har i flera studier kunnat visa korrelation till minskad in vitro aktivitet av klopidogrel. Samtidig användning av andra läkemedel som delar denna metabolism som exempelvis omeprazol har påvisat en minskad biotillgänglighet av oralt administrerat klopidogrel. Hittills har skillnader av in vitro aktivitet p g a polymorfism eller annan läkemedelsbehandling ej kunnat korreleras till kliniska händelser, och rutinmässig testning av trombocytfunktion för att identifiera klopidogrelresistens rekommenderas därför inte. Utredning och insättning i slutenvård och primärvård TIA och stroke bör enligt gällande vårdprogram utredas på sjukhus och ställningstagande till lämplig trombocythämmande behandling bör därmed ligga hos slutenvården. II. Antikoagulantia På Skånelistan rekommenderas warfarin/noak. Patienter med förmaksflimmer som genomgått embolisering till hjärnan (eller annat organ) löper stor risk för ny embolisering, 10 15% per år. Behandling med warfarin eller NOAK minskar den absoluta risken för ny ischemisk stroke med 8% jämfört med om ingen behandling ges. Insättning av antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer efter TIA/stroke är en kvalitetsmarkör som rapporteras i nationella jämförelser. Antikoagulantiabehandling rekommen- 170
deras tillsvidare hos dessa patienter såvida inte kontraindikation föreligger, vilket bedöms vara fallet hos runt 5% av patienterna. Nya perorala antikoagulantia (NOAK) för strokeprevention vid förmaksflimmer har visats ha likvärdig effekt med warfarin. Samtliga nya preparat apixaban (Eliquis), dabigatran (Pradaxa) och rivaroxaban (Xarelto) kommenteras i de Regionala riktlinjer för perorala antikoagulantia vid förmaksflimmer som har tagits fram på uppdrag av Läkemedelsrådet. Riktlinjerna uppdateras kontinuerligt och den aktuella versionen finns på: www.skane.se/lakemedelsriktlinjer. Då det saknas direkt jämförande studier mellan preparaten kan inte ett NOAK rekommenderas före de andra. Vetenskapligt stöd för riktlinjer om lämpligaste tidpunkten att påbörja behandlingen saknas. Insättning av antikoagulantia efter TIA/stroke bör alltid föregås av datortomografi eller magnetkameraundersökning av hjärnan. Den sekundärprofylaktiska effekten av ASA är låg vid förmaksflimmer. Risken för blödningskomplikationer med ASA framstår då som hög i förhållande till nytta. Intolerans mot antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer utgör därmed inte i sig en indikation för ASA behandling. En del av dessa patienter kan dock få ASA på annan indikation. Kombinationen trombocythämmare och antikoagulantia rekommenderas inte. Hos patienter med förmaksflimmer som genomgått en intracerebral blödning är risken att drabbas av en tromboembolisk händelse sannolikt oftast mycket större än att få en ny blödning. Det finns enkla verktyg för riskbedömning: CHADS 2 och CHA 2 DS 2 -VASc. Dessutom finns en skala för bedömning av blödningsrisk: HAS-BLED. Vid akut hjärtinfarkt med manifest embolisering eller ekokardiografiskt på - visad apikal hjärttromb föreslås behandling med warfarin under 3 6 månader. Vid övriga tillstånd med väletablerad kardiell embolikälla är behandlingstiden i regel permanent eller tills dess att kontraindikation uppkommer. Antikoagulantiabehandlingen bör omprövas årligen. INR 2,0 3,0 eftersträvas. Underbehandling Man bör alltid överväga behandling med antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer och fler riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar, även om de ännu inte haft någon kliniskt manifest embolisering. Enligt epidemiologiska beräkningar sker, i Skåne, en betydande underbehandling av denna patientgrupp, detta gäller inte minst patientgruppen över 80 år. Risken för blödningskomplikationer ökar med åldern. Risken för ischemisk stroke ökar likaledes med åldern vilket gör att man numera ska överväga sekundärprofylax med antikoagulantia även i hög ålder om inga andra kontraindikationer föreligger. Även hos patienter som genomgått hemorragisk stroke kan man sätta in antikoagulantia vid förmaksflimmer p g a den kraftiga reduktionen av antal tromboemboliska händelser (se ovan). Beakta att långtidsbehandling med hepariner inte är en godkänd eller säker behandling vid förmaksflimmer, som dessutom har andra nackdelar vid lång- 171
tidsanvändning som exempelvis osteoporosutveckling. Vid tillfälligt uppehåll med antikoagulantia exempelvis i samband med kirurgi kan hos patienter med särskilt hög risk (CHADS2 5-6 eller stroke/tia senaste tre månaderna) lågmolekylärt heparin i behandlingsdos övervägas. Kommentar behandla hela patienten : Sekundärprofylax och trombocyter Vid val av sekundärprofylax för ischemisk stroke är det väsentligt att i första hand ställa rätt diagnos och identifiera trolig etiologi för att sedan kunna agera enligt vetenskap och beprövad erfarenhet. Valet av optimal trombocythämmare har ivrigt debatterats men det har blivit allt tydligare att patienter med manifest kärlsjukdom eller risk för sådan måste ses i ett vidare perspektiv. Blodtryckssänkning med prisvärda läkemedel som tiaziddiuretika har t ex en betydande profylaktisk effekt. En uppföljningsstudie visade t ex att patienter med hypertoni ett år efter stroke hade fortsatt tydligt förhöjt blodtryck. Detta kan bero på dålig uppföljning, dålig compliance och/eller bristande insikt hos behandlande läkare om vikten av att behandla hypertoni för att förhindra nya kardiovaskulära händelser. Individualisering Nyare studier pekar på att statiner, ACE-hämmare och angiotensin-2-receptorantagonister förebygger både stroke och hjärtinfarkt även hos patienter med icke-förhöjda serumlipider alternativt normala blodtrycksnivåer. Det rör sig dock om studier med patienter som är yngre än de typiska strokepatienterna. För diabetiker, som utgör en särskild riskgrupp för stroke, har man utarbetat särskilda vårdprogram som bl a tar upp användandet av ACE-hämmare. Statiner och ACE-hämmare bör användas utifrån patientens totala riskprofil och inte enbart p g a stroke. Betablockerare är ett sämre alternativ när det gäller att förebygga framtida stroke insjuknande vid hypertoni. ACE-hämmare, thiaziddiuretika och kalcium antagonister har visat större riskminskning än betablockerare. För information kring behandling av blodtryck och förhöjda blodfetter hänvisas till kapitel Hjärt- och kärlsjukdomar och Lipidrubbning. Sekundärprofylax hos äldre efter stroke bör i regel utformas enligt samma principer som hos yngre. Då gruppen äldre har en högre årlig insjuknanderisk finns för flertalet aktuella läkemedel ett gynnsamt risk-/nyttaförhållande. Randomiserade data finns för statiner upp till ca 85 års ålder, men klinisk erfarenhet och data från kvalitetsregister talar emot att det skulle finnas relevanta skillnader i behandling av äldre. Det är känt att antikoagulantiabehandling ökar risken för hjärnblödning hos äldre, men då embolirisken ökar mer, förblir risk-/nyttaförhållandet gynnsamt. Kost, motion och rökning Kosten har visat sig ha betydelse för risken att utveckla stroke. Huruvida kostomläggning efter en stroke förebygger nya händelser är inte visat i studier. Effekterna av en bra kosthållning på de parametrar som bidrar till hjärt-kärl- 172
sjukdom är dock så påtagliga att en sådan bör rekommenderas. Likaså ger daglig motion, även i mycket begränsad omfattning, klart positiva förebyggande effekter. Rökning utgör en kraftig riskfaktor för stroke. Rökstopp närmast halverar risken för hjärt-kärlsjukdom. Var god se även kapitel Tobaksberoende. Polyfarmaci och utsättning De flesta strokepatienterna är i hög ålder och har därmed ofta flera sjukdomsdiagnoser. Långtidsbehandling med ett stort antal läkemedel, som alla var för sig visats vara mer eller mindre evidensbaserade i olika sammanhang, utgör inte basen för en evidensbaserad behandling hos en individ. Studier har visat att samtidig behandling med sex eller fler läkemedel utgör en oberoende riskfaktor för morbiditet och mortalitet. Många sekundärprofylaktiska strategier förutsätter en överlevnad på 3 5 år för att uppnå hållbar effekt. En behandling som bedömts som rimlig under en viss period bör alltid omprövas när en tid förflutit, åtminstone årligen. T ex ökar risken för gastrointestinala blödningar med åldern och man bör därför regelbundet ifrågasätta antitrombotisk behandling med trombocythämmare. En sekundärprofylaktisk strategi bör aldrig betraktas som livslång. Utsättning av behandling har stöd i vetenskap och beprövad erfarenhet. Det är dock avgörande att skälen till utsättning är välgrundade, och att nackdelarna med fortsatt behandling överväger förväntade behandlingsvinster. Vid antikoagulationsbehandling ses inte fallrisk som kontraindikation för fortsatt behandling. Ställ gärna frågan till strokeläkare vid osäkerhet. Terapigrupp Neurologi Referenser Se www.skane.se/skanelistan www.thelancet.com Published online June 11, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(14)60683-8 173