Kunskapsakuten/ Hundratusentals svenskar äter någon form av antikoagulantia för att minska risken för stroke och embolier. Warfarin är det vanligaste men konkurrenter finns och nya alternativ är på väg i pipeline. trombos istockphoto Kunskapsakuten ger dig allt från en repetition av basfakta till spaning vid forskningsfronten. Varsågod! alla texter: Fredrik Hedlund, layout: sanna henriksson. Materialet får ej kopieras och distribueras. 1
Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront nya möjligheter till oral trombosprofylax Efter omkring 50 år får nu warfarin konkurrens. En rad nya substanser som ingriper mer specifikt i koagulationskaskaden är redan godkända eller är på väg i pipeline. En av de stora fördelarna med de nya är att de har en förutsägbar farmakokinetik och farmakodynamik och kan därför ges i fasta doser utan att effekten behöver kontrolleras som vid warfarinbehandling. Profylaktisk behandling mot blodpropp används vid ett stort antal tillstånd. Störst betydelse kommer de nya orala antikoagulantia sannolikt få vid behandling av förmaksflimmer. läkemedelsguide. Minskar risken för stroke och embolier Trombosprofylax minskar risken att embolier, lösa blodkoagel, fastnar i vitala organ. Det venösa blodet kan bära med sig koagel från ventromboser som kan fastna i lungorna och orsaka lungemboli, från hjärtat är risken att koagel i det arteriella blodet fastnar i hjärnan och orsakar en stroke. Warfarin (Waran). Vitamin K-antagonist som påverkar faktorerna II (trombin), VII, IX och X i koagulationskaskaden. Trots att warfarin varit den dominerande substansen vid trombosprofylax i snart 50 år är det långt ifrån ett idealt läkemedel. Effekten kommer långsamt och det smala terapeutiska fönstret i kombination med en oförutsägbar farmakokinetik och -dynamik samt många interaktioner med både läkemedel och mat gör det nödvändigt med frekventa kontroller av koagulationsgraden. Warfarin är godkänd för behandling vid akut ventrombos och lungemboli, som profylax mot ventrombos, som profylax mot olika typer av embolier vid förmaksflimmer, kardiomyopati och stor transmural hjärtinfarkt. Kan användas vid elkonvertering av förmaksflimmer/ fladder samt vid klaff- och kärlproteser. Dabigatran (Pradaxa). En direkt trombinhämmare med låg biotillgängligheten, endast cirka sex procent. Effekten kommer dock snabbt och eliminationen sker till 80 procent oförändrat via njurarna. För patienter med svår njursvikt (kreatininclearance < 30 ml/min) är dabigatran därför kontraindicierat. Dabigatran är godkänd som profylax mot ventrombos efter höft- eller knäledsbyte och som profylax mot stroke hos patienter med förmaksflimmer. FXlla FXIa Warfarin FIXa FVllla Dabigatran Fibrin Orala antikoagulantia FVlla FXa FVa Trombin Vävnadsfaktor Rivaroxaban Rivaroxaban (Xarelto). En selektiv faktor Xa-hämmare med mycket hög biotillgänglighet. Maxkoncentrationen i blodet nås snabbt och eliminationen går via två vägar där två tredjedelar metaboliseras i levern och en tredjedel utsöndras oförändrat via njurarna. Rivaroxaban är godkänd som profylax mot ventrombos efter höft- eller knäledsbyte och blev nyligen godkänd som profylax mot stroke hos patienter med förmaksflimmer. (Eliquis). En selektiv och reversibel faktor Xa-hämmare som hämmar både fri faktor Xa och protrombinas liksom aktiviteten hos faktor Xa bundet till blodkoagel. Maxkoncentrationen nås snabbt och apixaban elimineras via ett flertal vägar där de viktigaste är via feces, via njurarna och via metabolism. är ännu bara godkänd som profylax mot ventrombos efter höft- eller knäledsbyte. Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Hämmar Biotillgänglighet Tmax Halveringstid Elimination via njurar Proteinbindning Interaktioner Dosering vid flimmer Vitamin K > 95 % variabel 35 45 tim 0 % 99 % Hämmare av CYP2C9, 3A4, 1A2 samt vitamin K INR-styrt* Faktor II (trombin) C:a 6 % 2 tim 12 17 tim 80 % 35 % P-glykoprotein-hämmare, PPI 110/150 mg, 2 ggr dagligen Faktor Xa > 80 % 2,4 4 tim 5 9 tim (friska), 9 13 tim (äldre) 66 % ( (hälften oförändrat, hälften som inaktiva metaboliter) > 90 % Potenta CYP3A4-hämmare, P-glykoprotein-hämmare 20 mg, 1 gång dagligen *INR = International Normalized Ratio, kvoten mellan patientens koagulationstid och normal koagulationstid. Faktor Xa > 50 % 1 3 tim 8 15 tim 25 % 87 % Potenta CYP3A4- hämmare 5 mg, 2 ggr dagligen SVENSKA GRAFIKBYRÅN 2 /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden februari 2012. LmV.
trombos Fakta. Förekomst och orsaker En blodpropp kan uppstå var som helst i kärlsystemet. Orsaken är ofta en skada i kärlväggen som resulterar i att koaguleringsprocessen sätts igång. En propp som växer på plats kallas för en trombos medan ett blodkoagel som lossnar och transporteras runt i blodomloppet tills det fastnar i ett tillräckligt trångt kärl kallas för en tromboemboli. En stor orsak till allvarliga blodproppar är djupa ventromboser som slits loss och transporteras till lungorna där de leder till en lungemboli. Över 11 000 personer vårdas varje år i Sverige på sjukhus för ventrombos eller lungemboli och över Vilken är bäst? 1 000 svenskar avlider varje år av lungembolier. Hos yngre personer är operationer, trauma och graviditet kopplade till en ökad risk för ventromboser. Med stigande ålder ökar risken att drabbas av ventromboser utan yttre påverkan. Förmaksflimmer är en annan viktig orsak till blodproppar. De följer med hjärtats artärblod till hjärnan där de kan fastna och resultera i en stroke. Omkring 100 000 personer i Sverige beräknas ha förmaksflimmer och obehandlade har de en årlig risk att drabbas av stroke på 3-5 procent. Förmaksflimmer beräknas idag orsaka minst var femte stroke i Sverige. Det går inte att svara på idag. Endast omfattande head-tohead-studier där de olika alternativen jämförs mot varandra på samma patientgrupper skulle kunna svara på den frågan. Men några sådana studier pågår inte och kommer sannolikt inte heller att genomföras inom överskådlig tid. Dabigatran Kortfattat går det dock att säga är att dabigatran är godkänt vid förmaksflimmer och ingår i förmånssystemet (och är därmed i praktiken det enda alternativet till warfarin som kan användas på den indikationen just nu), men är olämpligt vid nedsatt njurfunktion. Rivaroxaban Rivaroxaban (som ännu inte ingår i förmånssystemet vid förmaksflimmer) har dosering en gång om dagen istället för två gånger om dagen som de övriga två nya har. (som ännu inte är godkänt vid förmaksflimmer) har visat de bästa resultaten i studierna, men eftersom de är gjorda på lite olika sjuka patienter är det svårt att veta vad det betyder i praktiken. Andra identifierade orsaker till blodproppar är bland annat konstgjorda hjärtklaffar som obehandlat ger en årlig riskökning på 5-10 procent, genomgången hjärtinfarkt som obehandlat har en årlig risk för stroke på 1-2 procent, hjärtmuskelsjukdom (kardiomyopati) med en årlig risk för embolier på mellan 1,4 och 12 procent. Även läkemedelsbehandling kan öka risken, då handlar det främst om östrogener (både p-piller och klimakteriehormon), cytostatika och steroider. Färre interaktioner Warfarin metaboliseras i hög utsträckning av leverenzym i cytokrom P450-systemet vilket gör substansen väldigt interaktionsbenägen. Både hämmare och inducerare av enzymen CYP3A4, CYP2C9 och CYP1A2 kan påverka nivåerna av warfarin. De nya orala antikoagulantia elimineras i mycket högre utsträckning via njurarna och är därför mindre interaktionskänsliga. Kraftiga hämmare av enzymet CYP3A4 och hämmare av transportproteinet P-glykoprotein kan dock påverka även de nya substanserna. Dessutom kan samtidig behandling med ASA, klopidogrel eller NSAID öka blödningsbenägenheten av alla antikoagulantia på grund av en additiv effekt. Kommer Waran försvinna nu? Nej, det kommer det inte. I dagsläget är de tre nya orala antikoagulantiapreparaten endast godkända som profylax mot ventrombos efter operation och dabigatran och rivaroxaban även mot stroke vid förmaksflimmer. Det finns därför många indikationer där warfarin fortfarande är den enda orala antikoagulantiabehandlingen. Även i en framtid när nya preparat har fler indikationer finns det sannolikt utrymme för warfarin, men dess dominans kommer att försvinna och det kommer med all sannolikhet att bli ett mindre använt preparat. Icke orala antikoagulantia i öppenvården Lågmolekylära hepariner ges numera polikliniskt efter akut behandling mot bland annat ventrombos, lungemboli eller post-operativt. Oftast handlar det om 5-6 dagars behandling innan den orala antikoagulantiabehandlingen har ställts in, men vid behov av trombosprofylax under endast några veckor kan heparinbehandlingen fortsätta efter de första dagarna i halverad dos. De lågmolekylära heparinerna dalteparin (Fragmin), enoxaparin (Klexane) och tinzaparin (Innohep) finns som förfylld spruta för injektion av patienterna själva. Antidot saknas En av de främsta nackdelarna med de nya preparaten är att deras blodförtunnande effekt inte kan stoppas snabbt. Detta kan vara nödvändigt och i vissa lägen livsavgörande vid olyckor, blödning eller behov av akut operation. Effekten av warfarin kan enkelt stoppas genom tillförsel av vitamin K, men för de nya medlen saknas ännu antidot. 3
Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront LMV ställde fem frågor till Gerd Lärfars, ordförande i expertgruppen för plasma och vissa antitrombotiska läkemedel i Stockholms läns landsting och verksamhetschef på internmedicinkliniken på Södersjukhuset i Stockholm.»Många kommer fortfarande att ha glädje av warfarin«vad är den största utmaningen när det gäller att behandla med orala antikoagulantia? Att behandla rätt patienter. Att se till att både de som ska ha antikoagulantia får det, men också att man ständigt omvärderar och utvärderar patienterna så att man inte bedriver en antikoagulantiabehandling som innebär större risker än fördelar. Patienternas sjukdomstillstånd kan förändras, detta gäller inte minst njurfunktionen som ofta har en avgörande betydelse vid läkemedelsbehandling. Finns det några viktiga skillnader mellan de tre nya orala antikoagulantiamedlen som gör att de lämpar sig olika väl till olika patienter? Om man jämför faktor II-hämmaren med faktor Xa-hämmarna så har de ju lite olika profiler och olika fördelar och nackdelar. Den stora nackdelen med dabigatran är att det har ett dåligt upptag och att eliminationen är njurberoende. Där har både rivaroxaban och apixaban andra eliminationsvägar och har högre upptag. Sedan kan det finnas andra för- och nackdelar som framkommer ur studierna. Man får göra en ganska noggrann avvägning mellan hur man ska rekommendera de här preparaten. Finns det patienter som egentligen skulle ha behövt antikoagulantia som inte har fått det på grund av att warfarin är svårt att använda? Ja, det tror jag. Det finns patienter där det har varit problem därför att man har haft interaktioner med andra läkemedel eller det har varit svårstyrt av andra anledningar. Det tycker jag är en självklar grupp där man ska pröva de nya antikoagulantiapreparaten. Men det får inte bero på bristande följsamhet att patienterna inte tar sina läkemedel för den problematiken kommer att vara minst lika svår för de nya läkemedlen. Vad avgör vem som kommer att få vilket medel? Jag tror att man kommer att titta och jämföra väldigt mycket resultaten i studierna. De är tyvärr gjorda på lite olika sätt och med patienter som är lite olika sjuka, men man får försöka väga detta mot varandra. Sedan tror jag också att vi i framtiden kommer att ha mer kunskap om de olika preparaten så att vi har möjlighet att individualisera behandlingen mer. Och många tror jag fortfarande kommer att ha stor glädje av warfarin framför allt patientgrupper som inte alls ingår i studierna där man inte har något vetenskapligt Den största utmaningen är att behandla rätt patienter med orala antikoagulantia, tycker Gerd Lärfars. underlag för att byta läkemedel. Det gäller till exempel patienter med hög risk för akuta koronara syndrom, patienter som behöver elkonvertering och de med konstgjorda hjärtklaffar. SBU kom tidigare i år fram till att warfarin var mer kostnadseffektivt än dabigatran. Nu har en rapport från Linköpings universitet kommit fram till att dabigatran är mest kostnadseffektivt. Hur kan det bli så? De två hälsoekonomiska analyserna utgår ifrån två olika perspektiv, den ena (SBUrapporten) utgår utifrån att subgruppsanalysen i RELY-studien inte visade någon statistisk signifikant skillnad i flertalet utfallsmått, medan den senare rapporten från Linköping beräk- nades utifrån utfall, oavsett statistisk signifikans vilket förklarar skillnaderna i resultaten. Frågan är vad som är mest»rätt«. En annan aspekt när det gäller analyser utifrån studier är att man oftast får bättre resultat i studier än vad vi får när vi överför det i verkligheten vilket innebär att den hälsoekonomiska analysen, oavsett vilken modell man väljer, bygger på ett bäst-scenario. Och så kommer det inte att se ut när man använder det utanför studien, det måste man inse. Därför är det väldigt, väldigt viktigt att rapportera biverkningar, allvarliga händelser och recidiv under pågående behandling med de nya preparaten för att vi ska kunna se hur stora riskerna för blödning respektive stroke är i jämförelse med warfarin. I pipeline: Tre nya och några som bitit i gräset. Edoxaban, DU-176b Faktor Xa-hämmare. Halverar förekomsten av djupa ventromboser jämfört med enoxaparin vid knäledsbyte och studeras nu mot warfarin vid förmaksflimmer. Dosering en gång per dag. I fas III. Betrixaban, PRT-054021 Faktor Xa-hämmare. Merck sade upp samarbetsavtalet i mars 2011, men företaget Portola utvecklar nu substansen vidare själv. Dosering en gång per dag. På väg in i fas III. Tecafarin, ATI-5923 Vitamin K-antagonist som warfarin. Metaboliseras inte via cytokrom P450-systemet vilket innebär att många av warfarins besvärliga läkemedelsinteraktioner undviks. Dosering en gång per dag. I fas II/III. 4 /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden februari 2012. LmV.
trombos Flera liknande preparat i pipeline får företagen att tveka TEST. Fyra frågor om trombos: 1 2 Vad är en av de främsta nackdelarna med de nya antikoagulantia? Vad är skillnaden mellan trombos och emboli? Den stora förändringen när det gäller orala antikoagulantia sker nu. Tre nya preparat med två nya mekanismer är på väg från forskning in i klinisk användning. Längre fram i pipeline ligger ytterligare substanser som nästan alla är varianter på samma sak och flera företag har därför redan dragit i bromsen för sin utveckling. De tre nya antikoagulantia som är på gång är visserligen alla godkända som läkemedel inom EU, men alla är ännu inte godkända för behandling av förmaksflimmer, den största och mest angelägna indikationen för oral trombosprofylax. Dessutom är det många frågetecken kvar kring hur de bäst ska användas som kräver mycket forskning. De är därför just nu både forskningssubstanser och i klinisk användning samtidigt. Att de nya preparaten kommer att rita om kartan för den framtida behandlingen mot trombos är dock inget frågetecken. Det menar i alla fall Lars Wallentin, professor i kardiologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. Han har varit ansvarig för de svenska delarna av de stora studierna av både dabigatran och apixaban. De nya läkemedlen är både effektivare och säkrare än warfarin. När vi började med dessa prövningar trodde vi att de effektmässigt skulle vara lika bra som warfarin, men med stora fördelar i bekvämlighet. Men de minskar stroke bättre än warfarin och sänker dessutom dödligheten. Och alla preparaten minskar risken för hjärnblödning vilket är den mest fruktade komplikationen vid warfarinbehandling, säger han. Hur mycket bättre än warfarin de nya preparaten är i studierna beror till viss del på hur välinställda patienterna som får warfarin som man jämför med är. I Sverige är läkarna bäst i världen på att ställa in Waranpatienter bland annat tack vare den väl fungerande organisationen med antikoagulationsmottagningar, nationella register och datorstödd dosering. Då blir effektskillnaden mindre. Lars Wallentin har själv varit med och ansvarat för analyserna kring effektstorleken beroende på hur välinställda Waranpatienterna har varit. Tittar man på dabigatran kan man se att det är mindre skillnad i effekt vid en välkontrollerad Waranbehandling. Huvudskillnaden blir då risken för hjärnblödning som är klart mindre med dabigatran. Men när vi gjorde samma studie med apixaban kunde vi inte se den försvagningen av effekten utan 3 4 Vilka är de vanligaste orsakerna till blodproppar? De nya antikoagulantia är mindre känsliga för interaktioner än warfarin. Varför? Svar på alla frågor finns i Kunskapsakuten! Du hittar dem även på www.lakemedelsvarlden.se/facit där verkar effektvinsten finnas oavsett hur väl inställda patienterna var på Waran, säger han. Ett gemensamt fynd för alla de nya läkemedel som nu är på väg fram är att de minskar frekvensen av hjärnblödning jämfört med warfarin. Men det beror inte på någon ny gemensam skyddsmekanism. De nya läkemedlen tar helt enkelt bort warfarins förorsakande av hjärnblödning. De har inte warfarins risk att ge så mycket hjärnblödning, säger Lars Wallentin. Den läkemedelskandidat som ligger närmast ett godkännande i pipeline är sannolikt edoxaban, en faktor Xa-hämmare, precis som rivaroxaban och apixaban. Den genomgår just nu den största studien någonsin på patienter med förmaksflimmer med över 20 000 deltagare. Resultaten kommer att presenteras nu under 2012. Alla tror att dess profil kommer att likna apixaban och rivaroxaban och vilken av dessa tre som kommer att väljas kommer att handla om balansen mellan effekt och säkerhet strokeskydd och blödning. Men det är svårt att tro att skillnaderna mellan faktor X-hämmarna skulle vara särskilt stora, säger Lars Wallentin. Det är också därför flera läkemedelsföretag har bromsat sin utveckling av orala antikoagulantia. För något år sedan var pipeline välfylld med många potentiella kandidater, men nu har många kastat in handuken. Vi har snart tre faktor X- hämmare ute. Att komma ut som nr 4-5 på marknaden är inte lätt. Man måste ha ännu bättre profil på effekt och säkerhet då, säger Lars Wallentin. Avslutade projekt Många är de potentiella orala antikoagulantia där den kliniska utvecklingen har avbrutits, antingen på grund av för dålig effekt, toxicitet eller för hög konkurrens. Här är ett urval: Faktor Xa-hämmare: Darexaban (Astella), Eribaxaban (Pfizer), LY-517717 (Eli Lilly), TAK-442 (Takeda), ARC183 (Archemix). Trombinhämmare: AZD-0837 (Astrazeneca), SSR-182289A (Sanofi-aventis), MCC-977 (Mitsubishi tanabe). 5