Hjärnans kontroll av födointag och kroppsvikt

Hjärnans kontroll av födointag och kroppsvikt Björn Meister, professor och legitimerad läkare, institutionen för neurovetenskap, Karolinska Institutet, Stockholm Hjärnan spelar en avgörande roll i kontrollen av vårt dagliga intag av föda och därmed för kroppsvikten. Övervikt och fetma ökar risken för typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdomar och utgör tillsammans idag ett av de största globala hoten mot vår hälsa. Detaljerad kunskap om hjärnans kontroll av energibalans öppnar möjligheter att med nya terapeutiska strategier behandla det stora och snabbt ökande antalet individer med övervikt och fetma. Under de senaste åren har flera signalsubstanser med kraftfulla effekter på aptit och mättnad identiferats i centrala nervsystemet. Signalsubstanserna återfinns speciellt i hypotalamus, ett litet område i nedre delen av hjärnan som styr flera livsviktiga kroppsfunktioner. Genom intensiv forskning har vår kunskap ökat om de olika nätverk av hypotalamiska nervceller som i ett samspel med cirkulerande hormoner på ett finreglerat sätt styr kroppsvikten. Upprätthållande av homeostas En av hjärnans viktigaste uppgifter är att upprätthålla en konstant inre balans, homeostas, mellan olika system i kroppen. Även om i stort sett hela hjärnan deltar i upprätthållandet av homeostas, finns de nervceller som direkt kontrollerar den inre miljön huvudsakligen i hypotalamus ( hypo- från grekiskans under ; -thalamus från grekiskans kammare ), ett litet område som upptar mindre än en procent av hela hjärnvolymen och som är lokaliserat i den del av hjärnan som ligger väl skyddad nära skallbasen. Nervceller i hypotalamus reglerar vitala funktioner, såsom hypofysens hormonsekretion, kroppstemperatur, hjärtfrekvens, blodtryck, plasmaosmolaritet, vätske-/födointag, biologiska rytmer, m fl. Genom de rika förbindelserna mellan hypotalamus och resten av hjärnan, framför allt hjärnstam, limbiska system och hjärnbarken, kan hypotalamus koordinera olika svar som ses vid olika tillstånd. Hypotalamus bör betraktas som en integrativ enhet genom vilken hjärnan påverkar livsviktiga kroppsfunktioner. Nervceller i hypotalamus styr födointag Kroppen har olika mekanismer som bidrar till att hålla kroppsvikten relativt konstant under en livscykel för att på så sätt upprätthålla homeostas. Hjärnan står under konstant inflöde av olika cirkulerande hormoner som ger information om en individs nutritionsstatus. Att hjärnan, och speciellt hypotalamus, spelar en mycket viktig roll i homeostatisk reglering av födointag och kroppsvikt visades tidigt. Redan under början av 1900-talet fanns det kliniska observationer som vi- 14

Tabell 1. Signalsubstanser som produceras i hypotalamus och som har stimulerande, orexigen, eller hämmande, anorexigen, effekt på födointag. Orexigen Neuropeptid Y (NPY) Agouti-relaterad peptid (AGRP) Melanin-concentrating hormone (MCH) Orexin Anorexigen a-melanocytstimulerande hormon (a-msh) Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) Corticotropin-releasinghormone (CRH) Cholecystokinin (CCK) sade att patienter med tumörer i hypotalamus utvecklade grav obesitas (fetma). Dessa fynd inspirerade forskare att hitta de olika hjärnområden som specifikt reglerar födointag och kroppsvikt. I början av 1940-talet kunde man visa att om man åstadkom skador i ventromediala delen (nedåt och i mitten) av hypotalamus, resulterade detta i ett ökat födointag (hyperfagi) med obesitas som följd. Ungefär ett decennium senare visade andra forskare att om man i stället utförde bilaterala skador i laterala delen (åt sidorna) av hypotalamus hos djur, resulterade detta i ett anorektiskt tillstånd i vilket djuren dog om de inte blev tvångsmatade. Resultaten har tillsammans bidragit till den allmänt accepterade bilden med ett medialt (i mitten) lokaliserat mättnadscentrum och ett lateralt (åt sidorna) lokaliserat hungercentrum. Under senare år har bilden utvidgats och vi vet idag att de nätverk som styr födointag är betydligt mer komplexa. Hypotalamus består av ett 40-tal olika kärnor, ansamlingar av nervcellskroppar, med förgreningar till andra delar av hjärnan. Av dessa kärnor har det visats att åtminstone fem av dem innehåller nervceller som påverkar födointag. Neuron som har betydelse för regleringen av födointag finns i arkuatus-, paraventrikularis-, dorsomediala och i ventromediala kärnorna samt laterala hypotalamus. En av dessa kärnor, den bågformade arkuatuskärnan, nära botten av skallbasen, har speciellt stor betydelse för regleringen av födointag. Arkuatuskärnans nervceller ligger längst ned i hjärnan (Bild 1) och har en position nära de kärl som för med sig olika hormoner från olika delar av kroppen. Arkuatuskärnans roll i regleringen av homeostas klargjordes genom studier med monosodiumglutamat (MSG). Behandling med MSG subkutant under den första levnadsveckan leder till kemiskt inducerade skador i arkuatuskärnan och bestående obesitas hos vuxna experimentdjur. MSG är ett i asiatisk mat vanligt smakförhöjande tillsättningsmedel, men används idag också allmänt i olika livsmedel för att förhöja smaken. MSG verkar via speciella smakreceptorer och ger upphov till den femte smaken umami (utöver salt, sur, besk och söt smak). Om MSG ges subkutant under de första tio levnadsdagarna till möss eller råttor, elimineras 80 90% av cellerna i hypotalamiska arkuatuskärnan och ögats näthinna, vilket resulterar i kortvuxenhet, massiv obesitas, blindhet samt beteendestörningar. Kortvuxenheten kan hänföras till ett i det närmaste totalt bortfall av growth hormone-releasing hormone (GHRH)-producerande neuron i arkuatuskärnan. GHRH stimulerar normalt insöndringen av tillväxthormon (growth hormone; GH) från hypofysen. Varför djuren blir feta efter MSG behandling är ännu inte helt klarlagt, men beror sannolikt på bortfall av de nervceller som innehåller de signalsubstanser och receptorer som deltar i den hypotalamiska kontrollen av födointag (se sid 17). Ett excessivt intag av MSG har beskrivits ge upphov till Chinese restaurant syndrome, som inbegriper symtom som huvudvärk, illamående, rodnad, svettningar, m fl. Trots flerårig omfattande forskning finns det inga bevis för att dagligt intag av rekommenderad dos av MSG är skadligt för människor. Hypotalamiska signalsubstanser stimulerar eller hämmar födointaget Det finns flera olika signalsubstanser i hypotalamus som antingen kraftfullt stimulerar eller hämmar födointaget. Under de senaste åren har olika forskargrupper kunnat identifiera flera nya signalsubstanser i hjärnan som påverkar födointag. Det har starkt bidragit till vår ökande förståelse för hypotalamisk kontroll av födointag och kroppsvikt. I den ventromediala delen av arkuatuskärnan produceras agoutirelaterad peptid (AGRP) och neuropeptid Y (NPY). Båda peptider har en orexigen, aptitstimulerande effekt och förekommer i samma cellpopulation (Tabell 1; Bild 1 och 3). I den ventrolaterala delen av arkuatuskärnan produceras proopiomelanocortin (POMC) och cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) (Tabell 1; Bild 1 och 3). POMC-prekursorn ger upphov till flera peptider, varav a-melanocytstimulerande hormon (a MSH), som verkar via melanokortinreceptorer, hämmar födointaget (Tabell 1). CART är en annan anorektisk peptid (Tabell 1). AGRP producerat i den ventromediala arkuatuskärnan verkar som en endogen (kroppsegen) antagonist 15

Bild 1. Övre bilden visar hjärnan betraktad framifrån. I nedre delen av hjärnan markerar den svarta kvadraten den hypotalamiska arkuatuskärnan på vänster sida. De nedre fyra bilderna illustrerar nervceller (neuron) i arkuatuskärnan som antingen stimulerar (i grönt) födointag (är orexigena) och innehåller signalsubstansen agoutirelated peptide (AGRP) eller hämmar (i rött) födointag (är anorexigena) och innehåller prekursormolekylen proopiomelanokortin (POMC). POMC neuronen ger upphov till en peptid, a-melanocytstimulerande hormon (a-msh), som verkar stimulerande på melanokortinreceptorer. Detta leder i sin tur till ett minskat födointag. AGRP är en antagonist (blockerande effekt) på melanokortinreceptorer, vilket leder till ökat födointag. Vita kvadrater markerar högförstoringar på nervceller illustrerade i nedre delen av bilden. 16

Cirkulerande hormoner påverkar hjärnans kontroll av födointag Ett stort antal hormoner (= protein med mer än cirka 50 aminosyror) eller peptider (= molekyl som består av en kedja av mindre än cirka 50 aminosyror) påverkar födointaget (Tabell 2). Flera av dessa hormoner har upptäckts under det senaste 10 15 åren. En milstolpe var upptäckten av leptin, ett cytokin som produceras i fettceller av obesitas-(ob)genen och som signalerar till hjärnan att minpå melanokortinreceptorer och är därigenom en orexigen peptid. Mutationer i melanokortinreceptor 4 (MC4R) är den vanligaste (cirka 5%) genetiska orsaken till svår obesitas. I laterala hypotalamus, ett annat område som tidigt visades ha betydelse för reglering av födointag, finns neuronpopulationer som producerar peptiderna melaninconcentrating hormone (MCH) och orexin, vilka båda stimulerar födointaget (Tabell 1). Cellerna projicerar till många områden i hjärnan. Utöver en funktion i kontroll av födointag, har orexinpeptiderna också en viktig roll i regleringen av vakenhet. Avsaknad av orexin eller orexinreceptorer leder till narkolepsi, ett tillstånd med okontrollerbar tendens att somna. Patienter med narkolepsi har lägre nivåer av orexin i cerebrospinalvätska och ett reducerat antal orexinceller i laterala hypotalamus. Blod-hjärnbarriären Om ett färgämne injiceras intravenöst till ett experimentdjur kommer fyra små områden av hjärnan att bli färgade, medan den resterande delen av hjärnan kommer att sakna infärgning. Blod hjärnbarriären utgörs av fyra strukturella enheter genom vilka molekyler måste passera för att nå in i hjärnan: endotelcellen, basalmembranet, pericyter samt astrocyters perivaskulära ändfötter. Endotelcellerna är sammanfogade med s k tight junctions i områden med blod hjärnbarriär. Bar- ska födointaget och öka energiomsättningen. Avsaknad av leptin hos ob/ob-möss eller människor (Bild 2) som har en spontanmutation i obgenen, leder till obesitas, diabetes och infertilitet. Det visar betydelsen av leptin för kontrollen av flera olika system. Defekterna kan normaliseras genom kontinuerlig behandling med leptin (Bild 2). Leptin binds till specifika receptorer av vilka det finns fem kända isoformer. En av isoformerna har en lång intracellulär del, vilken behövs för att erhålla signalöverföring via JAK STAT-vägen. De fyra korta varianterna av leptinreceptorer kan inte förmedla JAK STAT-signalering. Hos db/db-möss, som har en spontanmutation i diabetes-(db)genen, saknas den långa receptorformen, vilket leder till samma fenotypiska defekter som ses hos ob/ob-möss. Till skillnad från ob/ob-möss, har db/db-möss förhöjda leptinnivåer i plasma. Såväl brist på leptin som brist på fungerande leptinreceptorer leder således till extrem obesitas. Ghrelin är ett nyligen upptäckt peptid som frisätts från magsäckens botten. Namnet ghrelin härstammar från det ursprungligen indoeuropeiska ordet ghre, varifrån engelskans grow anses ha utvecklats. Namnet antyder också att peptiden ökar insöndringen av GH: ghre = growth hormone-releasing effect. Insöndringen av GH kan, förutom via GHRH, också stimuleras med syntetiska preparat via en egen receptor i hypofysen. Organismens egen ligand för dessa receptorer är ghrelin. Peptiden ghrelin ger, förutriären bidrar till att bibehålla inre miljö och skydda nervcellerna mot olika ämnen. Nervcellerna är mycket känsliga och är beroende av den rätta kompositionen av olika joner. Mindre förändringar i extracellulärvätskan kan ha ödesdigra konsekvenser för enskilda nervceller. Det finns emellertid neuron som behöver information från resten av kroppen. Celler i arkuatuskärnan, som ligger nära en struktur som kallas eminentia mediana och därmed befinner sig utanför blod hjärnbarriären, får information rörande metabolt status bl a genom olika cirkulerande hormoner (se nedan). Dessa celler är utrustande med speciella receptorer för olika perifera hormoner. Genom att påverka arkuatusneuronen, som i sin tur innehåller signalsubstanser som stimulerar eller hämmar födointag, regleras sedan individens energiintag/-förbrukning och därmed kroppsvikten. Tabell 2. Perifera hormoner/peptider som påverkar födointag och deras respektive produktionsplatser och effekter på födointag. Hormon/peptid Produktionsplats Effekt på födointag Leptin Fettvävnad Hämmande Ghrelin Magsäck Stimulerande Insulin Bukspottkörtel Hämmande PYY Tjocktarm Hämmande GLP-1 Tunntarm Hämmande Interleukiner Fettvävnad m fl Hämmande 17

Bild 3. Hjärnan styr födointag och kroppsvikt. I arkuatuskärnan som ligger i hypotalamus, ett litet område i nedre delen av hjärnan och som endast utgör cirka 1% av hjärnans volym, finns två typer av nervceller som har motsatta effekter på födointaget. Aktivering av AGRP/NPY-neuronen ökar födointaget, medan aktivering av POMC/CART-neuronen minskar födointaget. Leptin, som huvudsakligen produceras av fettceller, hämmar de orexigena AGRP/NPY-neuronen samt stimulerar de anorexigena POMC/ CART-neuronen. Ghrelin, som har sitt ursprung i magsäcken, stimulerar aptit via en aktiverande effekt på AGRP/ NPY-neuronen. Arkuatusneuronen kontaktar andra neuron i olika hjärncentra, exempelvis hjärnstammens nucleus tractus solitarius (NTS). Hjärnstammen får även signaler från magtarmkanalen och levern via afferenta nerver som går i ryggmärgen och via vagusnerven samt hormonellt via kolecystokinin (CCK). Vi tackar Typoform AB för tillstånd att använda bilden, som ursprungligen publicerats i kapitel 2, Hypotalamus (författare Björn Meister), i boken Endokrinologi, andra upplagan, under redaktion av Sigbritt Werner, Liber). 18

Bild 2. Ärftlig brist på hormonet leptin leder till grav obesitas (fetma). Till vänster ses en treårig pojke (38 kg) som har en inaktiverande mutation i genen för leptin, vilket leder till överätande. Till höger ses hur samma patient minskat i vikt efter flera års daglig subkutan behandling med rekombinant leptin. Behandlingen leder till normal aptit, dramatisk minskning av fettvävnad och en normalisering av insulinproduktionen. (Vi tackar Dr. Sadaf Farooqi och Dr. Stephen O Rahilly, Cambridge Institute for Medical Research, Addenbrooke s Hospital, Cambridge, UK, för bilden). om en kraftig ökning i sekretionen av GH, ökad aptit via en verkan på de neuropeptidinnehållande orexigena celler i den hypotalamiska arkuatuskärnan. När det behövs påfylling av energiförråden signalerar hungerpeptiden ghrelin till hjärnan att aptiten ska stimuleras (Bild 3). Insulin som produceras i bukspottkörtelns beta-celler och som saknas vid typ 1 diabetes påverkar också cellerna i arkuatuskärnan med en liknande effekt som leptin, dvshämmar de orexigena AGRP/NPY cellerna och stimulerar POMC/ CART cellerna, vilket ger minskat födointag som nettoeffekt. Insulinreceptorer finns i stort antal i den hypotalamiska arkuatuskärnan. Det har varit känt långt innan man upptäckt leptin att det finns nätverk av nervceller i hypotalamus som reglerar födointag och svarar på insulin. Om man saknar insulinreceptorer i hypotalamus äter man mer och ökar i kroppsvikt. Detta visar också att insulin normalt hämmar födointag. Peptid YY (PYY) produceras i endokrina (hormonproducerande) celler i tjocktarmen och frisätts i blodet efter födointag. PYY är en till NPY närbesläktad peptid, som båda upptäcktes av professor Viktor Mutt vid Karolinska Institutet. PYY inhibiterar födointaget via en hämmande verkan på AGRP/NPY cellerna i arkuatuskärnan. Glukagon-lik peptid (GLP-1) kommer från tunntarmens endokrina celler vid intag av mat. GLP-1 stimulerar insulinfrisättningen, vilket i sin tur sänker blodsocker och minskar födointag. På grund av detta har GLP-1 agonister kunnat användas för att behandla typ 2 diabetes. En del av effekterna som GLP-1 har på födointag kan också härledas till en verkan på speciella celler i hjärnstammens nucleus tractus solitarius (NTS), en kärna som huserar speciella nervceller som 19

också påverkar födointag samt magsäckens tömning. Interleukiner är cytokiner som produceras som svar på en infektion. Detta förklarar till stor del den aptitlöshet som förekommer vid olika infektioner och inflammationer. Vissa interleukiner (IL-6) produceras också av fettceller och förekommer precis som leptin i högre nivå när man har mycket fettceller, d v s har fetma. Interleukinernas effekt på födointag sker via en aktiverande effekt på POMC/CART cellerna i arkuatuskärnan. Snabbt ökande fetmaepidemi Fetma och övervikt har under senare år blivit ett snabbt ökande hälsoproblem i hela världen, speciellt västvärlden, och är idag ett av de största globala hoten mot vår hälsa. Enligt den senaste rapporten från Statens folkhälsoinstitut, är mer än 53% av männen och 40% av kvinnorna antingen feta eller överviktiga i Sverige. Den idag mycket lätttillgängliga födan i form av kaloririk mat och dryck samt en generellt minskad fysisk aktivitet utgör starkt bidragande faktorer till ökande kroppsvikt. Övervikt och fetma ökar risken att utveckla sjukdomar som förkortar livet. Det inkluderar typ 2 diabetes, hjärt-kärlsjukdomar, högt blodtryck och vissa former av cancer. Mot denna bakgrund är det av stor vikt att ytterligare klargöra de biologiska mekanismer som på ett finreglerat sätt styr vår kroppsvikt. Därigenom kan vi utveckla terapeutiska strategier för bekämpandet av övervikt och fetma. I de fall där effektiv behandling av övervikt och fetma med hjälp av förebyggande åtgärder som diet och motion inte når effektiva resultat, har läkemedel som sänker födointaget en ökande betydelse. Läs mer: Coll A, Farooqi S, O Rahilly S (2007) The hormonal control of food intake. Cell 129:251-262. Cone RD (2005) Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat. Neurosci. 2005 8:571-578. Cota D, Proulx K, Seeley RJ (2007) The role of CNS fuel sensing in energy and glucose regulation. Gastroenterology 132:2158-2168. Friedman JM, Halaas JL (1998) Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 395:763 770. Meister B (2000) Control of food intake via leptin receptors in the hypothalamus. Vitam. Horm. 59:265-304. Meister B (2007) Neurotransmitters in key neurons of the hypothalamus that regulate feeding behavior and body weight. Physiol. Behav. 92:263-271. Meister B (2007) Hypotalamus. Kapitel 2, Endokrinologi, Ed. Sigbritt Werner, Andra upplagan, Liber, s. 25-40. Meister B, Arvidsson U (1996) Hormonet leptin minskar kroppsvikten. Muterad gen gör mus fet. Läkartidningen 93:247-251. Meister B, Håkansson ML (1998) Orexiner nya hypotalamiska peptider som stimulerar aptit. Läkartidningen 95:5885-5887. Woods SC, Stricker EM (2003) Chapter 38, Food Intake and Metabolism. In: Fundamantal Neuroscience (Eds. L.R. Squire, F.E. Bloom, S.K. McConnell, J.L. Roberts, N.C. Spitzer and M.J. Zigmond), Second Edition, Academic Press, pp. 991-1009. Foto: Imagesource 20