ÅRGÅNG 12 NR 3 JUNI 2001 F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T Skärpning av förskrivningsreglerna för läkemedel innehållande dextropropoxifen. Nu införs krav på särskild receptblankett Läkemedelsverket har den 15 maj beslutat om en ändring av receptföreskrifterna rörande förskrivning av preparat innehållande dextropropoxifen. Ändringen innebär att läkemedel innehållande dextropropoxifen från och med den 15 juni 2001 skall förskrivas på särskild receptblankett. Recepten får itereras. För recept och rekvisitioner daterade före den 15 juni gäller tidigare bestämmelser. Övergången till de nya reglerna sker under en period från 15 juni-15 september. Recept och rekvisitioner förordnade under denna period är giltiga utan de nya kraven under den tid som angivits på dem, dock längst till den 15 september 2002 (för ytterligare information var god se www.mpa.se). Uppdaterade rekommendationer om behandling av multipel skleros I december 2000 anordnade Läkemedelsverket ett expertmöte för att uppdatera behandlingsrekommendationen för MS eftersom nya data framför allt rörande behandling av den sekundärprogressiva formen av MS tillkommit. Även tidpunkten för när behandling av skovvis förlöpande MS skall inledas diskuterades på detta möte. Sidan 11. Uppdaterade rekommendationer om behandling av reumatoid artrit Läkemedelsverket anordnade ett expertmöte för att uppdatera rekommendationerna om läkemedelsbehandling vid RA i december 2000. Där diskuterades de nya läkemedlen som har godkänts för RA, och konsekvenser för terapival och uppföljning. Sidan 15. Kärlkomplikationer efter bleomycinbehandling Ett nyligen rapporterat biverkningsfall redovisas. Fallet påminner om riskerna för sena och långvariga biverkningar av cytostatikabehandling och vikten av att rapportera biverkningar även för cytostatika i kombinationsbehandling. Sidan 37. Foto: Björn Beermann Vaccination av allergiska barn rekommendationer vid äggrespektive gelatinallergi. Sidan 23. Nya läkemedel Simdax (levosimendan) är ett nytt läkemedel för intravenös akutbehandling av hjärtsvikt. Den aktiva substansen levosimendan är en så kallad kalciumsensiterare som har kärldilaterande och positiva inotropa egenskaper. Simdax bedöms vara ett värdefullt tillskott för tillfällig behandling av hjärtsvikt. Sidan 39. Reductil (sibutraminhydroklorid) innebär en ny farmakologisk princip för behandling av obesitas. Jämförande studier med Xenical saknas. Potentiellt gynnsamma effekter på viktnedgång, blodfetter och blodsockerkontroll har visats men däremot föreligger risk för blodtrycks- och hjärtfrekvensstegring. Ytterligare studier krävs för att belysa det kliniska värdet av Reductil. Sidan 49. Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se Svensk medicinsk information på Internet www.smed.org
Innehåll Observanda Läkemedelsverket övertar myndighetsrollen för medicintekniska produkter...........3 Medicin människa media............3 Kontroll av märkning med innehållsdeklaration på kosmetiska och hygieniska produkter...........................4 Marknadsföring av läkemedel 2000........5 Behandling med penicillin kan ge missfärgning av tänder....................7 Intresseanmälan, kurs i läkemedelsbiverkningar epidemiologi och klinik..........8 Kompletterande behandlingsrekommendationer för multipel skleros Rekommendationer.....................11 Behandling av reumatoid artrit Rekommendationer.....................15 Vaccination av allergiska barn Rekommendationer vid ägg- respektive gelatinallergi...........................23 Bakgrundsdokumentation Vaccinationer, allergi och praktisk handläggning.......................25 Gelatin som stabilisator i vaccin.........28 Biverkningsnytt Kärlkomplikationer av bleomycinbehandling ett underskattat problem?....37 Läkemedelsmonografier Simdax (levosimendan)................39 ditebooster........................43 Gemzar Ny indikation...............45 Reductil (sibutraminhydroklorid)........49 Minimonografier Gadovist (gadobutol).................53 Totelle Sekvens......................55 Översikt över läkemedelsmonografier 2000-2001.........................57 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett..................63 Vad skall rapporteras?.................64 Biverkningsblankett för djur............65 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon: 018-17 46 00 Telefax: 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Christina Brandt, Björn Beermann, Brigita Jansson Delslind Ytterligare exemplar kan rekvireras från Enheten för läkemedelsinformation och -konsumtion ISSN 1101-7104 2 Info från Läkemedelsverket 3:2001
Observanda Läkemedelsverket övertar myndighetsrollen för medicintekniska produkter Tillsynen över lagen (SFS 1993:584) om medicintekniska produkter utövas för närvarande av Socialstyrelsen. Från och med den 1 september i år kommer Läkemedelsverket att överta denna tillsyn och ansvaret att utfärda föreskrifter med stöd av lagen. Förordningen om medicintekniska produkter (SFS 1993:876) ändras till att ange Läkemedelsverket som ansvarig myndighet. Detta innebär att Socialstyrelsens medicintekniska enhet flyttas till Läkemedelsverket som kommer att ha ansvaret för marknadskontrollen av medicintekniska produkter. Tillsynen över hur sjukvården använder produkterna kommer dock att ligga kvar på Socialstyrelsen och därför skall även i fortsättningen sjukvårdens olycksrapportering enligt Lex Maria göras till Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter. Medicintekniska produkter regleras av tre EG/EU-direktiv, som är införda i den svenska lagstiftningen genom föreskrifter och allmänna råd för aktiva medicintekniska produkter för implantation (SOSFS 1994:2), och för medicintekniska produkter (SOSFS 1994:20) med dess ändringar (SOSFS 1999:23) samt föreskrifter om medicintekniska produkter för in vitro diagnostik (SOSFS 1999:24). Läkemedelsverket har varit anmält organ för ickeaktiva medicintekniska produkter sedan 1996 och har certifierat tillverkares kvalitetssystem inför CEmärkning av produkterna. Denna verksamhet håller nu på att avvecklas, då den är oförenlig med myndighetsrollen. Information om regler för till exempel CE-märkning, klassificering och kliniska prövningar av de medicintekniska produkter/grupperna finns att hämta från: http://www.sos.se/nt/medteknce.htm Socialstyrelsens hemsida www.sos.se [Hälsa & Sjukvård] [Medicinteknik]. Medicin människa media En konferens om läkemedel och media Tid: den 16 okober 2001 Plats: Norra Latin City Conference Centre, Stockholm Arrangörer: Läkemedelsverket och Framtidskonferenser Boka dagen redan nu. Detaljerat konferensprogram kommer efter sommaren! Har du frågor ring gärna KonferensPlanering AB på Tfn 08-540 872 30 eller faxa 08-540 687 77 Info från Läkemedelsverket 3:2001 3
Observanda Kontroll av märkning med innehållsdeklaration på kosmetiska och hygieniska produkter Inom EU har beslutats att kosmetiska och hygieniska produkter skall vara innehållsdeklarerade. Bestämmelsen infördes som en ändring i kosmetikadirektivet (76/768/EG) efter en längre tids önskemål från konsumenter att kunna se vad produkterna innehåller. Innehållsdeklarationen underlättar också för konsumenter att välja bort produkter som innehåller ingredienser de inte tål. I Sverige gäller kravet på innehållsdeklaration i detaljhandelsled från och med den 1 januari 1999. Förpackningarna skall ha en ingredienslista där alla beståndsdelarna anges i fallande viktordning. Beståndsdelar som förekommer i lägre koncentrationer än 1% får anges i valfri ordning efter de med högre koncentrationer. Möjlighet till undantag för märkning på förpackningen finns för till exempel små förpackningar. Ingredienslistan skall då finnas i närheten av säljstället och produkterna skall i vissa fall märkas med en hand i bok symbol. 151 dekorativ kosmetik. Innehållsdeklaration fanns för 94% av produkterna. Siffran var högre för de produkter som räknades till kategorin hygien- hudvård (97%) medan den var något lägre för dekorativ kosmetik (88%). tio % av de kontrollerade hygienhudvårdsprodukterna hade felaktiga innehållsdeklarationer medan motsvarande siffra för dekorativ kosmetik var 3%. Felen i innehållsdeklarationerna var i huvudsak att produkterna delvis hade så kallad amerikansk märkning. Andra typer av fel var att ingredienser angivits på svenska och att i vissa fall konserveringsmedlen inte angivits i ingrediensförteckningen utan deklarerats separat. Exempel på innehållsdeklarationer Beståndsdelarna skall anges enligt ett speciellt system för kosmetiska och hygieniska produkter som säljs inom EU. Namnen kallas International Nomenclature of Cosmetic Ingredient, allmänt kallade INCI-namn. INCI-namnen är på engelska för de flesta kemiska substanserna, ingredienser med ett ursprung ur växter deklareras med växtens latinska namn enligt Linné-systemet. Färgämnen, förutom hårfärger, skall deklareras med så kallade color index nummer. Ett exempel på detta är CI 19140. För parfymer och smakämnen behöver inte ingrediensnamnen specificeras utan deklareras generellt parfum och aroma. Mot denna bakgrund besökte Läkemedelsverket under mars månad 1999 ett urval av butiker och varuhus i Uppsala för att kontrollera om kravet på innehållsdeklaration var uppfyllt. Vid inspektionerna kontrollerades även några andra märkningskrav för kosmetiska och hygieniska produkter. Vid inspektionen kontrollerades totalt 464 produkter varav 313 var hygien-hudvårdsprodukter och Foto: Peter Hansson För den intresserade En kortfattad information om gällande regler finns på Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se under läkemedelsnära produkter/kosmetiska och hygieniska produkter. Där finns även en sammanställning över gällande föreskrifter med länkar till författningssamlingen där föreskrifterna finns i fulltext. Kosmetikadirektivet och den så kallade INCI-listan finns på Kommissionens hemsida på adressen http://pharmacos.eudra.org under unit activities. Rapporten Märkning med innehållsdeklaration kan beställas från kosmetikakontrollen på Läkemedelsverket. Pris 100 kr. Artikeln Conversion of common names of cosmetic allergens to the INCI nomenclature Anton C de Groot and J.Willem Weijland publicerad i Contact Dermatitis vol.37, No 4. Kerstin Erni, Läkemedelsverket 4 Info från Läkemedelsverket 3:2001
Observanda Marknadsföring av läkemedel 2000 Läkemedelsverket granskar kontinuerligt marknadsföring av läkemedel. Nedan presenteras ett antal marknadsföringsaktiviteter år 2000, vilka bedömts som ha brutit mot läkemedelslagen och i strid med Läkemedelsindustriföreningens (LIF) etiska regelverk. Då 21 läkemedelslagen inte är särskilt fyllig avseende marknadsföring har i de flesta fallen de ärenden som Läkemedelsverket varit kritiskt till gått till LIF:s Nämnden för Bedömning av Läkemedelsinformation (NBL). Läkemedel/använd- Företag Läkemedelsverkets NBL:s bedömning Utfall ningsområde bedömning Celebra/NSAID Searle och Marknadsföring av recept- I strid med kraven på Fälld. NBL-avgift Pfizer AB belagt läkemedel till allmän- saklighet och vederhäftig- 50 000 kr. heten och påstående om het. avsaknad av livshotande biverkningar. Diovan/hypertoni Novartis läke- Erbjudande av för dyrbar I strid med kravet på åter- Fälld. NBL-avgift medel AB presentartikel. hållsamhet med presenter. 50 000 kr. Evista/osteoporos Eli Lilly AB Ej angivit venös trom- I strid med kraven på sak- Fälld. NBL-avgift boembolism som biverkning. lighet och rättvisande infor- 50 000 kr. mation. Fosamax/osteoporos MSD AB Effektpresentation enbart I strid med kraven på saklig- Fälld. NBL-avgift som relativ riskreduktion. het och rättvisande informa- 50 000 kr. tion. Fragmin/antikoagulans Pharmacia & Marknadsföring av ny indi- Ej till NBL. Tillbakadragen Upjohn kation innan den godkänts. efter påpekande av Läkemedelsverket. Ipren/NSAID Pharmacia & I annons anges att Ipren I strid med kraven på veder- Fälld. NBL-avgift Upjohn kan tas av alla från 12 år häftighet och ej i överens- 50 000 kr. utom de med magsår, stämmelse med FASS- ASA-överkänslighet och ast- texten. ma trots att det finns flera andra kontraindikationer. Japanskt encefalit- Cortec Marknadsföring av icke I strid med kravet på sak- Tillbakadragen vaccin Medical AB godkänt läkemedel. lighet. Ej medlem i LIF. marknadsföring efter påpekande av Läkemedelsverket. Lipobay/hyperlipidemi Bayer AB Hopklumpning av resultat I strid med kravet på rätt- Fälld. NBL-avgift från olika studier i samma visande information. 50 000 kr. diagram. Monurol/ Orion Åberopande rekommenda- I strid med kraven på veder- Fälld. NBL-avgift urinvägsinfektion Pharma AB tioner från RAF på ett vilse- häftighet och rättvisande 50 000 kr. ledande sätt. information. Plavix/ Bristol Myers Utskick av otympligt reklam- I strid med kravet att annons- Fälld. NBL-avgift trombocythämning Squibb AB material. material inte får medföra 50 000 kr. besvär för mottagaren. Plavix/ Sanofi Presentation av icke förde- I strid med kravet på rätt- Fälld. NBL-avgift trombocythämning Winthrop AB finierade subgruppsanalyser. visande information. 50 000 kr. Info från Läkemedelsverket 3:2001 5
Observanda Propecia/alopeci MSD AB Indirekt marknadsföring av I strid med kravet på sak- Fälld. NBL-avgift receptbelagt läkemedel. lighet. 50 000 kr. Renitec/ACE-hämmare MSD AB Åberopande av observa- I strid med kravet på rätt- Fälld. NBL-avgift tionsstudie på ett osakligt visande information. 50 000 kr. sätt. Reumacon/ Conpharma AB Marknadsföring av icke Ej medlem i LIF. Påpekande från icke godkänt godkänt läkemedel. Ingen åtgärd. Läkemedelsverantireumatikum ket. Annonsen stoppad. Sobril och Xanor/ Pharmacia & Marknadsföring av läke- I strid med kravet på sak- Fälld. NBL-avgift anxiolytika Upjohn medlen på internet som lighet. 50 000 kr. antidepressiva. Sumulose/ Bayer AB Marknadsföring av icke I strid med kravet på sak- Fälld. NBL-avgift avlivningsvätska godkänt läkemedel. lighet. 50 000 kr. för djur Wartec kräm Stiefel Felaktigt påstående om Ej till NBL. Företaget drog tilleffekt i reklam. baka reklamen efter påpekande av Läkemedelsverket. Antalet reklamärenden som initierats av Läkemedelsverket och lett till kritik är cirka 50% högre än tidigare år. Ärenden initierade av företag och andra har däremot inte ökat nämnvärt. Totalt uppgår antalet marknadsföringsaktiviter, som fällts av NBL och LIF:s Informationsgranskningsmannen (IGM) till ett femtiotal/år, vilket innebär cirka en/vecka. Detta är anmärkningsvärt mot bakgrund av att läkemedelsindustrin har godkänt det egna regelsystemet, och visar att man alltid bör inta en kritisk hållning till industrins marknadsföring av läkemedel. 6 Info från Läkemedelsverket 3:2001
Behandling med penicillin kan ge missfärgning av tänder Två fall av tandmissfärgning i samband med amoxicillinbehandling av barn har rapporterats i Sverige. Ett hundratal fall, både vuxna och barn, finns rapporterade internationellt i WHO:s databas. Missfärgning av tänder förekommer vid behandling med i stort sett alla penicilliner och är troligen ett relativt vanligt fenomen. Rapportering sker sällan eftersom bieffekten vanligen är av extern natur och reversibel och kan putsas bort av tandläkare efter behandlingen. Patient och föräldrar bör informeras. Uppstår en bestående missfärgning skall den rapporteras och orsaken utredas. Missfärgade tänder som bieffekt av penicillinbehandling är vanligare hos barn än hos vuxna mest beroende på att barn ofta får penicillin förskrivet som suspension och mixtur, det vill säga med lokalpåverkan i munhålan. Orsaken till missfärgningar är en pigmentering av tandbeläggningar (dentalt plaque), det vill säga en ytlig missfärgad hinna utanpå emaljen, beroende på en viss selektion av mikroorganismer som bidrar till bindning av till exempel metalljoner (oftast järn och koppar) till tandbeläggningarna. God munhygien under och efter sjukdomsperioden, eller professionell tandputs, eliminerar problemet som alltså är reversibelt med relativt enkla åtgärder. Varför barn oftare än vuxna drabbas av missfärgade tänder är således dels att mixturer av penicilliner oftare används till barn och dels att munhygienen kan bli eftersatt, framför allt under sjukdomsperioden. Det är för närvarande okänt huruvida amoxicillin oftare ger reversibel plaque-missfärgning än andra penicilliner och andra grupper av antibiotika. Eftersom rapportering sker ytterst sporadiskt saknas uppgifter om hur vanlig denna biverkan är och om det förekommer några svårigheter att eliminera den efter behandlingen. Det är välkänt sedan tidigare att klorhexidinlösningar för munsköljning ger liknande missfärgningar av tänder och även tunga. Mekanismen är med all sannolikhet densamma som för suspensioner av antibiotika, det vill säga en störning av den lokala mikrofloran med en extern inkorporering av svavel och metallföreningar i befintligt dentalt plaque. Detta problem, och lämpliga åtgärder, finns beskrivet i FASS. Vid längre behandlingsperioder med penicillin som sträcker sig över flera veckor, eller vid upprepade behandlingar, bör man vara uppmärksam på att innehållet av fermenterbara sockerarter (till exempel sackraros) i suspensioner och siraper kan ge missfärgning på grund av utveckling av karies. Detta är en allvarligare och irreversibel komplikation som kan undvikas genom val av sockerfria lösningar (med till exempel aspartat som sötningsmedel). Man bör råda oroliga föräldrar och vårdnadshavare att uppsöka tandläkare för kontroll och åtgärd. När det gäller frågan huruvida amoxicillin kan ge någon systemisk påverkan på emaljbildningen som kan ge bestående defekter i tandens hårdvävnader så är detta oklart och en rätt osannolik biverkan av såväl amoxicillin som övriga penicilliner. Eftersom bland annat febersjukdomar i sig, både pre- och postnatalt, när tandanlagen anläggs, kan ge emaljdefekter i vuxen ålder (missfärgade hypoplasier och interna färgförändringar), så är grundsjukdomen mera sannolik som orsak än en direkt systemisk läkemedelsbiverkan på tandemaljen av penicillin. Hypoplasier med missfärgning av tandvävnader förekommer också spontant utan påvisbar orsak och som genetiskt betingad defekt. Vid tveksamhet när det gäller bestående tandmissfärgning, som ofta uppdagas i det permanenta bettet flera år efter behandling av sjukdom under havandeskapet eller under nyföddhetsperioden, så bör en noggrann utredning och rapportering göras för att man skall kunna fastställa vad som är sannolik orsak. Tetracykliners effekter på ben och tandvävnader under fosterstadiet och under de tidiga barnaåren är väl kända och är en systemisk störning av aktiva hårdvävnadsbildande celler. Behandling under havandeskapet kan ge gulbrun missfärgning och eventuellt hypoplasier av de permanenta framtändernas emalj. Behandling av barnet med tetracyklin under de första levnadsåren ger motsvarande problem i tänder längre in i munnen allt eftersom tandanlagens kronor utvecklas. Detta är beskrivet i FASS sedan många år tillbaka. Det är således kontraindicerat att behandla gravida och barn under sju år med tetracykliner. Leif Olgart Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Avdelningen för Farmakologi, Karolinska Institutet, Stockholm Info från Läkemedelsverket 3:2001 7
Intresseanmälan till Kurs i läkemedelsbiverkningar epidemiologi och klinik (grundkurs och fördjupningskurs) 10-14 september 2001 eller 17-21 september 2001 Läkemedelsverket har tidigare arrangerat nio kurser om läkemedelsbiverkningar. Utvecklingen inom biverkningsområdet har gått snabbt de senaste åren med bland annat ett nytt system för hantering av biverkningsinformation inom EU. Under förutsättning att tillräckligt intresse finns arrangeras nu ytterligare en biverkningskurs. Kursledning Professor Bengt-Erik Wiholm Kursarrangör Svensk Förening för Läkemedelsepidemiologi och Epi-Safe Målgrupper Läkare och farmaceuter i Läkemedelskommittéer samt produkt- och biverkningsansvariga vid läkemedelsindustrin. Målsättning Kursen avser att ge en allmän orientering om läkemedelsbiverkningars förekomst och betydelse i samhället samt metoder att studera läkemedelsbiverkningar. Dessutom kommer mekanismer, klinik och epidemiologi för biverkningar från de vanligaste organsystemen att genomgås. I kursen ingår även utredning av misstänkta biverkningsfall samt biverkningskontrollen inom EU. Kursinnehåll Biverkningars förekomst, betydelse och mekanismer. Metoder att studera biverkningar av marknadsförda läkemedel. Basal epidemiologisk teori och metodik. Hematologiska biverkningar. Hjärtakärl och lungbiverkningar. Mag- och tarm-biverkningar. Leverreaktioner. Njurbiverkningar. Hudbiverkningar. Neurologiska biverkningar. EUs nya system för bevakning av läkemedels säkerhet (farmakovigilans). Eventuellt EUs nya regler för biverkningsrapportering i kliniska prövningar. KURSAVGIFT (inkl. moms) 6 500 kr (inkl. 1 300 kr moms) för offentliganställda, 15 000 kr (inkl. 3 000 kr moms) för personal vid läkemedelsindustri. Upplysningar och intresseanmälan Bengt-Erik Wiholm, tel 08-718 00 33 Mobil 0733-40 10 38 Adress: Scheelegatan 11, 112 28 Stockholm 8 Info från Läkemedelsverket 3:2001
Intresseanmälan till Kurs i Läkemedelsbiverkningar epidemiologi och klinik Namn Befattning Arbetsplats Tel Adress Examen och examensår Huvudsakliga arbetsuppgifter Ort och datum Underskrift Önskemål/intresse Tid 1) 10-14 september Plats: 1) I Stockholm 2) 17-21 september 2) I Uppsala 3) annan tid..... 3) På kursgård mellan Stockholm och Uppsala Biverkningar från: Intresse Hud litet medel stort Mage-tarm litet medel stort Lever litet medel stort Hjärta litet medel stort Lungor litet medel stort Njurar litet medel stort Neurologi litet medel stort Biverkningsmekanismer litet medel stort Metoder att studera biverkningar litet medel stort EUs regler för farmakovigilans litet medel stort EUs regler för adverse event litet medel stort rapportering från kliniska prövningar Info från Läkemedelsverket 3:2001 9
10 Info från Läkemedelsverket 3:2001
Kompletterande behandlingsrekommendationer för multipel skleros I februari 2000 publicerade Läkemedelsverket rekommendationer för behandling av multipel skleros. Resultaten av nya kliniska studier har lett till behov av att se över rekommendationerna beträffande behandling av framför allt sekundär progressiv MS. Mot denna bakgrund anordnades i december 2000 ett expertmöte varvid avsnittet om sjukdomsmodifierande behandling uppdaterades. Vi har valt att publicera detta separat. För övrigt hänvisas till tidigare rekommendation som finns tillgänglig på www.mpa.se och som publicerades i Information från LV nr 1, 2000. Sjukdomsmodifierande behandling av skovvis förlöpande MS interferon beta (IFNB) Den vetenskapliga dokumentationen bygger på studier av patienter med ett kliniskt skov respektive patienter med skovvis förlöpande MS med bibehållen gångförmåga. Vid ställningstagande till behandling av patienter med mer uttalad funktionsnedsättning bör hänsyn tas till denna begränsning. Behandlingen reducerar skovfrekvensen med cirka 30% och ger en liten bromsande effekt på symtomprogressionen. Dessutom har upprepade MRT-undersökningar visat att antalet aktiva lesioner och totala lesionsarean minskar av behandlingen. Följande förutsättningar bör vara uppfyllda när behandling inleds: MS-diagnosen skall vara säkerställd, för närvarande enligt Poser 1983; reviderade kriterier är under publikation, Mc Donald et al. (1). Undersökning av spinalvätskan för att påvisa intratekal IgG-produktion samt MRT bör ha utförts. Sjukdomsaktivitet skall kunna påvisas antingen genom kliniska skov eller genom nya, tillväxande eller kontrastuppladdande lesioner på MRT. Behandling kan övervägas vid en klinisk skovfrekvens av två skov de senaste två till tre åren, (rekommendationsgrad A). Undantagsvis kan patienter behandlas efter det första kliniska skovet om samtidig tydlig MRT-aktivitet bekräftas med upprepad undersökning (rekommendationsgrad A). Detta stöds av två nyligen publicerade studier. (2-3). Dosering Jämförande studier av de tre idag förekommande preparaten saknas. Betaferon (IFNB-1b) 8 MIU/250 mikrogram ges subkutant varannan dag, Avonex (IFNB-1a) 30 mikrogram ges intramuskulärt en gång per vecka och Rebif (IFNB-1a) 22 eller 44 mikrogram ges subkutant tre gånger per vecka. Graviditet utgör kontraindikation (säker antikonception nödvändig) liksom amning, obehandlad svår depression samt okontrollerad epilepsi. För övrigt hänvisas till tillverkarens preparatbeskrivning. Läkemedelsinteraktioner är dåligt studerade. I nära anslutning till behandlingsstart rekommenderas följande utredning: Klinisk-neurologisk undersökning med funktionsstatus (EDSS), blodstatus, differentialräkning av leukocyter, ASAT, ALAT, ALP, gamma-gt och bilirubin, T4 och TSH, elektrolyter och kreatinin. Patientinformation Erfarenheten har visat att om IFNB-behandling vid MS skall kunna genomföras framgångsrikt bör särskilt stor vikt läggas vid patientinformationen. Ett förslag om behandling med IFNB förutsätter grundlig information, så att patienten själv ges förutsättning att ta ställning till om han/hon är motiverad för behandling. Patienten bör tillsammans med sjuksköterska gå igenom hantering av preparatet och instrueras i korrekt injektionsteknik. Genomförande och uppföljning av behandlingen Behandlingen bör initieras av eller i samråd med neurolog. Kontroll av injektionsteknik och biverkningar bör ske inom en månad och efter tre månader samt därefter varje halvår vilket kan utföras av sjuksköterska. Läkarundersökning bör initialt göras var sjätte månad, sedan eventuellt årligen om sjukdomen är stabil. Blodprov enligt ovan tas vid varje kontroll (också vid sjuksköterskebesök). Skov under pågående IFNB-behandling bör behandlas enligt gängse rutiner (se nedan). Funktionsskattning (EDSS eller motsvarande) bör utföras årligen. Annan sjukdomsmodifierande behandling av skovvis förlöpande MS (ej godkänd på denna indikation i Sverige) Glatiramer-acetat (Copaxone) finns endast tillgängligt som licenspreparat. Preparatet ges som dagliga subkutana injektioner. Licensförskrivning kan vara motiverad vid skovvis förlöpande MS om behandling med IFNB ej kan genomföras. Dokumentationen är begränsad till patienter i åldersgruppen 18-45 år med EDSS 0-5,0. Info från Läkemedelsverket 3:2001 11
Rekommendationer Kompletterande behandlingsrekommendationer för multipel skleros Humant immunglobulin för intravenöst bruk (IVIG) är registrerat läkemedel men inte på indikationen MS. Dokumentationen vid MS är begränsad men antyder att medlet skulle kunna vara ett alternativ för patienter med skovvis förlöpande MS, där administration av tidigare nämnda preparat är svår att genomföra. Den största av de publicerade studierna avsåg patienter i åldersgruppen 15-64 år med EDSS 1,0-6,0. Dokumentationen ger dock ej stöd för rekommendation. I andra länder har azatioprin, mitoxantron och metotrexat prövats, men dokumentationen är även här begränsad. Dokumentation som motiverar användning av andra preparat vid skovvis förlöpande MS är idag ofullständig. Behandling av skov vid MS Påtaglig funktionsstörning utgör indikation för behandling. Vanligen rekommenderas metylprednisolon 1 g/dygn iv under tre till fem dagar (rekommendationsgrad A). Dokumentation av dos, administrationssätt och behandlingstid är ofullständig (4). Sekundär progressiv MS Belägg finns för att IFNB reducerar skovfrekvens och MRT-aktivitet även vid sekundärprogressiv MS. Gynnsam effekt på försämringshastighet vid sekundär progressiv MS är dåligt dokumenterad om sjukdomsaktivitet, manifesterat som kliniska skov, inte förekommer. Denna värdering bygger på tre kliniska studier där den första (europeisk, Betaferon) (5) (evidensgrad 1b) visade en viss uppbromsning av sjukdomen. Två studier (nordamerikansk, Betaseron; multinationell, Rebif) (6-7) (evidensgrad 1b) visade ingen effekt på progresshastigheten. Behandling kan övervägas av patienter med sekundär progressiv MS om klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov föreligger. Doseringen är densamma som vid skovvis förlöpande MS (rekommendationsgrad A). Primär progressiv MS Det finns ingen studie som visat effekt av IFNB på primär progressiv MS. Referenser 1. Mc Donald W.I. et al. Recommended Diagnostic Criteria for MS. Ann Neurol, 2001 in press. 2. Jacobs, L. Intramuscular Interferon Beta-1a Therapy initiated during a First Demyelinating Event in Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicin. 2000, 343, 898-904. 3. Comi, G. et al. Effect of early treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001 May 19;357(9268):1576-82. 4. Filippini G et al. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software. 5. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Authors: European Study Group on Interferon beta-1b in secondary Progressive MS. The Lancet 1998, 352, 1491-7. 6. Goodkrin DE, North American Study Group. Interferon beta-1a in secondary progressive MS: Clinical and MRI results of a 3-year randomized controlled trial. Neurology, 2000:54:2352 (Abstract). 7. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results. Authors: Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta-1a (Serono) in MS (SPECTRIMS) Study Group. Neurology, 2001 in press. 12 Info från Läkemedelsverket 3:2001
Rekommendationer Faktaruta Kvalitetsgranskning av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/levels.html 1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1b 1c 2a 2b 2c 3a 3b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie "Allt eller intet" uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller - några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) "Utfallsstudier" ("Outcomes Research") Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet Individuella fallkontrollstudier. 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b och c B Baseras på evidensgrad 2a och b samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Deltagarförteckning Dr Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Björn Arvidson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Info-sekr Christina Brandt Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Sten Fredrikson Neurologiska kliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Huddinge Overlege Elisabeth Gulowsen Nevrologisk avdeling Celius Ullevål sykehus N-0407 Oslo Överläkare Jan Hillert Neurologiska kliniken Huddinge Universitetssjukhus 141 86 Huddinge Med dr Bertil Jonsson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Jörgen Kinnman Neurologmottagningen Länssjukhuset 301 85 Halmstad Dr Jan Lycke Neurologiska kliniken SU/Sahlgrenska 413 45 Göteborg Overlege Rune Midgard Nevrologisk avdeling Fylkesjukehuset i Molde N-6400 Molde Docent Magnhild Sandberg Neurologiska kliniken Universitetssjukhuset 221 85 Lund Info från Läkemedelsverket 3:2001 13
Rekommendationer 14 Info från Läkemedelsverket 3:2001
Behandling av reumatoid artrit Rekommendationer Flera nya läkemedel har godkänts för behandling av reumatoid artrit (RA) sedan behandlingsrekommendationer utarbetades 1998 vilket har konsekvenser för såväl terapival som uppföljning. I december 2000 anordnades därför ett expertmöte för att uppdatera rekommendationerna för läkemedelsbehandling vid RA. För de delar i tidigare behandlingsrekommendation som inte påverkats hänvisas till Information från LV 6:98. En strävan har varit att harmonisera rekommendationen med behandlingsriktlinjer framtagna av Svensk Reumatologisk Förening publicerade i Läkartidningen 2000;97, Nr 48. Huvudbudskap Patient med misstänkt RA bör snarast hänvisas till reumatolog. Vid behov av smärtlindring ges endast NSAID. Hos specialist: Tidig behandling med sjukdomsmodifierande läkemedel (DMARD) rekommenderas. Användningen av systemiska steroider bör minimeras. Lokala steroider är ett bra komplement till övrig behandling. Behandlingen bör utvärderas avseende effekt och säkerhet inom ramen för strukturerade uppföljningsprotokoll. Patienten bör erbjudas kontakt med reumateam. Patienter med etablerad RA och ökad inflammatorisk aktivitet bör remitteras till reumatolog för ställningstagande till behandling. Strategier för farmakoterapi För att optimalt utnyttja tillgängliga behandlingsalternativ krävs en allsidig, integrerad analys av patientens medicinska, funktionella och sociala situation. Analysen bör utgå från de sjukdomsrelaterade problem som patienten själv upplever som betydelsefulla och vill ha hjälp med. Till detta läggs nödvändiga medicinska värderingar där en värdering av prognostiska faktorer ingår. Terapi startas och bedrivs i samarbete mellan patient, reumatolog och allmänläkare. Patienten bör erbjudas kontakt med reumateam (sjukgymnast, arbetsterapeut, kurator, sjuksköterska, eventuellt reuma-kirurg), eftersom farmakoterapi bara är en del av behandlingen. Tidig behandling (inom tre månader från symtomdebut) är av stor vikt för att uppnå bästa möjliga behandlingsresultat (evidensgrad 1b). Alla patienter med misstänkt eller säker nydebuterad RA bör därför direkt remitteras till reumatolog, för att få en specialistbedömning snarast möjligt (rekommendationsgrad A). Detsamma gäller vid uppblossande sjukdom hos redan diagnostiserade patienter. Patienten bör inkluderas i program för uppföljning av effekt och säkerhet av läkemedel och behandlingsstrategier. Bedömning av behandlingseffekt skall ske med ett validerat utfallsmått och relateras till uppsatt behandlingsmål. Initial behandlingsstrategi Inför specialistbedömning kan symtomatisk behandling ges med i första hand icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) mot smärta och stelhet och/eller paracetamol som smärtstillande. Systemiska steroider bör undvikas. Sådan behandling kan ge biverkningar, försvåra diagnostik och aktivitetsbedömning samt vara svår att sätta ut. Lokal steroidinjektion kan användas i denna sjukdomsfas men det är en fördel om reumatolog kontaktas inför sådan åtgärd. Hos specialist DMARD Låg inflammatorisk sjukdomsaktivitet/avsaknad av prognostiskt ogynnsamma faktorer (till exempel tidig funktionsnedsättning, utbredd sjukdom, seropositivitet eller tecken på brosk-skelettpåverkan). Överväg för dessa patienter något av följande läkemedel, utan inbördes rangordning: auranofin, klorokin/hydroxyklorokin, metotrexat eller sulfasalazin (rekommendationsgrad A). Faktaruta Exempel på patientens mål för behandling smärtfrihet frihet från stelhet och ömhet minskad trötthet god funktion möjlighet att klara sitt sociala liv Exempel på medicinska behandlingsmål frihet från inflammations-/sjukdomstecken bibehållen/förbättrad funktion reducerad skadeutveckling förhindrad uppkomst av extra-artikulära manifestationer frihet från biverkningar Info från Läkemedelsverket 3:2001 15
Rekommendationer Behandling av reumatoiod artrit Medelhög sjukdomsaktivitet med ett fåtal prognostiskt ogynnsamma faktorer I första hand ges metotrexat eller eventuellt sulfasalazin som monoterapi (evidensgrad 1a). Metotrexatdosen höjs till högsta tolererbara dos upp till 20 mg/vecka, helst inom åtta veckor (peroralt eller parenteralt) med folsyraprofylax (rekommendationsgrad A). Utvärdering bör ske en till två månader efter uppnådd maxdos. Vid otillräcklig effekt ges trippelbehandling med metotrexat, sulfasalazin och klorokin/hydroxyklorokin, alternativt kombineras metotrexat med cyklosporin (rekommendationsgrad A). Guld i injektionsform, klorokin/hydroxyklorokin eller leflunomid är alternativ vid intolerans för metotrexat eller sulfasalazin (rekommendationsgrad A). Vid otillräcklig effekt av kombinationer med metotrexat enligt ovan bör metotrexat i kombination med TNF-hämmare ges (rekommendationsgrad A). Om metotrexat och/eller andra preparat ej tolereras bör etarnercept ges i monoterapi (rekommendationsgrad B). Vid hög sjukdomsaktivitet och flera prognostiskt ogynnsamma faktorer I första hand ges metotrexat. Vid otillräcklig effekt ges behandling med metotrexat och TNF-hämmare i kombination. Trippelbehandling enligt ovan kan vara ett alternativ. Vid intolerans för metotrexat kan etanercept ges som monoterapi. Idag finns ej vetenskapligt underlag för att rekommendera hur länge behandlingen med TNF-hämmare skall fortgå. Steroider Vid hög inflammatorisk aktivitet initialt kan tidsbegränsad systemisk steroidbehandling övervägas, speciellt innan effekt av DMARD har uppnåtts. Lägsta möjliga dos skall eftersträvas. De negativa effekterna av långtidsbehandling med steroider skall alltid övervägas och värderas i förhållande till den långsiktiga nyttan. Supplementering med kalcium och vitamin D rekommenderas (rekommendationsgrad A). De evidens som finns för destruktionshämmande effekt kan för närvarande inte utgöra underlag för en klinisk behandlingsrekommendation. Lokala steroidinjektioner är däremot under hela sjukdomsförloppet ett användbart komplement till övrig behandling. Läkemedelsöversikt I nedanstående avsnitt presenteras de nyligen godkända coxiberna, samt TNF-hämmarna och leflunomid. För information om övriga godkända läkemedel hänvisas till Rekommendationen för behandling av reumatoid artrit, publicerad i Information från Läkemedelsverket 6:98. Rekommendationen finns också tillgänglig på www.mpa.se/workshops. NSAID Med NSAID avses här läkemedel som hämmar enzymet cyklooxygenas (COX) som är centralt för bildningen av prostaglandiner. COX finns i två former, dels en konstitutionell form (COX-1) dels en inducerbar form (COX-2). Konventionella NSAID hämmar i högre eller lägre grad både COX-1 och 2. COX-1 anses bilda prostaglandiner för en rad normala fysiologiska funktioner, till exempel skydd av magsäckens slemhinna och trombocytaggregation. COX-2 finns normalt i många vävnader, men produktionen kan induceras vid patologiska eller fysiologiska processer som behöver ökad tillgång av prostaglandiner (till exempel vid inflammation och vid ägglossning). Coxiber Två nya NSAID har godkänts som inom det rekommenderade dosintervallet är selektiva COX-2- hämmare; celecoxib (Celebra) och rofecoxib (Vioxx). De tillhör båda den kemiska undergrupp av NSAID som benämns coxiber. Den väsentliga skillnaden mellan dessa och konventionella NSAID anses vara att de selektiva COX- 2-hämmarna medför lägre risk för gastroduodenala sår och blödningar, vilket gastroskopistudier givit stöd för. I stora jämförande studier med kliniska utfallsmått där rofecoxib jämförts med naproxen och celecoxib med ibuprofen var frekvensen ulcus med komplikationer statistiskt signifikant högre för naproxen respektive ibuprofen. Vid jämförelse mellan celecoxib och diklofenak sågs dock ingen skillnad mellan preparaten. Frekvensen dyspepsi och ont i magen var högre för diklofenak jämfört med celecoxib men skiljde sig ej mellan ibuprofen och celecoxib. I säkerhetsstudierna har inte den kliniskt mest använda och relevanta dosen använts, vare sig för coxiberna eller konventionella NSAID. Konventionella NSAID gavs i maximal dos och coxiberna i dubbel rekommenderad maxdos. I andra studier ses liknande mönster trots att coxiberna där ges i rekommenderad dos (evidensgrad 1b). För båda medlen, liksom för konventionella NSAID, föreligger risk för exempelvis hypertoni, ödem och försämring av hjärt- och njursvikt (evidensgrad 1b). Biverkningsprofilen för celecoxib och rofecoxib är väsentligen likartad. Endast celecoxib har godkänts på indikationen RA. Rofecoxib bör därför inte användas vid RA, speciellt som doseringen inte har dokumenterats (evi- 16 Info från Läkemedelsverket 3:2001
Rekommendationer Behandling av reumatoiod artrit densgrad 1b). Rofecoxib diskuteras inte vidare i detta dokument. Celecoxib Klinisk effekt Celecoxib har inga effektmässiga fördelar framför konventionella NSAID varför samma grundindikation vid RA föreligger (evidensgrad 1 b). Biverkningar Risken för gastroduodenala sår och blödningar är lägre för celecoxib jämfört med maximal dos ibuprofen (=2 400 mg/d) men ej lägre än med diklofenak (150 mg/d) (evidensgrad 1b). Vid samtidig lågdos-asa och coxib-medicinering är den gastrointestinala riskprofilen inte bättre än den för konventionella NSAID i kombination med lågdos-asa. Värdering och plats i terapin Celecoxib kan övervägas till patienter med ökad ulcusrisk och med andra sjukdomar som ökar risken för allvarlig utgång av en blödning (rekommendationsgrad A). Det saknas anledning att förskriva celecoxib för att minska risken för ulcus hos patienter som behandlas med lågdos-asa (rekommendationsgrad A). Kontraindikationer Samma risker för försämring av grundsjukdomen föreligger med celecoxib som med konventionella NSAID vid behandling av patienter med hjärtsvikt, njur- eller leversjukdom. Vid svår sådan sjukdom är NSAID kontraindicerade, i lindrigare fall kan de användas med försiktighet i lägre dosering och med noggranna kontroller. För alla NSAID inklusive coxiber är behandling kontraindicerat vid aktivt ulcus eller GI-blödning, svår hjärtsvikt och svår njur- eller leversjukdom. Läkemedlen är även kontraindicerade vid känd ASA/NSAIDöverkänslighet. Celecoxib skall dessutom inte ges till patienter med sulfonamidöverkänslighet. Dosering Celecoxib skall doseras enligt tillverkarens rekommendationer. På gruppnivå/i kliniska studier är effekten inte dosberoende inom det rekommenderade dosintervallet. Därför bör lägsta effektiva dos eftersträvas med hänsyn till risken för dosberoende biverkningar. Behandling av äldre, särskilt kvinnor, samt patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion skall ske med försiktighet och dosreducering bör övervägas i dessa grupper. Behandling av barn Coxiber är inte godkända för användning till barn på grund av ofullständig dokumentation. Fertilitet och graviditet Hämning av COX-2 kan orsaka reversibel kvinnlig infertilitet. Detta gäller även traditionella NSAID som hämmar både COX-1 och COX-2. Effekten på manlig fertilitet är okänd. Celecoxib är kontraindicerat under hela graviditeten och till kvinnor som kan bli gravida såvida inte fullgod antikonception används. Celecoxib har orsakat missbildningar i de två djurslag som studerats. Därför måste man räkna med att det kan finnas en risk för att även mänskliga foster kan skadas. Det går inte att uttala sig om hur stor risken är. Behandling under amning Studier om utsöndring i bröstmjölk saknas. Coxiber skall inte ges till ammande mödrar. Vissa NSAID kan användas vid amning. Följ rekommendationer i SPC/FASS. Operation Vid kirurgiska ingrepp kan ändrad dosering och utsättande av NSAID inklusive coxiber behöva övervägas. Eventuella medicinändringar bör planeras i god tid före operationen och ske i samråd mellan operatör och behandlande reumatolog. Härvid skall såväl patientens allmäntillstånd som svårighetsgraden av de reumatiska symtomen vägas in. Leflunomid Klinisk effekt Leflunomid tillhör gruppen långsamverkande sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel och har immunmodulerande och immunsuppressiva egenskaper. Medlet verkar antiproliferativt och antiinflammatoriskt. Effekten är väsentligen likvärdig med den som erhålls vid behandling med sulfasalazin och metotrexat (evidensgrad 1b). Den terapeutiska effekten ses efter fyra till sex veckor och kan öka ytterligare under fyra till sex månader. Kombinationsbehandling med annat DMARD rekommenderas ej. Biverkningar Biverkningar från magtarmkanalen är vanligt förekommande och rapporteras i upp till 44% i de kliniska studierna men även hud- och luftvägsbiverkningar samt allmänna symtom är vanligt förekommande. De biverkningar som oftast ledde till avbrytande av behandling var förhöjda levervärden, diarré, exantem, illamående och alopeci. Nyligen har ett antal fall med allvarlig leverpåverkan uppmärksammats. Info från Läkemedelsverket 3:2001 17
Rekommendationer Behandling av reumatoiod artrit Då den aktiva metaboliten av leflunomid har lång halveringstid, vanligtvis en till fyra veckor, kan allvarliga biverkningar inträffa även efter att leflunomidbehandlingen avslutats. Detta bör särskilt beaktas vid byte till ett annat DMARD och vid graviditetsönskan. En washout-procedur rekommenderas vid allvarlig biverkan. Kolestyramin kan användas för att påskynda eliminationen av substansen. Värdering och plats i terapin Leflunomid är indicerat för sjukdomsmodifierande behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna. Läkemedlet bör väljas som andrahandspreparat först när andra DMARDs prövats och bör ej ges i kombination med andra DMARD (rekommendationsgrad A). Behandlingen förutsätter noggrann monitorering av lever- och blodstatus samt blodtryck. En nackdel är den mycket långa halveringstiden. Kontraindikationer Läkemedlet är kontraindicerat hos patienter med allvarlig immundefekt, till exempel AIDS samt hos patienter med nedsatt benmärgsfunktion eller signifikant anemi, leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni. Även nedsatt njur- och leverfunktion är kontraindikationer för behandling liksom allvarlig hypoproteinemi. Läkemedlet får ej ges till gravida eller ammande kvinnor och manliga patienter skall uppmärksammas på risken för manligt medierad fetal toxicitet. En vänteperiod på två år krävs efter avslutad behandling innan en graviditet kan inledas såvida ej eliminationen av läkemedlet påskyndas. Tillförlitlig antikonception krävs vid behandling. Dosering Initialt ges en uppladdningsdos med 100 mg x 1 under tre dagar. Därefter är den rekommenderade underhållsdosen 10-20 mg en gång dagligen. Terapeutisk effekt ses vanligen efter fyra till sex veckor. Infliximab (Remicade) Klinisk effekt Infliximab dämpar kliniska och biokemiska aktivitetstecken vid RA. God eller mycket god symtomlindring kan förväntas hos 70-80% av behandlade patienter (evidensgrad 1b). Effekten kan komma redan inom något dygn efter insatt behandling. Dokumentation föreligger i huvudsak för kombinationsbehandling med metotrexat och preparatet är inte godkänt för monoterapi. Biverkningar Infusionsrelaterade biverkningar som frossa, hypo/ hypertoni, bröstsmärta, dyspné, huvudvärk och urtikaria kan förekomma. Allvarligare anafylaktiska reaktioner har även beskrivits. Infektioner, främst i luftvägarna, är något vanligare än hos placebobehandlade patienter i kliniska studier. Allvarliga infektioner har rapporterats inklusive tuberkulos. Uppkomst av lupusliknande syndrom har beskrivits. Långtidsdata beträffande risker för uppkomst av malignitet saknas. Värdering och plats i terapin Infliximab är indicerat för behandling av patient med aktiv sjukdom som inte svarat på långsamverkande antireumatisk behandling, inklusive metotrexat (rekommendationsgrad A). För flertalet patienter innebär detta att infliximab prövas efter att behandlingsförsök inkluderande kombinationsbehandling med metotrexat, salazopyrin och klorokin genomförts. Effekt och säkerhet har enbart visats i kombination med metotrexat. Säkerheten vid behandling i kombination med annat DMARD än metotrexat är otillräckligt dokumenterad. Infliximab är inte godkänt för behandling av barn men kliniska studier pågår. Kontraindikationer Infliximab är kontraindicerat hos patienter med allvarliga infektioner. Kontroll avseende eventuell tuberkulos bör göras före behandlingsstart. Infliximab skall inte ges vid överkänslighet mot infliximab, andra murina proteiner eller mot något hjälpämne. Försiktighet bör iakttagas hos patienter med SLEliknande sjukdomsdrag. Användning av infliximab rekommenderas inte under graviditet och amning. Dosering 3 mg/kg ges som intravenös infusion under två timmar. Förnyad infusion med oförändrad dos ges två och sex veckor efter initialdosen och sedan var åttonde vecka. Patienten skall observeras en till två timmar efter infusion. Ökad dos och eller kortare intervall kan övervägas vid otillräcklig effektduration. Doser upp till 10 mg/kg var fjärde vecka har givits i kliniska studier. Patienten skall ha samtidig metotrexatbehandling. Etanercept (Enbrel) Klinisk effekt Etanercept dämpar kliniska och biokemiska aktivitetstecken vid RA. God eller mycket god symtomlindring kan förväntas hos 70-80% av behandlade patienter (evidensgrad 1b). Effekten kan komma redan efter en till två injektioner av preparatet. Etanercept har motsvarande effekt även hos barn (4-17 år) med juvenil kronisk artrit. Etanercept kan ges som monoterapi. 18 Info från Läkemedelsverket 3:2001
Rekommendationer Behandling av reumatoiod artrit Biverkningar Lokal reaktion på injektionsstället i form av erytem och klåda kan förekomma, men är ofta av övergående karaktär. Allvarliga allergiska reaktioner är sällsynta. Infektioner, främst i luftvägarna, är något vanligare än hos placebobehandlade patienter i kliniska studier. Allvarligare infektioner, inklusive tuberkulos, har rapporterats liksom pancytopeni och demyeliniserande multipel skleros-liknande tillstånd har beskrivits. Långtidsdata beträffande risker för uppkomst av malignitet saknas. Värdering och plats i terapin Etanercept är indicerat för behandling av patient med aktiv sjukdom som inte svarat på långsamverkande antireumatisk behandling, inklusive metotrexat (rekommendationsgrad A). För flertalet patienter innebär detta att etanercept prövas efter att behandlingsförsök inkluderande kombinationsbehandling med metotrexat, sulfasalazin och klorokin genomförts. Etanercept kan ges utan samtidig behandling med metotrexat. Säkerheten vid behandling i kombination med annat DMARD än metotrexat är otillräckligt dokumenterad. Etanercept kan även användas vid behandling av barn med juvenil kronisk artrit (4-17 år) med otillräckligt svar på eller intolerans för metotrexat. Kontraindikationer Etanercept är kontraindicerat hos patienter med allvarliga infektioner. Etanercept skall inte ges vid överkänslighet mot etanercept eller mot något hjälpämne. Användning av etanercept rekommenderas inte under graviditet och amning. Dosering Till vuxna ges 25 mg etanercept i subkutan injektion två gånger per vecka. Till barn (4-17 år) ges 0,4 mg/kg kroppsvikt (högst 25 mg per dos) i subkutan injektion två gånger per vecka med ett intervall på tre till fyra dagar mellan doserna. Uppföljning av behandlingseffekt och säkerhet Långtidseffekter av flera av de nya läkemedlen är okända. De studier som ligger till grund för godkännande är ofta korta och gjorda på selekterade patienter. Kostnaderna för flera av preparaten är höga. Alla dessa faktorer gör att användningen bör följas upp på ett strukturerat sätt helst inom ramen för definierade protokoll och förskrivningen ske vid kliniker som ansluter sig till en dylik uppföljning. Referenser Coxiber Silverstein F et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS Study: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284:12477-55. Bombardier C et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. The VI- GOR study. N Eng J Med 2000;343:1520-8. Svensk produktresumé för Celebra 1999-12-03. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, Kivitz AJ, Lipsky PE et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. JAMA 1999;282:1921-8. Emery P, Zeidler H, Kvien TK, Guslandi M, Naudin R et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomized double-blind comparison. Lancet 1999;354:2106-11. Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JK, Zhao WW, Yu SS et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin Proc 1999;74:1095-105. Leflunomid Smolen JS et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial. European Leflunomide Study Group. Lancet 1999;353(9149):259-66. Strand V et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 1999;159(21):2542-50. Etanercept Bathon JM et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93. Jarvis B & Faulds D. Etanercept: a review of its use in rheumatoid arthritis. Drugs 1999;57(6): 945-66. Moreland LM et al. Long-term use of etanercept in patients with DMARD-refractory rheumatoid arthritis. 63rd Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology and the 34th Annual Scientific Meeting of the Association of Rheumatology Health Professionals, Boston, Massachusetts, USA, November 13-17, 1999. Arthritis Rheum 1999;42 (9 Suppl.): S401. Info från Läkemedelsverket 3:2001 19
Rekommendationer Behandling av reumatoiod artrit Moreland LW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1999;130: 478-86. Lovell J et al. Sustained Safety and Efficiacy of ENBREL (ethanercept) in the Extended Treatment of Polyarthicular-Course Juvenile Rheumatoid Arthritis. Abstract: 7th European Paediatric Rheumatology Congress, Geneva, 23-27 Sept 2000. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group, Cincinnati, OH 45229 and Immunex Corp., Seattle, WA 98101. Infliximab Lipsky PE et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-602. Harriman G, Harper LK & Schaible TF. Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab, an anti-tnf alpha treatment. Ann Rheum Dis 1999;58(Suppl. I):I61- I64. Kavanaugh A et al. Chimeric anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody treatment of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate therapy. J Rheumatol 2000;27(4): 841-50. Maini R et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354(9194):1932-9. Övrigt Klareskog L et al. Nya läkemedel mot reumatoid artrit. Läkartidningen 2000;97:5628-32. O Dell JR et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334: 1287-91. Möttönen T et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arhritis. Lancet 1999;353:1568-73. Tsakonas et al. Consequences of delayed treatment with second-line agents in rheumatoid arthritis: a 3 year follow up of hydro-chloquine in early rheumatoid arthritis (HERA-study) J Rheumatol, 2000;27(3): 623-9. Pincus T, O'Dell JR & Kremer JM. Combination therapy with multiple disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a preventive strategy. Ann Intern Med 1999;131 (10):768-74. Morgan SL et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1994;121:833-41. Kvalitetsgranskning av evidens Se faktaruta sid 13. 20 Info från Läkemedelsverket 3:2001