UPPSKATTNIN6 AV BIOLOGISKA EFFEKTER AV SMÅ DOSER AV JONISERANDE STRÅLNING. EXTRAPOUTION AV DOS-EFFEKT-REUTIONER

. / ". ;. FOA rapport C It 0003-A3 September 197U UPPSKATTNIN6 AV BIOLOGISKA EFFEKTER AV SMÅ DOSER AV JONISERANDE STRÅLNING. EXTRAPOUTION AV DOS-EFFEKT-REUTIONER Björn Rydberg 'ÖftSVAftfT» F0ft«K*lfte»AftfTAI.T ummyanr

FOA RAPFOflTKATEGOftlCR Rapporter avsedda för spridning utanför FOA utges i följande kategorier: POA A-rapport. Innehilkr havudsakligen för totalförsvaret avsedd och tillrättalagd redovisning av ett, som regel avslutat, arbete. Förekommer som öppen (A-) och hemlig (AH-) rapport. FOA B-rapport. Innehilkr för vidare spridning avsedd redovisning av öppet, vetenskapligt eller tekniskt-vetenskapligt originalarbete av aqmint intresse. Utges i FOA skriftserie»foa Reportn eoer publiceras i POA utomstående tidskrift, i vilket senare fall särtryck distribueras av FOA under benämningen»foa Reprmtn. FOA C-rapport. Innehåller för spridning inom eller utom FOA (i vissa fall enbart inom FOA) avsedd redovisning av arbete, t ex i form av delrapport, preliminårrapport eller metodikrapport. Förekommer som öppen (C-) och hemlig (CH-) rapport. FOA-RAmwrr» *TATU«FOA-rapports status är an författaren (författarna) svarar för rapportens innehall, t ex för att angivna resultat ar riktiga, för gjorda slutsatser och rekommendationer etc. FOA svarar - genom att rapporten godkänts för utgivning som FOA-rapport - för att det redovisade arbetet utförts i överensstämmelse med»vetenskap och praxis» på ifrågavarande område, I förekommande fall tar FOA ställning till i rapporten gjorda bedömningar etc; detta anges i så fall i särskild ordning, t ex i missiv. RfOtfTRfRtWa Fr o m 1974-07-01 registreras FOA-rapport enligt följande exempel; POA rapport A 1234 Mé(B4 Kod föf utgivande kuvadenhet (mom); tacir tv btmwun)tct*a* nämner, 6-CwaraJkaostit Profrun och progrtm dp 1 föriu (and«) W»d bfol ^ \ ^

FÖRSVARETS FORSKNINGSANSTALT Huvudenhet 4 172 04 Sundbyberg 4 FOA rapport C ii0003-a3 September ^9^k UPPSKATTNING AV BIOLOGISKA EFFEKTER AY SMÅ DOSER AV JONI- SERANDE STRÅLNING. EXTRAPOLATION AV DOS-ETFEKT-RELATIONER. Björn Rydberg Sammanfattning En kort genomgång görs av den experimentella och teoretiska bakgrunden till extrapolation av biologiska effekter av joniserande strålning till små doser. Uppdragsnummer; A3 25 Sändlista: Cfs, AB Atomenergi, SSI, Lantbrukshögskolan, Veterinår hög:; kol an, Lunda Universitet, Göteborg3 Universitet, Umeå Universitet, Uppaaxa Universitet, Riksdagf.bibl, FOA He 2

1 INNEHÅLL Inledning 3 Direkta observationer på människa 4 Cancer 4 Genetiska skador 6 Experimentella observationer på andra arter 7 Cancer 7 Genetiska skador 8 Teoretiska aspekter 11 Cancer 11 Mutationer 13 Primär skada 13 Slutsatser ^C Referenser 17

INLEDNING De effekter yå. människa som små doser av joniserande strålning kan ge upphov till utgörs dels av förhöjd canceifrekvens hos den bestrålade populationen och genetiska skador på kommande generationer. Dessa effekter uppträder lång tid efter bestrålningstillfället, efter tiotals år för cancer och efter en till flera generationer för genetiska skador. Då dessutom dessa effekter förekommer "naturligt" i populationen i?n frekvens som vida överstiger den som induceras av små doser, blir det i praktiken, åtminstone för närvarande, omöjligt att direkt mäta den komponent som induceras av små doser joniserande strålning. Uppskattningar av effekter av små doser måste därför göras genom extrapolation av värden i ett högre dosintervall. Därvid har man vanligen i samband med riskbedömningar hypotetiskt utnyttjat proportionalitet mellan dosen och frekvensen av inducerad skada samt, med kännedom om att olinjära samband förekommer för ett stort antal olika strålningsinducerade effekter, ansett detta utgöra en överskattning av riskerna. Det har emellertid också ansetts att linjära dos-effekt-relationer är orealistiska och de reella riskerna betydligt mindre än de som uppskattas på så vis. A andra sidan visar en del experiment att under vissa omständigheter linjära extrapolationer i stället underskattar riskerna (ae nodan). Denna rapport innehåller en kort genomgång av experimentella mätdata om dos-effekt-relationer för induktion av cancer och genetisk skada. Dessa n.ätdata utgör grunden för hur rent empiriska extrapolationer till låga doser kan görac. De3aa extrapolationer borde emellertid idealt bygga på kännedom orr. de mekanismer som är involverade vid induktion av cancer och mutationer meh jonanerande strålning, fin kcu't genomgång oir /ad aom är känt om donoa nekani3mer görs därför, med apeciell Tonvikt på sådana hypoteser som är av betydelse för dos-effokt-ralaticners utseende vid låga doser. i

DIREKTA OBSERVATIONER PA MÄNNISKA CANCER De överlevande vid atombombsexplosionerna i Hiroshima och Nagasaki, över 100 000 människor som fått doser i området 0-500 rad, utgör i man-år räknat det största underlaget för stråleffekter på människa. Strålningen erhölls till största delen i form av initialstrålning i samband med explosionerna och utgjordes i Hiroshima av ungefär lika delar gamma-strålning och neutron-strålning och i Nagasaki av ca 90 % gamma och 10 % neutroner (UNSCEAR-72, Annex H, -j 17). Med ledning av avstånd från bombexplosionerna och grad av attenuation av stiålningen i varje enskilt fall har man gjort individuella dosuppskattningar (UNSCEAR-72, Annex H, 16-19). 9 Den cancersjukdom som med störst signifikans befunnits öka är leukemi. Dos-effekt-relationen för leukemi i Hiroshima visar god passning till en rät linje med signifikant förhöjd frekvens ned till dosgruppen 20-49 rad. För Nagasaki, som är en mindre population, utgör en eigmoidal kurva den bästa anpassningen till data, innebärande lägre risker vid låga doser än vad en rät linje anger. På statistiska grunder kan man dock inte utesluta att dos-effekt-relationen även i detta fall är en rät linje med en lutning som är hälften av motsvarande för Hiroshima (UNSCEAR-72, Annex H, 24) Denna skillnad i lutning har ansetts antingen kunna bero på osäkerhet i dosuppskattningarna (speciellt för Hiroshima) eller bero på det skilda neutronbidraget i respektive fall (UNSCEAR-72, Annex H, 2$), innebärande högre effektivitet vid induktion av leukemi med neutroner än med gamma. 0m man accepterar det senare alternativet, är en linjhr dos-effekt-relation k.iart indikerad för neutroner i intervallet 3O-4OO rad av data från Hiros.ima, medan för gamma en sigmoidal kurva bäst ansluter 3ig till data, även

om en linjär kurva ej kan uteslutas även i detta fall. Man har även noterat ökad frekvens av andra former av cancer för de överlevande i Hiroshima och Nagasaki och ställt frekvensen i relation till dosen. Dessa cancerformer omfattar sköldkörtelcancer (UNSCEAR-72, Annex H,v 87-97), bröstcancer (Ibid, ^ 106-117), lungcancer (ibid, 135-148) och andra cancerformer (ibid, <j 185-192). Även om ett ökat antal. fall av dessa cancerformer har kunnat påvisas med ökande dos, är signifikansen för dålig för att ga information om dos-effekt-relationernas forn. Proportioialitet mellan inducerad frekvens och dos är emellertid ir.te motsagd av dessa data. Uppföljningen av patienter bestrålade med röntgen för behandling av ankylosing spondylitis under åren 1935-1954 omfattar ca 15 000 personer som fått doser i form av fraktionerad bestrålning huvudsakligen i dos-intervallet 300-1500 rad. I detta intervall har man funnit ett till synes linjärt samband mellan induktion av leukemi och dos (UNSCEAR-72, Annex H, v 49)- Även induktion av andra former av cancer har noterats för dessa patienter, varav lungcancer är den mest frekventa..dosberäkningar för dessa fall saknas dock (UNSCEAR-72, Annex H,-j 150). För vissa patienter lokalt bestrålade i bäcken-reg-ionen har man kcnstatt-rat ökad frekvens av leukemi för dose^ i området 160-500 rad som dock blir lägre igen i området 900-4500 rad (UNSCEAR-72, Annex H, ;. 60-72). Man kaji inte utesluta att liknande mättnadseffekter även har påverkat dooeffektrelationen för leukemi för ankyloaing spondylitispatientema i dos-området 3OO-15OO rad. * V Ett approximativt linjärt samband mellan dos och induktion av leukemi har > J ock även erhållits för patienter behandlade

med 52 p (irascear-72. Annex H,,84). 226 Förhöjd frekvens av skelettcancer efter intag av r Ra (UNSCEAR-72, Annex H, \176-184) utgör exempel på en effekt vid lokal bestrålning. Vid en undersökning omfattande ca 800 personer kunde inga fall av cancer konstateras vid uppskattade doser till skelettet under 700 rad medan en abrupt ökning skedde för doser på ca 1200 rad och högre. En tröskel-effekt har således indikerats, men signifikansen är dock låg och ett linjärt samband mellan dos och effekt kan inte på statistiska grunder uteslutas (UlfSCEAR-72, Annex H, ^ -i80). En förhöjd risk för leukemi hos barn som bestrålats i fosterstadiet i samband med röntgenundersökningar har konstaterats genom "retrospektiva" uppföljningar av barn som fått leukemi (UNSCEAR-72, Annex H, 232-245 + ref. 1). Ett till synes linjärt samband mellan förhöjd leukemifrekvens och uppskattade doser har konstaterats för doser ner till ca 0.2 rad. Man kan dock inte helt utesluta att faktorer som föranledde röntgenundersökningen har påverkat resultatet. Motsvarande undersökningar av barn som be3trålats som foster i Hiroshima och Nagasaki har givit negativt resultat. Övriga undersökningar som gjorts på bestrålade populationer av människor (se UNSCEAR-72, Annex H) har lägre signifikans med avseende på dosberoendet än de ovan angivna. GENETISKA SKADOR I fråga om strålningainducerade genetiska skador finns inga direkta observationer pä människa som kan ge information om dos-effekt-3amband. Populationerna i Hiroshima och Nagasaki är för små för att medge oådana uppskattningar, och någon signifikant förhöjning av frekvensen genetiska skador har inte kunnat konstateras (UWSCEAR-62, Annex C,S 121-125).

EXPERIMENTELLA OBSERVATIONER PÅ ANDRA ARTER CANCER En stor mängd djurexperiment har utförts för att studera uppkomst av strålningsinducerad cancer (UNSCEAR-72, Annex G), och relationen mellan inducerad frekvens och dos (UNSCEAR-72, Annex G, y 31-40). Pormen hos dos-effekt-relationerna uppvisar stora olikheter för olika biologiska system och under ol' :a betingelser och endast ett fåtal generaliseringar kan göras. En av dessa är att frekvensen av cancer, från att ha ökat med dosen i ett lägre dosintervall, uppvisar en mättnad och en eventuellt med dosen minskande effekt vid tillräckligt höga doser (vändpunkt vid några hundra till några tusen rad). Denna effekt kan delvis tillskrivas strålningsinducerad celldöd (UNSCEAR-72, Annex G, 33). Via extrapolation till låga doser är det av vikt att använda data för doser väl under den dos mättnadseffekten börjar göra sig gällande. En annan generalisering, som avser det lägre dosintervallet, är att ju känsligare en vävnad visat sig vara för induktion av cancer desto mer linjär synes dos-effekt-relationen vara för gammastrålning (UNSCEAR-72, Annsx G, y }6). För mycket okänsliga vävnader, för vilka endast lokal bestrålning kan utnyttjas på grund av de stora doser som måste appliceras, kan beroendet av dosen närmast beskrivas med en tröskeleffekt, medan för de känsligaste systemen till synes linjära dos-effekt-relationer erhållits. i Andra generaliseringar, av indirekt betydelse för doa-effekt-relationerna, är observationen att strålning med hög LET allmänt är effektivare per dosenhet för cancerinduktion än strålning med låg LET samt att effekter av låg-let-strålning uppvisar beroende av doshaatighet (UHSCEAR-72, Annex G, i 5).

1 8 De doser som har utnyttjats har för de flesta undersökningar överutigit 100 rad. Observationer vid lägre doser har dock gjorts med speciellt känsliga biologiska system som t ex Sprague-Dewley-råttan (bröstcancer) och vissa raser av möss (leukemi). För dessa har till synes linjära dos-effekt-relationer erhållits för gammastrålning (UNSCEAR-72, Annex G, $ 36). Vid neutronbestrålning (450 kev) av Sprague-Dewleyråttan har förhöjd cancerfrekvens erhållits vid så låga doser som 0.1 rad (2) och en olinjär dos-effekt-relation konstaterats i dosområdet under 20 rad implicerande större effekt per dosenhet vid låga doser än vid höga doser (3)«Då bads den spontana frekvensen och strålningsinducerade frekvensen av cancer för dessa känsliga system är onormalt höga är det osäkert vilken relevans dessa observationer har för människa. GENETISKA. SKADOR De för riskbedömningar på människa mest relevanta undersökningarna har utförts genom direkt observation av avkomman från bestrålade försöksdjur, huvudsakligen möss. Genom att mäta frekvensen av vissa ärftliga förändringar har man gjort uppskattningar av mutationsfrekvensen på specifika IOCUB och på andra större grupper av ärftliga förändringar som t ex dominanta letala effekter. Svårigheterna att erhålla statistiskt signifikanta data vid låga doser gör dock att doe-effekt-relationerna är dåligt kända. För mutationsfrekvensen på specifika locus hoe möse har dock den uppskattningen gjorta för epermatogonier att den inducerade mutationefrelcvenitn vid låga doser är ca 1/3 av frekvensen vid höga doeer för röntgenstrålning (UNSCEAR- 72, Annex E f % 559). För oocyter antyder tillgängliga data att doa-effekt-relationen är ännu mer olinjär än för spermatogonier (UNSCEAR-72, Annex E, 560). Andra egenskaper hos 'itrålningeinducerade mutationer på specifika locue

synes vara doshastighetsberoende (TTNSCEAR-72, Annex E,$ 155) och beroende av LET (UNSCEAR-66, Annex C, <-j 186-192). För dominanta letaler inducerade i spermatogonier antyder tillgängliga data ett linjärt beroende av dosen för doser under ca 400 rad och däröver en mättnadseffekt (UNSCEAR-72, Annex E, 4-8). För dominanta letaler inducerade i postmeiotiska celler, av mindre relevans för den totala riskuppskattningen, har dos-effekt-relationen visat sig vara linjär inom dosområdet 10-6000 rad (UN r ncear-72, Annex E, 14). Kromosomaberrationer, som troligen är orsak till en del av de genetiska skadorna, har även studerats cytologiskt för bestrålade könsceller hos möss. För translokationer inducerade i spermatogonier, vilka är en av de ur risksynpunkt relevanta kromosomaberrationema, har i stort sett ett linjärt dos-effekt-samband erhållits i området 25-600 rad samt minskad effekt vid högre doser (UNSCEAK-72, Annex B,$ 45-49) Detta har tolkats antingen som en primärt linjär effekt (UNSCEAR-72, Annex E, 50) eller som resultat av en primärt olinjär effekt följt av selektion under gametogenesen (imscear-72, Annex E, 51-54). i Till skillnad från cancerinduktion kan mutationer studeras på i stort sett alla arter (t ex bakterier, insekter och växter). Experimentella data på en del av dessa biologiska system kan erhållas med mycket större signifikans vid låga doser än vad som är möjligt genom direkt observation av avkomman från bestrålade däggdjur. Extrapolation till människa utgör dock givetvis den stora osäkerhetsfaktorn vid utnyttjande av sådana data för riskbedömningar. För outationsfrekvensen på specifika locus per rad av akut röntgenstrålning sprider värdet över tre tiopotenser vid jämförelse mellan vitt skilda arter. Det har emellertid nyligen

10 rent empiriskt visats att antalet mutationer per locus per rad, i stället för att vara en konstant vid jämförelse mellan arter, synes vara proportionellt mot totala DliA-innehållet per genom (4,. För analys av dos-effekt-relationer för mutationer ned till mycket låga ioser intar som biologiskt system ståndarhåren hos Tradescantia (5) e 1 särställning. Både när det gäller absolutfrekvensen por rad räknat och dubbleringsdosen relativt spontan frekvens är detta system ovanligt strålningskänsligt och förhöjd mutationsfrekvens har kunnat mätas ned till 0.25 rad röntgenstrålning och 0.01 rad neutroner (430 kev). Dos-effekt-relationen för röntgenstrålning anpassar sig till en rät linje för doser under ca 6 rad, har för högre doser ett olinjärt beroer,e som kan approximerap med dosen upphöjd till 1.4 samt - Ättnadseffekt vid ca 100 rad. För neutronerna är dos-ef' kt-relationen linjär under ca 10 rad då en mättnadoeffekt inträder. Den unika strålningskänsligheten, 30m även indikerar en unik mekanism för uppkomsten av mutationerna, utgör en osäkerhet vid extrapolation av dessa dos-effekt-samband till människa.

11 TEORETISKA ASPEKTER Empiriskt uppmätta dos-effekt-relationer har för stora doser varierande utseende, som framgått oy^if, beroende på t ex vilken effekt och vilket biologiskt system som studeras. Den statistiska spridningen är även i de flesta fall stor. Extrapolationer baserade på t ex ren kurvanpassning skulle därför ge stor osäkerhet i det lägre dosintervallet. Genom kännedom om mekanismerna för uppkomst av cancer och mutationer skulle dock teoretiskt härledda dos-effekt-relationer kunna anpassas till empiriska mätdata. Dessa mekanismer är emellertid inte kända. Vissa hypoteser som är relevanta för dos-effekt-relationers utseende sammanfattas dock nedan. CANCER Enligt den hypotes som bäst ansluter till befintliga experimentella observationer, vilka är för omfattande för att genomgås här, kan joniserande strålning påverka bildandet av cancer på två sätt (UNSCEAR-72, Annex G, $10). Dels kan strålningen verka initierande för utveckling av cancer genom somatiska mutationer eller genom frigörandet av cancerogena virus, dels kan strålningen påverka utvecklingen av redan initierade förstadier till cancer genom ökad celldelning i vävnaden eller genom att påverka imunsystemet. För mycket små doser (*O.1 rad gamma, 10 rad snabba neutroner) kommer andelen celler i en vävnad som genomkorsas av en joniserande partikel att vara betydligt mindre än ett, och en förändrad doe kommer huvudsakligen att innebära en förändring av antalet celler som påverkas (medan dosen per cell i huvudsak är oförändrad). I det fall att induktionen av cancer orsakas av enskilda celler oberoende av varandra, t ex genom somatiska mutationer, är därför en statistisk analys möjlig (6) som sätter begränsningar på dos-effektrelationens utseende, innebärande att effektiviteten per

12 dos-enhet ej kan vara mycket större vid låga doser än vid höga doser. Att så visat sig vara fallet för induktion av bröstcancer hos Sprague-Dewley-råttan (6) tyder på att uppkomst av cancer i detta fall kräver påverkan av mer än en cell. Joniserande strålning har visats påverka celldelning och imunförsvar (UNSCEAR-72, Annex F) och denna påverkan anses i sin tur kunna försnabba utvecklingen av cancer. För dessa processer finns ingen teoretisk underbyggnad som förutsäger dos-effekt-relationer, men en del spekulationer har gjorts. Det har t ex ansetts (UNSCEAR-72, Annex G, i 40) att effekten av joniserande strålning, for vissa typer av cancer, kan beskrivas som en dosberoende minskning av tiden från induktion till märkbart utbrott av cancer. I det fall denna tid normalt överstiger organismens normala livslängd skulle därför en tröskeleffekt kunna uppstå genom att en minsta dos krävs för att utbrottet av cancer skall ske inom organismens livstid. Vid intern bestrålning måste speciella överväganden göras om det radioaktiva ämnet är mycket inhomogent fördelat. Partiklar av plutonium och andra alfastrålande ämnen har t ex föreslagits kunna fastna i fixa positioner i lungorna (9). Även då dosen till lungorna som helhet är mycket liten kan den lokala dosen kring en sådan partikel vara stor. Ett förändrat antal partiklar innebär då en förändring av antalet celler som bestrålas med en hög dos, i stället för en förändrad liten dos till alla cellerna i vävnaden. Det är då troligt att risken för cancerinduktion blir proportionell mot antalet sådana partiklar, då deasa är fåtaliga. Hänsyn måste dock även t*is till eventuell växelverkan mellan de bestrålade områdena, via t ex imunsysteraet, 30m skulle kunna leda till olinjära dos-effekt-relationer.

13 MUTATIONER Om punktmutationer, som man tidigare trodde, huvudsakligen inducerades genom enstaka träffar av joniserande partiklar på cellernas genetiska material, skulle linjära dos-effektrelationer erhållas. Upptäckten av olinjära dos-effekt-samband och doshastighetsberoende och upptäckten att strålning med hög LET är effektivare än strålning med låg LET gör dock att denna hypotes måste förkastas. En gängse uppfattning för närvarande är att reparationsmekanismer i cellerna spelar en avgörande roll för hur ursprungliga skador på DNA eventuellt fixeras i form av mutationer. Speciellt i bakteriesystem har dessa mekanismer tydligt demonstrerats, då mutanter som saknar vissa reparationsenzym för genetisk rekombination uppvisar mycket liten frekvens av mutationer efter bestrålning (UNSCEAR-72, Annex E, $518). För litet är dock känt ännu om dessa mekanismer för att deras inflytande på dos-effekt-relationer skall kunna uppskattas. PRIMÄR SKADA För de flesta radiobiologiska effekter (se t ex ovan) gäller att frekvenser, av slutgiltig skada inte endast beror av dosens storlek utan även av strålningens mikroskopiska energidistribution (LET) och dess fördelning i tiden (doshastighet). Vid den händelseutveckling som efter beetrålningstillfället leder till den slutliga skadan, som är av samma slag oberoende av Btrålningsenergins ursprungliga distribution, är det troligtvis de första stegen i processen som skiljer sig vid applicering av olika strålelag och doshastigheter. Eftersom doe-«ffekt-relationen för den slutgiltiga skadan även kan påverkas av faktorer som verkar i de senare stegen av skadans uppkomst, kan de första stegen som leder till den primära skadan bäst studeras genom studium av förhållandet

14 mellan doser av olika strålslag som ger samma effekt (RBE) och dess beroende av det ena strålslagets dos (7). För kvantifieringen av strålningens mikroskopiska energidistribution användes då lämpligen mikrodosimetriska begrepp. Vid analyser av ovan angivet slag (7) visar det sig att en stor mängd experimentella data, innefattande induktion av cancer och mutationer, är kompatibel med hypotesen att frekvensen av primär ukada är proportionell mot den lokala energitätheten i kvadrat i regioner med storlek av ett par mikrometer ("dual radiation action", ref 7)- Vid höga doser blir frekvensen av inducerad primär skada då också proportionell mot dosen i kvadrat. Vid tillräckligt låga doser kommer emellertid endast en liten del av r«5"lonerna att genomkorsas av en joniserande partikel och antalet sådana regioner att bli proportionell mot dosen. Dos-effekt-relationen för den primära skadan blir därför linjär vid små doser. Sammanfattningsvis kan dos-effekt-relationerna för den primära skadan då uttryckas som E - k(xd + D 2 ), d) där E är effektens storlek (frekvensen av primär skada), k och X är konstanter som beror av strålslaget och D är dosen. För akut gamma och röntgenstrålning kommer den kvadratiska komponenten att överväga för doser över ca 10 rad medan den linjära komponenten dominerar under denna doe (X ** 10 i relation (i)). För snabba neutroner blir den linjära komponenten dominerande över hela det energiintervall som kan utnyttjas utan att ge upphov till mättnadseffekter. Vid låga doshastigheter är det troligt att olika joniserande partiklars bidrag ej kan samverka och endast den linjära komponenten återstå. En omfattande analys och diskussion av dessa ideér finns i ref 7* Det är intressant att dessa teoretiska dos-effekt-relationer, om strikt endast gäller för primär skada, i vissa fall med framgång har utnyttjats på den slutgiltiga skadan. Mutatio-

15 nerna i ståndarhåren hos Tradescantia (se ovan) är ett exempel på det, liksom kromosomaberrationer i olika biologiska system. Studium av doshastighetaberoendet för mutationerna i Tradescantia ger även klar indikation på att dos-effektrelationen blir linjär vid små doshastigheter (8). Övergången mellan olinjär till linjär relation sker i området 30 rad/min till 0.5 rad/min. Det är av intresse att doshastighetsberoendet för mutationer i specifika locus i spermatogonier hos möss består av en öv<rgång från hög till låg mutationsfrekvens inom ungefär samma doshastighetsområde, medan ytterligare minskning av doshastigheten inte medför någon ytterligare reduktion av mutationsfrekvensen (UNSCEAR- 72, Annex E, 155)» Dessa observationer indikerar att linjära extrapolationer till låga doser kan motiveras om de studerade effekterna har utförts vid låga doshastigheter (och om eventuella korrektioner kan göras för de processer som verkar i de senare stadierna i skadans uppkomst). Relation (1) anger även hur stora överskattningar av effekten som blir följden av linjära extrapolationer av data erhållna med höga doshastigheter. Om \ sätts lika med 10 r-id för akut röntgenstrålning (eller gammastrålning) så bidrager t ex vid 50 rad den linjära komponenten med 1/6 av effekten och den kvadratiska komponenten med 5/6. Eftersom endast den linjära komponenten återstår vid mycket låga doser så överskattas effekten i detta fall med en faktor 6.

16 SLUTSATSER Varken experimentella resultat eller teoretiska överväganden medger, änne så länge, säkra slutsatser om effekter av joniserande strålning vid små doser. En olinjär komponent av dos-effekt-relationerna, som verkar vid den primära skadans uppkomst, bortfaller dock troligen vid små doshastigheter eller små doser. Detta leder troligen till att dos-effekt-relationerna vid låga doser även totalt sett blir mer linjära än vid höga doser.

LITTERATUR UNSCEAR-66. Report of the United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiations (1966). UNSCEAR-72. Ibid. (1972). 1. A STEWART, An epidemiologist takes a look at radiation risks. DHEW Publication No. (FDA) 73-8024 (1973). 2. C J SHELLABARGER et al., Rat mammary carcinogenesie following neutron or X-radiation. Biological effects of neutron irradiation. IAEA-SM-179/26 (1974) 391-401. 3. H H VOGEL Jr., Neutron-induced mammary neoplasms. Ibid, IAEA-SM-173/32 (1974) 581-389. 4. S ABRAHAMSON et al., Uniformity of Radiation-induced Mutation Rates among Different Species. Nature 245 (1973) 460-462. 5. A H SPARROW, A G UNDERBRINK, H H ROSSI, Mutations Induced intradescantia by Small Doses of X-rays and Neutrons: Analysis of Dose-Response Curves. Science 176 (1972) 916-918. 6. H H ROSSI, A M KELLERER, Radioation Carcinogenesis at Low Doses. Science JJ (1972) 200-202. 7. A M KELLERER, H H ROSSI, The theory of dual radiation action. Current Topics in Radiation Research Quarterly (1972) 85-158. 8. A G UNDERBRINK, A H SPARROW, The influence of experimental end points, dose, dose rate, neutron energy, nitrogen ions, hypoxia, chromosome volume and ploidy level on RBE in Tradescantia stamen hair* and pollen. Biological effects of neutron irradiation. IAEA-SM-179/31 (1974) 185-214. 9. A R TAMPLIN, T B COCHRAN, Radiation tandarda for hot particles. National Resources Defence Council, 1710 N Street, N W Washington, D C.