Remissrunda 2 Nationellt vårdprogram för Livmoderhalscancer och Vaginalcancer

Remissrunda 2 Nationellt vårdprogram för Livmoderhalscancer och Vaginalcancer Den nationella vårdprogramgruppen har arbetat fram ett nytt nationellt vårdprogram för Cervixcancer och Vaginalcancer. Remissrunda 2 riktar sig till landstingens linjeorganisationer och huvudmän för kommentarer gällande organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av innehållet i vårdprogrammet. Uteblivet svar från en organisation tolkas som ett accepterande. Respektive landsting/region ansvarar för att skicka in remissynpunkter senast 2017-01-15. Skicka remissvaret till: RCC norr: RCC Stockholm Gotland: RCC syd: RCC sydöst: RCC Uppsala Örebro: RCC väst: katja.vuollet@vll.se ann-sofi.oddestad@sll.se och mona.ridderheim@sll.se rccsyd@skane.se annika.asketun@regionostergotland.se carina.b.bodin@akademiska.se nvp@rccvast.se Under remissrunda 1 fick professionen samt patientföreträdare, se kapitel 1.2, möjlighet att kommentera och ge synpunkter på innehållet. Den föreliggande versionen av vårdprogrammet är reviderad med hänsyn till dessa synpunkter. På vårdprogramgruppens vägnar, Karin Bergmark Ordförande, vårdprogramgruppen för Cervixcancer och Vaginalcancer

Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården Livmoderhalscancer och vaginalcancer Nationellt vårdprogram Remissrunda 2

Versionshantering Datum Beskrivning av förändring 2016-04-13 Remissversion, remissrunda 1 Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum XXX. Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på www.cancercentrum.se. Nationellt vårdprogram X-cancer ISBN: XXX Månad år 2

Innehållsförteckning Sammanfattning... 10 1. Inledning... 12 1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde... 15 1.2 Vårdprogrammets förankring... 15 1.3 Evidensgradering... 17 1.4 Förkortningar och begreppsförklaringar... 18 1.5 Statistiska begrepp och förkortningar... 21 1.6 Vårdprogrammets uppdelning... 21 2. Mål med vårdprogrammet... 22 3. Bakgrund, orsaker och prevention... 23 3.1 Cervixcancerepidemiologi och screening för förstadier... 23 3.2 Infektion med HPV... 24 3.3 Utveckling av förstadier till cervixcancer och invasiv cancer... 24 3.4 Användning av HPV-testning i screeningprogrammet... 25 3.5 Profylaktisk HPV-vaccination och annan primärprevention... 25 3.6 Terapeutiska vacciner... 27 4. Symtom... 28 4.1 Blödning... 28 4.2 Flytning... 28 4.3 Smärtor... 28 4.4 Övriga symtom... 28 5. Utredning... 29 5.1 Primärutredning... 30 5.2 Palpation i narkos (PIN)... 31 5.3 Bilddiagnostik... 32 5.3.1 Magnetresonanstomografi (MRT)... 33 5.3.2 Transvaginalt ultraljud (TVS)... 35 5.3.3 Datortomografi (DT)... 36 5.3.4 Positronemissionstomografi-datortomografi (PET-DT) med FDG... 36 5.3.5 Primärutredning av diagnostiserad cervixcancer... 38 6. Kategorisering av tumören... 42 6.1 Stadieindelning... 42 3

6.1.1 Stadieindelning av cervixcancer enligt TNM och FIGO år 2009 (98)... 42 6.1.2 Stadieindelning av vaginalcancer enligt TNM (99) och FIGO år 2002 (100)... 43 6.1.3 Patologi... 43 6.1.4 Patologins roll i den diagnostiska processen... 43 6.1.5 Anvisningar för provtagarens hantering av provet... 43 6.1.6 Anamnestisk remissinformation... 44 6.1.7 Klassificering av tumören... 45 6.1.8 Skivepitelförändringar i cervix... 46 6.1.9 Övriga epiteliala tumörer... 47 6.2 Patologi vid vaginalcancer... 48 6.2.1 Vid operation... 48 6.2.2 Skivepitelcancer... 48 6.2.3 Klarcellscancer... 49 6.2.4 Övriga adenocarcinom... 49 6.2.5 Övriga... 49 7. Multidisciplinär konferens... 52 8. Prognos... 54 8.1 Överlevnad i olika stadier:... 54 8.1.1 Överlevnad i olika stadier som primäropererats där lymfkörtlarna var negativa... 55 8.1.2 Överlevnad i olika stadier som primäropererats där lymfkörtlarna var positiva:... 55 8.1.3 5-årsöverlevnad i olika stadier som primäropererats uppdelat på lymfkörtelstatus:... 55 8.1.4 Överlevnad i alla stadier vid olika histologi efter 1 till 5 år:... 56 8.1.5 Överlevnad i olika åldersgrupper för stadium I:... 56 8.1.6 Multivariat analys stratifierade efter ålder, histologi, tumörstorlek och lymfkörtelmetastaser:... 57 8.2 Prognostiska faktorer... 57 8.2.1 Spridning till lymfkörtlar... 57 8.2.2 Spridning av cancer till lymf- och blodkärl (LVI, LVSI)... 58 8.2.3 Histologi... 58 8.2.4 Tumörstorlek... 59 8.2.5 Ålder... 59 8.2.6 Marginaler... 59 4

8.2.7 Infiltrationsdjup... 60 8.2.8 Parametrieengagemang... 60 9. Primär behandling... 61 9.1 Kirurgi... 61 9.1.1 Kirurgiska metoder... 61 9.1.2 Kirurgiska principer för radikal hysterektomi (RH)... 62 9.1.3 Fertilitetsbevarande kirurgi... 66 9.1.4 Komplikationer efter primär kirurgi... 67 9.1.5 Sentinel node-teknik (SN-teknik)... 68 9.1.6 Kirurgi vid lokalt avancerad sjukdom... 69 9.1.7 Hysterektomi vid resttumör efter primär radioterapi... 70 9.1.8 Kirurgisk lymfkörtelutrymning inför definitiv radiokemoterapi... 70 9.1.9 Kirurgisk behandling efter incidentellt fynd av cervixcancer (ockult cervixcancer)... 71 9.1.10 Stumpcancer... 72 9.1.11 Neoadjuvant kemoterapi (NACT)... 73 9.1.12 Väntetid till kirurgi... 74 9.2 Radioterapi... 75 9.2.1 Definitiv radiokemoterapi... 75 9.2.2 Postoperativ adjuvant behandling... 92 9.3 Spridd sjukdom, fjärrmetastaser, kemoterapi vid recidiv... 96 9.4 Adjuvant kemoterapi efter radiokemoterapi... 97 9.5 NACT innan radioterapi... 98 9.6 Histologiska riskgrupper... 98 9.6.1 Neuroendokrin cervixcancer (NEC)... 98 10. Primär vaginalcancer... 103 10.1 Epidemiologi... 103 10.2 Etiologi och riskfaktorer... 103 10.3 Patologi och hantering av operationspreparat... 105 10.4 Prognostiska faktorer... 105 10.5 Klassifikation och stadieindelning... 106 10.6 Spridningsvägar... 106 10.7 Symtom... 107 10.8 Diagnostik... 107 10.9 Behandling... 108 5

10.9.1 Allmänna synpunkter... 108 10.9.2 Behandling per stadium... 108 10.9.3 Radioterapi... 110 10.9.4 Kemoterapi... 111 10.10 Uppföljning... 111 10.11 Behandlingskomplikationer och seneffekter av behandling... 111 10.12 Prognos och recidiv... 112 11. Graviditet och cervixcancer... 114 11.1 Graviditetslängd... 115 11.1.1 Klinisk, cytologisk och histopatologisk utredning... 115 11.1.2 Stadieindelning och bilddiagnostik... 116 11.1.3 Laparoskopisk lymfkörtelutrymning... 116 11.1.4 Histologisk typ... 116 11.2 Behandling... 116 11.2.1 Behandling om kvinnan inte önskar fortsätta graviditeten... 117 11.2.2 Behandling om kvinnan önskar behålla graviditeten... 117 11.3 Neoadjuvant kemoterapi... 119 11.4 Antiemetika... 119 11.5 Graviditetsavslut... 119 12. Omvårdnad och understödjande vård... 120 12.1 Omvårdnad i samband med cervixcancer... 120 12.1.1 Information i samband med diagnos och behandling... 120 12.1.2 Kontaktsjuksköterska... 120 12.1.3 Diagnosbesked... 122 12.1.4 Min vårdplan... 123 12.1.5 Aktiva överlämningar... 124 12.1.6 Löpande cancerrehabilitering... 124 12.2 Omvårdnad i samband med kirurgi... 125 12.2.1 Preoperativ omvårdnad... 125 12.2.2 Postoperativ omvårdnad... 125 12.2.3 Utskrivningssamtal... 126 12.3 Omvårdnad i samband med extern radioterapi... 126 12.3.1 Diarré, lösa avföringar... 126 12.3.2 Illamående... 127 12.3.3 Urinvägar... 127 6

12.3.4 Slemhinnepåverkan... 127 12.3.5 Alopeci, håravfall... 127 12.3.6 Hudpåverkan... 127 12.3.7 Lymfödem... 127 12.3.8 Sexualitet... 127 12.3.9 Rökning... 127 12.3.10 Benmärg... 127 12.4 Omvårdnad i samband med brachyterapi... 128 12.5 Omvårdnad i samband med kemoterapi... 129 12.5.1 Illamående... 129 12.5.2 Förstoppning... 130 12.5.3 Nutritionsproblem... 130 12.5.4 Slemhinnor... 130 12.5.5 Benmärg... 131 12.5.6 Alopeci, håravfall... 131 12.5.7 Neuropatier... 131 12.5.8 Muskel- och ledvärk... 132 12.5.9 Diarré... 132 12.5.10 Fatigue... 132 12.5.11 Hudbesvär... 132 12.6 Omvårdnad i samband med kemoterapi vid recidiv... 132 12.7 Omvårdnad vid recidivkirurgi... 133 12.8 Sexualitet i samband med cervixcancer och vaginalcancer... 133 12.8.1 Efter kirurgi... 133 12.8.2 Efter radioterapi... 134 12.8.3 Efter kemoterapi... 134 12.8.4 Råd, hjälpmedel och behandling vid sexuell dysfunktion... 134 12.8.5 PLISSIT-modellen... 135 12.9 Infertilitet... 135 12.10 HRT (hormone replacement therapy) och lokal östrogenbehandling... 135 12.11 Råd vid övriga fysiska biverkningar efter cervixcancer... 136 12.11.1 Tarmbesvär efter kirurgi... 137 12.11.2 Tarmbesvär vid och efter radioterapi... 137 12.11.3 Behandling av tarmbesvär... 137 7

12.11.4 Symtom från urinblåsan... 140 12.12 Hyperbar oxygenbehandling (HBO), tryckkammarbehandling... 142 12.13 Mikrofrakturer... 142 12.13.1 Behandling av smärtor från bäckenskelettet efter radioterapi... 143 12.14 Lymfödem... 143 12.15 Krisreaktion, stödinsatser... 144 13. Uppföljning... 146 13.1 Klinisk uppföljning... 146 13.2 Bilddiagnostik... 149 13.2.1 Recidiv... 149 13.3 Utredning vid recidiv... 150 14. Behandling av recidiv... 151 14.1 Kirurgisk behandling av recidiv... 151 14.1.1 Prognos... 151 14.1.2 Palliativ exenteration... 152 14.2 Efter primäroperation, tidigare ej radioterapi... 152 14.3 Efter radioterapi... 152 14.4 Spridd sjukdom... 152 15. Palliativ vård och insatser... 153 15.1 Blödning... 153 15.2 Skelettmetastaser... 153 15.3 Smärta... 153 15.4 Hydronefros, nefrostomi... 153 15.5 Tarm- och urinvägshinder, fistlar... 154 15.5.1 Fistlar, omvårdnad... 155 15.6 Cancersår... 155 16. Underlag för nivåstrukturering... 156 16.1 Radioterapi... 156 16.2 Kirurgi... 156 16.3 Uppföljning... 156 16.4 Bilddiagnostik... 156 17. Kvalitetsregister... 157 17.1 INCA... 157 17.2 MIQA... 157 17.3 Palliativregistret... 157 8

18. Kvalitetsindikatorer och målnivåer... 158 19. Referenser... 159 20. Vårdprogramgruppen... 197 20.1 Vårdprogramgruppens sammansättning... 197 20.2 Adjungerade författare... 198 20.3 Stödteam, verksamma vid RCC Väst... 198 20.4 Jäv och andra bindningar... 198 Bilaga 1 Riktlinjer för bestämning av ctv vid imrt/rapid arc/vmat vid definitiv radioterapi vid cervixcancer... 199 Bilaga 2 Behandlingsteknik vid brachyterapi... 200 Bilaga 3 Targetdefinitoiner vid BT... 206 Bilaga 4 Riktlinjer för bestämning av ctvn vid imrt/vmat vid postoperativ radioterapi av cervixcancer... 208 Bilaga 5 Extern radioterapi... 210 Bilaga 6 Checklista uppföljning cervixcancer... 218 Bilaga 7. Cervix histopatologi... 220 1 Förkortningar... 220 2. Patologins roll i den diagnosiska processen... 220 3 Anvisningar till kirurgen... 220 4. Klassificering av tumören... 222 5. Utskärningsanvisningar... 237 6. Analyser... 242 7. Information i remissens svarsdel... 246 8. Koder och beteckningar... 249 9. Kvalitetsindikatorer... 250 10 KVAST-grupp gynekologisk patologi 2016... 250 11. Referenser... 251 9

SAMMANFATTNING Cervixcancer (livmoderhalscancer) orsakas till nästan 100 % av persisterande (kvarvarande) HPV-infektion och utvecklas från dysplasier (cellförändringar). Cirka 450 500 kvinnor insjuknar årligen i Sverige och prognosen är generellt god, med en total 5-årsöverlevnad på 73 % rapporterad 2014 (1). I tidiga stadier är 5-årsöverlevnaden över 90 %, medan den sjunker i högre stadier. Majoriteten av cervixcancerfallen diagnostiseras i ett tidigt stadium cirka 60 %). Medianåldern vid insjuknandet är knappt 50 år, med en spridning från 20 år till över 85 år, fördelat i en 2-pucklig incidenskurva (2). Stadieindelningen är klinisk enligt FIGO (La Fédération Internationale de Gynécologie et d'obstétrique). Tidiga stadier behandlas vanligtvis kirurgiskt (stadium IA1 konisering/enkel hysterektomi, stadium IA2, IB1, IIA1 radikal hysterektomi/ev. trachelektomi och bäckenlymfkörtelutrymning). Övriga stadier behandlas vanligtvis med definitiv radiokemoterapi (extern radioterapi, brachyterapi, konkomitant veckovis kemoterapi). Dubbla behandlingsmodaliteterer (kirurgi och radioterapi) bör undvikas, p.g.a. ökad risk för morbiditet, dvs. behandlingsorsakade akuta och sena effekter. Beroende på faktorer som framkommer vid eller efter operationen är det dock ibland nödvändigt med postoperativ adjuvant radiokemoterapi (tillägg av kombinerad radioterapi och kemoterapi efter operationen). Rekommendationer för primär kirurgisk behandling av cervixcancer Stadium IA1 utan lymfkärlinväxt (LVSI) Enkel hysterektomi eller konisation Ingen lymfkörtelutrymning Stadium IA1 med LVSI Enkel hysterektomi med vaginalmanschett eller enkel trachelektomi Pelvin lymfkörtelutrymning Stadium IA2, IB1 samt IIA1 Radikal hysterektomi +/- salpingo-ooforektomi (kan övervägas vid adenocarcinom) alt. radikal trachelektomi om tumör < 2 cm Pelvin lymfkörtelutrymning Ovarier som kvarlämnas (transponerade) clipsmarkeras 10

Rekommendationer för definitiv radiokemoterapi (RCT) vid cervixcancer Stadium IB2, IIA2, IIB IVA (och tidigare stadier vid säkerställda lymfkörtelmetastaser) Definitiv radiokemoterapi (även kallad primär radiokemoterapi) Extern radioterapi mot tumör, cervix, uterus, bäckenlymfkörtlar Intrauterin brachyterapi Konkomitant cisplatin veckovis, 40 mg/ m 2, optimalt 6 cykler Ev. boost lymfkörtelmetastaser +/- utökat fält (paraaortalt) Adjuvant behandling vid primär kirurgi Adjuvant radiokemoterapi vid: Lymfkörtelmetastaser Operationsmarginal < 5 mm Tumör 4 cm Parametrieväxt Neuroendokrin småcellig cancer* Individuell bedömning vid kombination av snäva marginaler, djupväxt i cervix, LVSI, tumörstorlek, histologi. Innefattar: Extern radioterapi mot bäckenlymfkörtlar, parametrier, övre vagina Konkomitant cisplatin veckovis, 40 mg/ m 2, optimalt 5 cykler Ev. boost lymfkörtelmetastaser +/- utökat fält (paraaortalt) Specialfall:* Neuroendokrin småcellig cancer Alltid cisplatin + etoposid (neoadjuvant, adjuvant eller konkomitant vid radiokemoterapi) Radiokemoterapi adjuvant eller vid stadium IB2 Spridd sjukdom (stadium IVB), recidiv, fjärrmetastaser Individuell behandling Cisplatin 50 mg/ m 2 + paklitaxel 175 mg/ m 2, q3w Cisplatin 50 mg/ m 2 alt. karboplatin AUC 5 vid nedsatt allmäntillstånd, q3 4w Paklitaxel 80 mg/ m 2 vid platinumresistens, q1w Ställningstagande till radioterapi Ställningstagande till individuellt anpassad kirurgi Ställningstagande till tillägg bevacizumab till kemoterapi Även vaginalcancer (cancer i slidan) orsakas i stor utsträckning av persisterande HPV-infektion, men här förefaller även annan bakgrund kunna förekomma, i analogi med vulvacancer (kronisk inflammation). Stadieindelningen är även här klinisk enligt FIGO. Cirka 30 40 kvinnor insjuknar årligen i Sverige. Utredning och behandlingsprinciper följer cervixcancer, men som primärbehandling rekommenderas radioterapi eller radiokemoterapi i första hand. Kirurgi kan övervägas i vissa fall vid tidigt stadium I. 11

1. INLEDNING Cervixcancer är den fjärde vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i världen. Cirka 530 000 kvinnor får varje år sjukdomen varav mer än hälften dör och utgör därmed den andra vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken. Antalet fall varierar stort i olika delar av världen. Mer än 85 % av fallen drabbar kvinnor i låginkomstländer. Figur 1. Global incidens av cervixcancer Incidensen i Sverige har sjunkit från 25 fall/100 000 (973 fall) 1965 till 8,4/100 000 (484 fall) 2012. Ungefär 75 % av fallen utgörs av skivepitelcancer medan ca 25 % utgörs av körtelcellscancer (adenocarcinom), men enstaka andra histopatologiska diagnoser såsom adenoskvamös cancer, klarcellscancer och neuroendokrina tumörer kan förekomma. Persisterande infektion med humant papillomvirus (HPV) är en nödvändig förutsättning för cervixcancerutveckling, med undantag av vissa mycket ovanliga typer av adenocarcinom. Cervixcancer utgör cirka 1,9 % av all cancer för kvinnor i Sverige. Nästan två tredjedelar av cancerfallen inträffar hos kvinnor som inte deltagit i screeningprogrammet alls eller endast lämnat cellprov sporadiskt. En fjärdedel av cervixcancerfallen upptäcks efter avslutad screeningålder och då oftast i avancerat stadium. Vaginalcancer är mycket ovanligt och årligen insjuknar 30-40 kvinnor. Cirka en tredjedel av dessa har tidigare haft cervixdysplasier. Prognosen är generellt god, med en total 5-årsöverlevnad på 73 % rapporterat 2014 (2). I tidiga stadier är 5-årsöverlevnaden över 90 %, medan den sjunker i högre stadier. 12

Figur 2. Övre raden: Incidens och mortalitet över tid. Nedre raden: Åldersstandardiserad incidens och mortalitet 2008-2012. Tidiga stadier (stadium IA1, IA2, IB1, IIA1) behandlas med kirurgi om inte den preoperativa utredningen givit hållpunkter för spridning till lymfkörtlar. Övriga lokalt begränsade stadier (stadium IB2, IIA2, IIB IVA) behandlas vanligtvis med definitiv radiokemoterapi, och stadium IVB behandlas individuellt (kemoterapi och/eller radiokemoterapi). Vid konstaterad spridning till lymfkörtlar även i tidiga stadier behandlas dessa med definitiv radiokemoterapi. Om det i och med kirurgin konstateras spridning till lymfkörtlar, otillräckliga marginaler eller andra ogynnsamma faktorer, ges adjuvant radiokemoterapi. Utredning inför behandlingsbeslut (undantaget stadium IA1) består av PAD-verifiering (provexcision/px alternativt konisering) (alla stadier, dvs. även IA1) klinisk undersökning under anestesi av tumörkirurg och gynekologisk onkolog MRT (magnetresonanstomografi) av lilla bäckenet DT (datortomografi) buk och thorax. 13

Inför definitiv radiokemoterapi och vid småcellig neuroendokrin cervixcancer görs PET-DT (positionsemissionstomografi med datortomografi). Stadieindelningen är klinisk enligt FIGO:s klassifikation, dvs. baseras på klinisk undersökning och bilddiagnostik som lungröntgen och urografi, för att möjliggöra internationella jämförelser med varierande tillgång till utredningsresurser. Behandlingen baseras emellertid på all tillgänglig diagnostik, t.ex. MRT och PET-DT. Kirurgin är som regel radikal hysterektomi med bevarande av ovarier, samt bäckenlymfkörtelutrymning (obturatorius, iliaca interna, externa och communis). Vid adenocarcinom kan ooforektomi övervägas, och vid högmaligna tumörer (främst småcellig neuroendokrin cancer) rekommenderas ooforektomi. I stadium IA1 räcker konisering eller enkel hysterektomi, med kompletterande bäckenlymfkörtelutrymning enligt ovan om det föreligger LVSI (lymfkärlinväxt). Fertilitetsbevarande kirurgi i form av trachelektomi och bäckenlymfkörtelutrymning kan övervägas om tumören är < 2 cm och frånvaro av högmalign histologi. Definitiv radiokemoterapi består som regel av extern radioterapi (EBRT) mot bäckenlymfkörtlar, uterus, övre vagina och parametrier med VMAT- eller IMRT-teknik 45 50 Gy, intrakavitär brachyterapi x3 4 (HDR/PDR) och konkomitant veckovis cisplatin x 6. Vid spridning till iliacala eller paraaortala lymfkörtlar ges EBRT till ett utökat fält ( extended field ) paraaortalt. Vid lymfkörtelmetastaser, snäva eller positiva kirurgiska marginaler, tumörstorlek 4 cm, parametriespridning eller högmalign histologi ges som regel postoperativ adjuvant radiokemoterapi (RCT) 45 Gy (EQD 2) EBRT med VMAT- eller IMRT-teknik och konkomitant veckovis cisplatin x 5. Cervixcancer i sig själv och behandlingen kan leda till olika såväl fysiska som psykologiska, sociala och relationella reaktioner. Efter enbart kirurgi förekommer påverkad tarm- och urinblåsefunktion i form av nedsatt känsel och tömningsförmåga, samt lymfödem och sexuell dysfunktion. Efter radioterapi förekommer imperativa trängningar och snabb passage från tarm och blåsa, samt lymfödem, skelettsmärtor och sexuell dysfunktion. Båda behandlingsmodaliteterna leder till infertilitet (förutom vid fertilitetsbevarande kirurgi såsom trachelektomi och konisering). Alla kvinnor med cervixcancer behöver därför basal information om och uppföljning av seneffekter av sjukdomen och behandlingen, och många behöver fortsatt individuellt avpassad rehabilitering. 14

Figur 3. Schematisk överblick över utredning, behandling och uppföljning av cervixcancer 1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde Vårdprogrammet omfattar utredning, behandling och uppföljning av cervixcancer (livmoderhalscancer) och vaginalcancer. Däremot omfattar vårdprogrammet inte cervixdysplasier (cellförändringar, förstadier) mer än översiktligt och för en bakgrund. Cervix- och vaginalcancer diagnosticeras vanligtvis inom öppenvårdsgynekologin, men utreds och behandlas centraliserat, huvudsakligen på universitetssjukhuset, med undantag av tidiga stadier (stadium IA1 utan lymfkärlinväxt). Behandlingen utförs på specialiserade enheter för gynekologisk tumörkirurgi och gynekologisk onkologi. 1.2 Vårdprogrammets förankring Vårdprogrammet har utarbetats på uppdrag av RCC i samverkan, som utsett Karin Bergmark till vårdprogramgruppens ordförande. Till stödteam har RCC Väst utsetts. Vårdprogrammet har före publikation skickats på två remissrundor. Den första remissrundan riktade sig till berörda specialist- och patientföreningar. De inkomna synpunkterna har sammanställts och vårdprogrammet reviderats till följd av dem. Därefter går nu vårdprogrammet 15

ut på den andra remissrundan, till landstingens linjeorganisationer, för kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av vårdprogrammet. Utifrån svaren bearbetats vårdprogrammet och godkänns av vårdprogramgruppen. Det fastställts sedan av RCC samverkan. Remissversionerna publiceras på cancercentrums webbplats och alla kan lämna remissvar, men följande mottagare har särskilt uppmärksammats på första remissrundan: Svensk sjuksköterskeförening, Distriktssköterskeföreningen, Föreningen för telefonrådgivning inom hälso- och sjukvård, Intresseföreningen för infektionssjuksköterskor, Nationell föreningen för specialistsjuksköterskor kirurgisk vård, Nutritionsnätet för sjuksköterskor, Nätverket för estetik och omvårdnad, Nätverket för vårdutveckling, Nätverket Levnadsvanor, Riksföreningen för anestesi och intensivvård, Riksföreningen för HBQT-sjuksköterskor Riksföreningen för medicinskt ansvariga sjuksköterskor, Sjuksköterskor för palliativ omvårdnad, Sjuksköterskor i cancervård, Svensk immunbristsjuksköterskors intresseförening Sveriges sjuksköterskor inom smärta, Sårsjuksköterskor i Sverige SWEPOS (Svensk förening för psykosocial onkologi och rehabilitering), Svensk Onkologisk Förening (SOF), Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG), Svensk förening för bild- och funktionsmedicin, Svenska Sjukhusfysikerförbundet (SSFF), Svenska läkarsällskapet, Svensk förening palliativ medicin, Svensk förening för patologi, Svenska kuratorsföreningen, Svensk förening för sexologi, Psykologförbundet, Förbundet Sveriges arbetsterapeuter, Dietisternas riksförbund, Fysioterapeuterna, RCC Nationell arbetsgrupp cancerrehabilitering, RCC Nationell arbetsgrupp prevention, RCC Nationell arbetsgrupp KSSK, RCC Nationell arbetsgrupp för cancerläkemedel, Läkemedelsindsutriföreningen, Svensk förening för medicinsk genetik, GYNSAM Gyncancerföreningarnas Nationella Samarbetsorganisation, Nätverket mot cancer, Nätverket mot gynekologisk cancer, Svenska ödemförbundet, 16

Ung cancer, Nationell Vårdprogramgrupp, Medförfattare, Patientrepresentanter inom eget RCC, VP koordinatorer RCC. 1.3 Evidensgradering Vårdprogrammet använder evidensgraderingssystemet GRADE. Detta har endast gjorts för ett urval av rekommendationerna, men principerna för GRADE-gradering har tillämpats i hela vårdprogrammet. Utredning och behandling baseras i stor utsträckning på praxis, medan randomiserade studier med högt vetenskapligt underlag är få. GRADE innebär att styrkan i rekommendationerna graderas enligt följande: Starkt vetenskapligt underlag (++++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Begränsat vetenskapligt underlag (++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet är motsägande anges det vetenskapliga underlaget som otillräckligt. Läs mer om systemet här: http://www.sbu.se/upload/ebm/metodbok/sbushandbok_kapitel10.pdf 17

1.4 Förkortningar och begreppsförklaringar Adjuvant AIS ART AUC Boost BT CIN CTV D 90%, D 98% Dosrat DT DWI EBRT EF EMBRACE EORTC EQD 2 ESMO ESTRO ESUR FDA FDG FIGO GCC GCF GEC-ESTRO GOG GTV Gy HDR HPV HR-CTV HRT Tilläggsbehandling till den huvudsakliga behandlingen Adenocarcinom in situ Abdominell radikal trachelektomi Area under the curve Ökad radioterapidos inom strålfält Brachyterapi, närbestrålning Cervikal intraepitelial neoplasi Clinical target volume 90 % resp. 98 % av ordinerad stråldos Radioterapidos per tidsenhet, doshastighet Datortomografi Diffusionsviktad bilddiagnostik (diffusion weighed imaging) External beam radiotherapy, extern radioterapi Extended field, utökat (paraaortalt) strålfält European study on MRI-guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer European Organisation for Research and Treatment of Cancer Ekvivalent stråldos i 2 Gy-fraktioner European Society for Medical Oncology European Society for Radiotherapy & Oncology European Society of Urogenital Radiology Food and Drug Administration 18-fluorodeoxyglukos La Fédération Internationale de Gynécologie et d'obstétrique Glassy cell carcinoma GynCancerFöreningen (patientförening) Groupe Européen de Curiethérapie-ESTRO Gynecologic Oncology Group Gross tumour volume Gray, radioterapienhet absorberad dos Högdosrat Humant papillomvirus. HrHPV: Högrisk-HPV High risk CTV = resttumör vid 1:a brachyterapin Hormone replacement therapy, hormonsubstitution 18

HSIL High grade squamous intraepithelial lesion, höggradig dysplasi ICRU International Committee for Radiological Units IGABT, IGBT Image-guided adaptive brachytherapy, image-guided brachytherapy IMRT Intensity modulated radiotherapy INCA Informationsnätverk för cancervården IR-CTV Intermediate risk CTV = tumörutbredning vid strålstart KAD Cathéter à demeure, kvarliggande urinkateter Kemoterapi Cytostatikabehandling, cellgiftsbehandling Konkomitant Samtidig, dvs. parallellt given behandling LCNEC Storcellig neuroendokrin cancer LSIL Low grade squamous intraepithelial lesion, låggradig dysplasi LVI/LVSI Lymfovaskulär invasion, lympho-vascular space invasion MDK Multidisciplinär konferens MRT Magnetresonanstomografi NACT Neoadjuvant kemoterapi NCCN National Comprehensive Cancer Network NEC Neuroendokrint carcinom NE Neuroendokrin NSAID Non-steroid antiinflammatory drugs, cyklooxygenashämmare OAR Organs at risk, riskorgan OTT Overall treatment time, total behandlingstid PA Paraaortal PACS Picture Archiving and Communication System PAD Patologisk anatomisk diagnos PDR Pulsad dosrat PET-DT Positronemissionstomografi med datortomografi PIN Palpation i narkos PTV Planning target volume PVC Primär vaginalcancer Px Provexcision q1w, q3w Kurintervall 1 vecka, kurintervall 3 veckor Radiokemoterapi Parallell kombinerad radioterapi och kemoterapi Radioterapi Strålbehandling RCC Regionalt cancercentrum RCT Radiokemoterapi 19

RH RT RTOG SCNEC SGO SIB SN SFOG SCNEC SOE SoS SSM STI SUV TNM UNS VaIN VIN VMAT VLP VRT Radikal hysterektomi Radioterapi Radiation Therapy Oncology Group Småcellig neuroendokrin cervixcancer Society of Gynecologic Oncology Simultan integrerad boost Sentinel node, portvaktskörtel Svensk förening för obstetrik och gynekologi Småcellig neuroendokrin cancer Salpingo-ooforektomi, bortoperation av äggstockar och äggledare Socialstyrelsen Strålskyddsmyndigheten Sexuellt överförd infektion (sexually transmitted infection) Standardized uptake value Tumour-node-metastases, klassifikationssystem Utan närmare specifikation Vaginal intraepitelial neoplasi Vulva-intraepitelial neoplasi Volumetric Modulated Arc Therapy Viruslika partiklar Vaginal radikal trachelektomi 20

1.5 Statistiska begrepp och förkortningar Accuracy: Negativt prediktivt värde: Positivt prediktivt värde: Precision: Relativ överlevnad: Sensitivitet: Specificitet: CI HR OS PFS RR Hur nära ett uppmätt värde är till det sanna värdet. Andelen av dem som testats negativt som verkligen är friska. Andelen av dem som testats positivt som verkligen har en sjukdom. Hur nära upprepade mätningar under oförändrade förhållanden är till varandra. Kvoten mellan den observerade överlevnaden för cancerpatienterna och den förväntade överlevnaden hos en jämförbar grupp i den allmänna befolkningen Andelen sjuka som identifieras med ett test (positivt test). Andelen friska som friskförklaras med ett test (negativt test). Ett test med hög specificitet friskförklarar den individ som är frisk. Confidence interval, konfidensintervall Hazard ratio Overall survival, total överlevnad Progressionsfri överlevnad Relativ risk 1.6 Vårdprogrammets uppdelning Merparten av vårdprogrammet avhandlar huvudsakligen cervixcancer men är i stora delar även tillämpbart för vaginalcancer, eftersom dessa sjukdomar till stor del är varianter av samma sjukdom. Kapitel 10 avhandlar specifikt vaginalcancer. Kapitel 12 innehåller i avsnitt 12.1 12.7 information om understödjande behandling, omvårdnad och information under huvudsakligen primärbehandling riktad till både läkare, sjuksköterskor och andra vårdgivare. Avsnitt 12.8 12.15 är en omfattande genomgång av seneffekter och behandling av dessa, riktad till läkare, sjuksköterskor och andra vårdgivare som kommer i kontakt med patienter med cervix- och vaginalcancer. Hela kapitel 12 är i tillämpliga delar också riktat till patienter som stöd för egenvård. 21

2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Det övergripande målet med vårdprogrammet är att utveckla och bedriva en god vård av kvinnor med cervixcancer och vaginalcancer. En god vård innefattar att vården ska vara kunskapsbaserad och ändamålsenlig, säker, patientfokuserad, effektiv, jämlik och ges i rimlig tid. Detta innebär att alla patienter med cervixcancer och vaginalcancer ska få likvärdig utredning, behandling, uppföljning och information som leder till delaktighet. Det är också ett mål att handläggningen ska vara ändamålsenlig, väl samordnad och effektiv. 22

3. BAKGRUND, ORSAKER OCH PREVENTION 3.1 Cervixcancerepidemiologi och screening för förstadier Cervixcancer är den fjärde vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i världen (3). Cirka 530 000 kvinnor får varje år sjukdomen varav mer än hälften dör. Antalet fall varierar stort i olika delar av världen. Mer än 85 % av fallen drabbar kvinnor i låginkomstländer (4). Flest fall inträffar i Öst- och Västafrika (34/100 000) där sjukdomen också samvarierar med den utbredda HIV-epidemin. I västra Asien/ Mellanöstern är antalet fall få (4,5/100 000) liksom i de länder som sedan decennier haft screeningprogram för att upptäcka och behandla sjukdomens förstadier, cervikal intraepitelial neoplasi (CIN, som också kallas LSIL och HSIL). I Sverige började screening med cellprov för cytologi att införas 1966 och sedan 1977 finns en fungerande verksamhet i alla landsting. Socialstyrelsens (SoS) riktlinjer från 1998 (5) ligger fortfarande som grund för screeningprogrammet i form av testmetod, åldersgränser och intervall, men är under revidering efter beslut av Socialstyrelsen 2015. Riktlinjer för gynekologens roll i utredning och behandling av kvinnor med förstadier till cervixcancer har utarbetats av SFOG:s arbetsgrupp i ämnet 2010 (6) och appliceras i regionala vårdprogram runt om i landet. Incidensen i Sverige har sjunkit från 25 fall/100 000 (973 fall) 1965 till 8,4/100 000 (484 fall) 2012 (1, 2). Ungefär 75 % av fallen utgörs av skivepitelcancer medan ca 25 % utgörs av körtelcellscancer (adenocarcinom). Enstaka andra histopatologiska diagnoser såsom adenoskvamös cancer, klarcellscancer och neuroendokrina tumörer kan förekomma. Cervixcancer utgör ca 1,9 % av all cancer för kvinnor i Sverige (5). Nästan två tredjedelar av cancerfallen inträffar hos kvinnor som inte deltagit i screeningprogrammet alls eller endast lämnat cellprov sporadiskt (7). En fjärdedel av alla cervixcancerfallen upptäcks efter avslutad screeningålder och då oftast i avancerat stadium (8) och drygt en tredjedel upptäcks hos kvinnor under 40 år och då ofta i tidigt stadium. Cervixcancerscreening med cellprovtagning, gynekologisk cellprovskontroll (GCK), har medfört en kraftig minskning av både incidens och mortalitet under de senaste 50 åren. Om antalet fall år 1965 extrapoleras till dagens befolkning skulle det sannolikt motsvara 1 500 2 000 fall/år, oaktat förändringar i bl.a. sexualvanor. Incidensen har under denna tid sjunkit med 60 70 %. Den organiserade screeningen har även medfört en stadieförskjutning mot lägre stadium i de invasiva cancerfallen och minskad mortalitet. 2012 dog 139 kvinnor i sjukdomen (1, 7, 9). De kvinnor som får sin diagnos i screeningprogrammet har bättre prognos än de som upptäcks utanför programmet (9). 23

3.2 Infektion med HPV Persisterande infektion med humant papillomvirus (HPV) är en nödvändig förutsättning för cervixcancerutveckling (10). Undantagna är vissa adenocarcinom (se bilaga 7, KVAST-dokument, Cervix histopatologi). De HPV-typer som har onkogen potential kallas för högrisk-hpv (hrhpv). HrHPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 eller 58 återfinns i 91 % av all cervixcancer i världen. HPV 16 och 18 återfinns i 71 % av invasiva cervixcancrar, medan HrHPV 16, 18 och 45 återfinns i 94 % av alla adenocarcinom (11). HPV:s carcinogena egenskaper är framför allt relaterade till två virala proteiner, E6 och E7, som genom bindning till p53 och Rb i cellen förhindrar celldöd och leder till oreglerad cellproliferation. För en schematisk bild, se figur 6 i avsnitt 0 Patologi. HPV är världens vanligaste sexuellt överförda infektion. Vertikal transmission (vid graviditet eller förlossning) är däremot mycket ovanlig (12). Man räknar med att knappt 80 % av alla sexuellt aktiva någon gång kommer att träffa på HPV (13). De allra flesta fall, ca 90 %, läker spontant inom 1 2 år (14-16). Utveckling till cancer på grund av en persisterande HPV-infektion kan sägas vara en sällsynt komplikation till infektionen. För att en persisterande infektion ska utvecklas och epitelet omvandlas till precancerösa förändringar (CIN 2 3 eller HSIL) krävs samverkan med andra s.k. co-faktorer vilka inte är fullständigt kända. Några av dem är rökning, samtidig infektion med annan STI, särskilt klamydia, långvarigt p-pillerbruk (> 5 år) såväl som ärftliga genetiska faktorer (t.ex. Peutz-Jeghers syndrom). Ung ålder vid första samlag, antal sexualpartner hos kvinnan och hennes manliga partner samt upprepade förlossningar är associerade med ökad risk för cervixcancer (17-20). Bland skyddande faktorer för cancerutveckling märks kondomanvändning (17, 21, 22). 3.3 Utveckling av förstadier till cervixcancer och invasiv cancer Utvecklingen från persisterande HPV-infektion/lätt dysplasi till höggradig förändring (CIN 2 3 eller HSIL) kan vara så kort som 1 3 år. En vidare utveckling från CIN 3 till invasiv cancer anses ta längre tid, mer än 10 år (23). CIN 1 läker ut i de flesta fall (24) och även CIN 2 läker ut i nästan hälften av fallen, särskilt i yngre åldrar (25, 26). Progressionsrisken för CIN 3/cancer in situ till skivepitelcancer varierar mellan 12 och 30 % och ökar med storleken på lesionen och kvinnans ålder (24, 27, 28). Den är även beroende av immunologiska faktorer med ökad risk för persisterande hrhpv-infektioner t.ex. hos kvinnor med immunosuppressiv behandling, exempelvis transplanterade, eller kvinnor med HIV-infektion (29, 30). 24

Tidigare behandlad stark cellförändring (CIN 3/HSIL) ökar risken för att utveckla cervixcancer under resten av livet. Risken ökar med stigande ålder. Även risken för vaginalcancer följer samma mönster (31). För en schematisk bild av dysplasiutveckling och vidare till cancer, se figur 6, avsnitt 6.1.3 Patologi. 3.4 Användning av HPV-testning i screeningprogrammet I ljuset av de senaste decenniernas forskning om HPV:s roll i utvecklingen av cervixcancer används HPV-testning i screeningprogrammet på flera nivåer. Sedan många år används HPV-testning vid cytologiutfall med lättare förändringar som så kallad triage (process för att sortera och prioritera), eftersom endast HPV-positiva lättare förändringar går vidare till utredning hos gynekolog. Vid uppföljning av tidigare behandlade/koniserade kvinnor används HPVtest som s.k. test of cure. Kvinnor med lätta förändringar (CIN 1, LSIL) och samtidigt HPV-negativa kan återföras till screeningprogrammet, medan de som behandlats för CIN 2 3 (HSIL) följs livet ut via en s.k. dysplasifil i screeningprogrammet (5, 32). Frågan om förändring av den primära screeningmetoden från cytologisk analys till HPV-analys har utretts sedan våren 2014 enligt den nya screeningprocessen i Socialstyrelsen. Beslutet om ett nytt screeningprogram fattades i juni 2015 (http://www.socialstyrelsen.se/riktlinjer/nationellascreeningprogram/livmod erhalscancer-screeningme). För att öka deltagandet i screeningverksamheten kan självprovtagning med vaginalt HPV-test användas bland kvinnor som inte deltagit i screeningen regelbundet (33). Se även Nationellt vårdprogram cervixcancerprevention 2016 (är under publikation och länkning när det finns på RCC s hemsida). 3.5 Profylaktisk HPV-vaccination och annan primärprevention HPV-infektioner kan förebyggas med till exempel hälsoupplysning, kondomanvändning eller HPV-vaccination. De två vaccin som 2016 är registrerade i Sverige är baserade på s.k. viruslika partiklar (VLP). Dessa innehåller inget av virusets arvsmassa utan utgörs av ett av virusets ytprotein L1, vilket inducerar antikroppsskydd mot den specifika typ de liknar. Det förekommer ett visst s.k. korsskydd mot övriga typer, men för en skyddseffekt på 90 % och mer behöver vaccinet innehålla ytprotein från alla de HPV-typer individen ska skyddas emot. Båda vaccinen 25

innehåller HPV 16 och 18 VLP (Gardasil, Cervarix ). Det ena vaccinet (Gardasil ) innehåller ytterligare två VLP av HPV-typer som orsakar kondylom och larynxpapillom (HPV 6 och 11). För Gardasil är effekt även redovisad mot förstadier till vulva- och vaginalcancer (VIN, VaIN) (34-38). Hösten 2013 presenterades data från ett vaccin innehållande 9 olika VLP, motsvarande HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 och 58 (V503, Gardasil 9). Detta vaccin förhindrade utveckling av förstadier till cervixcancer upp till 97 % (39). Det niovalenta vaccinet godkändes av FDA hösten 2014 och i juni 2015 i Europa. Alla tillgängliga HPV-vaccin är profylaktiska och förebygger HPV-infektion och utveckling av förstadier till cervixcancer. För bästa effekt bör vaccinet ges innan individen exponerats för HPV. Enligt beräkningar som gjordes inför introduktionen av HPV-vaccinationen framkommer att skyddet i befolkningen mot cervixcancer uppnås fortare om vaccinationen även ges till äldre åldersgrupper än 11 12-åringar. Effekten av den s.k. catch upvaccinationen sjunker dock gradvis med stigande ålder. T.ex. är effekten av vaccination vid 24 års ålder hälften av den vid 18 års ålder (40). Kostnadseffektiviteten är beroende av vaccinpriset och med det upphandlade vaccinet kan man på goda grunder anta att vaccination i högre åldrar är kostnadseffektiv. Den icke organiserade vaccinationen i Sverige 2007 2011 där ca 25 % av flickorna i relevanta åldrar vaccinerades uppvisade en kraftig social snedfördelning. Det var ca 15 ggr vanligare att en flicka med universitetsutbildade föräldrar fick vaccin (41). Sedan 2012 vaccineras alla flickor i klass 5 6 i grundskolan. S.k. catch upvaccination av åldersgrupperna upp till 18 år infördes vid samma tidpunkt. Vaccinet ingår i högkostnadsskyddet för flickor och kvinnor upp till 26 års ålder, och i Stockholms läns landsting samt Region Skåne är vaccination med det upphandlade HPV-vaccinet kostnadsfritt för samma grupp. Med dagens vaccin och en god täckningsgrad före sexuell debut räknar man med att kunna förhindra ca 70 % av cervixcancerfallen, 80 % av förstadierna och > 90 % av kondylomfallen (för kondylom gällande Gardasil ). Ett vaccin med lika god effekt innehållande 9 typer skulle kunna förhindra mer än 90 % av cervixcancerfallen under förutsättning att täckningsgraden för vaccinationen är hög. Nationella arbetsgruppen för cervixcancerprevention har våren 2014 rekommenderat att organiserad catch up-vaccination upp till 18 år bör fortsätta erbjudas fram till dess att man nått en täckningsgrad om minst 75 %. Kvinnor 19 24 år bör erbjudas organiserad HPV-vaccination med personlig inbjudan, gärna med tid och plats för vaccination, och med upphandlat vaccin http://www.cancercentrum.se/sv/om_oss/arbetsgrupper/cervixcancerprev ention/ Vartefter individer i de vaccinerade åldersgrupperna diagnostiseras med cervixcancer behövs en systematisk HPV-typning vid cervixcancer, för att 26

kunna bedöma effekten av vaccinerna och eventuella förändringar i förekomsten av olika HPV-stammar. Sedan 2012 genomförs en systematisk HPV-typning av alla cervixcancerfall i landet av Nationellt Kvalitetsregister för Cervixcancerprevention (NKCx), som en del av Folkhälsomyndighetens övervakningsplan. 3.6 Terapeutiska vacciner Man har försökt att immunisera mot de onkogena proteinerna E6 och E7 för att därigenom inducera en cellmedierad immunrespons och få lesionerna att gå i regress. En del studier har varit lovande, men fortfarande lär det dröja flera år innan dessa vacciner finns allmänt tillgängliga (42). 27

4. SYMTOM Förstadierna ger inga symtom. När symtom uppträder föreligger vanligen en synlig förändring. 4.1 Blödning Blödningar är ofta ett första symtom. De orsakas av att tumörens yta är skör och lättblödande. Kontaktblödning i form av coitusblödning eller ansträngningsblödning är typisk. 4.2 Flytning Långvarig, tunn, vattnig flytning eller blodig flytning kan vara symtom på cervixcancer. Nekroser på ytan av en stor tumör ger ofta illaluktande flytning på grund av anaerob infektion. 4.3 Smärtor Smärta är i allmänhet ett sent symtom. Metastaser i lymfkörtlar intill nerver komprimerar dessa. Detta ger smärtor i nervernas utbredningsområden, ischiassmärtor från plexus ischiadicus och smärtor på lårets insida från nervus obturatorius. Tumörväxt i parametrierna kan ge uretärkompression och därigenom flanksmärtor. 4.4 Övriga symtom Kompression av iliaca-venerna ger stas, ödem och svullnad av benen, oftast ensidigt. Symtom från blåsan och rektum beror på överväxt eller tryck av en stor tumör i bäckenet, vilket är mycket sena symtom. 28

5. UTREDNING Sammanfattning Diagnos verifieras alltid histologiskt med biopsi för lokalt synlig eller avancerad tumör för mikroskopiska tumörer utförs konisering och cervixabrasio. Utredning Stadium IA1: Ingen bilddiagnostisk utredning. Stadium IA2 eller högre: DT thorax-buk och MRT av lilla bäckenet. För patienter som primärt ska erhålla kurativt syftande radioterapi kompletteras utredningen med PET-DT thorax-buk och MRT om det inte gjorts tidigare. PET-DT utförs alltid vid småcellig neuroendokrin histologi. Grundprincipen är PIN (palpation i narkos) för klinisk bedömning. Vid stadium IA2 där det går bra att undersöka i vaket tillstånd kan man avstå från PIN. * Högkvalificerat ultraljud kan vara ett komplement till MRT eller vid kontraindikationer ** Pelvin lymfkörtelutrymning vid LVSI Figur 4. Översikt över vårdkedja, utredning och behandling av cervixcancer, inklusive målnivåer ledtider. 29

5.1 Primärutredning Vid misstanke om cervixcancer är det nödvändigt att ta vävnadsprov för att ställa diagnos, dvs. cytologi räcker inte. Vid synlig eller lokalt avancerad tumör tas biopsi. I de fall där utredning initierats p.g.a. dysplasier, bör utredning göras med biopsi och cervixabrasio. För diagnosen mikroskopisk cancer måste man ha PAD-svar på konpreparat. För att kunna fastslå att det är stadium IA1 eller IA2 krävs att tumören är radikalt avlägsnad och materialet granskat av en referenspatolog. Remiss för bilddiagnostisk utredning skrivs så snart det finns information nog för att kunna ta ställning och patienten informerats om att det kommer att ske. Vid stadium IA1 behövs ingen bilddiagnostik. Vid stadium IA2 och högre görs DT av buk och thorax samt MRT av lilla bäckenet. På de kliniker där det finns tillgång till högspecialiserat ultraljud kan denna undersökning komplettera MRT vid tidiga tumörer som led i utredningen inför eventuell kirurgi, eller ersätta MRT vid kontraindikationer mot undersökning i magnetfält. PET-DT utförs på patienter som primärt ska erhålla definitiv radioterapi, och vid neuroendokrin småcellig histologi. Det går inte att uteslutande på stadium bestämma primär behandlingsmodalitet, även om grundprincipen är att patienter med stadium IB2, IIA2 eller högre stadium primärt erhåller radiokemoterapi. Det är inte ovanligt att patienter med tidigare stadium primärt erhåller definitiv radioterapi på grund av att man bedömer att de inte är lämpliga för radikal kirurgi (patientkaraktäristika eller tumörkaraktäristika). Det är i så fall viktigt att komplettera med PET-DT samt MRT om detta inte gjorts tidigare. Stadieindelning av cervixcancer är klinisk och görs innan eventuell operation eller radioterapi enligt FIGO:s kriterier. Den grundar sig på PAD-svar och klinisk undersökning vilken oftast görs i narkos. Lungröntgen, urografi, cystoskopi och rektoskopi är undersökningar som får användas enligt FIGO för stadieindelning (43). Det är tillåtet att göra andra undersökningar som kan ha betydelse för att ge bästa behandling av patienten, men resultaten påverkar inte stadieindelningen. Patienter som diagnostiserats med cervixcancer bör erbjudas HIV-test då AIDS visserligen är en ovanlig underliggande faktor, men som är viktig att känna till då patienterna annars får en bristfällig och felaktig behandling (44). Cervixcancer i kombination med HIV-smitta medför AIDS-diagnos. Det finns inga tumörmarkörer i blod eller serum som kan rekommenderas vid utredning eller uppföljning av cervixcancer, p.g.a. bristande specificitet och sensitivitet. Studier pågår angående t.ex. SCC-Ag (squamous cell cancer antigen) med undergrupper för skivepitelcancer och MICA (Major Histocompatibility Complex (MHC) class I chain-related gene A) för adenocarcinom. 30

5.2 Palpation i narkos (PIN) Vid palpation i narkos undersöker en gynonkolog och gynekolog tillsammans patienten för stadieindelning och för att bilda sig en uppfattning om patienten primärt ska behandlas med radioterapi eller kirurgi. Undersökningen är viktig för att fatta beslut om rätt behandling. Vid undersökningen inspekteras portio och vagina, och tumörens utbredning makroskopiskt både på portio och till parametrier anges, samt om den växer över på vagina och i så fall hur långt ner i vagina respektive hur utbrett i parametrier. Med bimanuell palpation bedöms cervix storlek, och största tumörbredd anges i centimeter. Det är viktigt att palpera både rektalt och vaginalt då det ger en möjlighet att bedöma växt i parametrier och om tumören växer ut mot bäckenväggen. På de patienter som ska erhålla radioterapi sätts optimalt två markörer (anteriort/posteriort, guldstift) i tumören och vid vaginal utbredning även vid nedre begränsningen av tumören i vagina. För att kunna värdera effekten av den externa radioterapin inför brachyterapi är det viktigt att ange tumörstorlek enligt mallen i EMBRACE-protokollet. Se vidare avsnitt 9.2.1.5 Brachyterapi (BT) och bilaga 2. 31

Figur 5. Klinisk teckningsmall från EMBRACE. Finns även som bilaga för nedladdning. FIGO anger att en grundlig gynekologisk undersökning är obligatorisk, men inte att den måste göras i narkos. Cystoskopi och rektoskopi rekommenderas om patienten har symtom från blåsa eller rektum. Eventuell spridning till dessa lokaler måste verifieras histopatologiskt för att ett högre stadium kan sättas (43). Vid stadium IA2 (baserat på eftergranskat PAD från konisering) går det i allmänhet bra att undersöka i vaket tillstånd. Cystoskopi har ett begränsat diagnostiskt värde i sig och kan med fördel ersättas av MRT. Se vidare angående sensitivitet i avsnitt 5.3 Bilddiagnostik. De patienter som har misstanke om blåsengagemang vid MRT remitteras till en urolog för att där göra cystoskopi med möjlighet till biopsi. 5.3 Bilddiagnostik Rekommendationer vid nyupptäckt cervixcancer Vid klinisk misstanke om stadium IA2 eller högre utförs MRT av lilla bäckenet och DT av thorax-buk. Högkvalificerat gynekologiskt ultraljud kan vara ett komplement till MRT vid stadium upp till IB, i synnerhet inför trachelektomi och tumörer < 1 cm som kan vara svåra att visualisera med MRT. Vid kontraindikationer mot MRT kan undersökningen ersättas av högkvalificerat ultraljud. Vid stadium IB2 eller högre bör PET-DT thorax-buk ersätta DT thorax-buk. Vid småcellig neuroendokrin cervixcancer bör PET-DT thorax-buk utföras oavsett stadium. Bild- och funktionsdiagnostiska metoder kan ge värdefull information som del i beslutsunderlaget till den kliniska handläggningen av patienter med konstaterad cervixcancer. Exempel på metoder är magnetresonanstomografi (MRT), transvaginalt ultraljud, datortomografi (DT) och positronemissionstomografi-dt (PET-DT). Med dessa metoder kan man påvisa prognostiskt viktiga faktorer såsom tumörstorlek, inväxt i närliggande strukturer/organ samt lymfkörtelmetastaser. Metoderna ingår inte i FIGO-riktlinjerna för rutindiagnostik av cervixcancer före behandling. Detta har i första hand epidemiologiska orsaker snarare än att vara baserat på vetenskaplig grund. Det finns ett kvarstående behov av standardiserad klassifikation som möjliggör kommunikation mellan olika institutioner över hela världen, även där tillgången till bilddiagnostik är mer begränsad. Det är emellertid väl känt att den diagnostiska tillförlitligheten av klinisk stadieindelning har begränsningar. Klinisk stadieindelning tar t.ex. inte hänsyn till den viktigaste prognostiska faktorn efter stadium: lymfkörtelstatus (45, 46). Sjukdomens utbredning underskattas i 17 32 % av fallen i stadium IB och i upp till 67 % av fallen i stadium II IV (47, 48). 32

I den reviderade versionen av FIGO 2009 uppmuntras användning av DT och MRT för att bedöma tumörvolym och parametrieinvasion, om metoderna finns tillgängliga (49). I den senaste versionen av NCCN (National Comprehensive Cancer Network) guidelines för cervixcancer rekommenderas lungröntgen, MRT och DT eller PET-DT vid stadium > 1B1 (www.nccn.org). National Cancer Institute (www.cancer.gov) rekommenderar MRT alternativt högspecialiserat transvaginalt ultraljud vid stadier IB1 för att bedöma den lokala tumörutbredningen. 5.3.1 Magnetresonanstomografi (MRT) Av de olika metoderna inom bild- och funktionsmedicin är MRT den som med högst vävnadsdistinktion och specificitet avbildar lilla bäckenet med organ och därmed ger mest komplett bild av den lokala tumörutbredningen. MRT har en god potential att påvisa överväxt till corpus uteri, urinblåsa, tarm eller bäckenväggar (bäckenmuskulatur eller iliacakärl, ofta med dilaterade uretärer). Frånvaro av urinblåse- eller tarmengagemang kan med hög tillförlitlighet avgöras, vilket gör att cystoskopi eller endoskopi kan undvaras (50-52). Om vaginal kontrast (10 20 ml steril ultraljudsgel) appliceras inför undersökningen ger MRT även en god visualisering av vaginal nedväxt av tumören (53). MRT kan med hög säkerhet bedöma tumörväxt i den nedre tredjedelen av vagina, men är sämre än klinisk undersökning på att identifiera tumörväxt i fornix (54). Förstorade lymfkörtlar (korta axeln i transaxialplanet > 1 cm) kan identifieras och lokaliseras (55, 56). MRT ger en detaljerad kartbild av lokal tumörväxt och förstorade lymfkörtlar vid planering av riktad extern radioterapi (45). MRT är bättre än DT samt klinisk undersökning för att bedöma tumörstorlek samt engagemang av corpus uteri. Däremot är MRT inte tillfredsställande för att bedöma intracervikal utbredning av tumörer som är < 1 cm (57, 58). Tumörmått kan med hög precision anges med MRT, med mindre än 5 mm skillnad i största diameter mätt med MRT jämfört med det patologiska preparatet i 93 % av fallen (54). Avståndet till inre modermunnen kan anges (59) och definieras som den nivå där uterinaartärerna går in i uterus. Den för behandlingsbeslut viktiga skiljelinjen mellan tumörväxt begränsad till cervix (stadium IB) och invasion till angränsande parametrium (stadium IIB) bedöms för stadieindelning i enlighet med FIGO:s regler via klinisk undersökning, alltså inspektion och palpation i narkos (PIN). Dock kan MRT-fynd påverka valet av primär behandling, t.ex. om MRT påvisar parametrieengagemang som inte palperats. Cervixtumörer > 1 cm är väl synliga på MRT och det går att visualisera lokal spridning. En systematisk litteraturgranskning och metaanalys som belyser den diagnostiska tillförlitligheten av klinisk undersökning och MRT, inkluderande 3 254 patienter, har nyligen genomförts av Thomeer et al. (60). MRT visade sig vara mer tillförlitligt för stadieindelning än klinisk undersökning trots att studier med äldre och i dag suboptimal undersökningsteknik var inkluderade. 33