Behandling av långvarig icke cancerrelaterad smärta med starka opioider

15 Behandling av långvarig icke cancerrelaterad smärta med starka opioider A NNICA R HODIN

Författare: Överläkare ANNICA RHODIN Centrum för smärtbehandling, Akademiska Sjukhuset, Uppsala Janssen-Cilag AB och författaren.

LÅNGVARIG SMÄRTA ÄR ETT STORT folkhälsoproblem som förorsakar lidande och medför ekonomiska och sociala konsekvenser för såväl den drabbade som för samhället. Det finns ofta ett flertal orsaker till långvarig smärta och det är inte alltid möjligt att eliminera dessa. Det är därför angeläget att fokusera på smärtlindring och funktionsförbättring vid långvariga smärttillstånd. Starka morfinliknande läkemedel - opioider - har under de senaste decennierna använts med framgång vid cancerrelaterad smärta och akuta smärttillstånd. Till följd av detta har frågan väckts huruvida även andra svåra smärttillstånd kan behandlas med dessa läkemedel. Effektiv smärtlindring efterfrågas inte minst av den alltmer upplysta allmänheten som kräver bästa möjliga behandling för sina problem. Det är idag medicinsk praxis att lindra cancersmärta och svåra smärttillstånd i livets slutskede med starka opioider. Opioidbehandling vid långvarig icke cancerrelaterad smärta är emellertid en omdebatterad och kontroversiell fråga inom läkarkåren, där konsensus och evidensbaserade rekommendationer i mångt och mycket saknas. Orsakerna till detta är flera. Morfin är visserligen den gyllene regeln för lindring av svår smärta, men orsakar också biverkningar. Missbruk av starka opioider - företrädesvis heroin - är dessutom inte ovanligt och kan sättas i samband med kriminalitet liksom fysisk, psykisk och social misär samt för tidig död. H ISTORISK BAKGRUND För att öka förståelsen för den mytbildning och kontrovers som fortfarande finns kring morfinpreparaten kan en historisk tillbakablick vara belysande. Användningen av opioider, ursprungligen opium, är lika gammal som den västerländska civilisationen. Lertavlor från det gamla Mesopotamien påvisar medicinsk användning av opium 3

4 Opium tidig historik 3000 f. Kr. Mesopotamien 1500 f. Kr. egyptiska kungagravar 1000 e. Kr. arabiska läkaren Avicenna dör av överdos 1600-talet en välsignelse dr Thomas Sydenham 1700-talet skadligt dr John Jones Opioider historik och nutid 1806 morfin renframställs av Serturmer Sent 1800-tal omfattade bruk och missbruk i Europa och Nordamerika 1910-80 reglering och restriktion opiofobi underbehandling av svår smärta 1980-talet liberalisering vid akut smärta, cancersmärta 1990-2000 vid långvarig smärta svår smärta fortfarande underbehandlad från 3000 år f. Kr. Opium har också hittats i egyptiska kungagravar från 1500-talet f. Kr. Opiumvallmon är en kulturväxt, som använts inte bara för medicinsk behandling, utan också för rituellt och hedonistiskt bruk. Preparationen av saft från opiumvallmon gav en blandning av alkaloider, doseringen blev i de flesta fall osäker och effekten oförutsägbar. Den berömde arabiske läkaren Avicenna, som verkade på 1000-talet e. Kr, avled till följd av en överdos av opium. Under 1600-talet var laudanum en vanlig medicin. Denna bestod av opium upplöst i sherry kryddad med saffran, klöver och kanel. Den engelske läkaren Thomas Sydenham, benämnde laudanum som en av de mest värdefulla medicinerna i världen. I traktatet THE MYSTERIES OF OPIUM REVEALED från år 1700, varnade hans kollega John Jones för skadeverkningarna av att plötsligt avsluta ett långt opiumbruk. Han skrev att det ofta orsakade svår och intolerabel oro, ångest och depression, med en miserabel död som vanlig konsekvens. Renframställning av morfin, som utfördes av Serturmer 1806, och införandet av injektionsmetoden, gav möjlighet att mer exakt dosera och tillföra morfin direkt i blodbanan. Under 1800-talet var morfin ett av få tillgängliga effektiva läkemedel för smärtlindring och användes frikostigt vid allehanda sjuk - domar där man ej hade andra effektiva behandlingsmetoder att ta till. Under senare delen av 1800-talet såldes så kallade patentmediciner innehållande morfin, kokain och heroin direkt över disk eller via postorder för diverse åkommor. Fram till 1903 innehöll Coca Cola kokain. Spädbarnens skrik och oro lindrades med droppar innehållande opiumpreparat. Det var också vanligt att man behandlade alkoholmissbruk med morfin. Följaktligen utvecklades framför allt i USA, men också i Europa, ett utbrett opioidberoende i alla socialklasser. I början av 1900-talet påbörjades den legala regleringen av opioidimporten. Försäljning och förskrivning fick endast ske för medicinskt bruk. Läkar- och apotekarkårerna professionaliserades i allt större utsträckning och därmed också det medicinska bruket av opioider.

På 1920- och 1950-talet publicerades rapporter om iatrogent opioidmissbruk. Undersökningar av missbrukare visade att en ansenlig del (9-27%) hade börjat sin missbrukarkarriär som smärtpatienter med legalt förskrivet morfin. Dessa rapporter fick en stor inverkan på läkarkårens attityder till användning av morfinläkemedel under en stor del av 1900-talet. Den första delen av 1900-talet präglades således av restriktivitet avseende förskrivning och användande av morfin i medicinskt syfte. Legala restriktioner och rädsla för att utlösa beroende och missbruk hos patienterna var bakgrunden. Priset för denna opiofobi fick och får fortfarande de svårt sjuka och skadade patienterna betala i form av otillräcklig smärtlindring och onödigt lidande. Under den senare delen av 1900-talet förändrades dock attityden. Utvecklingen av nya opioider och administrationsformer, ökade kunskaper i neurofysiologi, farmakokinetik och farmakodynamik samt förståelsen av mekanismerna för utveckling av tolerans och beroende, medförde en liberalisering av opioidanvändningen. Samtidigt utvecklades hospicerörelsen och den palliativa medicinen, där man visade att en rationell användning av starka opioider effektivt kan lindra svår cancerrelaterad smärta. Vid den internationella världskongressen om smärta i Hamburg 1987 gjordes ett stort upprop för bekämpandet av smärta i, THE TRAGEDY OF NEEDLESS PAIN, där man bland annat starkt förordade en mer generös användning av starka morfinpreparat vid svåra smärttillstånd. Under 1980-talet publicerades ett flertal artiklar som omvärderade riskerna att läkemedelsbehandling orsakade opioidberoende. Man utgick från patienter och fann att en mycket liten del av dem som behandlas med opioider inom sjukvården utvecklar beroende och missbruk. Under de senare delen av 80-talet och hela 90-talet ökade förskrivningen av opioider i de flesta europeiska länder och i Nordamerika. Men ännu är underbehandlingen av svåra smärttillstånd ett globalt problem. 5

Fördelar smärtlindring funktionsförbättring ökad livskvalitet Nackdelar biverkningar långtidseffekter ej klarlagda motverkar deltagande i aktiv rehabilitering abstinens i form av smärta risk för beroendeutveckling Problem den långvariga smärtans komplexitet att fastställa opiodkänslighet bristande vetenskaplig dokumentation hitta och behandla patienter med psykiatrisk problematik stor interindividuell dosvariation Indikationer svår organisk smärta opioidkänslig smärta där andra behandlingar ej givit effekt Ö VERVÄGANDEN INFÖR BEHANDLING MED OPIOIDER FÖR- OCH NACKDELAR Behandling av icke-cancerrelaterad långvarig smärta med opioider är en komplicerad fråga, där flera faktorer måste analyseras och fördelar vägas emot risker. Eftersom medicinering vid icke cancerrelaterad smärta måste ses i ett längre tidsperspektiv än vid cancersjukdom, krävs hänsynstagande till långtidseffekter av opioider i form av biverkningar samt risk för utveckling av tolerans, beroende och i vissa fall missbruk. I riskzonen är patienter med traumatiska livshändelser, psykiatriska sjukdomar och tidigare missbruk. Vid opioidabstinens kan muskelkramper, buksmärtor, dysfori och allmän sjukdomskänsla uppstå. Det är lätt att felaktigt identifiera abstinenssymtom som om grundsmärtan förvärrats. En annan faktor är komplexiteten i den långvariga smärtans fenomenologi, där lidandet långt ifrån alltid lindras av morfin och jämförbara opioider. Många multidisciplinära rehabiliteringsprogram vid långvariga smärttillstånd inriktas dessutom på att trappa ut starka smärtstillande läkemedel, för att underlätta funktionsförbättring och aktivering. Den vetenskapliga dokumentationen som stöder behandling med starka opioider vid smärttillstånd, som inte orsakas av livshotande sjukdomar, är fortfarande sparsam även om allt fler studier kan påvisa effekt i form av smärtlindring och bättre livskvalitet. Trots detta saknas inte kritiska röster mot en alltför liberal förskrivning av starka opioider och många hävdar att inte så få patienter faktiskt får ökade smärtor och obehag, när medicinering med opioider trappas ut. De flesta läkare är emellertid överens om att svåra organiska smärttillstånd, jämförbara med cancer, skall behandlas med starka morfinpreparat, förutsatt att smärtillståndet är opioidresponsivt. En del har uppfattningen att även andra långvariga och invalidiserande, men ej direkt livshotande, sjukdomar såsom reumatoid artrit, avancerad artros, osteoporos, ischemiska 6

tillstånd, traumatiska degenerativa förändringar i ryggkotpelaren eller inflammatoriska tarmsjukdomar kan behandlas med starka opioider. Den gynnsamma effekten i form av smärtlindring och funktionsförbättring måste alltid vägas emot risken för oönskade effekter i form av biverkningar och komplikationer. När det gäller långvarig smärta måste behandlingen ses i ett längre perspektiv. Den dokumentation som finns för långtidsbehandling är också bristfällig. Det som finns att tillgå är erfarenheten av metadonbehandling av heroinmisbrukare. Där framgår att organtoxiciteten är låg hos denna patientpopulation, men att risken att drabbas av diabetes mellitus är ökad. Exempel på smärttillstånd ischemiska smärttillstånd reumatoid artrit artros osteoporos ryggsmärta inflammatorisk tarmsjukdom posttraumisk smärta B EHANDLINGSMETODIK Starka opioider är ingen given förstahandsbehandling vid smärttillstånd, utan annan behandling bör prövas först: fysikalisk terapi, olika stimulationsmetoder, avspänningsträning, psykoterapeutiska och kognitiva beteendemodifierande insatser samt icke-opioidinnehållande läkemedel. När all annan relevant smärtterapi misslyckats, kan man överväga att inleda behandling med opioider. För en skräddarsydd behandling är följande faktorer viktiga: Opioidernas farmakologiska egenskaper såsom styrka, biotillgänglighet och administrationsform Patientfaktorer, t ex smärtans opioidkänslighet, riskfaktorer, interaktioner med andra läkemedel Styrka är preparatets effekt via µ-receptorn. I detta avseende är tramadol svagast, därefter kommer dextropropoxifen, kodein, buprenorfin, metadon, morfin/ketobemidon, oxykodon, hydromorfon och till sist fentanyl, som är mest potent. I WHO:s trappstegsmodell för smärtlindring skiljer man mellan svaga och starka opioider. Gränsen mellan dessa går vid buprenorfin. Opioidernas farmakologiska egenskaper styrka biotillgänglighet administrationsform Opioidernas styrkeförhållande fentanyl starka opioider hydromorfon oxykodon ketobemidon morfin metadon buprenorfin kodein svaga opioider dextropropoxyten tramadol 7

Dosen är en viktig faktor. En hög dos kodein kan vara ekvivalent med en måttlig dos morfin. Vid svår obehandlad smärta kan det vara en fördel att börja med en stark opioid. Generellt sett bör man annars påbörja behandlingen med en svag opioid. Dosvariationen mellan olika individer är stor - titrering till optimal effekt med ett minimum av biverkningar är därför påkallad. A DMINISTRATIONSSÄTTET Administrationsform transkutant intravenöst intramuskulärt subkutant sublingualt peroralt rektalt inhalation Intravenös, epidural och intratekal tillförsel ger ett snabbt tillslag på µ-receptorn. Inhalation är ytterligare ett administrationssätt som medför snabbt tillslag. Därnäst kommer (i ordning) intramuskulär, subkutan, sublingual, rektal, peroral och slutligen transdermal tillförsel. Vid akuta, svåra, okontrollerade smärtor, kan parenteral tillförsel av en stark opioid vara det snabbaste sättet att uppnå god smärtlindring. Vid långvarigt bruk av opioider för icke livshotande tillstånd är perspektivet ett annat. Då rekommenderas i första hand slow-release alternativt långverkande preparationer av lämplig opioid. Man bör också observera preparatets biotillgänglighet vid peroral tillförsel. Denna varierar, dels mellan olika preparat, dels mellan olika individer. Kodein, metadon och oxykodon har hög biotillgänglighet. En låg biotillgänglighet kan kompenseras med högre totaldos. Patienter med kort tarm/snabb tarmpassage bör behandlas med läkemedel med hög peroral biotillgänglighet. Alternativt kan man använda sublingual tillförsel (buprenorfin, Temgesic ) eller transdermalt fentanyl (Durogesic ). 8

O PIOIDKÄNSLIGHET OCH OPIOIDTEST Inför valet att behandla med opioider, måste smärtans opioidkänslighet fastställas. Detta kan prövas med peroralt tillförd opioid eller blindad intravenös opioidtest. Vid detta förfarande skall den sensoriska analgesin differentieras från den affektiva. Man bör således fastställa att opioiderna lindrar den sensoriska delen av smärtan och inte enbart den affektiva. I detta ligger uppgiften att urskilja de patienter som använder opioideffekten till att dämpa stress, oro och ångest; i denna patientgrupp kan opioidanvändning bli mycket problematisk. Därutöver finns svåra neuropatiska smärttillstånd, som ej svarar på opioider utan kräver andra läkemedel eller behandlingsformer. Oklara smärttillstånd (idiopatisk smärta) svarar sällan på opioider, som i dessa fall endast ger upphov till biverkningar. En opioidtest i intravenös form bör utföras av smärtspecialist och är indicerad vid komplicerade smärttillstånd, där man överväger behandling med starka opioider. Peroralt opioidtest kan utföras med T Morfin 10 mg x 3-4 under ett par dagar. Är effekten otillräcklig titreras dosen upp tills effektiv dos erhålls. Denna effektiva dos kan sedan omvandlas till något peroralt preparat med lång duration, t ex Dolcontin, Ketodur, Metadon, Oxycontin (oxykodon), Opidol (hydromorfon). Transdermalt fentanyl i form av Durogesic plåster är ytterligare ett alternativ. Författarens personliga erfarenhet är att man uppnår bäst resultat om merparten av dostitreringen sker med slow-releasepreparat och att man dessutom tar god tid på sig för att invänta effekt. Detta minimerar biverkningarna. Vid långvariga stabila smärttillstånd kan det vara lämpligt att börja dostitreringen direkt med det långverkande läkemedlet. Då tar det också längre tid för ekvilibrering i kroppen och doshöjning bör ske tidigast efter 3-4 dygn. Peroral opioidtest med kortverkande medel t ex T Morfin 10 mg x 3 4 otillräcklig effekt, titrera upp dosen effektiv dos, omvandla till peroral långverkande opioid 9

Dosoptimering dostitrera enklast med långverkande preparat doshöjning var 3:e 7:e dygn vid otillräcklig effekt genombrottssmärta behandlas i första hand med paracetamol/ NSAID Det kan till och med vara en fördel att vänta 1-2 veckor med doshöjning, särskilt om biverkningar uppstår. Svår genombrottssmärta är inte samma problem vid långvarig smärta som för patienter med akuta smärttillstånd och cancerrelaterade smärtor. Självklart kan genombrottssmärta bekämpas med en kortverkande stark opioid, men i många fall kan man parerera med en svag opioid eller med NSAID/paracetamol. De riktlinjer som finns utarbetade i olika länder är samstämmiga i sina rekommendationer. Långvarig icke cancerrelaterad smärta bör behandlas med långverkande opioider, och kortverkande preparat bör endast användas vid uttitrering och genombrottsmärtor. Kvaliteten på smärtlindringen blir också bättre med långverkande läkemedel givna med fasta dosintervall. Observera att vid omvandling från kortverkande till långverkande preparat kan den totala dygnsdosen behöva höjas. En studie har visat att dosen måste ökas med upp till 70%. En problematisk situation uppstår när patienten inte är opioidnaiv, framförallt om beroendeproblematik finns med i bilden. Resultatet av en opioidtest kan då vara svårvärderad differentiering mellan opioidberoende och opioidresponsivitet kan vara svår. En systematiskt genomförd intravenös och graderad opioidtest med placebo, aktiv substans samt antagonist (naloxon) kan ge en viss vägledning i komplicerade fall. Här rekommenderas multidisciplinär bedömning inklusive konsultation av beroendespecialist. 10 B IVERKNINGAR De vanligaste biverkningarna vid opioidanvändning är illamående, trötthet, förstoppning och koncentrationssvårigheter vid opioidanvändning. För illamående brukar tolerans uppstå, men det är en fördel att förskriva ett antiemetikum under titreringsfasen. Trötthet och koncentrationssvårigheter kan vara ett problem i titreringsfas och vid doshöjning. När adekvat smärtlindrande dos har uppnåtts brukar dessa biverkningar försvinna.

Bilkörning bör diskuteras. Flera studier har emellertid visat att motorik och kognition fungerar vid stabil dosering av opioider. Förstoppning är en biverkan som kan bli invalidiserande och måste förebyggas med laxantia och fiberrik kost. Allt fler studier antyder att Durogesic ger mindre obstipation än morfin. Vid långtidsbruk har sidoeffekter som endokrinologisk påverkan med hypogonadism och förlust av libido, hyperlipidemi, hypocortisolism och hypoaldosteronism beskrivits. Dessa sidoeffekter har främst noterats vid intratekal tillförsel och vid mycket höga doser av starka opioider. I enstaka fall kan sub - stitution med mineral- och kortikosteroider samt könshormon bli aktuell. Påverkan på immunsystemet är ytterligare en faktor att ta hänsyn till vid långtidsanvändning av opioider. Vad gäller immunologiska effekter består den vetenskapliga dokumentationen huvudsakligen av djurstudier. Ytterst få kliniska studier och rapporter finns tillgängliga. Särskilt utsatta grupper bör observeras noggrant, t ex patienter med diabetes, cancer eller hiv. Svettning, viktökning, ödem, miktionsrubbningar, muntorrhet och klåda är andra besvärande biverkningar av opioider. Mardrömmar, hallucinationer, depressions- och ångesttillstånd förekommer också. Symtomatisk behandling, dosreduktion samt preparatbyte inom opioidgruppen rekommenderas. Svårbehandlade depressiva tillstånd har noterats framförallt vid långtidsanvändning av kodeinpreparat. Det vanligaste är dock att svår smärta utlöser en sekundär depression, där det depressiva tillståndet hävs när smärtan behandlas adekvat. Den mest fruktade komplikationen vid behandling med starka opioider är andningsstillestånd. Vid långsam peroral dostitrering är risken emellertid ytterst liten. En varningssignal bör dock utfärdas för inställning med höga doser metadon. Metadon har lång halveringstid och ackumuleras i kroppen, varvid svåra biverkningar kan komma i ett relativt sent skede. Farmakokinetiken för metadon visar också stora interindividuella skillnader. 11

Opioidrotation bättre effekt vid toleransutveckling färre biverkningar kortverkande långverkande dygndosen behöver ökas med 70% Preparatbyte inom gruppen ekvipotenta dosen bör sänkas med 30 40% omställning till metadon dossänkning med minst 50% O PIOIDROTATION Vid besvärande biverkningar eller när det uppstår tolerans avseende effekt, kan principen för opioidrotation användas. Detta innebär att man väljer en alternativ opioid i sin behandling. Den teoretiska grunden för opioidrotation är att det föreligger en inkomplett korstolerans mellan olika opioider, på grund av att dessa har något särskiljande farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper. Av säkerhetsskäl bör man sänka den ekvipotenta dosen med 30-40% vid preparatbyte. Vid omställning från annan stark opioid till metadon bör den ekvipotenta metadondosen sänkas med minst 50%. LEVER- OCH NJURINSUFFICIENS Viktiga faktorer vad gäller biverkningar är patientens leveroch njurfunktion. Aktiv substans och metaboliter kan ackumuleras och ge upphov till överdosering och biverkningar. Mest välstuderat är morfinmetaboliterna M-3-G och M-6-G som ackumuleras både vid hög dosering och vid njurinsufficiens. De flesta andra opioider är mindre väl studerade vid lever- och njurinsufficiens. 12 I NTERAKTIONER Interaktion mellan opioider och alkohol respektive sedativa läkemedel ökar risken för sedering och andningspåverkan. Antidepressiva läkemedel som amitryptilin och klomipramin förstärker den analgetiska effekten av morfin. SSRI-preparaten hämmar i olika grad det cytokrombaserade enzymet CYP2D6 i levern. Detta enzym metaboliserar kodein till morfin. Vid samtidig behandling hämmas effekten väsentligt av kodeinets smärtlindrande effekt. Viktigt att observera interaktionsavsnittet i FASS vid samtidig behandling med opioider och andra läkemedel.

T OLERANS, BEROENDE OCH MISSBRUK Risken för tolerans, fysiskt och psykiskt beroende samt missbruk måste beaktas vid behandling med starka opioider. DSM-IV ger vägledning för definition av dessa fenomen. Tolerans Tolerans innebär behov av dosökning för att bibehålla samma effekt. Beroendeproblematik tolerans dosökning över tid fysiskt beroende abstinens psykiskt beroende förnekande, beteenderubbningar, drogbegär missbruk illegal aktivitet Beroende Fysiskt beroende innebär att abstinensfenomen uppstår vid dosminskning eller tillförsel av antagonist. Tolerans och fysiskt beroende är fysiologiska fenomen, vilka är vanligt förekommande också vid opioidkänsliga smärttillstånd och skall ej förväxlas med missbruk. Komplicerande är att vadkramper, muskelsmärtor, buksmärtor, huvudvärk och allmän sjukdomskänsla kan vara abstinenssymtom, som vid opioidberoende lätt kan förväxlas med ett otillräckligt behandlat organiskt smärttillstånd. Vid psykiskt beroende uppstår tankestörningar som kontrollförlust, och förnekande av problematiken. Beteenderubbning och drogbegär medför att allt större del av individens tid går åt att försäkra sig om tillgång till drogen eller läkemedlet. Risk för beroendeproblematik tidigare missbruk traumatiska livshändelser psykisk instabilitet personlighetsstörningar ångest/depressionssjukdom Missbruk Missbruk innebär att läkemedelsbruket leder till illegala aktiviteter som stöld, förfalskning av recept, försäljning och köp på svarta marknaden, injektion av perorala beredningar. Tolerans och beroendeutveckling Läkemedlets egenskaper samt olika patientfaktorer har betydelse för tolerans- och beroendeutveckling. För opioider gäller att ju potentare medlet är, desto större är risken för beroendeutveckling. Risken är således störst för opioiden hydromorfon och minst för tramadol. 13

Dosen har betydelse liksom administrationssättet. En stor dos kodein kan i princip vara lika beroendeframkallande som rent morfin. Kortverkande läkemedel ger en on-off -effekt på receptornivå, vilket är ogynnsamt och predisponerar för tolerans, abstinensproblematik och sämre kvalitet på smärtlindringen. Administrationssättet påverkar den hastighet varmed läkemedlet når receptorn i centrala nervsystemet. Inhalation och intravenös/intratekal injektion ger snabbast effekt, men medför också störst risk för toleransutveckling. Patientfaktorer som predisponerar för problem vid opioidbehandling är tidigare beroendeproblematik, psykisk instabilitet, personlighetsstörningar, ångest- och depressionstillstånd samt tidigare och aktuella traumatiska livshändelser. I dessa fall kan opioidanvändningen främst bli ett sätt att reducera ångest och stress. Människor med både aktuell och tidigare beroendeproblematik har ett förändrat nervsystem, där användning av opioider mycket lätt kan bli problematisk. Detta är ett stort problem vid akuta skador och cancer, som även drabbar människor med både alkohol- och drogberoende. Slutsats Långvarig icke cancerrelaterad smärta är vanligt förekommande och förorsakar lidande, handikapp och dålig livskvalitet. Dessa smärttillstånd är ofta komplicerade och svårbehandlade. Behandling med starka opioider vid dessa tillstånd är en kontroversiell fråga. Medicinering på fel indikation kan leda till uppkomst av beroende och biverkningar som kan ge en minskad livskvalitet. Samtidigt kan onödig restriktivitet leda till att patienter med svåra smärtor förnekas effektiv smärtlindring. För att handla rätt i denna komplicerade fråga krävs kunskap om opioidernas farmakologi och om differentierad smärtanalys inklusive psykosocial anamnes och beroendelära. För det praktiska handhavandet kan riktlinjer vara vägledande tills 14

dess samstämmiga forskningsresultat, konsensus och hållbara evidens framkommer. För framgångsrik behandling är det också nödvändigt med en kontinuerlig och god patientkontakt, dokumentation, uppföljning och sist men inte minst ett gott kliniskt omdöme. B EHANDLING AV LÅNGVARIG ICKE CANCERRELATERAD SMÄRTA MED STARKA OPIOIDER Förslag till riktlinjer för svenska förhållanden samt författarens personliga reflektioner. 1. Klarlagd organisk orsak till smärtan och kännedom om patientens psykosociala bakgrund. Noggrann anamnes och status samt genomgång av andra klinikers journaler är nödvändigt för diagnostik och för bedömning av riskfaktorer för opioidanvändning. Multidisciplinär smärtklinisk konsultation kan ingå, alternativt samråd mellan läkare och beteendevetenskaplig expertis. 2. All annan smärtlindrande behandling som paracetamol, NSAID-preparat och svaga opioider samt fysikalisk terapi är otillräcklig. Behandling med starka opioider bör inte vara ett förstahandsalternativ vid långvarig smärta som ej beror på livshotande sjukdom. Riskerna med denna behandling på sikt är inte ordentligt kartlagda. Påverkan på endokrin- och immunsystem, liksom mental och sensorisk avtrubbning är orosmoment, förutom de mer välkända biverkningarna i form av obstipation och beroendeutveckling. Svårbehandlade sekundära depressioner och ångesttillstånd har beskrivits som komplikationer till långvarig opioidanvändning. Varningssignaler ej sanktionerad dosökning flera förskrivande läkare borttappade/stulna recept/tabletter upprepade akutbesök multipel läkemedelsallergi krav på injektion motstånd mot annan terapi farmakologisk kunskap 15

3. Den sensoriska komponenten av smärtan är opioidkänslig, fastställd med peroral dostitrering alternativt intravenös opioidtest. Detta är en hörnsten för framgångsrik behandling och ett redskap för att urskilja den grupp av patienter som kan tillgodogöra sig opioidernas gynnsamma effekter. När opioiderna används primärt för reduktion av ångest och obehag föreligger en stor risk för beroendeutveckling. 4. Utvärdering och dokumentation i regelbundna intervall. Det är viktigt att effekt i form av smärtlindring, funktionsförbättring och eventuella biverkningar utvärderas och dokumenteras regelbundet. Det innebär att man bör ha fast avtalad telefonkontakt med patienten minst en gång per månad, då även recept kan utfärdas. Om förskrivning måste ske oftare, kan APO-dos eller regelbunden hämtning på apotek vara lämpliga förfaranden. Doser som avtalats och förskrivits måste journalföras noggrant. 5. Långverkande opioider i regelbunden dosering är att föredra - förbjudet med injicerade doser. Injektionsbehandling bör endast användas i akuta skeden, för att få snabb kontroll av ett svårt smärttillstånd, eller då peroral medicinering ej är möjlig (t ex i samband med operationer, intensivvård eller stopp i mag-tarmkanalen). Svår icke-livshotande smärta är ej tillräckligt skäl för att tillgripa injektionsbehandling som sträcker sig över tre-fyra dygn. En huvudregel är att aldrig tillåta att patienten injicerar starka opioider i hemmet. Injektionsbehandling med opioider leder ofta snabbt till tolerans- och beroendeutveckling, som i vissa fall kan medföra ett renodlat missbruk. Långverkande opioider av typ buprenorfin, metadon, slow-release ketobemidon, oxycodon, hydromorfon eller morfin rekommenderas med fast dosschema över dygnet. Transdermalt fentanyl (Durogesic ) är ytterligare ett alternativ. Preparaten är olika både vad gäller farmakodynamik och farmakokinetik. Inkomplett korstolerans 16

förekommer. Detta kan utnyttjas för en individualiserad behandling och opioidrotation för att få bättre effekt och ett minimum av biverkningar. 6. Endast en förskrivande, behandlingsansvarig läkare. En identifierad och namngiven ersättare ska finnas tillgänglig vid ledigheter och frånvaro. Viktigt att detta fungerar både för patient och läkare. Detta ger behandlingsansvarig läkare goda möjligheter att exakt följa patientens läkemedelsanvändning. Förskrivningen bygger på ett ömsesidigt förtroende. Patienten är strandsatt om han/hon ej får sin medicin med risk för förvärrad smärta och abstinens. Det är mycket otillfredsställande om annan doktor behöver kopplas in eller ännu värre om akutvård måste användas. 7. Endast ett apotek. Här finns ytterligare en kontrollinstans. Ett gott samarbete kan underlätta för alla inblandade. 8. Dostitrering och doser fastställs och överenskommes med muntligt eller skriftligt kontrakt. Dosförändring skall ske först efter samråd med ansvarig läkare. Ett och endast ett förkommet recept accepteras. Vid kontraktsbrott, nedtrappning och utsättning av opioidbehandlingen. Det råder oenighet huruvida skriftligt kontrakt skall upprättas eller ej. Min personliga uppfattning är att kontrakt kan vara lämpligt vid tidigare problematisk konsumtion av läkemedel eller vid förväntat besvärlig nedtrappning. 9. Patienter med tidigare beroendeproblematik och andra riskfaktorer för beroende/missbruk skall behandlas i samråd med smärt- och beroendespecialist. Många kollegor är inte medvetna om att det kan vara olagligt att skriva ut starka opioider, framför allt metadon, till patienter med aktuellt eller tidigare narkotikamissbruk. Risken är varning eller indragen legitimation. 17

Självklart har även denna patientkategori rätt till adekvat smärtlindring vid skador och svåra sjukdomar, men av flera skäl blir behandling med starka opioider i dessa fall problematisk. Dels kan doserna som krävs för adekvat smärtlindring vara mycket höga, dels finns alltid risk för diversion, d v s olaglig försäljning och injektion av perorala medel. Stor risk finns också att aktivera ett tidigare beroende. Riskgrupper är blandmissbrukare och patienter med aktuellt pågående missbruk av legala eller illegala droger. Patienter med enbart alkoholmissbruk eller annat missbruk som ligger långt tillbaka i tiden, kan ibland framgångrikt behandlas med starka opioider under kontrollerade former. Samråd med beroendespecialist i tidigt skede är tillrådligt. Denne kan i ett senare skede ta över patienten och hjälpa till med substitutionsbehandling alternativt nedtrappning. Inom psykiatrin finns rutiner och organisation för daglig utdelning, kontrollerat intag och urinkontroller. 10. Teknik och plan för nedtrappning bör diskuteras redan i inledningsskedet. Många patienter oroar sig för en livslång behandling med starka opioider och att man ej kan avbryta medicineringen. De flesta kan emellertid med rätt vägledning trappa ned doseringen utan större besvär. Långt ifrån alla utvecklar fysiskt beroende och tolerans. Man bör dock vara medveten om problematiken med att abrupt upphöra med en större dygnsdos morfin. Uppträdandet av abstinenssymtom är inte bara fysiskt plågsamt för patienten, utan kan också ge upphov till skuldkänslor: NU HAR JAG BLIVIT NARKOMAN OCKSÅ. Min personliga uppfattning är att man under behandlingens gång bör pröva att minska/trappa ner dosen för att se om det går att klara sig med en mindre dos alternativt sätta ut läkemedlet. Tidsintervallet för dessa utsättningsförsök varierar beroende på sjukdomstillstånd. 18

11. Insättning och dosering av stark opioid bör ske i samråd med smärtspecialist/multidisciplinär smärtklinik, alternativt samstämmig bedömning av två läkare. Denna punkt är omdebatterad. En erfaren läkare bör på egen hand kunna titrera in adekvat dos av en stark opioid på en patient med avancerad reumatisk sjukdom, osteoporos, ett svårt ischemiskt smärttillstånd eller liknande. Patienter med komplicerade smärttillstånd och psykosocial problematik värderas bäst av en multidisciplinär smärtklinik, där eventuell opioidbehandlingen kan inledas. Vid stabil dosering och dokumenterad smärtlindrande effekt/ funktionsförbättring, bör behandlingen därefter kunna fortsättas av ansvarig husläkare/specialistläkare. Varningssignaler för beroendeutveckling Ej sanktionerad dosökning Flera förskrivande läkare Borttappade eller stulna recept Upprepade akutbesök Multipel läkemedelsallergi Krav på injektion Farmakologisk kunskap Motstånd mot annan terapi 19

Opium tidig historik 3000 f. Kr. odlas i Mesopotamien 1500 f. Kr. användning i Egypten 1000 e. Kr. arabiska läkaren Avicenna dör av överdos 1600-talet en välsignelse dr Thomas Sydenham 1700-talet skadligt dr John Jones 15:1 Opioider historik och nutid 1806 morfin renframställs av Serturmer Sent 1800-tal omfattade bruk och missbruk i Europa och Nordamerika 1910-80 reglering och restriktion opiofobi underbehandling av svår smärta 1980-talet liberalisering vid akut smärta, cancersmärta 1990-2000 vid långvarig smärta svår smärta fortfarande underbehandlad 15:2 Fördelar smärtlindring funktionsförbättring ökad livskvalitet 20 15:3

Nackdelar biverkningar långtidseffekter ej klarlagda motverkar deltagande i aktiv rehabilitering abstinens i form av smärta risk för beroendeutveckling 15:4 Problem den långvariga smärtans komplexitet att fastställa opioidkänslighet bristande vetenskaplig dokumentation hitta och behandla patienter med psykiatrisk problematik stor interindividuell dosvariation 15:5 Indikationer svår organisk smärta opioidkänslig smärta där andra behandlingar ej givit effekt 15:6 21

Exempel på smärttillstånd ischemiska smärttillstånd reumatoid artrit artros osteoporos ryggsmärta inflammatorisk tarmsjukdom posttraumisk smärta 15:7 Opioidernas farmakologiska egenskaper styrka biotillgänglighet administrationsform 15:8 Opioidernas styrkeförhållande fentanyl starka opioider hydromorfon oxykodon ketobemidon morfin metadon buprenorfin kodein dextropropoxyten svaga opioider tramadol 22 15:9

Administrationsform sublingualt inhalation intravenöst intramuskulärt subkutant peroralt rektalt transkutant 15:10 Peroral opioidtest med kortverkande medel t ex T Morfin 10 mg x 3 4 otillräcklig effekt, titrera upp dosen effektiv dos, omvandla till peroral långverkande opioid 15:11 Dosoptimering dostitrera enklast med långverkande preparat doshöjning var 3:e 7:e dygn vid otillräcklig effekt genombrottssmärta behandlas i första hand med paracetamol/nsaid 15:12 23

Opioidrotation bättre effekt vid toleransutveckling ger färre biverkningar kortverkande långverkande dygndosen behöver ökas med 70% 15:13 Preparatbyte inom gruppen ekvipotenta dosen bör sänkas med 30 40% omställning till metadon dossänkning med minst 50% 15:14 Beroendeproblematik tolerans dosökning över tid fysiskt beroende abstinens psykiskt beroende förnekande, beteenderubbningar, drogbegär missbruk illegala aktiviteter 24 15:15

Risk för beroendeproblematik tidigare missbruk traumatiska livshändelser psykisk instabilitet personlighetsstörningar ångest/depressionssjukdom 15:16 Varningssignaler ej sanktionerad dosökning flera förskrivande läkare borttappade/stulna recept/tabletter upprepade akutbesök multipel läkemedelsallergi krav på injektion motstånd mot annan terapi farmakologisk kunskap 15:17 25

Referenser 1. Kritikos PG, Papadaki SP. The history of the poppy and opium and their expansion in antiquity in the eastern Mediterranean area. Bulletin of Narcotics 1967; 19 Suppl 3. 2. Musto D. The American Disease. New Haven and London University Press 1973. 3. Liebeskind J, Melzack R. Meeting a Need for Education in Pain Management. Pain 1987; 30:1-2. 4. Schug SA, Merry AF, Acland RH. Treatment principles for the use of opioids in pain of non-malignant origin. Drugs 1991; 42:228-39. 5. McQuay HJ. Opioids in chronic pain. Br J Anaesth 1989; 63:213-26. 6. France R, Urban B, Keefe F. Long-term use of narcotic analgesics in chronic pain. Soc Sci Med 1984;19:1379-82. 7. Portenoy R. Chronic opioid therapy in non-malignant pain. J Pain Sympt Manag 1990; 5 Suppl:S46-S56. 8. O Reilly S. Treatment of chronic non-malignant pain in general practice. Austr Fam Phys 1994; 23(12):2274-83. 9. Adriaensen H. Opioid drugs in chronic non-malignant pain? Acta Anaesth Belg 1988; 3967-70. 10. McQuay HJ, Jadad AR, Faura C. Opioid sensitivity of chronic pain: a patient-controlled analgesia method. Anaesthesia 1992; 47:757-67. 12. Moulin DE, Iezzi A, Amireh R. Randomised trial of oral morphine for chronic non-cancer pain. Lancet 1996; 347:143-7. 13. Jamison R, Raymond S, Slawsvy E. Opioid therapy for chronic non-cancer pain. Spine 1998; 23:2591-00. 14. Gardner-Nix J. Oral methadone for managinig chronic non-mailignant pain. J Pain Sympt Managm 1996; 11(5):321-8. 15. Simpson R, Edmonson E, Constant C. Transdermal Fentanyl as treatment for chronic low back pain. J Pain Sympt Manag 1997; 14(4):218 23. 16. Hoffman N, Olofsson O, Salen B. Prevalence of abuse and dependency in chronic pain patients. Int J Add 1995; 919-27. 17. Fishbain D, Rosomoff H, Rosomoff R. Drug abuse, dependence and addiction in chronic pain patients. Clin J Pain 1992; 77-85. 18. Savage SR. Opioid therapy of chronic pain: Assessment of consequences. Acta Anaesth Scand 1999; 909-15. 19. Portenoy R. Tolerance to opioid analgesics: Clinical aspects. Cancer Surveys 1994; 49-65. 20. Thomsen AB, Becker N, Eriksen J. Opioid rotation in chronic non-malignant pain patients. A retrospective study. Acta Anaesth Scand 1999; 43(9):918-23. 11. Arnér S. Smärta klinisk smärtanalys och behandling med starka opioider vid svår icke cancerrelaterad smärta. Sv Rehab 2000; 2:26-30. 26

Lindh & Partners Landets ledande experter * inom smärtbehandling har i samarbete med Janssen-Cilag tagit fram Smärtgräns 2000 ett utbildningsprogram om långvarig svår smärta. Utbildningsprogrammet Smärtgräns 2000 består av följande 16 kompendier. 1. Smärtproblem i samband med cancer 2. Att samtala med smärtpatienten 3. Del 1. Psykosociala aspekter på cancer Del 2. Cancersmärtans psykosociala och existentiella konsekvenser 4. Omvårdnad 5. Klinisk smärtfysiologi 6. Smärtanalys 7. Behandlingsstrategi 8. Läkemedelslära 9. Onkologiska behandlingsmetoder 10. Farmakologisk smärtbehandling 11. Övriga behandlingsmetoder 12. Handläggning av biverkningar och andra problem 13. Organisation 14. Kvalitetssäkring 15. Behandling av långvarig icke cancerrelaterad smärta med starka opioider 16. Pedagogiska riktlinjer * Docent Johan Ahlner, docent Staffan Arnér, överläkare Gunnar Eckerdal, docent Torsten Gordh, chefssjuksköterska Gunnar Gustafsson, överläkare Lena Hjelmérus, leg läkare Mats Holmberg, smärtsjuksköterska Britt Holmner, konsultsjuksköterska Monica Hugoson, onkologsjuksköterska Anna-Karin Larsson, smärtsjuksköterska Marie Lundberg, smärtsjuksköterska Monica Rask Carlsson, överläkare Annica Rhodin, professor Peter Strang, specialistläkare Ingrid Terje, överläkare Ingrid Underskog, överläkare Mads Werner, överläkare Helena Westerberg, överläkare Tomas Wolff. Janssen-Cilag AB Box 7073 192 07 Sollentuna Telefon 08-626 50 00 www.janssen-cilag.se