Bukfetma orsakar insulinresistens Niklas Dahrén
Insulin aktiverar GLUT4 och sänker blodsockret P PKB/ Akt P P P PI3K Vesikel med GLUT4 GLUT4 GLUT4 GLUT4 GLUT4
Vad menas med insulinresistens? ü Vid insulinresistens (låg insulinkänslighet) är cellernas förmåga a8 reagera på insulin nedsa8: I de flesta fall av insulinresistens är det signaltransduk@onen som är hämmad i cellerna. Insulinet binder allltså @ll receptorn men signaltransduk@onen når inte hela vägen fram @ll vesiklarna med GLUT4. Glukosupptaget påverkas därmed nega@vt. ü Obs. Det är många insulinmolekyler som ungefär sam@digt binder @ll en varsin insulinreceptor (på varje cellmembran siler alltså el stort antal insulinreceptorer). Det startar därför många signaltransduk@oner ungefär sam@digt. Vid insulinresistens når inte alla dessa signaler fram, men det är vik@gt al förstå al vissa signaler når fram. Ju fler signaler som når fram desto mer GLUT4 kommer infogas i cellmembranet. Desto svårare insulinresistens desto fler signaltransduk@oner är hämmade sam@digt. ü Fler möjliga förklaringar @ll insulinresistens: Antalet receptorer i cellmembranet är reducerat, antalet GLUT4- proteiner i vesiklarna är reducerat, själva insulinmolekylen är modifierat på el felak@gt säl vilket försämrar dess effekt etc.
Det finns en stark koppling mellan bukfetma och insulinresistens ü ü ü Insulinresistens har e8 nära samband med bukfetma (abdominalt/visceralt fel). De flesta med insulinresistens har också bukfetma även om det finns undantag. Bukfetma innebär al de felceller som siler i buken under magmusklerna (runt de inre organen och tarmarna) är överfyllda med felmolekyler (triglycerider/triacylglyceroler) och därför har en stor volym. E8 midjemå8 över 88 cm hos kvinnor och 102 cm hos män definieras som bukfetma. Risken för allvarliga sjukdomar ökar dock redan vid 80 cm för kvinnor och vid 94 cm hos män.
Bukhöjden är den bästa mätmetoden för att bedöma risken för insulinresistens A8 mäta bukhöjden är dock den bästa metoden: Mycket tyder på al det bästa är al mäta den s.k. bukhöjden. Bukhöjden mäter man när man ligger ner på rygg, vilket gör al underhudsfelet tenderar al sjunka ut en aning åt sidorna. Man mäter från golvet och upp @ll den nivå där buken/magen slutar. under 20 cen@meter för kvinnor. Bukhöjden bör vara under 22 cen@meter för män och ü Den sämsta metoden/metoderna är a8 mäta vikt, fe8procent och/eller BMI: Mätning av totala kroppsvikten, kroppens felprocent och/eller BMI säger inte så mycket om mängden bukfel (visceralt fel). ü A8 mäta midjeomfånget är en bä8re metod: När vi mäter midjans omkrets får vi även med underhuds- felet på magen. DeLa är dock en mycket bälre metod än al mäta kroppsvikt, felprocent eller BMI. ü
Vad påverkar inlagringen av fett i buken? ü ü ü Könshormonet östrogen minskar bukfe8et: Det kvinnliga könshormonet östrogen påverkar fe\nlagringen genom al dirigera felet @ll depåerna i underhuden (t.ex. @ll hö^, lår och stjärt). Män har lägre nivåer östrogen och det verkar vara en anledning varför män har en ökad tendens al lagra fel i buken. När kvinnorna når klimakteriet avtar produk@onen av östrogen och även kvinnor börjar då få en omfördelning av felet @ll buken. Stresshormoner ökar bukfe8et: Långvarig stress är förknippat med ökad inlagring av fel i buken. Stresshormonet kor@sol verkar bidra @ll det. Fysisk ak@vitet minskar bukfe8et: Fysisk ak@vitet bidrar @ll ökad energiförbrukning vilket minskar fe\nlagringen i alla kroppens celler. Men fysisk ak@vitet verkar också ha en extra gynnsam effekt på bukfelet (reducerar det) och den effekten kan troligtvis förklaras av dels ökade nivåer av @llväxthormon (GH) i blodet och dels lägre koncentra@oner av kor@sol. ü Fler anledningar: EL högt totalt energiintag ökar både det subkutana och det viscerala felet, låga testosteronnivåer hos män ökar det viscerala felet, rökning ökar det viscerala felet etc.
Underhudsfett vs. bukfett ü ü Underhudsfe8 (subkutant fe8): FeLvävnad som finns under huden, ovanför muskellagret. Är bra på al lagra fel under lång @d och är därför en vik@g energireserv för kroppen under t.ex. svältperioder. UnderhudsfeLet har också en vik@g värmeisolerande funk@on. Bukfe8 (visceralt/intra- abdominalt fe8): FeLvävnad som finns i buken under magmusklerna. SiLer runt de inre organen och tarmarna. Har en högre lipolys än underhudsfelet och kan snabbare bidra med energi. Lipolys= spjälkning av triglycerider @ll fria felsyror. Underhudsfe* Bildkälla: "Blausen 0012 AdiposeTissue" by BruceBlaus. When using this image in external sources it can be cited as:blausen.com staff. "Blausen gallery 2014". Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. - Own work. Licensed under CC BY 3.0 via Commons - hlps:// commons.wikimedia.org/wiki/file:blausen_0012_adiposetissue.png#/ media/file:blausen_0012_adiposetissue.png
Varför är bukfetma den farliga fetman? ü Fe8celler fungerar som endokrina celler: FeLceller (adipocyter) fungerar inte bara som en lagringsplats för felsyror (i form av triglycerider) utan fungerar också som endokrina celler som utsöndrar många olika signalämnen/hormonliknande substanser (kallas för adipokiner e^ersom felceller heter adipocyter ). ü Fe8cellerna i buken är mer metaboliskt ak@va och utsöndrar stora mängder farliga ämnen: Man brukar säga al bukfelet är mer metaboliskt ak@vt e^ersom dessa felceller producerar och utsöndrar mer felsyror (framförallt mälade felsyror) p.g.a. högre lipolys, och andra inflammatoriska ämnen som har nega@v påverkan på vår hälsa. Bl.a. kan dessa ämnen bidra @ll insulinresistens och ateroskleros. Förklaringen @ll den högre metaboliska ak@viteten kan vara al felvävnaden i buken, jämfört med underhudsfelet; o o o o innehåller mer makrofager och andra leukocyter (även innan bukfetman uppstår), al det går fler nerver och blodkärl dit, al de är känsligare för ylre påverkan av olika stresshormoner som t.ex. kor@sol och adrenalin (fler receptorer för dessa), al de har större volym (eller lälare får stor volym) vilket skapar cellulär stress.
Underhudsfettet skyddar mot insulinresistens Adipocyter i underhudsfe8 ü Utsöndrar adiponek@n: Adipocyter i subkutant fel utsöndrar ganska stora mängder av el ämne som heter adiponek@n. Adiponek@n kan bl.a. öka cellernas insulinkänslighet (motverka insulinresistensen). Mä8ade fe8syror Adiponek@n ü Tar upp mä8ade fe8syror: Om vi äter för mycket energi så fungerar underhudsfelet som en buffert. Istället för al energin lagras som mälade felsyror i bukfelet och i olika inre organ och där orsakar skada så plockas det upp av underhudsfelet. Fler fe8celler= större buffringsförmåga! Ökad insulinkänslighet Muskelcell ü Inte lika metaboliskt ak@vt: Jämfört med bukfelet utsöndras inte alls samma mängder av mälade felsyror och andra pro- inflammatoriska ämnen som kan orsaka bl.a. insulinresistens.
Alla som är överviktiga eller har bukfetma är inte insulinresistenta ü En del personer har ingen insulinresistens trots a8 de är övervik@ga: Det är bukfelet som är det farliga felet och som orsakar insulinresistens. Personer som är övervik@ga men ej har bukfetma har troligtvis stor kapacitet al lagra överskolsenergin i underhudsfelet istället (p.g.a. många felceller, bra hormonnivåer etc.) vilket skyddar dessa personer mot insulinresistens. ü En del personer har ingen insulinresistens trots a8 de har bukfetma: DeLa är svårare al förstå och är inte heller så vanligt. En förklaring kan vara al vissa av dessa personer, trots sin övervikt/bukfetma, är vältränade (stor muskelmassa och/eller bra kondi@on) vilket kan minska insulinresistensen på olika säl. Forskare har också sel al felet i buken hos en del av dessa personer är fördelade på fler felceller vilket innebär al varje enskild felcell inte har så stor volym trots bukfetman. Det kan även finnas andra gene@ska orsaker som skyddar dessa personer från insulinresistens. ü Bra med många fe8celler: I både underhudsfelet och i bukfelet verkar det vara bra med många felceller om vi avser insulinresistens och sjukdomar kopplade @ll det. FeLet kommer då inte lagras på fel platser eller göra så al felcellerna i buken blir alldeles för stora och därmed orsakar skada.
Smala personer kan vara insulinresistenta ü ü En del personer har insulinresistens trots a8 de ser väldigt smala ut: För det första är det bukfelet som har betydelse. Vissa personer är smala men har ändå ganska mycket fel i buken (behöver inte synas så tydligt) vilket orsakar insulinresistensen. Anledningen @ll al de har lagrat fel i buken istället för i underhuden kan t.ex. vara al de har få felceller i och/eller hormonella orsaker som styr fe\nlagringen @ll buken. Det finns andra orsakar @ll insulinresistens förutom bukfetma: En del personer kanske inte har bukfetma alls (inte ens dolt) men en kombina@on av gene@ska orsaker och en ohälsosam livss@l (rökning, fysisk inak@vitet, sover för lite etc.) gör ändå al personen blir insulinresistens.
Orsaker till bukfetma Fysisk inak@vitet För högt energiintag Gene@ska orsaker Bukfetma
Troligt samband mellan bukfetma, insulinresistens och diabetes typ 2 Bukfetma Inflamma@on i felvävnaden Insulinresistens Ev. diabetes typ 2 ü Mycket tyder på a8 ovanstående samband föreligger men forskarna menar sam@digt al vi inte kan vara 100 % säker på vad som är hönan eller ägget. Det är kanske inflamma@onen som uppstår först och sedan utvecklas bukfetma? Eller kommer insulinresistensen först?
Vad menas med inflammation? ü Inflamma@on: Vid en inflamma@on i kroppen har vårt immunförsvar i form av olika leukocyter (vita blodkroppar) ak@verats av någon anledning och börjat producera olika typer av inflammatoriska ämnen. I normala fall beror inflamma@oner på infek@oner (t.ex. bakterier som har tagit sig in i kroppen) eller p.g.a. en vävnadsskada som har uppkommit (t.ex. genom al vi har ramlat och skrapat upp vårt ena knä). ü SyXet med den inflammatoriska reak@onen och de inflammatoriska ämnena som frisäls är al bekämpa infek@onen eller läka skadan (t.ex. genom al öka blodflödet @ll området, rekrytera fler leukocyter @ll området, angripa bakterierna etc.).
Akut och kronisk inflammation ü Akut inflamma@on: Akut inflamma@on uppstår vid infek@oner, vid vävnadsskador och i musklerna direkt e^er hård träning. Den akuta inflamma@onen är o^a bra för oss e^ersom den bidrar @ll al bekämpa infek@onen, läka skadan eller åstadkomma träningsanpassningar i våra muskler. ü Kronisk inflamma@on: Kronisk inflamma@on innebär al immunförsvaret ständigt är ak@verat (i flera månader eller år) och hela @den producerar olika inflammatoriska ämnen, men dela sker dock i lite lägre grad jämfört med den akuta inflamma@onen. Många sjukdomar, som t.ex. MS, astma, Crohns sjukdom, olika cancerformer, KOL och hjär@nfarkt, är kopplade @ll kronisk inflamma@on. Det verkar även finnas el starkt samband mellan kronisk inflamma@on i felvävnaden och insulinresistens i kroppens celler. När det gäller KOL så orsakas den kroniska inflamma@onen o^ast av rökning och de farliga ämnen som personen då får i sig.
Sammanfattning om inflammation ü Inflamma@on: Immunceller (leukocyter) är ak@verade och utsöndrar olika typer av inflammatoriska ämnen. ü Inflammatoriska ämnen: Ämnen som på olika säl hjälper @ll al bekämpa infek@onen eller läka skadan. Dessa bildas framförallt av leukocyter men vissa ämnen kan också bildas av andra celler i kroppen. ü Akuta inflamma@oner är oxa posi@va: Akuta inflamma@oner bekämpar infek@oner, läker skador och ger träningsanpassningar i våra muskler e^er el träningspass. ü Kroniska inflamma@oner är nega@va: Långvariga kroniska inflamma@oner verkar ha koppling @ll el stort antal olika sjukdomar i kroppen inkl. orsaka insulinresistens.
Bukfettet utsöndrar ämnen som orsakar insulinresistens För högt energiintag Leder @ll Förstorade fe8celler i buken ü När fe8cellerna i buken är överfyllda med fe8syror (innehåller framförallt den mälade palmi@nsyran) uppstår el stress@llstånd i cellerna vilket leder @ll utsöndring av felsyror och andra inflammatoriska ämnen som lockar dit och ak@verar makrofager. Makrofagerna och felcellerna utsöndrar sedan @llsammans stora mängder inflammatoriska ämnen @ll blodet. FeLcellerna kommer även utsöndra mälade felsyror (framförallt palmi@nsyra) @ll blodet. Dessa ämnen transporteras med blodet @ll cellerna och bidrar där @ll insulinresistensen. MCP- 1 TNF- alfa Palmi@nsyra Utsöndring Palmi@nsyra, IL- 6, TNFα, resis@n m.m. Upptag Upptag Upptag Levercell Muskelcell Betacell Insulinresistens Insulinresistens Försämrar funk@onen
Översikt över hur bukfetma kan ge upphov till insulinresistens Förstorade felceller i buken p.g.a. inlagring av för stora mängder felsyror (mest av den mälade palmi@nsyran). Försämrad blodförsörjning @ll felcellerna i buken vilket ger upphov @ll syre- och näringsbrist. FeLcellerna stressas och börjar dö. Sam@digt utsöndrar de palmi@nsyra och andra inflammatoriska ämnen, t.ex. IL- 6, MCP- 1 och TNF- alfa. MCP- 1, TNF- alfa och palmi@nsyran ak@verar makrofagerna och gör al el stort antal makrofager anländer @ll felvävnaden. Makrofagerna och felcellerna utsöndrar en stor mängd inflammatoriska ämnen. Tillsammans. FeLcellerna utsöndrar även en stor mängd mälade felsyror (palmi@nsyra). Ämnena som utsöndras från den inflammerade felvävnaden orsakar insulinresistens i kroppens celler.
Hur kan ämnena från bukfettet orsaka insulinresistens i t.ex. en muskelcell? Insulinreceptorn P P P PKB/ Akt Stopp P Stopp P PI3K Stopp Defosforylerar Fosforylerar serin istället för tyrosin Serinkinaser Fosfataser Ak@verar Vesikel Ak@veras med ej GLUT4 Ämnen från den inflammerade fe8vävnaden i buken: MäLade felsyror (framförallt palmi@nsyra), TNFα, IL- 6, resis@n m.fl.
Ämnen från fettceller kan hämma signaltransduktionen på 2 olika sätt 1. Felak@g fosforylering: En del av ämnena från felcellerna ak@verar en typ av enzymer som kallas för serinkinaser. Serinkinaserna uyör felak@ga fosforyleringar på insulinreceptorn och på IRS- 1. Serinkinaserna uyör nämligen fosforylering på aminosyran serin istället för på aminosyran tyrosin vilket inak@verar insulinreceptorn resp. IRS- 1. Signaltransduk@onen stoppas därmed upp. 2. Defosforylering: Vissa av ämnena från felcellerna ak@verar en typ av enzymer som kallas för proteinfosfataser (eller bara fosfataser ). Dessa enzymer defosforylerar PKB/Akt vilket innebär al en fosfatgrupp som @digare har ak@verat PKB/Akt nu plockas bort. PKB/Akt blir därför inak@verat. DeLa leder också @ll al hela signaltransduk@onen stoppas upp och al GLUT4 ej infogas i cellmembranet.
Pankreas kan kompensera insulinresistensen genom att producera mer insulin ü Vid insulinresistens kommer bara en del av de insulinmolekyler som binder @ll sin receptor kunna starta en signaltransduk@on som når sil mål (ak@verar GLUT4). ü Ungefär @o procent av befolkningen har insulinresistens men alla dessa drabbas inte av diabetes typ 2 e^ersom pankreas o^a klarar av al kompensera för insulinresistens genom al @llverka mer insulin (det krävs dock al vi är utrustade med räl gener). ü Hyperinsulinemi= förhöjda halter insulin i blodet. ü Hyperinsulinemi har nega@va konsekvenser: Pankreas kommer påverkas nega@vt av al ständigt producera extra mycket insulin. O^a leder det @ll al betacellerna trölas ut och al insulinproduk@onen därför avtar med @den och al diabetes typ 2 utvecklas. Andra hälsoparametrar kommer också påverkas nega@vt av al blodet ständigt innehåller höga insulinnivåer (t.ex. påverkas blodtrycket, blodfelerna och blodkärlen nega@vt).
Viktiga begrepp o Subkutant fel o Bukfetma o Insulinresistens o Inflamma@on o Akut inflamma@on o Kronisk inflamma@on o Inflammatoriska ämnen o MCP- 1, TNF- alfa, IL- 6, resis@n o Makrofager o Hyperinsulinemi o Adipocyter o GLUT4 o Visceralt fel o Adipokiner o Adiponek@n o Fosfataser o Serinkinaser o IRS- 1 o MäLade felsyror (palmi@nsyra) o Fosforylerar o Defosforylerar o PKB/Akt o Insulinreceptorn o Tyrosinfosforylering
Se gärna fler filmer av Niklas Dahrén: h8p://www.youtube.com/kemilek@oner h8p://www.youtube.com/medicinlek@oner