Hjärt- och kärlsjukdomar

Hjärt- och kärlsjukdomar HJÄRT- OCH KÄRLSJUKDOMAR Arytmi Förmaksflimmer metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) verapamil 1) Isoptin/Verapamil* ) warfarin Waran Hypertoni Tiazid bendroflumetiazid Salures Tiazid + amilorid hydroklortiazid + amilorid (lågdos) 1) Normorix Mite Tiazid + kalium bendroflumetiazid + kaliumklorid Centyl K mite ACE-hämmare enalapril 1) Enalapril* ) ramipril 1) Ramipril* ) Vid intolerans Se Bakgrundsmaterialet. Kalciumantagonister amlodipin 1) Amlodipin* ) Kombinationsbehandling ACE-hämmare + enalapril + hydrotiazid klortiazid 1) Enalapril Comp* ) Ischemisk hjärtsjukdom Nitrater glycerylnitrat buckaltablett Suscard resoriblett 1) Nitromex sublingualspray 1) Glytrin/Nitrolingual isosorbidmononitrat depottablett 1) Imdur Betablockerare metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) ACE-hämmare ramipril 1) Ramipril* ) Kalciumantagonister amlodipin 1) Amlodipin* ) Trombocythämmare acetylsalicylsyra Trombyl Lipidsänkning Se Lipidrubbning samt Bakgrundsmaterialet. Kronisk hjärtsvikt Basbehandling ACE-hämmare enalapril 1) Enalapril* ) ramipril 1) Ramipril* ) Vid intolerans ARB kandesartan Atacand Betablockerare bisoprolol 1) Bisoprolol* ) metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) karvedilol 1) Karvedilol* ) Aldosteronantagonist spironolakton 1) Spironolakton* ) Vid intolerans Se Bakgrundsmaterialet. Tilläggsbehandling Loopdiuretikum furosemid 1) Impugan/ Furosemid* ) Kaliumsparande diuretikum amilorid Amilorid Merck NM Digitalisglykosider digoxin Digoxin AstraZeneca 1) * ) Se sid 4. 66

Fysisk aktivitet Det finns två dokument på Läkemedelsrådets hemsida om fysisk aktivitet och fysisk träning vid hypertoni respektive kranskärlssjukdom. Se www.skane.se/ lakemedelsradet/bakgrund/far. Förmaksflimmer Allmänt Förmaksflimmer förekommer i paroxysmal, persisterande och permanent (kronisk) form. Ungefär 0,4% av befolkningen under 70 år och 2-4% över denna ålder drabbas. Förekomsten av den paroxysmala varianten i befolkningen är osäker. Paroxysmalt förmaksflimmer har en duration mellan 0 och 7 dagar, är självlimiterande och återkommande. Det persisterande förmaksflimret konverterar ej spontant och kräver farmakologisk eller elektrisk konvertering för att sinusrytmen skall återställas. Förmaksflimret benämns permanent (tidigare nomenklatur kroniskt) när det persisterande flimret ej går att konvertera, alternativt då det ej är medicinskt indicerat med ytterligare konverteringar. Behandlingsstrategierna skiljer sig mellan de olika typerna liksom etiologin. Alla antiarytmika ska betraktas som potentiellt proarytmiska ur både taky- och bradysynpunkt. Därav följer att indikationen för behandling alltid måste vägas mot de potentiella risker som finns och att behandlingsstrategierna är en specialistangelägenhet. Vid palpitationer, framför allt i kombination med andra symtom, ska underliggande hjärtsjukdom uteslutas liksom andra sjukdomar, exempelvis tyreotoxikos. Speciell vaksamhet bör iakttas vid underliggande hjärtsjukdom som kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, klaffel, endokrina sjukdomar, sick sinus syndrom och preexcitationssyndrom såsom WPW, det senare särskilt hos unga. Observera att verapamil och digitalis är kontraindicerade vid WPW-syndrom. Patienter med WPW-syndrom och förmaksflimmer skall remitteras för ställningstagande till ablation. Beträffande emboliprofylax vid förmaksflimmer, se avsnitt Antikoagulantia och trombocythämmare vid hjärtsjukdom sid 77. Se även kapitel Neurologi avsnitt Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA sid 148. Paroxysmalt förmaksflimmer Paroxysmalt förmaksflimmer är ofta idiopatiskt, det vill säga att någon associerad bakomliggande hjärtsjukdom sällan förekommer. Preexcitationssyndrom och sick sinus syndrom är viktiga tillstånd som ofta är förknippade med förmaksflimmerattacker. Flimmerattackerna uppträder ofta med varierande duration oftast 0-3 dygn, men kan vara upp till 7 dygn. Episoder med längre varaktighet betraktas som persisterande förmaksflimmer och då krävs elkonvertering för att återskapa sinusrytm. Vid glesa attacker kan betablockerare eller verapamil (ej verapamil vid WPW-syndrom, 67

då skall patienten remitteras för ablation se ovan) användas vid behov för att moderera kammarfrekvensen. Som arytmiprofylax rekommenderas i första hand vanlig betablockerare, men dokumentationen är sparsam. Nyinsättning av antiarytmika är en specialistangelägenhet med hänsyn till risken för proarytmier. Detta gäller antiarytmika som disopyramid, flekainid, sotalol och amiodaron. Akut elkonvertering utan föregående antikoagulantiabehandling kan övervägas vid pågående attack som ej överstiger två dygn. Persisterande förmaksflimmer Elkonvertering bör alltid övervägas vid symtomatiskt förmaksflimmer om durationen är mindre än två år. Förmaksflimmer som förelegat mindre än 48 timmar kan man försöka elkonvertera direkt. Om förmaksflimret bestått mer än 48 timmar, och direkt elkonvertering överväges, skall intrakardiell tromb eller tromboembolidisponerande faktorer uteslutas med transesofageal ekokardiografi. Elkonvertering kan i dessa fall ske omgående föregånget av en engångsdos lågmolekylärt heparin med efterföljande antikoagulationsbehandling under minst en månad. Om detta ej är möjligt skall elkonverteringsförsök föregås av minst tre veckors adekvat Waranbehandling. Efter framgångsrik elkonvertering till sinusrytm är det önskvärt att försöka bibehålla sinusrytm så länge som möjligt. Man brukar dock rekommendera att i rutinfallet inte gå in med profylaktisk antiarytmisk behandling efter den första regulariseringen till sinusrytm. Vid recidiv av förmaksflimret kan det om patienten är symtomatisk bli aktuellt med en ytterligare elkonvertering. Recidivprofylax är vanliga betablockerare, flekainid, amiodaron eller sotalol. Nyinsättning av antiarytmisk behandling är en specialistangelägenhet med hänsyn till risken för proarytmi. Permanent förmaksflimmer Målet vid kammarfrekvensreglering hos patienter med permanent förmaksflimmer är att tillse att kammarfrekvensen varken blir för hög eller för låg oberoende av fysisk aktivitetsgrad eller emotionell stress. Vid obehandlat förmaksflimmer är kammarfrekvensen oftast för hög. Basmedlet för kammarfrekvensreglering är betablockerare. Ett annat alternativ är kalciumantagonisterna verapamil eller diltiazem såvida inte hjärtsvikt föreligger. Sotalol får ej användas som frekvensreglerare vid permanent förmaksflimmer p g a risken för proarytmier. Digitalis påverkar kammarfrekvensen främst i vila och behöver oftast kombineras med antingen en betablockerare eller en kalciumantagonist för att förhindra en ogynnsam hög kammarfrekvens vid fysisk aktivitet. Digitalis kan eventuellt ha en ogynnsam effekt på patientens prognos och bör vid förmaksflimmer användas endast vid samtidig hjärtsvikt. 68

Hypertoni Högt blodtryck ökar risken för att insjukna i kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, stroke och njurinsufficiens. Denna riskökning är oberoende av andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och lika för män och kvinnor. Riskförebyggande effekt av blodtrycksbehandling är särskilt tydlig hos äldre. Blodtrycksbehandling är effektivast då det gäller att förhindra stroke. Rätt ställd diagnos kräver standardiserade rutiner, väl fungerande utrustning och flera mätvärden. Inför beslut om och val av behandling skall en individuell, kardiovaskulär riskbedömning göras. För att bedöma risken kan det nationellt anpassade SCORE-systemet användas. Diagrammet tar hänsyn till kön, ålder, rökning, totalkolesterol och systoliskt blodtryck och bygger på data från epidemiologiska undersökningar. Det uppskattar 10-årsrisken att dö i kardiovaskulär sjukdom (se exempel i Läkemedelsboken 2009/2010, sid. 319) i åldrarna 40-65 år och avser primärprevention. SCORE indikerar att blodtrycksförhöjning ofta överskattas som ensam riskfaktor. Målblodtryck vid behandling är 140/90 eller lägre. Detta grundar sig på epidemiologiska studier, inte randomiserade kontrollerade studier. Vid annan samtidig sjukdom (särskilt diabetes, kronisk njursjukdom och TIA/stroke) finns stöd för ett målblodtryck under 130/80. Vi har idag även stöd för antihypertensiv behandling av de äldre-äldre (över 80 år) med systoliskt blodtryck överstigande 160 mm Hg. De grupper av blodtryckssänkande läkemedel som används i Sverige ger en likartad sänkning av blodtrycket (cirka 10/5 mm Hg) när läkemedlen används som monoterapi. I SBU-rapporten Måttligt förhöjt blodtryck från 2004, bedömdes de blodtryckssänkande medlen endast i grupp och man tog inte ställning till enskilda preparat inom grupperna. Behandling med låga doser av olika medel i kombination ger bättre blodtryckssänkning och mindre problem än att gå upp i dos med enskilda medel. Gruppen tiaziddiuretika (klortiazid, hydroklortiazid, bendroflumetiazid och det tiazidliknande klortalidon) är bäst dokumenterad och all blodtrycksbehandling, speciellt i de högre åldersgrupperna, bör om möjligt baseras på något av dessa medel. För övriga preparatgrupper är den placebokontrollerade dokumentationen begränsad, vilket i vis mån återspeglar att hypertonisjukdomens behandlingstraditioner predaterar modern farmakologi och det evidensbaserade tänkandets genombrott. Samtidigt bruk av flera preparat är oftast en förutsättning för att uppnå behandlingsmålen. Preparatgrupper Tiaziddiuretika Bendroflumetiazid och hydroklortiazid är väldokumenterade och kostnadseffektiva medel vid behandling av hypertoni. Lågdosbehandling (exempelvis hydroklortiazid högst 25 mg/dag respektive bendroflumetiazid från 1,25 mg/dag kan kombinera en god blodtryckseffekt med begränsade biverkningar (i första hand elektrolytrubbningar och metabol påverkan). Den diuretiska effekten avtar vid måttlig njurfunktionsförsämring. 69

70 ACE-(Angiotensin Converting Enzyme) hämmare Den blodtryckssänkande effekten är likvärdig med andra preparat. En viktig del av evidensen för användning av ACE-hämmare kommer från HOPE-studien (ramipril), vilken utförts i en population med multipla kardiovaskulära riskfaktorer (47% hade hypertoni). Under placebokontrollerade förhållanden har ett preparat ur gruppen (perindopril, saluförs ej i Sverige) uppvisat skyddande effekt mot hjärtinfarkt och stroke, liksom reduktion av mortalitet och ett antal mikro- och makrovaskulära händelser (ej stroke) hos patienter med typ 2 diabetes. Enalapril och ramipril bromsar båda försämringen av funktionen hos diabetiska njurar. Dessa substanser rekommenderas därför vid samtidig diabetes. Vid behandling med ACE-hämmare, liksom med angiotensinreceptorblockerare (ARB) skall P-Kalium och P-kreatinin följas. Kreatinin stiger ofta något av ACEhämmare. Först om stegringen överstiger 30% av ursprungsvärdet är det motiverat att byta behandling. Hosta är en vanlig biverkan (>10%) och har hittills ofta motiverat byte till en angiotensinreceptorblockerare (ARB). Det valet är inte längre självklart. Kombinationer av tiaziddiuretika och ACE-hämmare Flertalet hypertoniker får inte tillräcklig blodtryckssänkning vid monoterapi. Ett stort antal tabletter bidrar till försämrad ordinationsföljsamhet. Terapigruppen önskar därför förorda en fast kombination av tiaziddiuretikum och ACE-hämmare som ett alternativ vid behov av utökad behandling. Fast kombination av medlen är i regel billigare än respektive preparat var för sig. Terapigruppens förslag är Enalapril comp. Kombinationer av kalciumantagonist och ACE-hämmare I en nyligen publicerad studie (ACCOMPLISH) jämfördes fasta kombinationer av en kalciumantagonist (amlodipin 5-10 mg) och en ACE-hämmare (benazepril 20-40 mg) mot fasta kombinationer av samma ACE-hämmare och diuretika (hydroklortiazid 12,5-25 mg) på patienter med hypertoni och hög kardiovaskulär risk. I studien var kombinationen av kalciumantagonist och ACE-hämmare förenad med en bättre blodtryckssänkande effekt och även en minskad kardiovaskulär sjuklighet. På svenska marknaden finns för närvarande ingen fast kombination av kalciumantagonist och ACE-hämmare tillgänglig. ARB (AngiotensinReceptorBlockerare ) ARB har samma blodtryckssänkande effekt som övriga blodtrycksmedel. ARB och ACE-hämmare har en likartad inverkan på njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. Utöver minskad hostbiverkning jämfört med ACE-hämmare, förevisar ARB inga farmakologiska eller toleransrelaterade fördelar framför ACE-hämmare. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV) genomgång av läkemedel mot högt blodtryck (februari 2008) understryker ytterligare det begränsade mervärde som ARB erbjuder gentemot behandling med ACE-hämmare. Trots detta upplevs bland förskrivare ett behov att vid hypertoni få rekommenderat en specifik substans som ersättning för ACE-hämmare. Det är emellertid ej självklart att ARB utgör ett naturligt andrahandsval i en population med biverkning på ACE-hämmare (se TRANSCEND nedan).

Som beslutsstöd kan förskrivaren relatera till följande randomiserade undersökningar: Telmisartan jämfördes i en mycket stor studie, ONTARGET publicerad 2008, mot samt i kombination med, en ACE-hämmare (ramipril) i en population jämförbar med HOPE-studiens. Ingen kliniskt relevant behandlingsskillnad sågs mellan grupperna, frånsett en ökad tendens till nedsatt njurfunktion vid kombinationsbehandling. Patienter, vilka i selektionsprocessen till ONTAR- GET inte tolererade ACE-hämmare, randomiserades i stället mot placebo i TRANSCEND-studien. Trots en något bättre blodtryckssänkning än i HOPEstudien, uppvisade telmisartan en klart svagare kardiovaskulär skyddseffekt. Studiens primära mål uppnåddes ej. I LIFE-studien jämfördes en losartan-baserad terapi mot en atenolol-baserad terapi på hypertonipatienter med EKG-definierad vänsterkammarhypertrofi och avsaknad av hjärtinfarkt, angina, hjärtsvikt eller nedsatt vänsterkammarfunktion som motiverade behandling med betablockerare. Det primära effektmåttet (kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt) var signifikant lägre i gruppen med losartan-baserad terapi. Effekten i LIFE-studien var tydligast hos diabetiker. Irbesartan (IDNT, IRMA-2) och losartan (RENAAL) uppvisar dämpning av njurfunktionsförsämring hos hypertensiva populationer med diabetes och/eller njursjukdom. Då sistnämnda studier inkluderades i en systematisk översikt, där man bedömde ACE-hämmare och ARB för sina skyddande effekter vid hypertoni hos diabetiker med njurpåverkan, var den njurskyddande effekten likartad, medan endast ACE-hämmare (speciellt ramipril) sänkte mortaliteten. ACEhämmare bör därför prioriteras. I VALUE-studien jämfördes en valsartan-baserad terapi mot en amlodipinbaserad terapi på hypertonipatienter med andra riskfaktorer och kardiovaskulära komplikationer. Det primära effektmåttet (hjärtdöd, hjärtinfarkt, hjärtsvikt krävande sjukhusvård, mm) var lika frekvent i båda grupperna. Slutligen har kandesartan i en hypertonipopulation undersökts för skyddande effekt mot hjärtinfarkt, stroke och totalmortalitet gentemot placebo (SCOPEstudien), dock utan framgång. Dokumentationen för ARB på hjärtsviktindikation kommenteras särskilt i kapitlet om hjärtsvikt. Terapigruppens konklusion är därför att om en ARB skall användas i stället för en ACE-hämmare (då gärna i kombination med ett tiaziddiuretikum), måste i varje enskilt patientfall hypertonisjukdomens eventuellt manifesterade organpåverkan invägas i substansvalet. I och med att det under 2010 förväntas en patentutgång för losartan (Cozaar), faller det sig av kostnadsskäl naturligt att man på de indikationer där Cozaar är dokumenterat (hypertoni med vänsterkammarhypertrofi samt hos diabetiker med hypertoni och njurfunktionsförsämring) väljer generiskt losartan med en måldos på 100 mg/dygn. Denna rekommendation är inte överförbar till hjärtsvikt, där losartan inte rekommenderas då dokumentation för klinisk relevant effekt saknas. 71

Måltal RAAS-blockad Justerat måltal: 75% (DDD) av medel som påverkar renin-angiotensinsystemet (ACE-hämmare och ARB) ska vara ACE-hämmare Kalciumantagonister Preparatens blodtryckssänkande effekt är som övriga blodtrycksmedel. Det finns endast en placebokontrollerad studie av ett av preparaten - nitrendipin (säljs ej i Sverige) där man kunnat visa en skyddande effekt mot stroke, dock inte hjärtinfarkt eller totaldödlighet. Den mest dokumenterade substansen är amlodipin, som i en studie inte visade någon skillnad i förekomst av koronar död eller icke-fatal hjärtinfarkt (primär effektvariabel) hos patienter som randomiserats till behandling med amlodipin, klortalidon eller lisinopril (ALLHAT-studien). Förekomsten av hjärtsvikt i den studien var dock lägre hos patienter som behandlades med diuretika jämfört med de två andra. Betablockerare Betablockerare är väldokumenterade som blodtryckssänkare, men den morbiditets- och mortalitetsminskande effekten jämfört med placebo är svag vid okomplicerad hypertoni. Betablockerare kan inte rekommenderas som ensamt medel, men möjligen i en kombinationsbehandling, särskilt om vissa patientkarakteristika talar för att betablockad kan behövas (angina pectoris, hjärtarytmi). Andra preparat Spironolakton och eplerenon som representerar aldosteronantagonister, och alfablockerare som representerar vasodilaterare, har sparsam evidens som blodtryckssänkande medel. Samma sak gäller furosemid, som dock i praxis vid sidan av spironolakton kan ha god effekt vid svårbehandlad hypertoni. Redan vid lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen bör hos äldre dock furosemid väljas i stället för tiaziddiuretika. Aliskiren (Rasilez) är en reninantagonist som nyligen godkänts av EMEA men inte fått subvention av TLV. Preparatet får tills vidare ses som en specialistangelägenhet. 72 Ischemisk hjärtsjukdom Med ischemisk hjärtsjukdom avses sjukdom i hjärtmuskeln till följd av akut eller kronisk ischemi, oftast framkallad av ateroskleros i kranskärlen och i vissa situationer komplicerad av trombosbildning. I kliniken presenterar sig ischemisk hjärtsjukdom oftast som: akut hjärtinfarkt stabil/instabil angina pectoris hjärtsvikt hjärtarytmi Vid behandling av ischemisk hjärtsjukdom är det viktigt att lindra eventuella symtom samt att eftersträva minskad morbiditet och mortalitet genom att behandla grundsjukdomen (ateroskleros) och motverka risken för trombosbildning. Gene-

rellt minskar behandlingens sekundärpreventiva och mortalitetsreducerande effekter hos äldre patienter vilket bör beaktas vid terapivalet. Generella behandlingsprinciper ASA. Lågdosbehandling (75 mg/dag) bör ges till alla patienter om ej kontraindikation föreligger. Vid kontraindikation för ASA kan behandling med klopidogrel (Plavix) eller warfarin (Waran) övervägas. Betablockerare. Metoprolol, timolol och propranolol har visats minska risken för död och reinfarkt efter en akut hjärtinfarkt. Även hos patienter med hjärtsvikt har behandling med betablockerare (metoprolol, bisoprolol, karvedilol) visats påverka prognosen gynnsamt. ACE-hämmare/ARB. Effekter av ACE-hämning (enalapril, ramipril, kaptopril och trandolapril) hos patienter med hjärtsvikt eller nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion är väldokumenterad. Studier med ARB-substanserna valsartan och kandesartan har visat effekter likvärdiga med ACE-hämmare vid hjärtsvikt varför dessa preparat utgör likvärda alternativ till ACE-hämmar-intoleranta patienter vid hjärtsvikt. Valsartan är dock ett mycket dyrare alternativ än kandesartan. Valsartan har visats ha mortalitets- och morbiditetsminskande effekt vid hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt. Behandling med ARB ger lägre frekvens hosta än ACE-hämmare men uppvisar för övrigt inga fördelar jämfört med ACE-hämmarbehandlingen. Statiner. Behandling med statin enligt avsnitt Lipidrubbning bör erbjudas alla patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Vissa patienter med ischemisk hjärtsjukdom och hög risk för utveckling av hjärtinfarkt/död kan ha fördel av ett revaskulariserande ingrepp (PCI och koronar bypass operation). Identifiering av högriskpatienterna förutsätter ofta utredning med arbets-ekg och UKG. Stabil angina pectoris Behandlingen av stabil angina pectoris har som målsättning dels att lindra eller eliminera patientens symtom, dels att förbättra prognosen genom att minska risken för utveckling av hjärtinfarkt eller för tidig död. Behandlingen bör bestå av allmänna råd och åtgärder mot kända riskfaktorer för ateroskleros och koronarsjukdom samt specifik farmakologisk behandling och i vissa fall revaskulariserande interventioner mot stenoser i koronarartärerna. Anfallskupering Nitroglycerin för administrering sublingualt (resoribletter eller sublingual spray) används för kupering av anginaanfall och i vissa situationer även som anfallsprofylax. Preparaten utgör basbehandling vid angina pectoris. Anfallsförebyggande behandling Långtidsverkande nitrater, betablockerare och kalciumantagonister har visats minska anfallsfrekvensen och öka patienternas fysiska prestationsförmåga vid objektiv testning. Effekten av de olika läkemedlen är likvärdig. Inget preparat har dock visats förbättra prognosen avseende risken för hjärtinfarkt eller för tidig död och de 73

skall därför ses som symtomlindrande behandling. Kostnadsaspekter talar då för billigare preparat. Val av preparat Det är ofta framgångsrikt att testa läkemedel ur de olika huvudgrupperna innan en eventuell kombination prövas. Följande aspekter kan läggas vid val av medel: nitrater är ofta att föredra till patienter med samtidig hjärtsvikt betablockerare ges till patienter med genomgången hjärtinfarkt i anamnesen, hjärtsvikt samt strikt ansträngningsutlöst angina kalciumantagonister rekommenderas till patienter med kontraindikation mot betablockerare eller vid inslag av spasmangina. Kombination av två preparat från var sin huvudgrupp kan ibland öka den antianginösa effekten. Betablockerare respektive kalciumantagonister kan liberalt kombineras med långtidsverkande nitrater och kombination av betablockerare med kärlselektiv kalciumantagonist (amlodipin) är oftast säker. Däremot bör betablockerare undvikas tillsammans med verapamil och diltiazem på grund av risken för ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem. Maximal terapi med tre olika profylaktiska medel är sällan optimal och kan i vissa fall försämra patientens angina. I de fall då ett till två läkemedel ej ger tillräckligt god anginaprofylax bör möjligheten för ett revaskulariserande ingrepp beaktas och patienten hänvisas till hjärtspecialist för bedömning. Instabil angina pectoris Patienter med hastigt progredierande symtomförlopp och eventuell tillkomst av smärtor i vila skall på liberala indikationer remitteras till sjukhus för bedömning och fortsatt behandling. 74 Kronisk hjärtsvikt Symtomgivande kronisk hjärtsvikt (funktionsgrupp NYHA II-IV) på basen av en systolisk vänsterkammardysfunktion har en prevalens på cirka 1,5 % i befolkningen som helhet och upp emot 10% bland dem som är över 75 år. Asymtomatisk systolisk vänsterkammardysfunktion (NYHA I) har också en prevalens på cirka 1,5%. Diagnosen ställs med en ultraljudsundersökning av hjärtat (ett ekokardiogram). Innan dess rekommenderas en enkel screening med ett vanligt EKG och en analys av Pro-BNP i plasma. Om bådadera är normala är hjärtsvikt osannolikt. Målsättningen bör vara att i första hand förebygga eller behandla sjukdomar som leder till systolisk vänsterkammardysfunktion, därnäst att förebygga progression till hjärtsvikt och därnäst att öka överlevnaden och bibehålla eller förbättra livskvaliteten vid etablerad hjärtsvikt. Mot livets slutskede så är effekterna på livskvaliteten givetvis de väsentliga. Utöver farmakologisk behandling enligt nedan finns dels livsstilsåtgärder och dels i utvalda fall en inopererad defibrillator (ICD) och/eller en biventrikulär pacemaker (CRT; cardiac resynchronization therapy). CRT används vid måttlig-svår hjärtsvikt

och en uttalad intraventrikulär asynkroni som ger en improduktiv kontraktion, ett s k skvalphjärta. En sådan asynkroni ses ofta vid ett vänstersidigt skänkelblock med QRS-tid 120 ms. Basbehandling vid kronisk hjärtsvikt utgörs av (1) RAAS-blockad med i första hand ACE-hämmare och (2) betablockad. Vid intolerans mot ACE-hämmare rekommenderas angiotensinreceptorblockeraren kandesartan. Vid måttlig-svår hjärtsvikt bör kombinerad RAAS-blockad övervägas med ACE-hämmare + spironolakton eller ACE-hämmare + kandesartan och i utvalda fall trippel- RAAS-blockad med ACE-hämmare + kandesartan + spironolakton. Vid könshormonella biverkningar av spironolakton bör man överväga eplerenon. (1) RAAS-blockad (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-blockad) ACE-hämmare har en god och mycket omfattande dokumentation avseende morbiditet, mortalitet och (vid symtomgivande hjärtsvikt) förbättrad livskvalitet i alla funktionsklasser (NYHA I-IV). Mortalitetsminskning har visats för enalapril vid kronisk svikt och för ramipril vid klinisk svikt efter akut infarkt. Man bör sträva efter samma måldoser som tillämpades i de avgörande studierna; för enalapril 20 mg/ dag och för ramipril 10 mg/dag. ACE-hämmare kan initieras av alla förskrivare och kräver hos de flesta patienter ingen omfattande monitorering. Torrhosta är en vanlig biverkan som inte är dosberoende och som förekommer med alla medel. Angioödem förekommer också. Blodtrycksfall och njursvikt ses nästan bara hos patienter med svår hjärtsvikt eller hos patienter med njurartärstenos. P-kreatinin och P-kalium bör följas under upptitreringen (t ex efter 1, 3 och 6 veckor), men blodtryckskontroller är av ringa värde hos patienter utan hypotensiva symtom. Hos äldre personer ses dock ökad känslighet för ACE-hämmare med risk för symtomgivande blodtrycksfall. En kreatininstegring på upp till 30% kan ses som en följd av minskad tonus i den avförande (efferenta) arteriolen från glomeruli och skall i sig inte ses som ett skäl att ifrågasätta behandlingen. ARB rekommenderas bara då patienten inte tolererar ACE-hämmare, då oftast på grund av torrhosta. Någon annan fördel gentemot ACE-hämmare är inte visad. I CHARM-Alternative-studien befanns kandesartan (Atacand) givet till patienter med systolisk vänsterkammardysfunktion och intolerans mot ACE-hämmare vara signifikant bättre än placebo. Man fann en 23 % relativ riskreduktion för en kombinerad endpoint av död och sjukhusinläggning för hjärtsvikt, således i nivå med den 26% relativa riskreduktion för en liknande endpoint som visades för ACE-hämmaren enalapril i SOLVD-studien. I VALIANT-studien visades valsartan (Diovan) vara i nivå med kaptopril vad avser totalmortalitet hos patienter med hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt. Måldos för kandesartan är 32 mg x 1 och för valsartan 160 mg x 2. Båda preparaten är betydligt dyrare än de i första hand rekommenderade ACEhämmarna, men det finns också en prisskillnad sinsemellan till kandesartans fördel. Losartan (Cozaar) rekommenderas inte vid hjärtsvikt då dokumentationen är 75

dålig jämfört med de två förstnämnda preparaten. Vad avser kreatininstegring, se avsnittet om ACE-hämmare. Kombinerad RAAS-blockad med ACE-hämmare + ARB Kombinationsbehandling med tillägg av kandesartan till en basbehandling av en ACE-hämmare och (oftast) en betablockerare och (ibland) spironolakton i CHARM-Added studien gav en absolut riskreduktion på 4,4% men till priset av ökade biverkningar. I Val-HEFT-studien befanns valsartan (Diovan) som tillägg till basbehandlingen vara signifikant bättre än placebo på en kombinerad endpoint av död och sjukhusinläggning med en absolut riskreduktion på 3,3%. Kombinationsbehandling med ACE-hämmare + kandesartan bör övervägas vid måttlig-svår hjärtsvikt, men kräver noggrann uppföljning vilket i praktiken förutsätter en sjuksköterskebaserad hjärtsviktsmottagning. Sådana kan arrangeras såväl inom sjukhusvården som i primärvården. Kombinerad RAAS-blockad med ACE-hämmare + aldosteronantagonist Aldosteronantagonisten spironolakton binder till aldosteronreceptorn och har i låg dos (25 mg/dag) ringa diuretisk effekt men kompletterar till ett lågt pris den neuroendokrina blockaden och har som tillägg till ACE-hämmare en dokumenterad effekt på mortaliteten vid måttlig till svår kronisk hjärtsvikt (RALES-studien). Nackdelarna är främst de könshormonella bieffekterna som har tillskrivits spironolaktons oönskade bindning till ytterligare ett antal receptorer och som hos män leder till en ömmande gynekomasti och minskat libido och hos kvinnor till smärtor i bröstvävnaden. En nyare aldosteronantagonist eplerenon (Inspra) har i EPHESUS-studien om postinfarktsvikt visat signifikant bättre effekt än placebo med avseende på totalmortalitet när behandlingen lagts ovanpå en standardbehandling med bl a betablockerare och ACE-hämmare (absolut riskreduktion 2,3%, relativ riskreduktion 15% vid en medeluppföljningstid på 16 månader). Indirekta data talar för att eplerenon har mindre könshormonella bieffekter än spironolakton men några direkta jämförelser är inte gjorda, så ej heller vad avser effekterna på mortalitet och morbiditet. Prisskillnaden är stor och spironolakton rekommenderas i första hand. Det finns dock skäl att vara vaksam på könshormonella bieffekter, som inte alltid spontanrapporteras, och i sådana fall synes eplerenon vara ett gott alternativ. Trippel-RAAS-blockad med ACE-hämmare + ARB + aldosteronantagonist Är oftast specialistfall och kräver noggrann uppföljning p g a riskerna för hyperkalemi och njurpåverkan. 76 (2) Betablockad Betablockerare har en god och omfattande dokumentation på morbiditet, mortalitet och förbättrad livskvalitet vid symtomgivande hjärtsvikt (NYHA II-IV) när behandlingen lagts till en ACE-hämmare +/- diuretika +/- digitalis. Behandlingen skall inledas med en låg dos som långsamt, i allmänhet under flera månader, titreras upp till måldosen. Patienterna skall dessförinnan vara i en god vätskebalans. Om detta iakttas kan betablockerare idag initieras av alla förskrivare vid lindrig till måttlig hjärtsvikt (NYHA II-III). Nyttan tycks vara störst hos patienter som från början ligger åt det höga hållet i hjärtfrekvens. Patienter med svår hjärtsvikt (NYHA IV) får

bedömas individuellt och är oftast specialistfall. Patienter med asymtomatisk vänsterkammardysfunktion (NYHA I) efter hjärtinfarkt bör ha betablockerare. Tre betablockerare har hjärtsvikt som indikation; bisoprolol (bisoprololgenerika eller Emconcor CHF), metoprolol (vissa metoprololgenerika eller Seloken ZOC) och karvedilol (karvedilolgenerika eller Kredex). De farmakologiska egenskaperna och biverkningsprofilerna skiljer sig något men alla tre preparaten har i stora studier visat stora och jämförbara effekter på mortalitet och morbiditet, fullt i klass med vad som tidigare har påvisats med ACE-hämmare vid kronisk hjärtsvikt. Preparaten har dock endast i begränsad omfattning jämförts med varandra. Patenten är utgångna och prisskillnaderna är små. Såväl underanvändning som underdosering av betablockerare är vanligt vid hjärtsvikt. För att möjliggöra individuellt anpassade preparatval finns därför alla tre med på listan. En fördel med karvedilol är att användningen i stort sett är begränsad till hjärtsvikt och att preparatets blotta närvaro på medicinlistan blir en varningsflagga mot abrupta avbrott i behandlingen. Sådana avbrott exponerar hjärtat för de förhöjda endogena katecholaminnivåerna och innebär en risk för plötslig död. Atenolol rekommenderas inte vid hjärtsvikt då preparatet saknar modern dokumentation. Tilläggsbehandling används i första hand för symtomlindring Diuretika är oundgängliga men skall användas flexibelt och enbart efter behov för symtomlindring. Dokumentation avseende morbiditet och mortalitet saknas. Furosemid är förstahandsalternativ men vid lindrig svikt och välbevarad njurfunktion kan även tiazid (bendroflumetiazid) användas. Furosemid med intermittent tillägg av metolazon (Zaroxolyn) 1-3 gånger i veckan är en kraftfull kombination som emellertid kan ge avsevärda elektrolytförluster och hypovolemiska biverkningar. Zaroxolyn är avregistrerat i Sverige p g a bristande lönsamhet, men preparatet är vanligt i Tyskland och Finland och kan fås på såväl individuell licens som kliniklicens. Patienterna bör uppmuntras och utbildas till att själva variera sin diuretikados på basen av regelbunden vägning i hemmet och iakttagelser av ödem och andra tecken på vätskeretention. Amilorid sparar kalium och magnesium och används hellre än kalium- och magnesiumsubstitution då spironolakton ensamt inte är tillräckligt för uppgiften. Digitalis kan användas som tillägg om patienten inte blir symtomfri med ACEhämmarbehandling och diuretika. Detta gäller även patienter med sinusrytm. Det är dokumenterat att tillägg av digoxin kan minska insjuknandet (mätt som antal sjukhusinläggningar) men inte minska mortalitet. Det finns ingen dokumentation som visar vilken dos av digoxin som är optimal. Antikoagulantia och trombocythämmare En del av de indikationer som diskuteras nedan har bara tillämpning i sluten specialistvård, men beskrivs då terapigruppen funnit dem ha didaktiskt värde. Risken för blödningskomplikationer skall alltid noga beaktas innan en (kronisk) behandling insätts. 77

Warfarin (Waran) är indicerat vid: Elektrokonvertering av förmaksflimmer. Försök till elektrokonvertering av förmaksflimmer som varat > 2 dygn skall föregås av behandling med Waran med INR-värden som ligger i terapeutisk nivå under minst 3 veckor. Behandlingen bör fortsätta minst 4 veckor efter lyckad elektrokonvertering. Paroxysmalt, persisterande och permanent förmaksflimmer. Waranbehandling skall alltid övervägas vid ökad embolirisk som till exempel tidigare emboliepisoder, hög ålder (>75 år), hypertoni, diabetes, hjärtsvikt. Signifikant klaffel och kraftigt nedsatt vänsterkammarfunktion kan också utgöra indikation för Waran. Klaffproteser. Livslång behandling efter insättande av mekaniska klaffproteser, 3 månaders behandling efter insättande av biologiska klaffproteser. Hjärtinfarkt. Även om Waran har en dokumenterad sekundärpreventiv effekt efter hjärtinfarkt av (sannolikt) samma storleksordning som ASA, utgör behovet av regelbundna laboratoriekontroller och ökad risk för blödningskomplikationer hinder för användningen. Waran kan dock övervägas vid ASA-intolerans. Waran kan övervägas till patienter med ökad risk för cerebrala och perifera embolier som till exempel patienter med framväggsinfarkt och/eller intrakardiella tromber. Då emboliseringsrisken är övergående bör i dessa fall indikationen omprövas efter 3-6 månader. Dabigatran (Pradaxa) har i en nyligen publicerad studie (RE-LY) visats vara ett möjligt alternativ till warfarin som emboliprofylax vid kroniskt förmaksflimmer. Preparatet är emellertid mycket dyrare och ännu ej godkänt för klinisk användning som emboliprofylax varför det ännu inte bör förskrivas på denna indikation. Acetylsalicylsyra (ASA) Trombyl är indicerat vid Koronarsjukdom. ASA minskar risken för reinfarkt och död efter hjärtinfarkt och minskar risken för infarktutveckling vid stabil och instabil angina. Lägsta dosering med dokumenterad effekt är 75 mg vid kronisk behandling. Kroniskt förmaksflimmer. ASA har en mycket måttlig emboliförebyggande effekt vid förmaksflimmer och bör endast användas i de få fall då behandling med Waran ej bedöms möjlig. I avsaknad av data som klart definierar den optimala doseringen av ASA ur effektsynpunkt, rekommenderas behandling med lägsta dokumenterade dosering 75 mg dagligen. Tillägg av klopidogrel till ASA hos dessa patienter ger en minskning av vaskulära händelser (framförallt stroke) men ökar risken för större blödningar enligt en nyligen publicerad studie (ACTIVE A). Då den ökade risken för större blödning tar ut vinsten på vaskulära händelser, kan en sådan kombination generellt inte rekommenderas. I specialistselekterade fall, kan dock bedömningen bli en annan. Sekundärprofylax efter stroke se kapitel Neurologi sid 148. Läs mer om antikoagulantia vid förmaksflimmer i Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer på www.sos.se. 78

Andra trombocytaggregationshämmande medel för peroralt bruk Klopidogrel (Plavix) har indikationer som kan föras in under huvudrubriken Hjärtoch kärlsjukdomar. Effekten av klopidogrel (Plavix) skiljer sig endast marginellt från ASA:s. Hur klopidogrel skall användas är f n kontroversiellt, delvis p g a kostnaden. Följande indikationer och användning kan dock anges: som alternativ till ASA till patienter med indikation för ASA men med dokumenterad ASA-överkänslighet som komplement till ASA efter en episod med instabil kranskärlssjukdom eller efter stentimplantation. Behandlingstiden bestäms av behandlande kardiolog. Kontinuerlig behandling med klopidogrel till icke ASA-överkänslig patient bör ske endast på strikt indikation samt efter beslut av specialist. Måltal Klopidogrel Volymen klopidogrel ska utgöra max 2% av summan av volymen för (klopidogrel + Trombyl). Observera att måltalet endast gäller utanför sjukhus. Föreligger en klinisk interaktion mellan klopidogrel och protonpumpshämmare (PPI)? Det pågår en intensiv debatt huruvida samtidig användning av PPI och klopidogrel skulle kunna minska den positiva effekten av klopidogrel. Klopidogrel måste konverteras till aktiv metabolit via CYP2C19, ett enzym som kan hämmas av de flesta PPI. För mer detaljerad information, se Läkemedelsbulletinen, november 2009. Patienter som behandlas med klopidogrel ensamt eller i kombination med ASA bör inte bara för säkerhets skull behandlas profylaktiskt med PPI! Vi föreslår följande riktlinjer: 1. Vid hög gastrointestinal risk (ålder >75 år, kvinna, tidigare ulcus, pågående behandling med Waran eller prednisolon) rekommenderas behandling med PPI. 2. Vid lindriga dyspeptiska besvär föreligger oftast ingen indikation för PPI utan H2-receptorblockerare rekommenderas. Prasugrel (Efient) blev under hösten 2009 registrerat i Sverige. Prasugrel är, liksom klopidogrel, en ADP-receptorantagonist och kan i vissa fall ges istället för klopidogrel som tillägg till ASA till patienter med akut koronart syndrom (TRITON- TIMI 38 studien). Preparatet ingår i förmånen endast till de patienter som får stenttrombos trots klopidogrelbehandling. Dess plats i behandlingsalgoritmen för akut koronart syndrom kommer under det närmaste året att evalueras regionalt och nationellt samt inte minst relateras till andra nyintroducerade trombocythämmare t ex. ticagrelor (Brilinta) med förväntad europeisk introduktion 2010. Prasugrel är därför tills vidare att betrakta som ett specialistpreparat. 79

Hur bra är terapin? NNT-beräkningar för ett urval av kliniskt betydelsefulla studier. Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/hjartakarl Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/hjartakarl Terapigruppen Hjärt- och kärlsjukdomar Claudicatio intermittens Avsnitt Claudicatio intermittens är sammanställt av Ingrid Mattiasson (kontaktperson, ingrid.mattiasson@skane.se), Jan Holst och Anders Gottsäter, Kärlcentrum Malmö-Lund, Universitetssjukhuset MAS, Malmö. Bakgrund Claudicatio intermittens (CI) är en arteriell ocklusiv sjukdom i nedre extremiteterna. Symtomen är smärtor glutealt och/eller i lår eller ben vid ansträngning. Smärtorna går tillbaka i vila. Tillståndet är skiljt från kritisk extremitetsischemi då patienten har även vilovärk och/eller sårbildning. Prevalensen symtomgivande CI ökar med åldern och är 10% hos individer över 70 års ålder. Tillståndet är förenat med hög förekomst av aterosklerotisk sjukdom även i andra organ och därmed hög kardiovaskulär risk. CI är en stark indikator på förekomsten av samtidig ateroskleros i andra delar av kärlträdet. Patienterna har en överrisk för insjuknande i myokard-infarkt och slaganfall. Begreppet prognos måste hos dessa patienter därför uppdelas i prognos vad gäller symtomen från den drabbade extremiteten och vad gäller kärlsjukdom i övrigt och överlevnad. Risken för klinisk symptomförsämring från benet är inte högre än 25%, varav 7-9% under första året och 2-3% årligen härefter. Fem år efter diagnosen har däremot 10-15% av patienterna avlidit, varav 75% av kardiovaskulär orsak. Ytterligare 20% har drabbats av någon kärlkomplikation. Utredning i primärvård Hos en patient med misstänkt CI bör följande värderas i anamnes och status (Faktaruta 1): 80 Faktaruta 1: Basal utredning av claudicatio intermittens: Patientens subjektiva besvär (frekvens och typ av besvär, gångsträcka i meter eller minuter). Pulsstatus (speciellt ljumskpulsar, då detta är viktigt för att värdera indikationen för invasiv behandling enligt nedan). Lokalstatus (sår, gangrän, missfärgning). Tidigare anamnes på hjärt-kärlsjukdom (kärloperationer? hjärtoperationer? stroke?). Ankeltrycksmätning, ankelindex (blodtryck i ankelnivå dividerat med arm blodtryck).

Medicinsk behandling Alla patienter bör erbjudas medicinsk behandling enligt nedan (Faktaruta 2). Extra vikt bör läggas vid rökavvänjning eftersom denna riskfaktor är speciellt viktig hos patienter med CI. Faktaruta 2: Basal behandling av claudicatio intermittens: Råd om rökstopp, eventuellt kompletterat med farmakologisk rökavvänjning. Gångträning, minst 30-60 minuter 3 ggr/vecka. Träning bör utformas så att patienten når smärtgränsen. Fysisk aktivitet på recept kan rekommenderas. Trombocytaggregationshämmning, i första hand acetylsalicylsyra (Trombyl) 75 mg. Lipidsänkning till rekommenderad målnivå, i första hand med simvastatin 20-40 mg. Blodtrycksbehandling med mål <130/80 mmhg för patienter med kärlsjukdom (i enlighet med rekommendationer från ESC/ESH 2007). Reglering av eventuell diabetes. Behandling i utvalda fall Cilostazol Indikation: Pletal (cilostazol) används för att förlänga den maximala och smärtfria gångsträckan för patienter med claudicatio intermittens vilka inte lider av smärta i vila och som inte uppvisar tecken på perifer vävnads-nekros. Cilostazol har sedan länge använts i flera länder, och har under 2008 även registrerats i Sverige. Cilostazol utövar sin huvudsakliga effekt genom att hämma cellulära fosfodiesteraser. Dessa enzym bryter ner camp varför cilostazol-behandling leder till en ökning av camp i bland annat trombocyter och endotelceller, vilket i sin tur leder till vasodilatation och minskad trombocytaggregering. Preparatet har av Läkemedelsverket bedömts som ett tillskott till behandlingen vid CI där rökstopp och gångträning under minst 6 månader inte gett tillräcklig effekt, optimal behandling av övriga riskfaktorer genomförts, och indikation för invasiv behandling ej föreligger. När dessa krav uppfyllts kan behandling övervägas till patienter där en måttlig förbättring av gångsträckan är av betydelse för livskvalitén. Preparatet har studerats i kliniska studier omfattande totalt 3 477 patienter. Behandlingstiden var 12-24 veckor. Patienterna fick inga anvisningar avseende riskfaktormodifiering eller gångträning. Cilostazol gav en relativt måttlig men signifikant förbättring av maximal gångsträcka vid test på gångmattetest. Den maximala gångsträckan vid studiernas slut var i genomsnitt 50 meter längre vid behandling med 100 mg cilostazol två gånger dagligen jämfört med placebo, dock kan en stor spridning i resultaten noteras. Behandlingseffekt bör uppföljas och vara vägledande för behandlingstidens längd. Före insättande av Pletal skall patientens gångsträcka kontrolleras och dokumenteras (i meter eller minuter) och denna ska utvärderas efter 3 månader. 81

Av cilostazolbehandlade patienter upplevde 89% någon biverkan jämfört med 80% i placebogruppen. De vanligaste biverkningarna huvudvärk, diarré och avföringsrubbningar var signifikant vanligare hos cilostazolbehandlade jämfört med placebobehandlade patienter. Risken för blödningar förefaller inte öka hos dem som behandlats med cilostazol, men underlag saknas för att bedöma om samtidig behandling med ASA ökar den kliniska blödningsrisken. ASA-behandling var exklusionskriterium i några av de kliniska prövningsstudierna. Läkemedlet är kontraindicerat vid kreatininclearance < 25 ml/min, och då det till stor del metaboliseras via leverenzymer, bör preparatet inte användas vid måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen. Cilostazol skall inte heller inte ges till patienter med hjärtsvikt, då denna kan försämras av fosfodiesterashämmare. Dessutom bör kontraindikationer vid behandling med andra läkemedel observeras i FASS. Pletal ingår i läkemedelsförmånen och kostar drygt 17 kronor/dygn. Invasiv behandling Remiss till kärlspecialist för bedömning angående eventuell invasiv behandling kan övervägas vid utsläckt eller försvagad ljumskpuls på någondera sidan, om patienten har en mycket besvärande nedsättning av gångsträckan. Vid normala och liksidiga ljumskpulsar med försämrat pulsstatus distalt härom är operationsindikation nattlig värk, vilosmärtor, ischemiska sår eller gangrän som indikerar sjukdomsprogress till kritisk ischemi. I undantagsfall kan även mycket starkt invalidiserande nedsättning av gångsträckan bli föremål för remiss. 82