Dabigatran frågor och svar Vilka krav skall ställas på patienter och vårdgivare för att säkerställa en så god följsamhet till dabigatranbehandling som möjligt? Patienter, aktuella för antikoagulantiabehandling bör kunna tillgodogöra sig muntlig och skriftlig patientinformation, ha god följsamhet till sin behandling (compliance) samt tillhöra en patientgrupp där effekt och risker med läkemedlet har studerats. Vårdgivare som initierar dabigatranbehandling bör ha god kännedom om läkemedlet, kunna hantera olika kliniska situationer och vara lätt tillgängliga för patienter om frågor/problem uppstår. Patienter som behandlas med dabigatran bör registreras och följas upp via Auricula. Vart kan man vända sig för att få ytterligare råd kring dabigatranbehandling? Vid hjärtmottagningen i Västerås och medicinmottagningarna i Köping och Sala kan man ge råd om och initiera behandling med dabigatran. Vilka åldersgrupper kan bli aktuella för dabigatranbehandling? Dabigatran är godkänt från 18 års ålder. Någon övre åldersgräns finns inte men man bör speciellt beakta njurfunktion (se nedan). Är följande patienter lämpliga för behandling med dabigatran? Njurfunktionsnedsättning? Dabigatran elimineras till minst 80 % via njurarna. Vid njurfunktionsnedsättning finns därför risken att medlet ackumuleras med ökande antikoagulerande effekt som följd. Vid mer uttalad njurfunktionsnedsättning (egfr < 30 ml/min) är läkemedlet kontraindicerat, då studier av adekvat dosreduktion och säkerhet för dessa patienter saknas. För dosering vid måttlig njurfunktionsnedsättning se nedan. Nyligen genomgången TIA/stroke? Perorala antikoagulantia kan sättas in direkt efter en TIA hos patienter med förmaksflimmer. Efter en ischemisk stroke bör man vänta ca 1-2 veckor beroende på risk för hemorragisk omvandling av infarkten. Beakta restsymtom som kan påverka compliance och blödningsrisk. Viktigt är tremånadersuppföljning efter stroke, där förnyat ställningstagande till perorala antikoagulantia ska ske. Lokala riktlinjer som är framtagna för perorala antikoagulantia gäller även för dabigatran. Aktiv inflammatorisk sjukdom? Dabigatran är inte studerat hos patienter med aktiv inflammatorisk sjukdom. Behandling med antiinflammatoriska läkemedel? 1
NSAID och/eller perorala steroider ökar risken för gastrointestinala blödningar. Dabigatran har i kliniska studier visats öka risken för gastrointestinal blödning. Mot bakgrund av dessa förhållanden, och de oklarheter som råder kring hur blödningstillstånd skall hanteras avrådes från dabigatranbehandling till denna patientgrupp, särskilt då mer kraftfull antiinflammatorisk behandling ges. Gastrit/ulcusanamnes? Dabigatran bör inte förskrivas till patienter som haft ett gastroskopiverifierat ulcus sista månaden eller en gastrointestinal blödning under senaste året då dessa patientgrupper var exkluderade ur RE-LY-studien. I kliniska studier har dyspeptiska besvär varit vanligare vid behandling med dabigatran jämfört med warfarin. Ökad risk för blödning under dabigatranbehandling föreligger vid mer uttalade former av esofagit, gastrit eller gastroesofagal reflux. Dabigatran bör därför förskrivas med försiktighet till dessa patientgrupper, och under ökad klinisk observans. Malabsorption? Dabigatran bör generellt inte användas vid malabsorptionstillstånd (n.b. gastric by-pass). Dabigatran har en låg biotillgänglighet, i medeltal endast 6,5 %. Denna egenskap gör att medlets effekt vid malabsorptionstillstånd blir svår att förutsäga. Det saknas tillförlitliga rutinmetoder för att mäta effekten av dabigatran. Den antikoagulerande effekten av behandlingen kan därför inte kvantifieras på ett sådant sätt att dosen kan individualiseras. Koronarsjukdom? Dabigatran har till skillnad mot warfarin ingen dokumenterad plats i behandlingen av ischemisk hjärtsjukdom. För warfarin finns en dokumenterat gynnsam effekt hos patienter som haft hjärtinfarkt. För direkta perorala trombinhämmare har en lätt ökad förekomst av hjärtinfarkt rapporterats i vissa studier av förmaksflimmer. I de fall patienter med ischemisk hjärtsjukdom och samtidig indikation för peroral antikoagulantiabehandling erhåller koronarstent är tillägg av trombocythämmare indicerat. Detta medför ökad blödningsrisk. Mot bakgrund dels av den positiva dokumentationen för warfarin vid ischemisk hjärtsjukdom, dels av oklarheter för hur blödning under dabigatranterapi skall behandlas, bör patienter med ischemisk hjärtsjukdom och samtidig indikation för peroralt antikoagulantium erhålla warfarin och ej dabigatran. Elkonvertering/ablation vid förmaksflimmer? Nyinsättning av dabigatran inför planerad el-konvertering har ej studerats. El-konvertering under pågående dabiagatranbehandling förefaller kunna utföras med samma säkerhet som under warfarinbehandling, men dokumentationen är sparsam. Avgörande är att man kan lita på patientens följsamhet till läkemedelsordinationen.det är viktigt att verksamheten har lokala riktlinjer för att klargöra ansvarsförhållandena vid ställningstagande till både akut och elektiv elkonvertering. Läkemedlet är ej testat vid ablation av förmaksflimmer. Mekanisk hjärtklaff? 2
Observera att det saknas studier av dabigatranbehandling till patienter med mekanisk hjärtklaff. Således skall dessa patienter ej behandlas med dabigatran, utan med warfarin. Hypertoni? Hypertoni förelåg hos nästan 80% av patienterna i RE-LY- studien. Av inklusionsdata framgår att populationen överlag var välbehandlad avseende blodtryck. Det är välkänt att hypertoni medför en ökad risk för blödning vid antikoagulantiabehandling, varför noggrann blodtryckskontroll är viktig vid behandling med såväl dabigatran som warfarin. Aktiv cancer? Patienter med aktiv cancer har inte studerats under dabigatranbehandling. I RE-LY- studien var aktiv cancer (förväntad överlevnad < 3 år) ett exklusionskriterium. Effekter av kronisk trombinhämning på tumörsjukdomar är okända och många cancerformer är associerade med ökad blödningsrisk på antitrombotisk behandling. Således bör patienter med aktiv cancer inte behandlas med dabigatran. Organtransplanterade? Patienter med transplanterade organ ska inte ha dabigatran på grund av interaktionsproblematik. Graviditet och amning? Dabigatran skall inte användas till gravida eller ammande kvinnor Vilka patienter kan vara lämpliga för dabigatran? Nyinsättning av antikoagulantia Patient med CHADS2-score 1, stabil njurfunktion (egfr > 50 ml/min.) med frånvaro av koronarsjukdom, gastrointestinala besvär, tidigare magblödning eller aktiv cancer som efter information själv föredrar dabigatran och som kan följas upp med regelbundna kontroller och vet vart han/hon kan vända sig med frågor som kan bli aktuella. Byte från warfarin Patient enligt ovan för vilken genomförandet av PK-INR kontrollerna är ett bekymmer. Patient med svängande PK-INR trots god följsamhet till behandling och kontroller. Dabigatran är ej lämpligt vid bristande compliance. Vilken dabigatrandos skall jag använda för olika patienter? Normaldos är 150 mg två gånger dagligen. För patienter mellan 75-80 års ålder bör istället 110 mg två gånger dagligen övervägas om risken (som skattas individuellt av behandlande läkare) för tromboembolism är låg och blödningsrisken är hög. För patienter över 80 års ålder är dosen 110 mg två gånger dagligen eftersom blödningsrisken är förhöjd i denna åldersgrupp. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (egfr 30-50 ml/min) bör dosen 110 mg två gånger om dagen övervägas på grund av förhöjd exponering (högre plasmahalter) och 3
därmed ökad blödningsrisk. Vid allvarlig njurfunktionsnedsättning (egfr <30 ml/min) är behandling med dabigatran kontraindicerad. Dabigatran rekommenderas inte till patienter med nedsatt leverfunktion och/eller förhöjt ALAT > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet (ingen behandlingserfarenhet finns för dessa patienter). Om patientens kroppsvikt är under 50 kg får dabigatran för närvarande anses mindre lämpligt (pga ökad exponering av dabigatran och därmed ökad blödningsrisk). Kön: Kvinnor exponeras generellt för högre nivåer av dabigatran än män. För närvarande rekommenderas inte någon generell dosanpassning på grund av detta. Dock lämpligt att kvinnligt kön vägs in när dosanpassning övervägs p.g.a. ålder och kroppsvikt, se ovan. Etnicitet föranleder ingen generell rekommendation avseende dosjustering. Hur ska jag praktiskt byta från warfarin till dabigatran? Avsluta warfarinbehandlingen och börja med dabigatran när PK-INR är 1,8-2,0. Tänk på att PK-INR sjunker snabbare efter avslut vid hög veckodos warfarin jämfört med vid låg veckodos. Hur ska jag praktiskt byta från dabigatran till warfarin? egfr över 50 ml/min: Påbörja warfarinbehandling på sedvanligt sätt under två-tre dagar innan dabigatranbehandlingen avslutas. egfr 31-50 ml/min: Påbörja warfarinbehandling en dag innan dabigatranbehandlingen avslutas. egfr 15-30 ml/min: Påbörja warfarinbehandling en dag efter att dabigatranbehandling avslutats. egfr mindre än 15 ml/min: Hög blödningsrisk föreligger, kontakta koagulationsexpertis. Vilka prover skall tas inför insättning av dabigatran? Blodstatus, PK; APTT, kreatinin, ALAT, beräknat kreatininclearance (egfr), vikt Vilken dokumentation skall finnas i den elektroniska journalen? Vid förskrivning av dabigatran skall indikation för behandlingen, riskskattning med CHADS 2 - score vid förmaksflimmer, samt beräknat kreatininclearance (egfr) journalföras. Vilka prover skall tas i samband med uppföljning av dabigatranbehandling? Blodstatus, kreatinin, ALAT om misstanke på eller känd leversjukdom, beräknat kreatininclearance (egfr), vikt. För närvarande finns ingen möjlighet att kontrollera 4
behandlingsintensitet. Uppföljning skall ske minst en gång per år, tätare hos patienter med risk för njurfunktionsnedsättning. Vilka läkemedelsinteraktioner bör beaktas i samband med dabigatranbehandling? (a) antikoagulantia och trombocythämmande läkemedel. Samtliga antikoagulantia och trombocythämmande läkemedel. Observera att en ökad risk för större blödning föreligger när ASA eller klopidogrel ges samtidigt som dabigatran, liksom för warfarin. Nyare trombocythämmare såsom ticagrelor och prasugrel medför sannolikt ännu större risk för blödning. Det är ej heller visat någon behandlingsvinst med sådana kombinationer vid behandling av patienter med förmaksflimmer. Kronisk användning av NSAID ökar risken för blödning med dabigatran (och warfarin) och bör undvikas. SSRI anses öka risken för blödning vid behandling med antikoagulantia, dock saknas dokumentation avseende dabigatran. (b) läkemedel som används vid behandling av förmaksflimmer Amiodaron, dronedaron, verapamil bör undvikas (till dess det finns utarbetade tester för dosjustering av dabigatran); detta gäller sannolikt även diltiazem. Dessa läkemedel förväntas höja plasmanivåerna av dabigatran p.g.a. interaktion med P-glykoprotein. (c) övriga läkemedel Ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och takrolimus är kontraindicerat. Klaritromycin bör undvikas. Dessa läkemedel förväntas öka plasmanivåerna av dabigatran. Rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenytoin bör undvikas. Proteashämmare, inklusive ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare likaså. Dessa läkemedel förväntas resultera i sänkta plasmakoncentrationer av dabigatran. Protonpumpshämmare sänker plasmanivåerna av dabigatran med c:a 20-30%, men om detta har klinisk betydelse är oklart. Hur vet jag att patienten har fått en adekvat dosering av dabigatran? Det vet man inte med säkerhet utan att mäta läkemedelshalt eller effekt. Individuell variation ger att vissa patienter kommer att exponeras för onödigt mycket eller litet dabigatran. Specifika tester för att mäta läkemedelshalt och/eller effekt av dabigatran är för närvarande ej i kliniskt rutinbruk. Testerna finns emellertid i forskningsfas och det är önskvärt att plasmaprover skickas till Karolinska Universitetslaboratoriet vid stroke, blödningar eller andra komplikationer under pågående behandling. Vidare information kan fås via janusinfo (www.janusinfo.se). Hur hantera patienter som får dyspepsibesvär av dabigatran? 5
Vid nydebuterad dyspepsi under dabigatranbehandling går besvären ofta i regress successivt under första månaden. Om uttalade besvär som inte blir bättre trots samtidigt födointag; återeller övergå till warfarin. Protonpumpshämmare har begränsad effekt mot dyspepsi under dabigatranbehandling. Nej. Finns någon antidot till dabigatran? Hur ska en patient som får allvarlig blödning under behandling med dabigatran omhändertas? (a) intrakraniell blödning Dokumentation saknas. Tidig kontakt med neurokirurgjour och koagulationsjour är viktig. I samråd med koagulationsjour kan behandlingsförsök med t.ex. rviia (Novoseven) prövas i avsaknad av specifik antidot. Hemodialys påskyndar elimineringen av dabigatran. (b) annan allvarlig blödning Dokumentation saknas. Lokala hemostatiska åtgärder har högsta prioritet t.ex mekanisk kompression, endoskopisk och endovaskulär intervention. Tidig kontakt med koagulationsjour är viktig. I samråd med koagulationsjour kan behandlingsförsök med olika hemostatiska medel övervägas i avsaknad av specifik antidot. Hemodialys påskyndar elimineringen av dabigatran. Hur hantera dabigatranbehandling inför invasiva interventioner? (a) elektiv stor kirurgi Gör uppehåll med dabigatran enligt följande egfr > 80 uppehåll 2 dygn egfr 50-80 uppehåll 2-4 dygn egfr 30-50 uppehåll 4 dygn egfr <30 uppehåll minst 5 dygn Dabigatran kan återinsättas när kirurgisk hemostas tillåter, vanligen efter 3 dygn. (b) elektiv liten kirurgi, Gör uppehåll enligt följande egfr>80 uppehåll 1 dygn egfr 50-80 uppehåll 1 dygn egfr 30-50 uppehåll 2 dygn egfr<30 uppehåll uppehåll minst 5 dygn 6
Dabigatran kan i normalfallet återinsättas dagen efter ingrepp om kirurgisk hemostas tillåter - tandextraktioner Tandextraktioner kan troligtvis utföras under dabigatranbehandling om normal njurfunktion. Vid komplicerad tandextraktion eller nedsatt njurfunktion sätt ut dabigatran 24 timmar före ingrepp. - LP, anestesier Sätt ut dabigatran enligt (a) innan LP/EDA/spinal. Undvik akut LP! - arteriella punktioner och provtagningar Kan göras med försiktighet och med lokal kompression efteråt under behandling med dabigatran (c) akuta koronara syndrom (AKS) Rutinbehandling vid akuta koronara syndrom (AKS) utgörs av en kombination av antitrombotiska läkemedel bestående av dubbel trombocythämning med ASA och ADPreceptorantagonist samt parenteralt antikoagulantium (lågmolekylärt heparin eller pentasackarid). Invasiva åtgärder med kranskärlsröntgen samt PCI eller CABG utförs i en stor del av fallen. Risken för blödning är därför ökad. Det är väl dokumenterat att blödning i samband med AKS är allvarligt och förenat med ökad dödlighet. Tillägg av dabigatran till kombinationsbehandling med ASA och ADP-receptorantagonist (klopidogrel) medför en dosberoende ökning av risken för stor blödning. Det är emellertid inte klarlagt hur stor blödning under pågående dabigatranbehandling skall behandlas. Därför bör behandling med dabigatran i samband med AKS undvikas: - Vid pågående behandling med dabigatran och där patienten insjuknar i AKS är rekommendationen att dabigatran seponeras. Patienten behandlas med etablerade antitrombotiska medel (klopidogrel, ASA och lågmolekylärt heparin alternativt fondaparinux) på sedvanligt sätt när objektiva tecken på myocardischemi föreligger. - I de fall akut koronarangiografi och/eller akut intervention med PCI planeras (t ex SThöjningsinfarkt) seponeras dabigatran. Dubbel trombocythämmande behandling ges enligt rutin, och behov av antikoagulerande behandling beslutas av angiograför/pcioperatör. ACT eller PK-INR (CoaguChek) taget akut på angiolab kan ge viss ledning avseende grad av trombinhämning. Ofraktionerat heparin (viktjusterat) alternativt bivalirudin ges enligt beslut av angiograför/pci-operatör. - Hos patienter med dabigatran pga förmaksflimmer och med hög tromboembolirisk (CHADS score >4-5) vilka insjuknar i AKS bör dabigatran seponeras. Lågmolekylärt heparin rekommenderas framför fondaparinux. Dosering av dessa läkemedel bör ske med beaktande av njurfunktion (egfr), och viktjusterat enligt sedvanlig rekommendation. - Akut behandling med de mer potenta ADP-receptorantagonisterna ticagrelor eller prasugrel bör inte ges till patienter som insjuknar i AKS under pågående dabigatranbehandling. 7
Finns det skäl att byta från warfarin till dabigatran för en patient som får stroke trots behandling med warfarin? Nej, generellt inte. Vetenskapligt underlag saknas. Finns det skäl att byta från dabigatran till warfarin för en patient som får TIA/stroke trots behandling med dabigatran? Ja, eftersom effekten av warfarin kan monitoreras finns det fördelar med dosanpassning och uppföljning av compliance. Kan en dabigatranbehandlad patient som får en ischemisk stroke trombolysbehandlas? Vetenskapligt underlag saknas. Trombolys under pågående dabigatranbehandling kan inte rekommenderas eftersom blödningsrisken torde vara avsevärd. Endovaskulär (kateterburen) intervention kan dock övervägas. Vilka instruktioner bör patienten ha för att hantera dabigatrankapslarna på rätt sätt (förvaring, hållbarhet m.m.)? Kapslarna är fuktkänsliga och måste därför förvaras i sin originalförpackning. Av den anledningen får kapslarna inte fördelas i dosett eller dospåsar. De får inte tuggas eller krossas. Kan dabigatran ge allergiska reaktioner? Ja, kapslarna innehåller färgämnen (indigoblått, indigokarmin och paraorange) vilka kan ge upphov till allergiska reaktioner. Vilka biverkningar skall rapporteras för dabigatran? Allt som leder till skada, sjukhusinläggning eller förlängd vårdtid, samt alla övriga betydelsefulla misstänkta biverkningar ska rapporteras till Läkemedelsverket enligt Läkemedelslagen Referenser: Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in atrial fibrillation. (RE-LY). N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151 Pradaxa (dabigatran), FASS.se, http://www.fass.se/lif/produktfakta/artikel_produkt.jsp?nplid=20100219000083&doctype ID=3&UserTypeID=0 Frågor och svar framtagna av Stockholms läns landsting, anpassade till förhållanden i Västmanland av Stellan Bandh 8