Urologi UROLOGI Överaktiv blåsa (organisk orsak skall uteslutas) fesoterodin Toviaz 75+ solifenacin Vesicare 75+ Erektil dysfunktion sildenafil Viagra tadalafil Cialis Symtomgivande BPH alfuzosin 1) Alfuzosin ratiopharm Uttalad förstoring (>30 ml och/eller PSA >1,4) kombinationsbehandling finasterid 1) + Finasterid* ) + alfuzosin 1) Alfuzosin ratiopharm i 6 mån., därefter enbart Finasterid* ) Avancerad prostatacancer GNRH-analoger buserelin Suprefact Depot 1) * ) 75+ Se sid 4. Överaktiv blåsa Urinträngningar kan ha olika genes. Med överaktiv blåsa (ÖAB) menas trängningar eller trängningsläckage utan annan påvisbar sjukdomsprocess i blåsa eller urethra. Avflödeshinder, infektion, malignitet eller sten i de nedre urinvägarna måste uteslutas innan symtomlindrande behandling insätts. Genomgång av dryckes- och miktionsmönster ska alltid göras. Om behandling behövs är förstahandsvalet blåsträning/bäckenbottenträning, gärna kombinerat med trängningsdämpande läkemedel. Det är inte alla patienter som har tillräckligt god symtomlindrande effekt av läkemedel varför uppföljning är extra angelägen. Det finns fem substanser med indikationen överaktiv blåsa. Dessa är darifenacin (Emselex), fesoterodin (Toviaz), oxybutynin (Ditropan, Oxybutynin Merck NM, Kentera), solifenacin (Vesicare) och tolterodin (Detrusitol, Detrusitol SR). För ytterligare information se Region Skånes vårdprogram för utredning och behandling av urininkontinens hos kvinnor: (www.skane.se/public/ UMAS/VERKSAMHETER%20UMAS/KKintern/ BBC/Vårdprogram%20-%20inkontinens.pdf). Samtliga substanser finns för peroralt intag. Oxybutynin finns även för transdermal applikation. Samtliga antikolinergika är mer effektiva än placebo. Det finns få jämförande studier (1,2,3). Att välja ut den mest effektiva drogen är därför inte möjligt. Biverkningar Samtliga preparat har klassiska antikolinerga bieffekter såsom muntorrhet, för- 223
stoppning och ackommodationsstörningar (4,5). I placebokontrollerade studier tycks oxybutynin ha sämst tolerabilitet medan övriga preparat i gruppen är likvärdiga. Det finns inte visat några betydelsefulla skillnader i tolerabilitet mellan Detrusitol SR, Emselex, Toviaz och Vesicare (1). Det bör betonas att omfattningen av CNS-bieffekter är svår att bedöma utifrån kliniska studier (5), vilka dock sällan inkluderar betydande andel äldre patienter (över 75 år). För antikolinergika gäller försiktighet vid förskrivning till äldre på grund av risken för cerebral påverkan. Sett till förskrivning är Vesicare och Toviaz störst, vilket visar god följsamhet med våra rekommendationer. Tolerabilitets- och effektmässigt framträder inget preparat i gruppen som överlägset alla övriga. Toviaz utövar sin effekt genom samma aktiva metabolit som Detrusitol SR men har gynnsammare farmakokinetik och bättre effekt (3). Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket (TLV) gjorde våren 2010 en genomgång av läkemedel vid inkontinens. Slutsatserna i denna genomgång var att antikolinergika framstår som rimligt kostnadseffektiva vid behandling av trängningsinkontinens och samtliga preparat kvarstår därför i högkostnadsskyddet utan begränsningar. Om terapisvikt eller biverkningar uppkommer vid behandling med något av preparaten kan man med fördel prova att byta inom preparatgruppen. Terapigruppen rekommenderar fortsatt Toviaz och Vesicare. Behandling av barn Uroterapi är den viktigaste behandlingen för barn med ÖAB och farmakologisk behandling är endast ett komplement. Antikolinergika används för de patienter som inte haft fullgod effekt av uroterapi. Oxybutynin (Ditropan) är det enda preparatet som har godkänd indikation för barn (över 5 års ålder). Nykturi Nykturi (behov att kasta vatten nattetid) är ett symtom som kan ha ett flertal bakomliggande orsaker såsom hjärtsvikt, sömnapné, störningar i blåsfunktion, diabetes mellitus och diabetes insipidus. Desmopressin (Minirin, Desmopressin Ferring, Nocutil) är inregistrerat för behandling av nykturi förenad med nattlig polyuri hos vuxna. Det finns behandlingsriktlinjer: se Läkemedelsbulletinen nr 1, 2003. I klinisk praxis är det endast få patienter som genomgår denna omfattande utredning varför vi väljer att inte föra upp preparatet på listan. Enures Termen enures används för att beteckna sängvätning (enuresis nocturna) hos barn över 5 års ålder. Den specifika behandlingen omfattar alarmbehandling (alarmmatta) respektive desmopressin (Minirin, Desmopressin Ferring, Nocutil). Val av metod avgörs av barn och föräldrar. Om singelbehandling inte är tillräcklig används en kombination av de båda och eventuellt med tillägg av antikolinergikum. 224
Erektil dysfunktion I FASS 2011 finns fem preparat (fyra olika substanser) med denna indikation. Dessa är sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) och alprostadil (Bondil, Caverject). Viagra, Cialis och Levitra administreras peroralt vid behov. Cialis finns även i låg dos för kontinuerlig behandling. Bondil ges lokalt i urethra medan Caverject ges som intracavernös injektion. Samtliga preparat har god effekt. Viagras, Cialis och Levitras verkningsmekanismer förutsätter viss kvarvarande innervation av corpora cavernosa. Biverkningar och interaktioner Fosfodiesterashämmarna (Viagra, Cialis och Levitra) interagerar med nitropreparat och kan ge allvarliga blodtrycksfall. Patienter med vissa synnervssjukdomar skall undvika peroral behandling. Caverjects tillverkare rekommenderar försiktighet vid allvarlig kardiovaskulär sjukdom. Caverject ska p g a administrationssättet ges med försiktighet vid samtidig antikoagulantiabehandling. Bondil har inga allvarliga systembiverkningar. Pris Bondil och Caverject är dyrare än de perorala preparaten men ingår i läkemedelsförmånen. Det är viktigt att beakta att risken för allvarlig interaktion med nitropreparat kvarstår längre vid användande av långtidsverkande fosfodiesterashämmare. Vi rekommenderar Viagra som korttidsverkande preparat och Cialis vid önskemål om preparat med längre tids effekt. Vid kontraindikation eller bristande effekt för dessa preparat rekommenderas alprostadil (Bondil, Caverject Dual). Symtomgivande BPH På denna indikation finns två preparattyper, dels alfa-1-adrenoreceptorblockerare, dels 5-alfareduktashämmarna finasterid (Finasterid, Proscar) och dutasterid (Avodart). Det finns tre alfareceptorblockerande substanser (flera preparat); doxazosin (Doxazosin, Alfadil BPH), alfuzosin (Alfuzosin, Xatral OD med flera) och terazosin (Terazosin, Hytrinex, Sinalfa). Samtliga preparat intas per os. Den symtomlindrande effekten av preparaten varierar. Symtomen ska utvärderas med symtomformulär (IPSS) och behandlingen avbrytas vid utebliven klinisk effekt. Den kliniska effekten av alfareceptorblockerare nås inom en månad och är oberoende av prostatastorlek. Den kliniska effekten av 5-alfareduktashämmare gäller en- 225
dast stor prostata (>30-40 ml). Man har en direkt metod (ultraljud) och en indirekt metod (PSA + rektalpalpation) (6) för storleksbestämning av prostata. Enbart rektalpalpation är opålitligt. Vi rekommenderar ultraljud. Om ultraljud inte är tillgängligt kan ett PSA-värde på >1,4 mg/l användas som indikation på körtelvolym >30 ml. 5-alfareduktashämmarnas fulla effekt är jämförbar och kan utvärderas först efter sex månader. Biverkningar Alfa-1-receptorer finns, förutom i prostatakörtelns glatta muskulatur, även i den glatta muskulaturen i blodkärlen. Blockering av kärlens alfa-1-receptorer leder till sänkt blodtryck. Inga helt urinvägsselektiva alfa-1-blockerare finns på marknaden. Postural hypotension är en viktig potentiell biverkan för samtliga preparat. Preparaten ska ges med försiktighet vid samtidig behandling mot hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom eller hjärtsvikt (annan blodtryckssänkande medicin kan behöva justeras). Det finns ingen fullödig dokumentation som visar lägre frekvens kardiovaskulära biverkningar för något av preparaten. Impotens och minskad libido är vanliga biverkningar av 5-alfareduktashämmare. Diskussion Vi har inte hittat någon jämförande studie mellan terazosin och doxazosin. Det finns en artikel (7), där doxazosin och alfuzosin jämförts. Preparaten är likvärdiga beträffande såväl effekt som biverkan i de doser och beredningar som studerats. Det finns en artikel (8) där terazosin (5 mg x 1) jämförts med alfuzosin (2,5 mg x 3). Där fann man samma effekt och tolerans. Frånvaron av jämförande studier av de preparat, doser och beredningar som finns på den svenska marknaden försvårar preparatvalet påtagligt. Att vi trots detta valt att rekommendera alfuzosin beror på vår kliniska erfarenhet och det klart lägsta priset. TLV har genomfört en genomgång av läkemedel vid prostatabesvär och bedömt att effekten av de olika alfareceptorblockerarna är likvärdig men prisspannet omotiverat stort och ett pristak på subventionering har därför satts till 3 kronor per tablett. När det gäller 5-alfareduktashämmare fann TLV ingen klinisk skillnad mellan substanserna. Kostnaderna är däremot väsentligt lägre för generiskt finasterid jämfört med Avodart och därför uteslöts Avodart från och med 15 oktober 2010 ur högkostnadsskyddet. Vi rekommenderar Alfuzosin som förstahandspreparat. Vid ultraljuds- och/eller PSA- och palpationsverifierad uttalad prostataförstoring, rekommenderas 5-alfa-reduktashämmaren Finasterid, eventuellt i kombination med Alfuzosin under de första sex månaderna. Klyftig kvot: Andel generiskt alfuzosin (ej Xatral OD) av alfuzosin bör vara hög. Minst 90% av den totala alfuzosinförskrivningen (mätt i volym) skall vara generika. 226
Avancerad prostatacancer För utförlig information om PSA och prostatacancer hänvisas till regionens vårdprogram, som kan hämtas från www.ocsyd.se/vp-verksamhet/index_ vardprogr.html GNRH-agonister Det finns fem substanser på marknaden buserelin (Suprefact, Suprefact Depot), goserelin (Zoladex), histrelin (Vantas), leuprorelin (Eligard, Enanton Depot Dual, Enanton Depot Set, Leuprorelin Sandoz, Procren Depot) och triptorelin (Pamorelin, Gonapeptyl Depot). Under senare tid har det framkommit att det är viktigt att uppnå så låga s-testosteronnivåer som möjligt, helst <0,4 nmol/l. Patienter med de lägsta testosteronnivåerna har längre överlevnadstid än patienter med högre nivåer (9). Bristande kastrationseffekt kan förekomma vid behandling med samtliga GNRH-analoger och därför skall s-testosteron och P-PSA kontrolleras regelbundet. Vanligtvis uppnås kastrationsnivå för s-testosteron inom 2-4 veckor. Preparaten har likartad biverkningsprofil och samma urologiska indikation: avancerad prostatacancer. Terapeutisk effekt är likvärdig med orkidektomi. Alla, utom triptorelin (Pamorelin), ges subkutant vilket är en fördel exempelvis hos patienter som behandlas med antikoagulantia. Beredningsformer Samtliga preparat finns som 3-månadersberedning utom histrelin som är 12- månadersimplantat. Leuprorelin och triptorelin finns även som en- och sexmånadersberedning. en av de olika substanserna är likvärdig. Vi rekommenderar Suprefact Depot (buserelin) eftersom preparatet har visats ha en mycket god testosteronsänkande effekt (10) och lägst pris, frånsett Vantas (histrelin) som nyligen introducerats varför den kliniska erfarenheten är begränsad. Monoterapi med antiandrogen Vid lokalt avancerad icke-metastaserad prostatacancer finns endast ett anti-androgen, bikalutamid, inregistrerat. Indikationen för användning av preparatet ställs av urolog. Total androgen blockad För båda antiandrogenerna (bikalutamid och flutamid) finns indikationen total androgen blockad inregistrerad, d v s antiandrogen i kombination med kastration. En majoritet av studier har dock visat att detta behandlingskoncept inte ger någon förlängd överlevnad jämfört med kastration. Vi rekommenderar därför inte något preparat på denna indikation. Flare-profylax Endast en substans (flutamid) är inregistrerad på ovanstående indikation. 227
Gastrointestinala biverkningar är vanliga. Substansen kan interagera med Waran. Om indikation för profylax föreligger avgörs av urolog. GNRH-antagonister På marknaden finns för närvarande endast ett preparat inregistrerat Firmagon (degarelix). Till skillnad från GNRH-agonister ger GNRH-antagonister kastrationseffekt inom ett par dygn, vilket gör att det inte föreligger något behov av Flare-profylax. Firmagon finns ännu bara som enmånadsberedning. Detta och att Firmagon ännu inte omfattas av läkemedelsförmånen gör att vi för närvarande endast rekommenderar preparatet i mycket speciella fall, t ex hotande medullakompression hos tidigare obehandlad patient. Då är en mycket snabbt insättande kastrationseffekt viktig. Testosteronsubstitution Behandling med testosteron kan vara aktuell vid flera olika kliniska tillstånd. Omfattande utredning ska alltid föregå terapi. Testosteronbehandling av den åldrande mannen har under senare år kommit mer i fokus och terapigruppen arbetar med att ta fram kliniska riktlinjer. Dessa kommer att publiceras under våren i Läkemedelsbulletinen. Det är redan nu viktigt att betona att behandlingen ska utvärderas redan efter några månader och därefter med regelbundna intervall. När det gäller preparat kan man välja mellan intramuskulär (Nebido) och transdermal (Testogel, Tostrex, Testim) administration. Peroral behandling (Undestor) ska inte användas på grund av dess låga och varierande biotillgänglighet. Som initial behandling rekommenderar vi transdermala preparat eftersom behandlingen då är lätt att avbryta vid dålig eller ogynnsam effekt. Gruppen har störst erfarenhet av Testogel varför detta preparat rekommenderas. Vid långtidsbehandling rekommenderas Nebido som ges intramuskulärt som regel var tredje månad. Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/urologi Terapigrupp Urologi 228