FÖRTECKNING ÖVER INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING OCH HANDELSNAMN I MEDLEMSSTATERNA

BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING OCH HANDELSNAMN I MEDLEMSSTATERNA 1

Innehavare av godkännande för försäljning av EPREX/ERYPO i medlemsstaterna 1.1.1.1.1.1.1.1.1 medlemsstaten 1.1 1.1.2.1.1.1.1.1.1 innehavarna av godkännande för försäljning 1.1.2.1.2 Österrike 2. ERYPO Janssen-Cilag Pharma Vertrieb GmbH Pfarrgasse 75 1232 Wien, Österrike Belgien / Luxemburg EPREX Janssen-Cilag NV Uitbreidingstraat 2 2600 Berchem, Belgien Danmark EPREX Janssen-Cilag A/S Hammerbakken 19 Postboks 149 3460 Birkerød, Danmark England / Irland EPREX Janssen Cilag Ltd Wycombe Road Saunderton P. O. Box 79 HP14 4HJ High Wycombe, England Finland EPREX Janssen-Cilag OY Metsanneidonkuja 8 02130 Espoo, Finland Frankrike EPREX Janssen-Cilag SA 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy Les Moulineaux, Frankrike Tyskland ERYPO Janssen-Cilag GmbH Raiffeisenstrasse 8 2

Postfach 41470 Neuss, Tyskland Italien EPREX Cilag AG Hochstrasse 201 2.1.1.1 Nederl ändern a EPREX CH-8205 Schaffhausen Janssen-Cilag BV Dr. Paul Janssenweg 150 Postbus 90240 5026 RH Tilburg, Nederländerna Portugal EPREX Janssen-Cilag Farmaceutica Lda Rua Consiglieri Pedroso 69 A/B Queluz de Baixo 2745 Bacarena, Portugal Spanien EPREX Janssen-Cilag SA Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 5th Floor Campo de las Naciones 28042 Madrid, Spanien Sverige EPREX Janssen-Cilag AB Rotebergsvägen 1 Box 7073 192 07 Sollentuna, Sverige Grekland EPREX Janssen-Cilag Pharmaceutical S A C I 56, Eirinis Avenue 151 21 Pefki Athens, Grekland 3

BILAGA II EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER GRUNDADE PÅ CPMP:S YTTRANDE 4

VETENSKAPLIGA SLUTSATSER ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV EPREX/ERYPO Grundat på de invändningar som framförts av Irland skulle CPMP överväga följande 1. Effekt Det ringa antalet patienter i målgruppen (hemoglobinvärde mellan 100 och 130 g/l) bör förklaras eftersom det inte tillåter en acceptabel bedömning av effekten. CPMP var överens om att den ansökta indikationen i denna ändring inte är acceptabel men ansåg att en begränsad indikation kan godkännas. Följaktligen har Produktresumén ändrats för att omfatta de lämpliga indikationsbegränsningarna. Begränsningarna omfattar behandling med EPREX/ERYPO av patienter med hög risk för komplikationer i samband med transfusion, med moderat anemi (t.ex. Hb-värde 100-130 g/l) som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och där den förväntade blodförlusten är måttlig (900-1800 ml). CPMP var även överens om följande doseringsschema för denna indikation av EPREX/ERYPO: Den rekommenderade doseringen är 600 IE/kg epoetin alfa, givet en gång i veckan under tre veckor (dag -21, -14 och -7) före operation samt på operationsdagen. I de fall det finns ett medicinskt behov att förkorta tiden före operation till mindre än tre veckor, ges 300 IE/kg epoetin alfa under 10 på varandra följande dagar, på operationsdagen och under 4 dagar omedelbart efter operationen. Vid hematologisk undersökning preoperativt, skall administreringen av epoetin alfa avbrytas om hemoglobinnivån når 150 g/l eller högre, och inga ytterligare doser ska ges. Frågan om järnbrist ställdes även i den nya versionen av Produktresumén (jfr. fråga 3). 2. Säkerhet Det ringa antalet målpatienter och den relativt höga incidensen av trombotiska eller vaskulära tillstånd, särskilt vad gäller incidensen av proximal djup ventrombos, hos patientgrupper behandlade med EprexErypo är oroväckande och bör bättre dokumenteras. Svaret bör innesluta tillstånd före och efter kirurgiska ingrepp och bör presenteras enligt patientgrupp: a) i alla fyra studier och b) i de två studier som inkluderade formell övervakning av djup ventrombos. 5

För patienter med ett initialt Hb-värde om 100-130 g/l, som genomgick en större elektiv ortopedisk operation, syntes incidensen trombovaskulära tillstånd (mestadels djup ventrombos), för den genomsnittliga patientpopulationen i de kliniska prövningarna, vara lika mellan de olika epoetin alfa doseringsgrupperna och placebogruppen. Klinisk erfarenhet är dock begränsad. Produktresumén ändrades för att markera de relevanta kontraindikationerna för patienter med svår kranskärlssjukdom, perifer arteriell-, caroticus- eller cerebral kärlsjukdom, inklusive patienter med nyligen genomgången hjärtinfarkt eller slaganfall och patienter som, oberoende av orsak, inte kan erhålla lämplig antitrombosprofylax. Andra försiktighetsåtgärder inkluderar lämplig preoperativ antitrombosprofylax för patienter som skall genomgå allvarlig elektiv ortopedisk operation och särskilda försiktighetsåtgärder hos patienter med anlag för bildning av djup ventrombos och uteslutande av patienter med ett initialt hemoglobinvärde > 130 g/l. 3. Förhållande nytta/risk Det verkar inte vara möjligt att adekvat bedöma förhållandet mellan nytta och risk. Ingen tillräckligt lång komparativ studie har genomförts i jämförelse med den alternativa terapin med oralt administrerat järn hos patienter med måttlig till moderat anemi (hemoglobinvärde mellan 100 och 130 g/l). Det bör motiveras varför en sådan studie inte genomförts. CPMP var överens om följande rekommendationer i Produktresumén angående frågan om järnbrist: 6

Vid behandlingsstart bör man säkerställa att patienten inte har järnbrist. Samtliga patienter som behandlas med epoetin alfa bör samtidigt få lämpligt järntillskott (t.ex. 200 mg järn peroralt dagligen) under hela epoetin alfa behandlingen. Järntillskottet bör om möjligt startas före epoetin alfa behandlingen, för att uppnå tillräckliga järndepåer. 4. Produktresumé Ett förslag för en harmoniserad produktresumé bör läggas fram tillsammans med all aktuell information och alla data som finns tillgängliga vad gäller de skillnader som finns såväl i de nationella textversionerna av Produktresumén som i de läkemedelsformer och förpackningar som finns tillgängliga i olika medlemsstater. Hänsyn har tagits till CPMP:s anmärkningar i den nya versionen av Produktresumen vilken bifogas. Sammanfattande slutsats CPMP har fastställt att ansökningen om ändring av typ II för användning av EPREX/ERYPO i elektiv ortopedisk operation inte är acceptabel. Likväl godkände majoriteten en begränsad indikation enligt följande: EPREX/ERYPO kan användas för att minska risken för exponering av allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som ska genomgå större elektiv ortopedisk operation, med risk för komplikationer i samband med transfusion. Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (Hb 100-130 g/l), som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och där den förväntade blodförlusten är måttlig (900-1800 ml). God blodhanteringspraxis bör alltid användas i samband med kirurgi. 7

2.1.2 BILAGA III PRODUKTRESUMÉ 8

1. LÄKEMEDLETS NAMN 2.2 2.3 1.1 Varumärke EPREX 2.4 2.5 1.2 Internationellt generiskt namn Epoetin alfa 3. 4. 5. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Eprex finns tillgängligt som en steril fosfatbuffrad lösning för parenteral adminstrering i injektionsflaska med följande komposition: Koncentration/injektionsflaska 1,000 IE/0,5 ml 2,000 IE/1 ml 4,000 IE/1 ml 10,000 IE/1 ml Aktivt innehållsämne Epoetin alfa 8,4 µg/0,5 ml 16,8 µg/ml 33,6 µg/ml 84,0 µg/ml Eprex finns tillgängligt som en steril citratbuffrad lösning i färdigfylld endosspruta med följande komposition: Aktivt innehållsämne Koncentration/spruta 500 IE/0,25 ml Epoetin alfa 4,2 µg/0,25 ml Dessutom finns Eprex tillgängligt som en steril fosfatbuffrad lösning i färdigfyllda endossprutor med följande komposition: 9

Koncentration/spruta 1,000 IE/ 2,000 IE/ 3,000 IE/ 4,000 IE/ 10,000 IE/ 0,5 ml 0,5 ml 0,3 ml 0,4 ml 1,0 ml Aktivt innehållsämne Epoetin alfa 8,4 µg/ 16,8 µg/ 25,2 µg/ 33,6 µg/ 84,0 µg/ 0,5 ml 0,5 ml 0,3 ml 0,4 ml 1,0 ml 6. 7. 3. LÄKEMEDELSFORM Eprex är en steril, buffrad proteinlösning för intravenös eller subkutan injektion innehållande varierande kvantiteter epoetin alfa mellan 500 och 10 000 IE i en 0,25 % buffrad lösning med humant serumalbumin. Eprex finns tillgängligt som en steril citratbuffrad proteinlösning i färdigfyllda endossprutor innehållande 500 IE/0,25 ml. Eprex finns också tillgängligt som en steril, fosfatbuffrad proteinlösning i injektionsflaska innehållande 1 000 IE/0,5 ml, 2 000 IE/1,0 ml, 4 000 IE/1,0 ml och 10 000 IE/1,0 ml och i graderade, färdigfyllda endossprutor som innehåller 1 000 IE/0,5 ml, 2 000 IE/0,5 ml, 3 000 IE/0,3 ml, 4 000 IE/0,4 ml och 10 000 IE/1,0 ml. 10

8. 4. KLINISKA UPPGIFTER 8.1 8.2 4.1 Terapeutiska indikationer - Behandling av anemi associerad med kronisk njursvikt hos barn och vuxna patienter i hemodialys och vuxna patienter i peritonealdialys. - Behandling av allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion och som ännu inte är i dialysbehandling. - Behandling av anemi hos vuxna cancerpatienter som behandlas med platinumbaserad kemoterapi. - Eprex kan användas för att öka utbytet av autologt blod från patienter i ett predonationsprogram. Användning av Eprex på denna indikation måste balanseras mot den rapporterade risken för tromboemboliska händelser. Behandlingen bör endast ges till patienter med moderat anemi (Hb 100 130 g/l och utan järnbrist) om blodsparande procedurer inte är tillgängliga eller är otillräckliga när ett stort elektivt kirurgiskt ingrepp kräver en större mängd blod (4 eller flera enheter blod för kvinnor eller 5 eller flera enheter blod för män). - Eprex kan användas för att minska risken för exponering av allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi, med risk för komplikationer i samband med transfusion. Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (Hb 100-130 g/l), som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och där den förväntade blodförlusten är måttlig (900-1800 ml). God blodhanteringspraxis bör alltid användas i samband med kirurgi. 8.3 8.4 4.2 Dosering och administreringssätt Administreringssätt: Liksom med andra injektionsläkemedel skall man kontrollera att inga partiklar finns i lösningen och att ingen färgförändring har skett. a) subkutan injektion: en maximal volym av 1 ml/injektionsställe bör generellt inte överskridas. Vid större volymer skall mer än ett injektionsställe väljas. Injektioner ges i lår, överarm eller främre bukvägg. b) intravenös injektion: ges under minst en till fem minuter, beroende på totaldos. Hos hemodialyspatienter bör injektionen ges i fistelkanylen efter dialys, följt av 10 ml isoton koksaltlösning för att rensa slangen och säkra tillfredsställande injektion av läkemedlet i blodbanan. Hos patienter som utvecklar influensaliknande symtom, är en långsammare injektion att föredra. Administrera inte som intravenös infusion och blanda inte med andra läkemedel. 11

8.5 Patienter med kronisk njursvikt: Den eftersträvade hemoglobinkoncentrationen är mellan 100 och 120 g/l, utom hos barn vars hemoglobinkoncentration bör vara mellan 95 och 110 g/l. Hos patienter med kronisk njursvikt och kliniskt signifikant ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtsvikt, skall hemoglobinkoncentrationen vid underhållsbehandling ej överstiga den övre gränsen av den eftersträvade hemoglobinkoncentrationen. Järnstatus skall undersökas före och under behandlingen, och järntillskott ges vid behov. Dessutom skall andra orsaker till anemi såsom B 12 - eller folatbrist uteslutas före terapistart med epoetin alfa. Vid bristande svar på epoetin alfa behandling skall orsakerna undersökas. Dessa inkluderar: Järn-, folat- eller vitamin B 12 -brist, aluminiumförgiftning, pågående infektion, inflammatoriska eller traumatiska episoder, ockult blodförlust, hemolys och benmärgsfibros oberoende av orsak. 8.6 Vuxna hemodialyspatienter: Subkutan administrering är att föredra framför intravenös administrering. Behandlingen delas upp i två steg: 12

8.7 - Korrigeringsfas: 50 IE/kg 3 gånger per vecka givet subkutant eller intravenöst. När en dosförändring är nödvändig, skall detta ske med minst 4 veckors intervaller. Vid varje ändring bör dosen öka eller minska med 25 IE/kg 3 gånger i veckan. 8.8 - Underhållsfas: Den rekommenderade totala veckodosen är mellan 75 och 300 IE/kg. Vid subkutan administration är genomsnittsdosen 20-30% lägre än vid intravenös administration. Om effekten vid subkutan administration är dålig och inte kan förklaras av patientens tillstånd, kan intravenös administration kortvarigt användas för att undersöka, om den ringa effekten beror på otillräcklig resorption av läkemedlet hos patienten. Tillgängliga kliniska data tyder på att patienter med mycket lågt initialt hemoglobin (< 60 g/l) kan behöva en högre underhållsdos än patienter vars initiala anemi är mindre allvarlig (> 80 g/l eller). 8.9 Barn i hemodialys: Behandlingen delas upp i två steg: 8.10 - Korrigeringsfas: 50 IE/kg intravenöst 3 gånger i veckan. När en dosförändring är nödvändig, bör detta ske stegvis med 25 IE/kg 3 gånger i veckan med minst 4 veckors intervall till önskat resultat uppnås. 8.11 - Underhållsfas: Barn under 30 kg kräver generellt en högre underhållsdos per kilo än barn över 30 kg och vuxna. Som exempel har kliniska studier visat följande underhållsdoser efter 6 månaders behandling: Dos (IE/kg givet 3 gånger i veckan) Vikt (kg) Median Vanlig underhållsdos 13

<10 100 75-150 10-30 75 60-150 >30 33 30-100 Kliniska data tyder på att patienter med lågt initialt hemoglobin (< 68 g/l) kan behöva större underhållsdos än patienter vars initiala hemoglobin är högre (> 68 g/l). 8.12 Vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys: Subkutan administration är att föredra framför intravenös administration. Behandlingen är uppdelad i två steg: 8.13 - Korrigeringsfas: Startdos 50 IE/kg 3 gånger i veckan, om nödvändigt följt av dosökningar på 25 IE/kg (3 gånger i veckan) till önskat målvärde uppnåtts (detta bör ske stegvis med minst 4 veckors intervall). 8.14 - Underhållsfas: Dosändringar för att behålla en hemoglobinkoncentration på önskad nivå: Hb mellan 100 och 120 g/l (underhållsdos på 17-33 IE/kg 3 gånger i veckan). Den maximala dosen bör inte överstiga 200 IE/kg 3 gånger i veckan. 8.15 Vuxna patienter i peritonealdialys: Behandlingen delas upp i två steg: 8.16 - Korrigeringsfas: Startdos 50 IE/kg subkutant 2 gånger i veckan. 8.17 - Underhållsfas: 14

Dosändringar för att behålla en hemoglobinkoncentration på önskad nivå: Hb mellan 100 och 120 g/l (underhållsdos mellan 25 och 50 IE/kg 2 gånger i veckan fördelat på 2 lika stora subkutana injektioner). 8.18 8.19 Vuxna cancerpatienter, som behandlas med platinumbaserad kemoterapi: Subkutan administrering bör väljas. Epoetin alfa bör administreras till patienter med anemi (Hb 10.5 g/l). Önskvärd hemoglobinkoncentration är cirka 120 g/l. Startdos 150 IE/kg givet subkutant 3 gånger i veckan. Om hemoglobinvärdet ökar med minst 10 g/l eller retikulocyttalet ökar 40000 celler/µl över initialvärdet efter 4 veckors behandling, ska dosen bibehållas på 150 IE/kg. Om hemoglobin ökar med < 10 g/l och retikulocyttalet ökar < 40000 celler/µl över initialvärdet, ökas dosen till 300 IE/kg. Om hemoglobin efter ytterligare 4 veckors behandling med 300 IE/kg har stigit 10 g/l eller retikulocyttalet har ökat 40000 celler/µl ska dosen bibehållas vid 300 IE/kg. Om däremot hemoglobin har stigit < 10 g/l och retikulocyttalet har ökat < 40000 celler/µl över initialvärdet kan svar inte förväntas och behandlingen bör sättas ut. Rekommenderad dosregim beskrivs i följande diagram: Retikul. ökning > 40 000/µl eller Hb ökning > 10 g/l Hb Mål - (ca 120 g/l) 150 IE/kg 4 vecko r Retikul. ökning > 40 000/µl 15

3x/vec kan eller Hb ökning > 10 g/l Retikul. ökning < 40 000/µl 300 IE/kg 4 veckor Retikul. ökning < 40 000/µl Avsluta behandli ngen och Hb ökning < 10 g/l 3x/ve ckan och Hb ökning < 10 g/l 8.20 Dosjustering: En hemoglobinökning på mer än 20 g/l per månad eller hemoglobinkoncentrationer på > 140 g/l bör undvikas. Om hemoglobin stiger med mer än 20 g/l per månad, reduceras epoetin alfa dosen med cirka 25-50% beroende på ökningstakten av hemoglobin. Om hemoglobin överstiger 140 g/l, sätts behandlingen ut tills hemoglobinkoncentrationen är under 120 g/l. Därefter startas epoetin alfa behandlingen igen med en 25% lägre dos. Epoetin alfa behandlingen bör fortsätta en månad efter avslutad kemoterapi. 8.21 Vuxna patienter preoperativt, i ett autologt predonationsprogram: Intravenös administrering bör användas. Vid bloddoneringstillfället, bör epoetin alfa administreras efter avslutad bloddonering. Milt anemiska patienter (EVF på 33-39%) som behöver donera > 4 enheter blod behandlas med epoetin alfa 600 IE/kg 2 gånger per vecka under 3 veckor före operation. Med denna dosering är det möjligt att tappa 4 enheter blod från 81% av epoetin alfa-behandlade patienter, jämfört med 37% av placebo-behandlade patienter. Epoetin alfa behandling minskar risken för exponering för homologt blod med 50% jämfört med patienter som inte behandlas med epoetin alfa. Alla patienter som behandlas med epoetin alfa bör samtidigt få tillräckligt järntillskott (tex. 200 mg peroralt järn dagligen) under hela epoetin alfa behandlingen. Järnbehandlingen bör påbörjas så snart som möjligt, gärna åtskilliga veckor före start av predonationen, för att uppnå stora järndepåer före start av epoetin alfa behandlingen. Vuxna patienter som ska genomgå elektiv ortopedisk kirurgi 16

Subkutan administrering bör användas. Den rekommenderade doseringen är 600 IE/kg epoetin alfa, givet en gång i veckan under tre veckor (dag -21, -14 och -7) före operation samt på operationsdagen. I de fall det finns ett medicinskt behov att förkorta tiden före operation till mindre än tre veckor, ges 300 IE/kg epoetin alfa under 10 på varandra följande dagar, på operationsdagen och under 4 dagar omedelbart efter operationen. Om Hb preoperativt är 150 g/l eller högre, ska administreringen av epoetin alfa avbrytas och inga ytterligare doser ges. Vid behandlingsstart bör man säkerställa att patienten inte har järnbrist. Patienter som behandlas med epoetin alfa bör samtidigt få lämpligt järntillskott (t ex 200 mg järn peroralt dagligen) under hela epoetin alfa behandlingen. Järnbehandling bör om möjligt påbörjas före epoetin alfa behandlingen för att uppnå tillräckliga järndepåer. 8.22 8.23 4.3 Kontraindikationer Okontrollerad hypertension. Alla kontraindikationer som gäller vid autologa predonationsprogram skall beaktas hos patienter som behandlas med epoetin alfa. Känd överkänslighet mot någon komponent i detta läkemedel. Användningen av epoetin alfa hos patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk operation och som inte deltar i ett autologt predonationsprogram, är kontraindicerat hos patienter med svår kranskärlssjukdom, perifer arteriell-, caroticus- eller cerebral kärlsjukdom. Detta inkluderar även patienter med nyligen genomgången hjärtinfarkt eller slaganfall. Patienter som, oberoende av orsak, inte kan erhålla lämplig trombosprofylax. 8.24 8.25 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Hos patienter med kronisk njursvikt bör hemoglobin öka med ca 10 g/l månad och inte med mer än 20 g/l per månad för att minimera risken för blodtrycksstegring. 17

Hos patienter som erhåller epoetin alfa bör blodtrycket mätas regelbundet och om nödvändigt, behandlas. Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med obehandlad, otillräckligt behandlad eller dåligt reglerad hypertension. Det kan bli nödvändigt att öka eller börja antihypertensiv behandling. Om blodtrycket inte kan kontrolleras skall behandlingen med epoetin alfa avbrytas. Patienter med kronisk njursvikt och cancer som behandlas med epoetin alfa bör få hemoglobinvärdet regelbundet mätt tills dess en stabil nivå erhålls, och periodiskt därefter. Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med epilepsi och kronisk leversvikt. För att få ett optimalt svar på epoetin alfa, skall man se till att tillräckliga järndepåer finns, och att folsyra och vitamin B 12 brist utesluts före start av behandlingen. I de flesta fall faller ferritinvärdena i serum samtidigt med en ökning av Hb värdet. Därför rekommenderas att peroralt järntillskott t ex 200-300 mg/dag (100-200 mg/dag för barn) ges till patienter med kronisk njursvikt och cancer vars serumferritinnivå är under 100 ng/ml. Hyperkalemi har observerats i enstaka fall. Hos patienter med kronisk njursvikt, kan korrigering av anemin leda till ökad aptit, och därmed ökat kalium och proteinintag. Dialysordinationen kan behöva justeras för att bibehålla urea, kreatinin och kalium på önskad nivå. Serumelektrolytnivåer bör monitoreras regelbundet hos patienter med kronisk njursvikt. Om man noterar höga (eller stigande) serumkaliumnivåer, bör man överväga att sätta ut epoetin alfa, tills dess hyperkalemin är korrigerad. En måttlig dosberoende ökning av trombocyttalet, inom normalvärdesintervall, kan ske under epoetin alfa behandling. Ökningen går tillbaka under fortsatt behandling. Trombocyttalet bör kontrolleras regelbundet under de första 8 veckorna av behandlingen. På grund av stigande Hb kan ofta en ökad heparindos vara nödvändig till patienter i hemodialys under epoetin alfa behandlingen. Sk clotting i dialysfilter och slangar kan inträffa om inte hepariniseringen är adekvat. Anemikorrigering med epoetin alfa hos vuxna patienter som ännu inte går i dialys, leder inte till en accelererad nedsättning av njurfunktionen, baserat på hittills tillgänglig information. Alla varningar och försiktighetsmått som gäller vid autologa predonationsprogram, skall beaktas. Detta gäller speciellt behovet av eventuell volymersättning vid egenblodgivning. Hos patienter som ska genomgå elektiv ortopedisk kirurgi ska orsaken till anemin fastställas och behandlas, om möjligt, före start av epoetin alfa behandlingen. 18

Det finns en risk för trombos i denna patientgrupp och denna risk skall noggrant vägas mot den avsedda fördelen. Patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi skall ges lämplig trombosprofylax, eftersom tromboser och andra vaskulära komplikationer kan inträffa hos opererade patienter. Detta gäller speciellt dem med underliggande hjärt kärlsjukdom eller hereditet för bildning av djup ventrombos. En ökad risk för postoperativa trombovaskulära komplikationer kan inte uteslutas vid epoetin alfa behandling hos patienter med ett initialt Hb > 130 g/l. Epoetin alfa bör därför inte användas hos patienter med ett initialt hemoglobinvärde > 130 g/l. Hos patienter med kronisk njursvikt och kliniskt signifikant ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtsvikt, skall hemoglobinkoncentrationen vid underhållsbehandling ej överstiga den övre gränsen av den eftersträvade hemoglobinkoncentrationen, som rekommenderas under punkt 4.2 Dosering och administreringssätt. 8.26 Tillväxtstimulering av andra celltyper Epoetin alfa är en tillväxtfaktor som primärt stimulerar produktionen av erytrocyter. Möjligheten att epoetin alfa kan visa sig fungera som en tillväxtfaktor för tumörer, särskilt myeloida maligniteter, kan dock inte uteslutas. 8.27 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inget tyder på att epoetin alfa behandling ändrar metabolismen av andra läkemedel. Eftersom ciklosporin binds till erytrocyter, finns en potential för läkemedelsinteraktion. Om epoetin alfa ges samtidigt med ciklosporin, skall blodkoncentrationen av ciklosporin kontrolleras och dosen av ciklosporin bör justeras när Hb-värdel stiger. Det finns inga data som tyder på interaktion mellan epoetin alfa och G-CSF eller GM-CSF med hänsyn till hematologisk differentiering eller proliferation av tumörbiopsier in vitro. 8.28 4.6 Användning under graviditet och amning I djurstudier har epoetin alfa visats ge minskad födelsevikt, fördröjd förbening och ökad fosterdödlighet vid veckodoser på cirka 20 gånger den rekommenderade humana veckodosen. Dessa förändringar förmodas vara sekundära till minskad maternell kroppsvikt. Det finns inga adekvata, välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Som en konsekvens av detta gäller följande rekommendation: 19

Under graviditet hos patienter med kronisk njursvikt, bör därför epoetin alfa ges först då den förväntade fördelen uppväger den potentiella risken för fostret. Gravida eller ammande patienter som ska opereras och som deltar i ett autologt predonationsprogram, rekommenderas att inte använda epoetin alfa. 8.29 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Inga. 8.30 4.8 Biverkningar Allmänna Ospecifika hudutslag har beskrivits i samband med epoetin alfa behandling. Influensaliknande symtom som huvudvärk, ledvärk, svaghetskänsla, yrsel och trötthet kan förekomma, särskilt i början av behandlingen. Trombocytos har observerats men är sällsynt. Se punkt 4.4 Varningar och försiktighetsmått, vid användning. Vuxna och barn i hemodialys, vuxna peritonealdialyspatienter och vuxna patienter med njursvikt som ännu inte är i dialysbehandling. Den vanligaste biverkningen under epoetin alfa behandling är dosberoende blodtrycksökning eller försämring av existerande hypertension. Förhöjt blodtryck kan behandlas med antihypertensiva läkemedel. Monitorering av blodtrycket rekommenderas, särskilt i början av epoetin alfa behandlingen. Följande reaktioner har också förekommit hos enstaka patienter med normalt eller lågt blodtryck: hypertensiva kriser med encefalopatiliknande symtom (tex. huvudvärk och konfusion) och generella toniska kloniska kramper, som kräver omedelbar läkarkontakt och medicinsk intensivvård. Särskild uppmärksamhet krävs vid plötsligt insättande migränliknande huvudvärk vilket kan vara en varningssignal. Access-tromboser kan uppstå, särskilt hos patienter med tendens till hypotension eller vars arteriovenösa fistlar uppvisar komplikationer (t ex stenoser, aneurysm etc). Tidig accessrevision och trombosprofylax med t ex acetylsalicylsyra rekommenderas till dessa patienter. 20

Anemiska vuxna cancerpatienter, som behandlas med platinumbaserad kemoterapi. Hypertension kan förekomma hos patienter som behandlas med epoetin alfa. Hemoglobin och blodtryck skall därför monitoreras noggrant. Kirurgipatienter, som ingår i ett autologt predonationsprogram. Oberoende av behandling med epoetin alfa, kan det uppstå tillfällen med tromboser och andra vaskulära komplikationer hos operationspatienter med underliggande kardiovaskulär sjukdom efter upprepad flebotomi. Hos dessa patienter bör volymersättning ges rutinmässigt. Patienter som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi. För patienter med ett initialt Hb-värde om 100-130 g/l, som genomgick större elektiv ortopedisk operation, syntes incidensen tromboser och andra vaskulära komplikationer (mestadels djup ventrombos), för den genomsnittliga patientpopulationen i de kliniska prövningarna, vara lika mellan de olika epoetin alfa doseringsgrupperna och placebogruppen. Klinisk erfarenhet är dock begränsad. Samband mellan epoetin alfa behandling hos patienter med ett Hb-utgångsvärde på > 130 g/l, och en ökad risk för postoperativa tromboser och andra vaskulära komplikationer, kan inte uteslutas. 8.31 8.32 4.9 Överdosering Den terapeutiska bredden för epoetin alfa är mycket vid. Överdosering med epoetin alfa kan ge förstärkta erytropoietinframkallade farmakologiska effekter. Flebotomi kan utföras vid extremt höga hemoglobinnivåer. Ytterligare stödjande vård bör ges, om nödvändigt. 9. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER ATC klassificering: B03XA01 9.1 5.1 Farmakodynamiska egenskaper 21

Erytropoietin är ett glykoprotein, som stimulerar mitos och differentiering av stamceller i benmärgen till mogna erytrocyter. Erytropoietins molekylvikt är 32 000 till 40 000 dalton. Proteindelen utgör cirka 58% av molekylen och består av 165 aminosyror. De fyra kolhydratkedjorna binds till proteindelen med tre N-glykosidbindningar och en O-glykosidbindning. Genteknologiskt framställt epoetin alfa är glykosylerat och, med hänsyn till aminosyra- och kolhydratsammansättning, identiskt med endogent humant erytropoietin som isolerats från urin från anemiska patienter. Epoetin alfa har högsta möjliga renhet mätt med dagens teknik. Inga rester från cellinjer använda i produktionen är mätbara i de koncentrationer av den aktiva substansen som används till humant bruk. Den biologiska verkan av epoetin alfa har demonstrerats i flera djurmodeller in vivo (normala och anemiska råttor, polycytemiska möss). Efter administration av epoetin alfa ökar antalet erytrocyter, Hb-värden och retikulocytantal liksom 59 Fe-inkorporationshastigheten. Efter inkubation in vitro (mjältcellskultur från mus) med epoetin alfa ses en ökad inkorporation av 3 H-tymidin i erytroida, kärninnehållande mjältceller. I kulturer med humana benmärgsceller är det påvisat att epoetin alfa specifikt stimulerar erytropoesen utan påverkan på leukopoesen. Man har inte funnit någon cytotoxisk påverkan av benmärgsceller efter behandling med epoetin alfa. Hittills finns inga indikationer på antikroppsbildning mot epoetin alfa hos människa. 9.2 5.2 Farmakokinetiska uppgifter 9.3 Intravenös administration Mätningar av epoetin alfa efter upprepade intravenösa doser uppvisar en halveringstid på omkring 4 timmar hos normala frivilliga försökspersoner och en något längre halveringstid på omkring 5 timmar hos patienter med njursvikt. Hos barn har en halveringstid på cirka 6 timmar rapporterats. Subkutan administration Serumkoncentrationen är mycket lägre efter subkutan administrering än efter intravenös injektion. Serumvärdena ökar långsamt och når en topp mellan 12 och 18 timmar efter 22

injektionen. Toppvärdet är alltid betydligt lägre än toppvärdet uppnått via intravenös administrering (cirka 1/20 av värdet). Ingen ackumulering sker. Nivåerna förblir desamma, oavsett om de bestäms 24 timmar efter första eller 24 timmar efter sista injektion. Halveringstiden efter subkutan administration är svår att bestämma, och beräknas till omkring 24 timmar. Biotillgängligheten efter subkutant injicerat epoetin alfa är betydligt lägre än vid intravenös injektion: cirka 20%. 23

9.4 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter 9.5 9.6 Kronisk toxicitet I några prekliniska toxikologiska undersökningar på hund och råtta, men inte på apa, var behandlingen med epoetin alfa associerad med subklinisk benmärgsfibros. (Benmärgsfibros är en känd komplikation till kronisk njurinsufficiens hos människor och kan möjligtvis relateras till sekundär hyperparatyreoidism eller till okända faktorer. Incidensen av benmärgsfibros ökade inte i en studie av hemodialyspatienter, behandlade med epoetin alfa i tre år, när de jämfördes med en matchad kontrollgrupp av dialyspatienter, som inte blivit behandlade med epoetin alfa.) 9.7 Carcinogenicitet Carcinogenicitetsstudier har inte utförts. 9.8 Mutagenicitet Epoetin alfa gav inga förändringar i Ames mutagenicitetstest eller mikronukleustest. 9.9 Reproduktionstoxikologi Se punkt 4.6 Användning under graviditet och amning. 10. 11. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 11.1 11.2 6.1 Förteckning över hjälpämnen Injektionsflaskor: natriumdivätefosfatdihydrat dinatriumvätefosfatdihydrat natriumklorid humant serumalbumin vatten för injektionsvätskor 24

Endosspruta innehållande 500 IE/0,25 ml: natriumcitratdihydrat citronsyra natriumklorid humant serumalbumin vatten för injektionsvätskor Endosspruta innehållande 1 000 IE/0,5 ml, 2 000 IE/0,5 ml, 3 000 IE/0,3 ml, 4 000 IE/0,4 ml, 10 000 IE/1,0 ml: natriumdivätefosfatdihydrat dinatriumvätefosfatdihydrat natriumklorid humant serumalbumin vatten för injektionsvätskor 11.3 6.2 Blandbarhet Skall ej administreras genom intravenös infusion eller blandas med andra läkemedel. 11.4 6.3 Hållbarhet Injektionsflaskor: 1 000 IE/0,5 ml, 2 000 IE/1ml, (fosfatbuffrad) 4 000 IE/1ml 10 000 IE/1ml 18 månader 25

Sprutor: 500 IE/0,25 ml 18 månader (citratbuffrad) (fosfatbuffrad) 1 000 IE/0,5 ml, 2 000 IE/0,5 ml, 3 000 IE/0,3 ml, 4 000 IE/0,4 ml månader 10 000 IE/1ml 30 11.5 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 till 8 C. Skall inte frysas eller skakas. Skyddas från ljus. 11.6 6.5 Förpackningstyp och innehåll För injektion: Förpackning om 6 injektionsflaskor 1 000 IE/0,5 ml av epoetin alfa 2 000 IE/1,0 ml av epoetin alfa 4 000 IE/1,0 ml av epoetin alfa 10 000 IE/1,0 ml av epoetin alfa Förpackning om 6 endossprutor 500 IE/0,25 ml av epoetin alfa (citratbuffrad formulering) Förpackning om 6 endossprutor (fosfatbuffrad formulering) 1 000 IE/0,5 ml av epoetin alfa 2 000 IE/0,5 ml av epoetin alfa 3 000 IE/0,3 ml av epoetin alfa 4 000 IE/0,4 ml av epoetin alfa 10 000 IE/1,0 ml av epoetin alfa 11.7 6.6 Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering 26

12. 13. 14. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 15. 8. GODKÄNNANDENUMMER 16. 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE / FÖRNYAT GODKÄNNANDE 17. 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 27