BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN ReFacto 250 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING ReFacto finns som frystorkat pulver till injektionsvätska, lösning som nominellt innehåller 250 IE moroctocog alfa (rekombinant koagulationsfaktor VIII) per flaska. Produkten upplöst i 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning innehåller ca 62,5 IE/ml moroctocog alfa. Styrkan (IE) har bestämts med kromogen substratmetod enligt den Europeiska farmakopén mot World Health Organization (WHO) internationella standard. Den specifika aktiviteten av ReFacto är ca IE/mg protein. ReFacto innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (INN=moroctocog alfa). Moroctocog alfa är ett renat protein med aminosyror. Den primära aminosyrasekvensen är jämförbar med den form av faktor VIII som består av kda (d.v.s. B-domänen borttagen). Den posttranslationella sekvensen liknar den plasmaframställda molekylen. Rekombinant koagulationsfaktor VIII är ett glykoprotein som utsöndras från en genetiskt modifierad ovariecellinje från kinesisk hamster (CHO). ReFacto är inte framställt från humanblod och innehåller inga konserveringsmedel eller tillsatser från djur eller människa i sin slutliga formulering. För hjälpämnen, se LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer ReFacto är indicerat för att stoppa eller förhindra blödningar, och som rutinprofylax och profylax inför kirurgi hos patienter med hemofili A (kongenital faktor VIII-brist eller klassisk hemofili). ReFacto innehåller inte von Willebrand-faktor och är därför inte indicerat vid von Willebrands sjukdom. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering ReFacto är lämpligt för användning hos vuxna och barn i alla åldrar, inklusive nyfödda. Dosering och behandlingens längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, lokalisation och omfattning av blödningen, samt patientens kliniska tillstånd. Administrerade doser bör uttitreras efter patientens kliniska svar. Vid samtidig förekomst av en inhibitor, kan det krävas högre doser eller lämplig specifik behandling. Anpassade doser för patienter med försvagad njur- eller leverfunktion har inte studerats vid kliniska försök. En internationell enhet (IE) av faktor VIII-aktivitet, motsvarar ungefär mängden av faktor VIII i en ml plasma från en frisk människa. Beräkningen av adekvat dos faktor VIII, baseras på erfarenheten att 2

3 tillförsel av en internationell enhet (IE) av faktor VIII per kg kroppsvikt, höjer faktor VIII-aktiviteten i plasma med 2 IE/dl. Den adekvata dosen bestäms med hjälp av följande formel: Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad faktor VIII ökning (%) x 0.5 IE/kg Följande tabell kan användas som riktlinje för dosering vid blödningar eller vid kirurgi: Typ av blödning Faktor VIII Önskvärd nivå (%) Doseringsfrekvens (h)/ Behandlingstid (d) Liten Tidig hemartros, blödning i ytliga muskler eller mjukvävnad och i munhåla Upprepa var 12:e till 24:e timme tills blödningen avstannar, minst ett dygn, beroende på blödningens svårighetsgrad. Måttlig Muskelblödningar. Lätta trauma mot huvud. Mindre operationer, inkluderande tandextraktioner. Blödningar i munhålan. Stor Gastrointestinal blödning. Intrakraniella, intraabdominella eller intrathorakala blödningar. Frakturer. Stora operationer Ge infusioner var 12-24:e timme under 3-4 dagar eller tills man fått en adekvat läkning. Vid tandextraktion, kan en enda infusion tillsammans med per oral antifibrinolytisk behandling räcka Ge infusioner var 8-24:e timme tills blödningen är under kontroll eller, vid kirurgi, tills man fått en adekvat läkning och därefter ytterligare behandling i åtminstone 7 dagar. Substitutionsbehandlingen bör monitoreras med hjälp av koagulationsanalyser (faktor VIII-aktivitet i plasma), särskilt vid kirurgiska ingrepp. Refacto är styrkebestämd med kromogen substratmetod och om det är kliniskt indicerat, bör FVIIInivåerna i blod bestämmas med hjälp av kromogen substratmetod. Om det inte är möjligt att använda kromogen substratmetod, kan man i stället använda metoden enstegs-koagulationsanalys. Emellertid ger denna metod lägre värden än den kromogena substratmetoden. Som rutinprofylax för att undvika spontana blödningar hos patienter med hemofili A, ges doser på mellan 10 och 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt minst två gånger i veckan. Hos spädbarn och barn kan kortare doseringsintervall eller högre doser krävas. Patienter som står på ReFacto bör kontrolleras med avseende på uppkomst av faktor VIII-inhibitorer. Om förväntad faktor VIII-aktivitet i plasma inte uppnås eller om blödningskontroll inte uppnås vid adekvat dosering, bör ett test göras för att bestämma om faktor VIII-inhibitorer finns. Om inhibitorn finns och ligger på en nivå under 10 Bethesda-enheter (B.U.) per ml, kan administrering av ytterligare antihemofilifaktor neutralisera inhibitorn. Inhibitortitrar över 10 Bethesda-enheter per ml kan göra att hemostas med antihemofilfaktor blir omöjlig eller olämplig p.g.a. den mycket höga dos som erfordras. Lämplig specifik anti inhibitor behandling bör ges. Administreringssätt Behandling med ReFacto bör initieras av en specialistläkare med erfarenhet av behandling av hemofili A. ReFacto administreras genom intravenös (i.v.) injektion efter upplösning av det frystorkade pulvret i 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning (ingår i förpackningen). Lösningen bör ges inom tre timmar. 3

4 ReFacto bör injiceras intravenöst under flera minuter. Injektionen ges med en hastighet som inte orsakar patienten obehag. 4.3 Kontraindikationer Känd svår överkänslighet för det aktiva ämnet eller för mus-, hamster- eller nötkreatursproteiner eller något av hjälpämnena. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Som med alla intravenösa proteinprodukter, kan allergiska reaktioner typ överkänslighetsreaktioner inträffa. Patienterna bör informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner såsom nässelfeber, täthet i bröstet, väsande andning, hypotension och anafylaxi. Om allergiska eller anafylaktiska reaktioner uppstår bör administreringen av ReFacto avbrytas omedelbart och lämplig medicinsk behandling ges, där behandling mot chock kan ingå. Neutraliserande antikroppar (inhibitorer) kan förekomma hos patienter med hemofili A som får produkter som innehåller koagulationsfaktor VIII. Om FVIII-aktiviteten i plasma inte når de förväntade nivåerna eller om blödning inte kan kontrolleras efter adekvat dosering bör lämpliga laboratorietester vidtas för att spåra närvaron av inhibitorer. Liksom för alla produkter med koagulationsfaktor VIII, bör tidigare obehandlade patienter monitoreras för utveckling av inhibitorer som bestäms i Bethesda-enheter med användning av lämpligt biologiskt test. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga formella interaktionsstudier har gjorts med ReFacto. 4.6 Användning under graviditet och amning Inga reproduktionstoxikologiska studier har gjorts med ReFacto. Det är inte känt om ReFacto kan påverka fortplantningsförmågan eller ge fosterskada, när det ges till gravida kvinnor. ReFacto bör endast ges till gravida och ammande kvinnor om fördelarna uppväger nackdelarna. 4.7 Effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga undersökningar har utförts avseende förmågan att köra bil eller sköta maskiner. 4.8 Biverkningar Som vid all intravenös administrering med proteininnehållande läkemedel, kan följande biverkningar uppstå: huvudvärk, feber, frossa, blodvallningar, illamående, kräkningar, trötthet eller tecken på allergisk reaktion. I kliniska studier med ReFacto, rapporterades 72 fall av biverkningar efter infusioner (0,2 %), troligen eller möjligen kopplade till behandlingen. Dessa utgjordes av illamående, dyspné, komplikationer med den venösa infarten, huvudvärk, parestesier, transaminasstegring, förändrad smakförnimmelse, feber, yrsel, frossa, reaktion på injektionsstället, somnolens, trötthet, svettning, smärta, anafylaxi, acne, klåda, utslag, dimsyn, anorexi, gastrit, gastroenterit, takykardi, hosta, trauma, moniliasis, stegrat bilirubin, lätt stegring av kreatinfosforkinas (CK-MB) samt muskelsvaghet. Förekomst av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) är välkänd vid behandling av patienter med hemofili A. Tjugonio av 101 tidigare obehandlade patienter (PUP) (29 %) utvecklade inhibitorer: 10 av 101 (10 %) med en hög titer (>10 B.U.) och 19 av 101 (19 %) med en låg titer (<10 B.U.). En av 112 tidigare behandlade patienter (PTP) (0,8 %) utvecklade en inhibitor efter 93 dagars exponering för ReFacto. Om någon biverkan uppkommer som skulle kunna vara kopplad till administreringen av ReFacto, bör injektionshastigheten sänkas eller injektionen avbrytas, allt efter patientens svar. 4.9 Överdosering 4

5 Inga fall av överdosering har rapporterats. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmaceutisk klassifikation : Blodstillande koagulationsfaktor VIII i blod; ATC kod: B02BD02 ReFacto (rekombinant koagulationsfaktor VIII) är ett glykoprotein med en molekylvikt på ungefär Da, bestående av aminosyror. Det är ett genteknologiskt DNA-baserat ämne som har funktionella egenskaper jämförbara med endogent faktor VIII. Aktiverad faktor VIII fungerar som en cofaktor till aktiverad faktor IX och ökar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar slutligen fibrinogen till fibrin varvid koagel bildas. Faktor VIII-aktiviteten är kraftigt minskad hos patienter med hemofili A och substitutionsbehandling är därför nödvändig. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper I en farmakokinetisk cross-over-studie på 18 tidigare behandlade patienter där kromogen substratmetod användes var halveringstiden för cirkulerande ReFacto 14,1 ± 4,5 timmar (intervall 8,3-26,3), vilket inte är statistiskt signifikant skilt från human, plasmaframställd faktor VIII Hemofil M, som hade en halveringstid i blodcirkulationen på 13,1 ± 3,5 timmar (intervall 8,3-22,3). Utbytet av ReFacto i plasma (in vivo recover) var 2,9 ± 0,5 IE/dl per IE/kg kroppsvikt (intervall 2,2-3,9) var också jämförbart med det för plasmabaserad faktor VIII som var 2,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (intervall 2,0-3,5). Resultat som erhölls vid denna välkontrollerade farmakokinetiska studie, där man vid analysen av plasmaproverna använde ett centrallaboratorium, visade att metoden enstegsanalys gav resultat som låg ca 50 % under de värden som erhölls med kromogen substratmetod. Farmakokinetiska parametrar som vid ytterligare kliniska undersökningar uppmättes med kromogen substratmetod bestämdes för tidigare behandlade patienter (PTP) och obehandlade patienter (PUP). Hos PTP (n=87), var utbytet av ReFacto 2,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (intervall 1,2-3,9). Hos PUP (n=46) var utbytet av ReFacto 1,9 ± 0,5 IE/dl per IE/kg (intervall 0,3-3,2). Genomsnittlig halveringstid för ReFacto hos PTP (n=70) är 10,5 ± 2,6 timmar och hos PUP (n=11) är 7,6 ± 2,7 timmar. Utbyte och halveringstid ändrades inte med tiden (12 månader), varken för PTP eller PUP. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I prekliniska studier användes ReFacto till att säkert och effektivt återställa hemostas. ReFacto och plasmaframställd faktor VIII uppvisade liknande toxikologiska egenskaper i toxikologiska studier på djur med upprepade doseringar. I mikrokärn-testet på mus uppvisar ReFacto inga gentoxiska egenskaper. Några andra mutagenicitetsstudier eller undersökningar av carcinogenicitet, fertilitet eller fosterutveckling har inte gjorts. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen 5

6 Pulver Sackaros Kalciumklorid L-histidin Polysorbat 80 Natriumklorid Vätska till injektionsvätska Natriumklorid 6.2 Blandbarhet ReFacto bör inte blandas med andra läkemedel. Endast bipackade injektionshjälpmedel bör användas. ReFacto skall inte blandas med andra infusionslösningar. 6.3 Hållbarhet Två år. Den upplösta produkten bör användas omedelbart eller inom 3 timmar. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara vid 2 C till 8 C. Produkten får ej frysas. Under resor och liknande kan ReFacto förvaras utanför kylskåp under en enda period på högst tre månader och förvaras i rumstemperatur ej överstigande 25 C. Produkten får inte kylförvaras på nytt efter förvaring i rumstemperatur. Undvik under förvaring att utsätta ReFacto-flaskan för långa perioder av ljus. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Förpackningen av ReFacto består av en injektionsflaska, 10 ml, av typ I-glas med gummiförslutning av brombutyl med snäpplocks förslutning. Till varje flaska med ReFacto hör en 8 ml-flaska som innehåller 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning samt de tillbehör som behövs för upplösning och administrering (dubbelkanyl, spritkompresser, filterkanyl, infusionsset och engångsspruta). 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt avfallshantering Använd inte efter angivet utgångsdatum på förpackningen. Frystorkat ReFacto-pulver för injektion upplöses i den bipackade 0,9 % w/v natriumklorid vätskan till injektionsvätska, lösning genom att använda den sterila dubbelkanylen. Rotera försiktigt flaskan tills pulvret är upplöst. Efter upplösningen dras lösningen genom den sterila filterkanylen (som medföljer) upp i en steril engångsspruta. Lösningen skall kastas om synliga partiklar eller missfärgning kan observeras. Efter upplösning bör läkemedlet användas omedelbart eller inom tre timmar. Oanvänd produkt eller avfallsmaterial bör omhändertas enligt gällande föreskrifter. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Genetics Institute of Europe B.V. 6

7 Lochhamerstrasse 11 D Martinsried Tyskland 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 7

8 1. LÄKEMEDLETS NAMN ReFacto 500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING ReFacto finns som frystorkat pulver till injektionsvätska, lösning som nominellt innehåller 500 IE moroctocog alfa (rekombinant koagulationsfaktor VIII) per flaska. Produkten upplöst i 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning innehåller ca 125 IE/ml moroctocog alfa. Styrkan (IE) har bestämts med kromogen substratmetod enligt den Europeiska farmakopén mot World Health Organization (WHO) internationella standard. Den specifika aktiviteten av ReFacto är ca IE/mg protein. ReFacto innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (INN=moroctocog alfa). Moroctocog alfa är ett renat protein med aminosyror. Den primära aminosyrasekvensen är jämförbar med den form av faktor VIII som består av kda (d.v.s. B-domänen borttagen). Den posttranslationella sekvensen liknar den plasmaframställda molekylen. Rekombinant koagulationsfaktor VIII är ett glykoprotein som utsöndras från en genetiskt modifierad ovariecellinje från kinesisk hamster (CHO). ReFacto är inte framställt från humanblod och innehåller inga konserveringsmedel eller tillsatser från djur eller människa i sin slutliga formulering. För hjälpämnen, se LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer ReFacto är indicerat för att stoppa eller förhindra blödningar, och som rutinprofylax och profylax inför kirurgi hos patienter med hemofili A (kongenital faktor VIII-brist eller klassisk hemofili). ReFacto innehåller inte von Willebrand-faktor och är därför inte indicerat vid von Willebrands sjukdom. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering ReFacto är lämpligt för användning hos vuxna och barn i alla åldrar, inklusive nyfödda. Dosering och behandlingens längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, lokalisation och omfattning av blödningen, samt patientens kliniska tillstånd. Administrerade doser bör uttitreras efter patientens kliniska svar. Vid samtidig förekomst av en inhibitor, kan det krävas högre doser eller lämplig specifik behandling. Anpassade doser för patienter med försvagad njur- eller leverfunktion har inte studerats vid kliniska försök. En internationell enhet (IE) av faktor VIII-aktivitet, motsvarar ungefär mängden av faktor VIII i en ml plasma från en frisk människa. Beräkningen av adekvat dos faktor VIII, baseras på erfarenheten att 8

9 tillförsel av en internationell enhet (IE) av faktor VIII per kg kroppsvikt, höjer faktor VIII-aktiviteten i plasma med 2 IE/dl. Den adekvata dosen bestäms med hjälp av följande formel: Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad faktor VIII-ökning (%) x 0.5 IE/kg Följande tabell kan användas som riktlinje för dosering vid blödningar eller vid kirurgi: Typ av blödning Faktor VIII Önskvärd nivå (%) Doseringsfrekvens (h)/ Behandlingstid (d) Liten Tidig hemartros, blödning i ytliga muskler eller mjukvävnad och i munhåla Upprepa var 12:e till 24:e timme tills blödningen avstannar, minst ett dygn, beroende på blödningens svårighetsgrad. Måttlig Muskelblödningar. Lätta trauma mot huvud. Mindre operationer, inkluderande tandextraktioner. Blödningar i munhålan Ge infusioner var 12-24:e timme under 3-4 dagar eller tills man fått en adekvat läkning. Vid tandextraktion, kan en enda infusion tillsammans med per oral antifibrinolytisk behandling räcka. Stor Gastrointestinal blödning. Intrakraniella, intraabdominella eller intrathorakala blödningar. Frakturer. Stora operationer Ge infusioner var 8-24:e timme tills blödningen är under kontroll eller, vid kirurgi, tills man fått en adekvat läkning och därefter ytterligare behandling i åtminstone 7 dagar. Substitutionsbehandlingen bör monitoreras med hjälp av koagulationsanalyser (faktor VIII-aktivitet i plasma), särskilt vid kirurgiska ingrepp. Refacto är styrkebestämd med kromogen substratmetod och om det är kliniskt indicerat, bör FVIIInivåerna i blod bestämmas med hjälp av kromogen substratmetod. Om det inte är möjligt att använda kromogen substratmetod, kan man i stället använda metoden enstegs-koagulationsanalys. Emellertid ger denna metod lägre värden än den kromogena substratmetoden. Som rutinprofylax för att undvika spontana blödningar hos patienter med hemofili A, ges doser på mellan 10 och 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt minst två gånger i veckan. Hos spädbarn och barn kan kortare doseringsintervall eller högre doser krävas. Patienter som står på ReFacto bör kontrolleras med avseende på uppkomst av faktor VIII-inhibitorer. Om förväntad faktor VIII-aktivitet i plasma inte uppnås eller om blödningskontroll inte uppnås vid adekvat dosering, bör ett test göras för att bestämma om faktor VIII-inhibitorer finns. Om inhibitorn finns och ligger på en nivå under 10 Bethesda-enheter (B.U.) per ml, kan administrering av ytterligare antihemofilifaktor neutralisera inhibitorn. Inhibitortitrar över 10 Bethesda-enheter per ml kan göra att hemostas med antihemofilfaktor blir omöjlig eller olämplig p.g.a. den mycket höga dos som erfordras. Lämplig specifik anti inhibitor behandling bör ges. Administreringssätt Behandling med ReFacto bör initieras av en specialistläkare med erfarenhet av behandling av hemofili A. ReFacto administreras genom intravenös (i.v.) injektion efter upplösning av det frystorkade pulvret i 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning (ingår i förpackningen). Lösningen bör ges inom tre timmar. 9

10 ReFacto bör injiceras intravenöst under flera minuter. Injektionen ges med en hastighet som inte orsakar patienten obehag. 4.3 Kontraindikationer Känd svår överkänslighet för det aktiva ämnet eller för mus-, hamster- eller nötkreatursproteiner eller något av hjälpämnena. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Som med alla intravenösa proteinprodukter, kan allergiska reaktioner typ överkänslighetsreaktioner inträffa. Patienterna bör informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner såsom nässelfeber, täthet i bröstet, väsande andning, hypotension och anafylaxi. Om allergiska eller anafylaktiska reaktioner uppstår bör administreringen av ReFacto avbrytas omedelbart och lämplig medicinsk behandling ges, där behandling mot chock kan ingå. Neutraliserande antikroppar (inhibitorer) kan förekomma hos patienter med hemofili A som får produkter som innehåller koagulationsfaktor VIII. Om FVIII-aktiviteten i plasma inte når de förväntade nivåerna eller om blödning inte kan kontrolleras efter adekvat dosering bör lämpliga laboratorietester vidtas för att spåra närvaron av inhibitorer. Liksom för alla produkter med koagulationsfaktor VIII, bör tidigare obehandlade patienter monitoreras för utveckling av inhibitorer som bestäms i Bethesda-enheter med användning av lämpligt biologiskt test. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga formella interaktionsstudier har gjorts med ReFacto. 4.6 Användning under graviditet och amning Inga reproduktionstoxikologiska studier har gjorts med ReFacto. Det är inte känt om ReFacto kan påverka fortplantningsförmågan eller ge fosterskada, när det ges till gravida kvinnor. ReFacto bör endast ges till gravida och ammande kvinnor om fördelarna uppväger nackdelarna. 4.7 Effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga undersökningar har utförts avseende förmågan att köra bil eller sköta maskiner. 4.8 Biverkningar Som vid all intravenös administrering med proteininnehållande läkemedel, kan följande biverkningar uppstå: huvudvärk, feber, frossa, blodvallningar, illamående, kräkningar, trötthet eller tecken på allergisk reaktion. I kliniska studier med ReFacto, rapporterades 72 fall av biverkningar efter infusioner (0,2 %), troligen eller möjligen kopplade till behandlingen. Dessa utgjordes av illamående, dyspné, komplikationer med den venösa infarten, huvudvärk, parestesier, transaminasstegring, förändrad smakförnimmelse, feber, yrsel, frossa, reaktion på injektionsstället, somnolens, trötthet, svettning, smärta, anafylaxi, acne, klåda, utslag, dimsyn, anorexi, gastrit, gastroenterit, takykardi, hosta, trauma, moniliasis, stegrat bilirubin, lätt stegring av kreatinfosforkinas (CK-MB) samt muskelsvaghet. Förekomst av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) är välkänd vid behandling av patienter med hemofili A. Tjugonio av 101 tidigare obehandlade patienter (PUP) (29 %) utvecklade inhibitorer: 10 av 101 (10 %) med en hög titer (>10 B.U.) och 19 av 101 (19 %) med en låg titer (<10 B.U.). En av 112 tidigare behandlade patienter (PTP) (0,8 %) utvecklade en inhibitor efter 93 dagars exponering för ReFacto. Om någon biverkan uppkommer som skulle kunna vara kopplad till administreringen av ReFacto, bör injektionshastigheten sänkas eller injektionen avbrytas, allt efter patientens svar. 10

11 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmaceutisk klassifikation : Blodstillande koagulationsfaktor VIII i blod; ATC kod: B02BD02 ReFacto (rekombinant koagulationsfaktor VIII) är ett glykoprotein med en molekylvikt på ungefär Da, bestående av aminosyror. Det är ett genteknologiskt DNA-baserat ämne som har funktionella egenskaper jämförbara med endogent faktor VIII. Aktiverad faktor VIII fungerar som en cofaktor till aktiverad faktor IX och ökar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar slutligen fibrinogen till fibrin varvid koagel bildas. Faktor VIII-aktiviteten är kraftigt minskad hos patienter med hemofili A och substitutionsbehandling är därför nödvändig. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper I en farmakokinetisk cross-over-studie på 18 tidigare behandlade patienter där kromogen substratmetod användes var halveringstiden för cirkulerande ReFacto 14,1 ± 4,5 timmar (intervall 8,3-26,3), vilket inte är statistiskt signifikant skilt från human, plasmaframställd faktor VIII Hemofil M, som hade en halveringstid i blodcirkulationen på 13,1 ± 3,5 timmar (intervall 8,3-22,3). Utbytet av ReFacto i plasma (in vivo recovery) var 2,9 ± 0,5 IE/dl per IE/kg kroppsvikt (intervall 2,2-3,9) var också jämförbart med det för plasmabaserad faktor VIII som var 2,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (intervall 2,0-3,5). Resultat som erhölls vid denna välkontrollerade farmakokinetiska studie, där man vid analysen av plasmaproverna använde ett centrallaboratorium, visade att metoden enstegsanalys gav resultat som låg ca 50 % under de värden som erhölls med kromogen substratmetod. Farmakokinetiska parametrar som vid ytterligare kliniska undersökningar uppmättes med kromogen substratmetod bestämdes för tidigare behandlade patienter (PTP) och obehandlade patienter (PUP). Hos PTP (n=87), var utbytet av ReFacto 2,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (intervall 1,2-3,9). Hos PUP (n=46) var utbytet av ReFacto 1,9 ± 0,5 IE/dl per IE/kg (intervall 0,3-3,2). Genomsnittlig halveringstid för ReFacto hos PTP (n=70) är 10,5 ± 2,6 timmar och hos PUP (n=11) är 7,6 ± 2,7 timmar. Utbyte och halveringstid ändrades inte med tiden (12 månader), varken för PTP eller PUP. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I prekliniska studier användes ReFacto till att säkert och effektivt återställa hemostas. ReFacto och plasmaframställd faktor VIII uppvisade liknande toxikologiska egenskaper i toxikologiska studier på djur med upprepade doseringar. I mikrokärn-testet på mus uppvisar ReFacto inga gentoxiska egenskaper. Några andra mutagenicitetsstudier eller undersökningar av carcinogenicitet, fertilitet eller fosterutveckling har inte gjorts. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Pulver Sackaros 11

12 Kalciumklorid L-histidin Polysorbat 80 Natriumklorid Vätska till injektionsvätska Natriumklorid 6.2 Blandbarhet ReFacto bör inte blandas med andra läkemedel. Endast bipackade injektionshjälpmedel bör användas. ReFacto skall inte blandas med andra infusionslösningar. 6.3 Hållbarhet Två år. Den upplösta produkten bör användas omedelbart eller inom 3 timmar. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara vid 2 C till 8 C. Produkten får ej frysas. Under resor och liknande kan ReFacto förvaras utanför kylskåp under en enda period på högst tre månader och förvaras i rumstemperatur ej överstigande 25 C. Produkten får inte kylförvaras på nytt efter förvaring i rumstemperatur. Undvik under förvaring att utsätta ReFacto-flaskan för långa perioder av ljus. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Förpackningen av ReFacto består av en injektionsflaska, 10 ml, av typ I-glas med gummiförslutning av brombutyl med snäpplocks förslutning. Till varje flaska med ReFacto hör en 8 ml-flaska som innehåller 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning samt de tillbehör som behövs för upplösning och administrering (dubbelkanyl, spritkompresser, filterkanyl, infusionsset och engångsspruta). 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt avfallshantering Använd inte efter angivet utgångsdatum på förpackningen. Frystorkat ReFacto-pulver för injektion upplöses i den bipackade 0,9 % w/v natriumklorid vätskan till injektionsvätska, lösning genom att använda den sterila dubbelkanylen. Rotera försiktigt flaskan tills pulvret är upplöst. Efter upplösningen dras lösningen genom den sterila filterkanylen (som medföljer) upp i en steril engångsspruta. Lösningen skall kastas om synliga partiklar eller missfärgning kan observeras. Efter upplösning bör läkemedlet användas omedelbart eller inom tre timmar. Oanvänd produkt eller avfallsmaterial bör omhändertas enligt gällande föreskrifter. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D Martinsried 12

13 Tyskland 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 13

14 1. LÄKEMEDLETS NAMN ReFacto 1000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING ReFacto finns som frystorkat pulver till injektionsvätska, lösning som nominellt innehåller IE moroctocog alfa (rekombinant koagulationsfaktor VIII) per flaska. Produkten upplöst i 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning innehåller ca 250 IE/ml moroctocog alfa. Styrkan (IE) har bestämts med kromogen substratmetod enligt den Europeiska farmakopén mot World Health Organization (WHO) internationella standard. Den specifika aktiviteten av ReFacto är ca IE/mg protein. ReFacto innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (INN=moroctocog alfa). Moroctocog alfa är ett renat protein med aminosyror. Den primära aminosyrasekvensen är jämförbar med den form av faktor VIII som består av kda (d.v.s. B-domänen borttagen). Den posttranslationella sekvensen liknar den plasmaframställda molekylen. Rekombinant koagulationsfaktor VIII är ett glykoprotein som utsöndras från en genetiskt modifierad ovariecellinje från kinesisk hamster (CHO). ReFacto är inte framställt från humanblod och innehåller inga konserveringsmedel eller tillsatser från djur eller människa i sin slutliga formulering. För hjälpämnen, se LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer ReFacto är indicerat för att stoppa eller förhindra blödningar, och som rutinprofylax och profylax inför kirurgi hos patienter med hemofili A (kongenital faktor VIII-brist eller klassisk hemofili). ReFacto innehåller inte von Willebrand-faktor och är därför inte indicerat vid von Willebrands sjukdom. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering ReFacto är lämpligt för användning hos vuxna och barn i alla åldrar, inklusive nyfödda. Dosering och behandlingens längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, lokalisation och omfattning av blödningen, samt patientens kliniska tillstånd. Administrerade doser bör uttitreras efter patientens kliniska svar. Vid samtidig förekomst av en inhibitor, kan det krävas högre doser eller lämplig specifik behandling. Anpassade doser för patienter med försvagad njur- eller leverfunktion har inte studerats vid kliniska försök. En internationell enhet (IE) av faktor VIII-aktivitet, motsvarar ungefär mängden av faktor VIII i en ml plasma från en frisk människa. Beräkningen av adekvat dos faktor VIII, baseras på erfarenheten att 14

15 tillförsel av en internationell enhet (IE) av faktor VIII per kg kroppsvikt, höjer faktor VIII-aktiviteten i plasma med 2 IE/dl. Den adekvata dosen bestäms med hjälp av följande formel: Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad faktor VIII-ökning (%) x 0.5 IE/kg Följande tabell kan användas som riktlinje för dosering vid blödningar eller vid kirurgi: Typ av blödning Faktor VIII Önskvärd nivå (%) Doseringsfrekvens (h)/ Behandlingstid (d) Liten Tidig hemartros, blödning i ytliga muskler eller mjukvävnad och i munhåla Upprepa var 12:e till 24:e timme tills blödningen avstannar, minst ett dygn, beroende på blödningens svårighetsgrad. Måttlig Muskelblödningar. Lätta trauma mot huvud. Mindre operationer, inkluderande tandextraktioner. Blödningar i munhålan. Stor Gastrointestinal blödning. Intrakraniella, intraabdominella eller intrathorakala blödningar. Frakturer. Stora operationer Ge infusioner var 12-24:e timme under 3-4 dagar eller tills man fått en adekvat läkning. Vid tandextraktion, kan en enda infusion tillsammans med per oral antifibrinolytisk behandling räcka Ge infusioner var 8-24:e timme tills blödningen är under kontroll eller, vid kirurgi, tills man fått en adekvat läkning och därefter ytterligare behandling i åtminstone 7 dagar. Substitutionsbehandlingen bör monitoreras med hjälp av koagulationsanalyser (faktor VIII-aktivitet i plasma), särskilt vid kirurgiska ingrepp. Refacto är styrkebestämd med kromogen substratmetod och om det är kliniskt indicerat, bör FVIIInivåerna i blod bestämmas med hjälp av kromogen substratmetod. Om det inte är möjligt att använda kromogen substratmetod, kan man i stället använda metoden enstegs-koagulationsanalys. Emellertid ger denna metod lägre värden än den kromogena substratmetoden. Som rutinprofylax för att undvika spontana blödningar hos patienter med hemofili A, ges doser på mellan 10 och 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt minst två gånger i veckan. Hos spädbarn och barn kan kortare doseringsintervall eller högre doser krävas. Patienter som står på ReFacto bör kontrolleras med avseende på uppkomst av faktor VIII-inhibitorer. Om förväntad faktor VIII-aktivitet i plasma inte uppnås eller om blödningskontroll inte uppnås vid adekvat dosering, bör ett test göras för att bestämma om faktor VIII-inhibitorer finns. Om inhibitorn finns och ligger på en nivå under 10 Bethesda-enheter (B.U.) per ml, kan administrering av ytterligare antihemofilifaktor neutralisera inhibitorn. Inhibitortitrar över 10 Bethesda-enheter per ml kan göra att hemostas med antihemofilfaktor blir omöjlig eller olämplig p.g.a. den mycket höga dos som erfordras. Lämplig specifik anti inhibitor behandling bör ges. Administreringssätt Behandling med ReFacto bör initieras av en specialistläkare med erfarenhet av behandling av hemofili A. ReFacto administreras genom intravenös (i.v.) injektion efter upplösning av det frystorkade pulvret i 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning (ingår i förpackningen). Lösningen bör ges inom tre timmar. 15

16 ReFacto bör injiceras intravenöst under flera minuter. Injektionen ges med en hastighet som inte orsakar patienten obehag. 4.3 Kontraindikationer Känd svår överkänslighet för det aktiva ämnet eller för mus-, hamster- eller nötkreatursproteiner eller något av hjälpämnena. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Som med alla intravenösa proteinprodukter, kan allergiska reaktioner typ överkänslighetsreaktioner inträffa. Patienterna bör informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner såsom nässelfeber, täthet i bröstet, väsande andning, hypotension och anafylaxi. Om allergiska eller anafylaktiska reaktioner uppstår bör administreringen av ReFacto avbrytas omedelbart och lämplig medicinsk behandling ges, där behandling mot chock kan ingå. Neutraliserande antikroppar (inhibitorer) kan förekomma hos patienter med hemofili A som får produkter som innehåller koagulationsfaktor VIII. Om FVIII-aktiviteten i plasma inte når de förväntade nivåerna eller om blödning inte kan kontrolleras efter adekvat dosering bör lämpliga laboratorietester vidtas för att spåra närvaron av inhibitorer. Liksom för alla produkter med koagulationsfaktor VIII, bör tidigare obehandlade patienter monitoreras för utveckling av inhibitorer som bestäms i Bethesda-enheter med användning av lämpligt biologiskt test. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga formella interaktionsstudier har gjorts med ReFacto. 4.6 Användning under graviditet och amning Inga reproduktionstoxikologiska studier har gjorts med ReFacto. Det är inte känt om ReFacto kan påverka fortplantningsförmågan eller ge fosterskada, när det ges till gravida kvinnor. ReFacto bör endast ges till gravida och ammande kvinnor om fördelarna uppväger nackdelarna. 4.7 Effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga undersökningar har utförts avseende förmågan att köra bil eller sköta maskiner. 4.8 Biverkningar Som vid all intravenös administrering med proteininnehållande läkemedel, kan följande biverkningar uppstå: huvudvärk, feber, frossa, blodvallningar, illamående, kräkningar, trötthet eller tecken på allergisk reaktion. I kliniska studier med ReFacto, rapporterades 72 fall av biverkningar efter infusioner (0,2 %), troligen eller möjligen kopplade till behandlingen. Dessa utgjordes av illamående, dyspné, komplikationer med den venösa infarten, huvudvärk, parestesier, transaminasstegring, förändrad smakförnimmelse, feber, yrsel, frossa, reaktion på injektionsstället, somnolens, trötthet, svettning, smärta, anafylaxi, acne, klåda, utslag, dimsyn, anorexi, gastrit, gastroenterit, takykardi, hosta, trauma, moniliasis, stegrat bilirubin, lätt stegring av kreatinfosforkinas (CK-MB) samt muskelsvaghet. Förekomst av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) är välkänd vid behandling av patienter med hemofili A. Tjugonio av 101 tidigare obehandlade patienter (PUP) (29 %) utvecklade inhibitorer: 10 av 101 (10 %) med en hög titer (>10 B.U.) och 19 av 101 (19 %) med en låg titer (<10 B.U.). En av 112 tidigare behandlade patienter (PTP) (0,8 %) utvecklade en inhibitor efter 93 dagars exponering för ReFacto. Om någon biverkan uppkommer som skulle kunna vara kopplad till administreringen av ReFacto, bör injektionshastigheten sänkas eller injektionen avbrytas, allt efter patientens svar. 4.9 Överdosering 16

17 Inga fall av överdosering har rapporterats. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmaceutisk klassifikation : Blodstillande koagulationsfaktor VIII i blod; ATC kod: B02BD02 ReFacto (rekombinant koagulationsfaktor VIII) är ett glykoprotein med en molekylvikt på ungefär Da, bestående av aminosyror. Det är ett genteknologiskt DNA-baserat ämne som har funktionella egenskaper jämförbara med endogent faktor VIII. Aktiverad faktor VIII fungerar som en cofaktor till aktiverad faktor IX och ökar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar slutligen fibrinogen till fibrin varvid koagel bildas. Faktor VIII-aktiviteten är kraftigt minskad hos patienter med hemofili A och substitutionsbehandling är därför nödvändig. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper I en farmakokinetisk cross-over-studie på 18 tidigare behandlade patienter där kromogen substratmetod användes var halveringstiden för cirkulerande ReFacto 14,1 ± 4,5 timmar (intervall 8,3-26,3), vilket inte är statistiskt signifikant skilt från human, plasmaframställd faktor VIII Hemofil M, som hade en halveringstid i blodcirkulationen på 13,1 ± 3,5 timmar (intervall 8,3-22,3). Utbytet av ReFacto i plasma (in vivo recovery) var 2,9 ± 0,5 IE/dl per IE/kg kroppsvikt (intervall 2,2-3,9) var också jämförbart med det för plasmabaserad faktor VIII som var 2,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (intervall 2,0-3,5). Resultat som erhölls vid denna välkontrollerade farmakokinetiska studie, där man vid analysen av plasmaproverna använde ett centrallaboratorium, visade att metoden enstegsanalys gav resultat som låg ca 50 % under de värden som erhölls med kromogen substratmetod. Farmakokinetiska parametrar som vid ytterligare kliniska undersökningar uppmättes med kromogen substratmetod bestämdes för tidigare behandlade patienter (PTP) och obehandlade patienter (PUP). Hos PTP (n=87), var utbytet av ReFacto 2,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (intervall 1,2-3,9). Hos PUP (n=46) var utbytet av ReFacto 1,9 ± 0,5 IE/dl per IE/kg (intervall 0,3-3,2). Genomsnittlig halveringstid för ReFacto hos PTP (n=70) är 10,5 ± 2,6 timmar och hos PUP (n=11) är 7,5 ± 2,7 timmar. Utbyte och halveringstid ändrades inte med tiden (12 månader), varken för PTP eller PUP. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I prekliniska studier användes ReFacto till att säkert och effektivt återställa hemostas. ReFacto och plasmaframställd faktor VIII uppvisade liknande toxikologiska egenskaper i toxikologiska studier på djur med upprepade doseringar. I mikrokärn-testet på mus uppvisar ReFacto inga gentoxiska egenskaper. Några andra mutagenicitetsstudier eller undersökningar av carcinogenicitet, fertilitet eller fosterutveckling har inte gjorts. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Pulver Sackaros 17

18 Kalciumklorid L-histidin Polysorbat 80 Natriumklorid Vätska till injektionsvätska Natriumklorid 6.2 Blandbarhet ReFacto bör inte blandas med andra läkemedel. Endast bipackade injektionshjälpmedel bör användas. ReFacto skall inte blandas med andra infusionslösningar. 6.3 Hållbarhet Två år. Den upplösta produkten bör användas omedelbart eller inom 3 timmar. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara vid 2 C till 8 C. Produkten får ej frysas. Under resor och liknande kan ReFacto förvaras utanför kylskåp under en enda period på högst tre månader och förvaras i rumstemperatur ej överstigande 25 C. Produkten får inte kylförvaras på nytt efter förvaring i rumstemperatur. Undvik under förvaring att utsätta ReFacto-flaskan för långa perioder av ljus. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Förpackningen av ReFacto består av en injektionsflaska, 10 ml, av typ I-glas med gummiförslutning av brombutyl med snäpplocks förslutning. Till varje flaska med ReFacto hör en 8 ml-flaska som innehåller 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning samt de tillbehör som behövs för upplösning och administrering (dubbelkanyl, spritkompresser, filterkanyl, infusionsset och engångsspruta). 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt avfallshantering Använd inte efter angivet utgångsdatum på förpackningen. Frystorkat ReFacto-pulver för injektion upplöses i den bipackade 0,9 % w/v natriumklorid vätskan till injektionsvätska, lösning genom att använda den sterila dubbelkanylen. Rotera försiktigt flaskan tills pulvret är upplöst. Efter upplösningen dras lösningen genom den sterila filterkanylen (som medföljer) upp i en steril engångsspruta. Lösningen skall kastas om synliga partiklar eller missfärgning kan observeras. Efter upplösning bör läkemedlet användas omedelbart eller inom tre timmar. Oanvänd produkt eller avfallsmaterial bör omhändertas enligt gällande föreskrifter. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D Martinsried 18

19 Tyskland 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 19

20 BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS SAMT TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 20

21 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS OCH TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET Namn och adress till tillverkare av det aktiva innehållsämnet av biologiskt ursprung Pharmacia Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE Stockholm Sverige Tillverkningstillstånd utfärdat den 05 december 1997 av Läkemedelsverket, Medical Products Agency, Husargatan 8, Box 26, SE Uppsala, Sverige. Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Pharmacia Upjohn AB Lindhagensgatan 133 SE Stockholm Sverige Tillverkningstillstånd utfärdat den 05 december 1997 av Läkemedelsverket, Medical Products Agency, Husargatan 8, Box 26, SE Uppsala, Sverige. B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2). 21

22 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 22

23 A. MÄRKNING 23

24 UPPGIFTER SOM FRAMTRÄDER PÅ DEN YTTRE FÖRPACKNINGEN AV REFACTO PRODUKTFÖRPACKNING ReFacto 250 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning Moroctocog alfa (rekombinant koagulationsfaktor VIII) Innehåll: En injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning innehåller nominellt 250 IE av moroctocog alfa, sackaros, kalciumklorid, L-histidin, polysorbat 80 och natriumklorid. En injektionsflaska 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning. En dubbelkanyl. En filterkanyl. Ett infusionsset. En 10-ml steril engångsspruta för administrering. Två spritkompresser. Bipacksedel med bruksanvisning. Förvara vid 2 C - 8 C. Får ej frysas. Undvik under förvaring att utsätta ReFacto-flaskan för långa perioder av ljus. ReFacto kan förvaras i rumstemperatur (ej över 25 C) i en enda period upp till tre månader i sträck. Produkten får inte kylförvaras på nytt efter förvaring i rumstemperatur. Uttagen ur kylskåp den: Lös upp pulvret innan det används. Se bruksanvisningen i bipacksedeln. Kasta all kvarstående lösning. Använd inte efter utgångsdatum. Receptbelagt läkemedel. Förvara utom syn- och räckhåll för barn. Den upplösta produkten innehåller nominellt 62,5 IE/ml moroctocog alfa, sackaros, kalciumklorid, L- histidin, polysorbat 80 och natriumklorid efter upplösning i 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning. Används omedelbart eller inom tre timmar efter upplösningen. Endast för intravenös administrering för engångsbruk. EU/1/99/103/001 Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D Martinsried Tyskland Ant. xxxx IE Lot XXXXXXXX Anv. före mm/yyyy 24

25 UPPGIFTER SOM FRAMTRÄDER PÅ REFACTO-FLASKANS ETIKETT (INRE FÖRPACKNING) ReFacto 250 IE pulver till injektionsvätska, lösning. Moroctocog alfa (rekombinant koagulationsfaktor VIII) Varje injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning innehåller nominellt 62,5 IE/ml moroctocog alfa efter upplösning. För intravenöst engångsbruk. Förvara vid 2 C - 8 C. Skyddas från ljus. Genetics Institute of Europe B.V. Lot (Lot), Anv. före (Exp.), Ant. IE (Pot.): Se första sidan. 25

26 UPPGIFTER SOM FRAMTRÄDER PÅ FLASKAN MED VÄTSKA FÖR INJEKTIONSVÄTSKA 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning 4 ml injektionsflaska för engångsbruk. Använd hela mängden. Använd endast klar lösning. Får ej frysas. Förvara inte över 25 C. Steril, pyrogenfri. För upplösning av medföljande ReFacto-pulver till injektionsvätska, lösning enligt läkares ordination. Genetics Institute of Europe B.V. Lot (Lot), Anv. före (Exp.): Se första sidan. 26

27 UPPGIFTER SOM FRAMTRÄDER PÅ DEN YTTRE FÖRPACKNINGEN AV REFACTO PRODUKTFÖRPACKNING ReFacto 500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning Moroctocog alfa (rekombinant koagulationsfaktor VIII) Innehåll: En injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning innehåller nominellt 500 IE av moroctocog alfa, sackaros, kalciumklorid, L-histidin, polysorbat 80 och natriumklorid. En injektionsflaska 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning. En dubbelkanyl. En filterkanyl. Ett infusionsset. En 10-ml steril engångsspruta för administrering. Två spritkompresser. Bipacksedel med bruksanvisning. Förvara vid 2 C - 8 C. Får ej frysas. Undvik under förvaring att utsätta ReFacto-flaskan för långa perioder av ljus. ReFacto kan förvaras i rumstemperatur (ej över 25 C) i en enda period upp till tre månader i sträck. Produkten får inte kylförvaras på nytt efter förvaring i rumstemperatur. Uttagen ur kylskåp den: Lös upp pulvret innan det används. Se bruksanvisningen i bipacksedeln. Kasta all kvarstående lösning. Använd inte efter utgångsdatum. Receptbelagt läkemedel. Förvara utom syn- och räckhåll för barn. Den upplösta produkten innehåller nominellt 125 IE/ml moroctocog alfa, sackaros, kalciumklorid, L- histidin, polysorbat 80 och natriumklorid efter upplösning i 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning. Används omedelbart eller inom tre timmar efter upplösningen. Endast för intravenös administrering för engångsbruk. EU/1/99/103/002 Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D Martinsried Tyskland Ant. xxxx IE Lot XXXXXXXX Anv. före mm/yyyy 27

28 UPPGIFTER SOM FRAMTRÄDER PÅ REFACTO-FLASKANS ETIKETT (INRE FÖRPACKNING) ReFacto 500 IE pulver till injektionsvätska, lösning. Moroctocog alfa (rekombinant koagulationsfaktor VIII) Varje injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning innehåller nominellt 125 IE/ml moroctocog alfa efter upplösning. För intravenöst engångsbruk. Förvara vid 2 C - 8 C. Skyddas från ljus. Genetics Institute of Europe B.V. Lot (Lot), Anv. före (Exp.), Ant. IE (Pot.): Se första sidan. 28

29 UPPGIFTER SOM FRAMTRÄDER PÅ FLASKAN MED VÄTSKA FÖR INJEKTIONSVÄTSKA 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning 4 ml injektionsflaska för engångsbruk. Använd hela mängden. Använd endast klar lösning. Får ej frysas. Förvara inte över 25 C. Steril, pyrogenfri. För upplösning av medföljande ReFacto-pulver till injektionsvätska, lösning enligt läkares ordination. Genetics Institute of Europe B.V. Lot (Lot), Anv. före (Exp.): Se första sidan. 29

30 UPPGIFTER SOM FRAMTRÄDER PÅ DEN YTTRE FÖRPACKNINGEN AV REFACTO PRODUKTFÖRPACKNING ReFacto 1000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning Moroctocog alfa (rekombinant koagulationsfaktor VIII) Innehåll: En injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning innehåller nominellt 1000 IE av moroctocog alfa, sackaros, kalciumklorid, L-histidin, polysorbat 80 och natriumklorid. En injektionsflaska 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning. En dubbelkanyl. En filterkanyl. Ett infusionsset. En 10-ml steril engångsspruta för administrering. Två spritkompresser. Bipacksedel med bruksanvisning. Förvara vid 2 C - 8 C. Får ej frysas. Undvik under förvaring att utsätta ReFacto-flaskan för långa perioder av ljus. ReFacto kan förvaras i rumstemperatur (ej över 25 C) i en enda period upp till tre månader i sträck. Produkten får inte kylförvaras på nytt efter förvaring i rumstemperatur. Uttagen ur kylskåp den: Lös upp pulvret innan det används. Se bruksanvisningen i bipacksedeln. Kasta all kvarstående lösning. Använd inte efter utgångsdatum. Receptbelagt läkemedel. Förvara utom syn- och räckhåll för barn. Den upplösta produkten innehåller nominellt 250 IE/ml moroctocog alfa, sackaros, kalciumklorid, L- histidin, polysorbat 80 och natriumklorid efter upplösning i 4 ml 0,9 % w/v natriumklorid vätska till injektionsvätska, lösning. Används omedelbart eller inom tre timmar efter upplösningen. Endast för intravenös administrering för engångsbruk. EU/1/99/103/003 Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D Martinsried Tyskland Ant. xxxx IE Lot XXXXXXXX Anv. före mm/yyyy 30

31 UPPGIFTER SOM FRAMTRÄDER PÅ REFACTO-FLASKANS ETIKETT (INRE FÖRPACKNING) ReFacto 1000 IE pulver till injektionsvätska, lösning. Moroctocog alfa (rekombinant koagulationsfaktor VIII) Varje injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning innehåller nominellt 250 IE/ml moroctocog alfa efter upplösning. För intravenöst engångsbruk. Förvara vid 2 C - 8 C. Skyddas från ljus. Genetics Institute of Europe B.V. Lot (Lot), Anv. före (Exp.), Ant. IE (Pot.): Se första sidan. 31